Como se sabe, los glóbulos rojos (GR) transportan oxígeno a los tejidos y en deportes de resistencia, como ciclismo, esquí de fondo, etc., los requerimientos de oxígeno son muy altos.
Por lo tanto, durante algún tiempo se han investigado estrategias para aumentar la producción de glóbulos rojos con el fin de mejorar el rendimiento deportivo.
La estrategia más reciente se basa en el papel de la eritropoyetina (EPO) en la estimulación de la médula ósea para que produzca glóbulos rojos (RBC).
La EPO humana recombinante (rHuEPO) y sustancias relacionadas (por ejemplo, darbepoyetina) se utilizan como dopaje.
La EPO tiene una vida relativamente corta en el cuerpo, mientras que su efecto estimulante puede durar hasta dos semanas.
d "oxígeno1985 Lin y Jacobs clonaron el gen de la eritropoyetina y desarrollaron una línea celular transfectada (células CHO) capaces de producir eritropoyetina humana recombinante.
Eritropoyesis e hipoxia.
La eritropoyesis (producción de nuevos glóbulos rojos) está controlada por un sistema de retroalimentación altamente sensible, en el que un sensor a nivel renal detecta cambios en el suministro de oxígeno.
El mecanismo se basa en la presencia de un factor de transcripción heterodimérico (factor inducible por hipoxