Ingredientes activos: Linaclotida
Constella 290 microgramos cápsulas duras
Indicaciones ¿Por qué se usa Constella? ¿Para qué sirve?
Constella contiene el principio activo linaclotida. Se utiliza para tratar los síntomas del síndrome del intestino irritable de moderado a grave (a menudo llamado simplemente "SII") con estreñimiento en pacientes adultos.
El síndrome del intestino irritable es un trastorno intestinal común. Los principales síntomas del síndrome del intestino irritable con estreñimiento incluyen:
- dolor abdominal o de estómago,
- sensación de hinchazón,
- defecación poco frecuente con heces duras, pequeñas o en forma de bola.
Estos síntomas pueden variar de una persona a otra.
Cómo funciona Constella
Constella actúa localmente en los intestinos, lo que ayuda a aliviar el dolor y la hinchazón y restablece el funcionamiento normal del intestino. No es absorbido por el cuerpo, pero se une al receptor de guanilato ciclasa C en la superficie del intestino. Al unirse a este receptor, bloquea la sensación de dolor y permite que el líquido ingrese al intestino desde el cuerpo, ablandando así las heces y aumentando las deposiciones.
Contraindicaciones Cuándo no se debe usar Constella
No te lleves Constella
- Si es alérgico a la linaclotida oa cualquiera de los demás componentes de este medicamento.
- Si usted o su médico saben que tiene una obstrucción del estómago o intestinal.
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Constella
Su médico le ha recetado este medicamento después de descartar otras afecciones, especialmente afecciones intestinales y después de concluir que tiene SII con estreñimiento. Dado que estas otras afecciones pueden tener los mismos síntomas que el SII, es importante que se comunique de inmediato con el médico para cualquier cambio o irregularidad en los síntomas.
Si tiene diarrea intensa o prolongada (deposiciones líquidas frecuentes durante 7 días o más), deje de tomar Constella y póngase en contacto con su médico. Asegúrese de tomar muchos líquidos para compensar la pérdida de líquidos y electrolitos como el potasio debido a la diarrea.
Tenga especial cuidado si tiene más de 65 años, ya que tiene un mayor riesgo de desarrollar diarrea.
Además, tenga especial cuidado si experimenta diarrea grave o prolongada y tiene una afección médica adicional como hipertensión, enfermedad cardíaca y vascular previa (por ejemplo, ataques cardíacos previos) o diabetes.
Hable con su médico si tiene inflamación intestinal como enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, ya que no se recomienda Constella en estos pacientes.
Niños y adolescentes
No administrar a niños y adolescentes menores de 18 años ya que no se ha establecido la seguridad y eficacia de Constella en este grupo de edad.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden modificar el efecto de Constella?
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento.
- Algunos medicamentos no funcionan eficazmente en caso de diarrea grave o prolongada, como:
- Anticonceptivos orales: en caso de diarrea grave, la eficacia de los anticonceptivos orales puede verse reducida y se recomienda el uso de otro método anticonceptivo. Lea el prospecto del anticonceptivo oral que está tomando.
Medicamentos que requieren una dosificación precisa y exacta, como levotiroxina (una hormona para tratar la función reducida de la glándula tiroides).
- Algunos medicamentos pueden aumentar el riesgo de diarrea cuando se toman con Constella, como:
- Medicamentos para tratar las úlceras de estómago o la producción excesiva de ácido en el estómago, denominados inhibidores de la bomba de protones.
- Medicamentos para tratar el dolor y la inflamación, llamados AINE.
- Laxantes
Constella con alimentos
Constella produce evacuaciones intestinales más frecuentes y diarrea (heces más blandas) cuando se toma con alimentos que cuando se toma con el estómago vacío.
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo y lactancia
Existen datos limitados sobre el uso de Constella en mujeres embarazadas o lactantes.
No tome este medicamento si está embarazada, sospecha o planea quedar embarazada, a menos que su médico se lo indique.
No tome Constella si está amamantando, a menos que su médico se lo indique.
Conducción y uso de máquinas
Constella no afecta la capacidad para conducir o utilizar máquinas.
Dosis, método y momento de administración Cómo utilizar Constella: Posología
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte a su médico o farmacéutico.
La dosis recomendada es una cápsula una vez al día. La cápsula debe tomarse al menos 30 minutos antes de una comida.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Constella
Si toma más Constella del que debiera
Si toma más Constella del que debiera, el efecto más probable es la diarrea.Póngase en contacto con su médico o farmacéutico si ha tomado más medicamento del que debiera.
Si olvidó tomar Constella
No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. Tome su siguiente dosis a la hora programada y continúe como de costumbre.
Si deja de tomar Constella
Antes de interrumpir el tratamiento, es preferible hablar de esto con su médico. Sin embargo, el tratamiento con Constella se puede interrumpir de forma segura en cualquier momento.
Si tiene más preguntas sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Constella?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Efectos adversos muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas)
- Diarrea
La diarrea generalmente es de corta duración; Sin embargo, si experimenta diarrea intensa o prolongada (deposiciones líquidas frecuentes durante 7 días o más) y se siente mareado, aturdido o débil, deje de consumir Constella y póngase en contacto con su médico.
Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
- dolores abdominales o de estómago
- sensación de hinchazón
- aire
- gripe gastrointestinal (gastroenteritis viral)
- sintiéndose mareado
Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas)
- falta de control al defecar (incontinencia fecal)
- urgencia de defecar
- sentirse mareado al levantarse rápidamente
- deshidración
- nivel reducido de potasio en sangre
- apetito reducido
Efectos adversos raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas)
- reducción de bicarbonato en sangre
Efectos indeseables de frecuencia desconocida
- sarpullido
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluidos los posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede notificar los efectos secundarios directamente a través del sistema de notificación nacional que figura en el Apéndice V. Al notificar los efectos secundarios, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja y el frasco después de "CAD". La fecha de vencimiento se refiere al último día de ese mes.
Una vez que se abre el frasco, las cápsulas deben usarse dentro de las 18 semanas.
No conservar por encima de 30ºC. Mantenga la botella bien cerrada para protegerla de la humedad.
Advertencia: la botella contiene uno o más envases sellados que contienen gel de sílice para mantener las cápsulas secas. Mantenga estos envases en la botella. No los ingiera.
No use este medicamento si nota algún signo de deterioro en el frasco o cualquier cambio en el aspecto de las cápsulas.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, ya que esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Qué contiene Constella
- El ingrediente activo es linaclotida. Cada cápsula contiene 290 microgramos de linaclotida.
- Los demás componentes son:
Contenido de la cápsula: celulosa microcristalina, hipromelosa, cloruro cálcico dihidrato y leucina.
Cubierta de la cápsula: óxido de hierro rojo (E172), dióxido de titanio (E171), óxido de titanio amarillo (E172) y gelatina.
Tinta para cápsulas: goma laca, propilenglicol, solución concentrada de amoniaco, hidróxido de potasio, dióxido de titanio (E171) y óxido de hierro negro (E172).
Aspecto de Constella y contenido del envase
Las cápsulas de Constella son cápsulas duras opacas de color blanco a naranja-blanco, marcadas con "290" con tinta gris.
Están empaquetados en un frasco blanco de polietileno de alta densidad (HDPE) con un sello a prueba de manipulaciones y una tapa a prueba de niños, junto con uno o más recipientes desecantes que contienen gel de sílice.
Cada frasco contiene 10, 28, 60 o 90 cápsulas. Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
CONSTELLA 290 mcg CÁPSULAS DURAS
▼ Medicamento sujeto a seguimiento adicional. Esto permitirá la rápida identificación de nueva información de seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar cualquier sospecha de reacciones adversas. Consulte la sección 4.8 para obtener información sobre cómo notificar las reacciones adversas.
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada cápsula contiene 290 mcg de linaclotida.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Cápsula dura.
Cápsula opaca de color blanco a blanco-naranja (18 mm x 6,35 mm) marcada "290" con tinta gris.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
Constella está indicado para el tratamiento sintomático del síndrome del intestino irritable de moderado a grave con estreñimiento (SII-C) en adultos.
04.2 Posología y forma de administración
Dosis
La dosis recomendada es una cápsula (290 mcg) una vez al día.
Los médicos deben evaluar periódicamente la necesidad de un tratamiento continuo. La eficacia de la linaclotida se ha establecido en estudios doble ciego controlados con placebo de hasta 6 meses de duración. Si los pacientes no experimentan una mejoría de sus síntomas después de 4 semanas de tratamiento, se debe volver a visitar al paciente y reconsiderar el beneficio. Y los riesgos de continuar el tratamiento.
Poblaciones especiales
Pacientes con insuficiencia renal o hepática
No se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática o renal (ver sección 5.2).
Pacientes de edad avanzada
Para los pacientes de edad avanzada, aunque no se requieren ajustes de dosis, el tratamiento debe controlarse cuidadosamente y reevaluarse periódicamente (ver sección 4.4).
Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de la linaclotida en niños de 0 a 18. No hay datos disponibles.
Constella no debe utilizarse en niños y adolescentes (ver secciones 4.4 y 5.1).
Método de administración
Para uso oral. La cápsula debe tomarse al menos 30 minutos antes de una comida (ver sección 4.5).
04.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad a la linaclotida oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Pacientes con obstrucción gastrointestinal mecánica conocida o sospechada.
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
Constella solo debe usarse cuando se hayan descartado afecciones orgánicas y se haya establecido un diagnóstico de SII-C de moderado a grave (ver sección 5.1).
Los pacientes deben ser conscientes de la posible aparición de diarrea durante el tratamiento. También se les debe aconsejar que informen a su médico en caso de diarrea grave o prolongada (ver sección 4.8).
Si se produce una diarrea prolongada (p. Ej., Durante más de una semana) o grave, se debe considerar la suspensión temporal de linaclotida hasta que se resuelva el episodio de diarrea y se debe buscar atención médica. Se debe tener especial precaución. En pacientes propensos a alteraciones de los líquidos o electrolitos ( ej., ancianos, pacientes con enfermedad CV, diabetes, hipertensión) y considere el control de electrolitos.
La linaclotida no se ha estudiado en pacientes con afecciones inflamatorias crónicas del tracto intestinal, como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa; por lo tanto, no se recomienda el uso de Constella en estos pacientes.
Pacientes de edad avanzada
Hay datos limitados en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.1). Debido al aumento del riesgo de diarrea observado en los ensayos clínicos (ver sección 4.8), se debe prestar especial atención a estos pacientes y se debe evaluar cuidadosa y periódicamente la relación beneficio-riesgo.
Población pediátrica
Constella no debe usarse en niños y adolescentes porque no se ha estudiado en esta población. Dado que se sabe que el receptor GC-C se sobreexpresa a una edad muy temprana, los niños menores de 2 años pueden ser particularmente sensibles a los efectos de la linaclotida.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han realizado estudios de interacción fármaco-fármaco. Rara vez se detecta linaclotida en plasma tras la administración de las dosis clínicas y los estudios recomendados. in vitro demostraron que la linaclotida no es un sustrato ni un inhibidor / inductor del sistema enzimático del citocromo P450 y que no interactúa con varios transportadores de eflujo y captación comunes (ver sección 5.2).
Un estudio clínico de interacción alimentaria en sujetos sanos demostró que la linaclotida a dosis terapéuticas era indetectable en plasma tanto en condiciones de alimentación como en ayunas. La ingesta de Constella con el estómago lleno provocó evacuaciones intestinales más frecuentes con heces blandas, así como más reacciones adversas gastrointestinales, en comparación con la ingesta en ayunas (ver sección 5.1). La cápsula debe tomarse 30 minutos antes de una comida (ver sección 4.2).
El tratamiento concomitante con inhibidores de la bomba de protones, laxantes o AINE puede aumentar el riesgo de diarrea.
En caso de diarrea grave o prolongada, puede afectar a la absorción de otros medicamentos orales. La eficacia de los anticonceptivos orales puede verse reducida y se recomienda el uso de un método anticonceptivo adicional para prevenir un posible fallo de la anticoncepción oral (ver prospecto de los anticonceptivos orales). anticonceptivo) Se debe tener precaución al prescribir medicamentos que se absorben en el tracto intestinal con un índice terapéutico estrecho como la levotiroxina, ya que su eficacia puede verse reducida.
04.6 Embarazo y lactancia
El embarazo
Existen datos limitados sobre el uso de linaclotida en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos dañinos directos o indirectos con respecto a la toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar su uso durante el embarazo.
Hora de la comida
Dado que la exposición sistémica a la linaclotida es mínima, la excreción en la leche materna es poco probable, aunque esto aún no se ha evaluado. Aunque no se han observado efectos en recién nacidos / lactantes amamantados a dosis terapéuticas, en ausencia de datos en humanos, no se recomienda su uso durante la lactancia.
Fertilidad
Los estudios en animales muestran que no hay ningún efecto sobre la fertilidad de machos y hembras.
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Constella tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas.
04.8 Efectos indeseables
Resumen del perfil de seguridad
La linaclotida se administró por vía oral a 1.166 pacientes con IBS-C en ensayos clínicos controlados. De estos pacientes, 892 recibieron linaclotida a la dosis recomendada de 290 microgramos por día. La exposición total en el plan de desarrollo clínico superó los 1500 pacientes-año. La reacción adversa notificada con mayor frecuencia con el tratamiento con Constella fue diarrea, generalmente de intensidad leve a moderada, que se presentó en menos del 20% En casos raros y particularmente graves, esto podría, en consecuencia, dar lugar a la aparición de deshidratación, hipopotasemia, disminución del bicarbonato en sangre, mareos e hipotensión ortostática.
Otras reacciones adversas frecuentes (> 1%) fueron dolor abdominal, distensión abdominal y flatulencia.
Tabla de reacciones adversas
En ensayos clínicos controlados, a la dosis recomendada de 290 microgramos por día, se notificaron las siguientes reacciones adversas con frecuencias correspondientes a: muy frecuentes (≥1 / 10), frecuentes (≥1 / 100,
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
La diarrea es la reacción adversa más frecuente y es compatible con la acción farmacológica del principio activo. En estudios clínicos, el 2% de los pacientes tratados experimentaron diarrea grave y el 5% de los pacientes interrumpieron el tratamiento por diarrea.
La mayoría de los casos notificados de diarrea fueron de intensidad leve (43%) a moderada (47%); El 2% de los pacientes tratados tenían diarrea grave. Aproximadamente la mitad de los episodios de diarrea comenzaron durante la primera semana de tratamiento.
En aproximadamente un tercio de los pacientes, la diarrea se resolvió en siete días; sin embargo, en 80 pacientes (50%), la duración de la diarrea fue de más de 28 días (lo que representa el 9,9% de todos los pacientes tratados con linaclotida).
En los ensayos clínicos, el cinco por ciento de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a la diarrea. En pacientes cuya diarrea provocó la interrupción del tratamiento, se resolvió a los pocos días de la interrupción del tratamiento.
Los pacientes de edad avanzada (> 65 años), hipertensos y diabéticos informaron diarrea con más frecuencia que la población general con SII-C incluida en los ensayos clínicos.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación. "Dirección https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sobredosis
Una sobredosis puede causar síntomas resultantes de un exceso de los efectos farmacodinámicos conocidos del medicamento, principalmente diarrea. En un estudio realizado en voluntarios sanos que recibieron una "dosis única de 2.897 mcg (hasta 10 veces la dosis terapéutica recomendada), el perfil de seguridad en estos sujetos fue consistente con el de la población general, siendo la diarrea el evento adverso más significativo. .comúnmente referido.
En caso de producirse una sobredosis, el paciente debe ser tratado sintomáticamente y, si es necesario, deben tomarse medidas de soporte.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: otros fármacos para el estreñimiento.
Código ATC: A06AX04.
Mecanismo de acción
La linaclotida es un agonista del receptor de guanilato ciclasa C (GC-C) con actividad analgésica visceral y secretora.
La linaclotida es un péptido sintético de 14 aminoácidos estructuralmente relacionado con la familia de péptidos endógenos de guanilina. Tanto la linaclotida como su metabolito activo se unen al receptor GC-C en la superficie luminal del epitelio intestinal. A través de su acción a nivel GC-C, se ha demostrado que la linaclotida reduce el dolor visceral y aumenta el tránsito gastrointestinal. En modelos animales y aumenta tránsito de colon en humanos. La activación de GC-C provoca un aumento de las concentraciones de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), tanto a nivel extracelular como intracelular. El cGMP extracelular disminuye la actividad de las fibras del dolor, reduciendo el dolor visceral en modelos animales. El GMPc intracelular induce la secreción de cloruro y bicarbonato en la luz intestinal, a través de la activación del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), que implica el aumento de líquido intestinal y la aceleración del tránsito.
Efectos farmacodinámicos
En un estudio de interacción cruzada de alimentos, se administró Constella 290 mcg durante 7 días tanto en ayunas como en condiciones de alimentación a 18 sujetos sanos. Tomar Constella inmediatamente después de un desayuno muy graso resultó en evacuaciones intestinales más frecuentes con heces blandas, así como más eventos adversos gastrointestinales, en comparación con tomarlo con el estómago vacío.
Eficacia clínica y seguridad
La eficacia de la linaclotida se estableció en dos ensayos clínicos de fase III aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, en pacientes con SII-C. En un ensayo clínico (estudio 1), 802 pacientes fueron tratados con Constella 290 mcg o placebo una vez al día. durante 26 semanas. En el segundo estudio clínico (estudio 2), 800 pacientes fueron tratados durante 12 semanas y luego reasignados al azar para un período de tratamiento adicional de 4 semanas. Durante el período inicial previo al tratamiento de 2 semanas, los pacientes tuvieron una media puntuación de dolor abdominal de 5,6 (en una escala de 0 a 10) con un 2,2% de días sin dolor abdominal, una puntuación media de distensión abdominal de 6,6 (en una escala de 0 a 10) y una media de 1,8 evacuaciones intestinales espontáneas (SBM) / semana.
Las características de la población de pacientes incluidos en el ensayo clínico de fase III fueron las siguientes: edad media de 43,9 años [18-87 años con 5,3% ≥ 65 años], 90,1% del sexo femenino. Todos los pacientes cumplían los criterios de Roma II para IBS-C y debían informar una puntuación media de dolor abdominal de ≥ 3 en una escala de calificación numérica de 0 a 10 puntos (criterios correspondientes a una población con IBS de moderado a grave),
Los criterios de valoración coprimarios en ambos ensayos clínicos fueron la tasa de respuesta al SII con alivio a las 12 semanas y la tasa de respuesta al dolor / malestar abdominal a las 12 semanas. La tasa de respuesta al SII con alivio correspondió a un paciente que se alivió considerable o completamente del dolor durante al menos 50 % del período de tratamiento; una respuesta con dolor / malestar abdominal correspondió a un paciente con una mejora del 30% o más durante al menos el 50% del período de tratamiento.
Para los datos de 12 semanas, el estudio 1 muestra que el 39% de los pacientes tratados con linaclotida versus el 17% de los pacientes tratados con placebo mostraron una respuesta al grado de alivio del SII (p
Para los datos a las 26 semanas, el estudio 1 muestra que el 37% y el 54% de los pacientes tratados con linaclotida en comparación con el 17% y el 36% de los pacientes tratados con placebo mostraron una respuesta al grado de alivio del SII (p
En ambos estudios, estas mejoras se observaron en la semana 1 y se mantuvieron durante todo el período de tratamiento. No se demostró que la linaclotida produjera un efecto rebote cuando se interrumpió el tratamiento después de 3 meses de tratamiento constante.
Los otros signos y síntomas de IBS-C, incluidos hinchazón, frecuencia de evacuaciones intestinales espontáneas completas (CSBM), tensión, consistencia de las heces, mejoraron en los pacientes tratados con linaclotida en comparación con los pacientes tratados con placebo (p
Efecto de Constella sobre los síntomas del SII-C durante las primeras 12 semanas de tratamiento en los ensayos clínicos de eficacia combinados de Fase 3 (Estudios 1 y 2).
* pag
CSBM: evacuación intestinal espontánea completa
El tratamiento con linaclotida también produjo mejoras significativas en la calidad de vida validada específica de la enfermedad (IBS-QoL; diferencia de p 14 puntos) en el 54% de los pacientes tratados con linaclotida en comparación con el 39% de los pacientes tratados con placebo.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha diferido la obligación de presentar los resultados de los estudios clínicos con Constella en uno o más subconjuntos de la población pediátrica en estreñimiento funcional. Consulte la sección 4.2 para obtener información sobre el uso pediátrico.
05.2 "Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Generalmente, la linaclotida es mínimamente detectable en plasma después de dosis terapéuticas orales y, por lo tanto, no se pueden calcular los parámetros farmacocinéticos estándar.
Después de dosis únicas hasta un máximo de 966 microgramos y dosis múltiples de hasta 290 microgramos de linaclotida, no se detectaron niveles plasmáticos del compuesto original o del metabolito activo (des-tirosina). Cuando se administraron 2897 mcg el día 8, luego de una dosis de 290 mcg / día durante un período de 7 días, la linaclotida fue detectable en solo 2 de 18 sujetos en concentraciones justo por encima del límite inferior de cuantificación de 0,2 ng / ml ( las concentraciones variaron de 0,212 a 0,735 ng / mL). En los dos estudios pivotales de fase III, en los que se trató a los pacientes con 290 microgramos de linaclotida una vez al día, sólo se detectó linaclotida en 2 de 162 pacientes aproximadamente 2 horas después de la dosis inicial de linaclotida (las concentraciones oscilaron entre 0,241 ng / ml y 0,239 ng / mL) y en ninguno de los 162 pacientes después de 4 semanas de tratamiento.El metabolito activo nunca se detectó en ninguno de los 162 pacientes.
Distribución
Dado que la linaclotida rara vez se detecta en plasma después de dosis terapéuticas, no se han realizado estudios de distribución estándar. Se espera que la distribución de linaclotida sea insignificante o no sistémica.
Biotransformación
La linaclotida se metaboliza localmente dentro del tracto gastrointestinal a su metabolito principal, la des-tirosina. Tanto la linaclotida como el metabolito activo des-tirosina se reducen y proteolizan enzimáticamente en el tracto gastrointestinal en péptidos más pequeños y aminoácidos naturales.
Se examinó in vitro la actividad inhibidora potencial de la linaclotida y su metabolito activo primario MM-419447 sobre los transportadores de salida humanos BCRP, MRP2, MRP3 y MRP4 y los transportadores de captación humana OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, PEPT1 y OCTN1. Los resultados de este estudio demostraron que ninguno de los péptidos es inhibidor de los transportadores de captación y salida comunes estudiados a concentraciones clínicamente relevantes.
El efecto de la linaclotida y sus metabolitos para inhibir las enzimas intestinales comunes (CYP2C9 y CYP3A4) y las enzimas hepáticas (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4) o para inducir las enzimas hepáticas (CYP1A2, 2B6 y 3A4 / 5 ) se ha estudiado in vitro. Los resultados de estos estudios demostraron que la linaclotida y el metabolito des-tirosina no son inhibidores ni inductores del sistema enzimático del citocromo P450.
Eliminación
Tras una dosis única de 2.897 mcg de linaclotida el día 8, tras una administración de 290 mcg / día durante 7 días en 18 voluntarios sanos, aproximadamente un 3-5% de la dosis se recuperó en las heces, prácticamente todo en forma de metabolito activo. des-tirosina.
Edad y género
No se han realizado estudios clínicos para determinar el impacto de la edad y el sexo en la farmacocinética clínica de la linaclotida, ya que raras veces se detecta en el plasma. No se espera que el sexo tenga ningún impacto en la dosis. Para obtener información sobre la edad, ver las secciones 4.2., 4.4. y 4.8.
Insuficiencia renal
Constella no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal. La linaclotida rara vez se detecta en plasma, por lo tanto, no se espera que la insuficiencia renal afecte el aclaramiento del compuesto original o su metabolito.
Insuficiencia hepática
Constella no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. La linaclotida rara vez se detecta en plasma y no es metabolizada por las enzimas hepáticas del citocromo P450, por lo tanto, no se espera que la insuficiencia hepática afecte el metabolismo o el aclaramiento del fármaco original o su metabolito.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios farmacológicos convencionales sobre seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Contenido de la cápsula
celulosa microcristalina;
hipromelosa;
cloruro de calcio dihidrato;
leucina.
Cáscara de la cápsula
dióxido de titanio (E171);
gelatina;
óxido de hierro rojo (E172);
óxido de hierro amarillo (E172).
Tinta de cápsula
Goma laca;
propilenglicol;
solución de amoniaco concentrada;
hidróxido de potasio;
dióxido de titanio (E171);
óxido de hierro negro (E172).
06.2 Incompatibilidad
Irrelevante.
06.3 Período de validez
Botella sin abrir: 3 años.
Una vez que se abre el frasco, las cápsulas deben usarse dentro de las 18 semanas.
06.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar por encima de 30 ° C. Mantenga la botella bien cerrada para protegerla de la humedad.
La botella contiene uno o más recipientes sellados que contienen gel de sílice para mantener las cápsulas anhidras. Mantenga los envases en la botella.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Frasco blanco de polietileno de alta densidad (HDPE) con un sello a prueba de manipulaciones y una tapa a prueba de niños, con uno o más envases desecantes que contienen gel de sílice.
Envases de: 10, 28, 60 y 90 cápsulas. Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
Los medicamentos no utilizados y los desechos de este medicamento deben eliminarse de acuerdo con las regulaciones locales.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Allergan Pharmaceuticals International Ltd.,
Parque empresarial y tecnológico de Clonshaugh,
Dublín D17 E400
Irlanda
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU / 1/12/801/001
042491011
EU / 1/12/801/002
042491023
EU / 1/12/801/003
042491035
EU / 1/12/801/004
042491047
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 26 de noviembre de 2012
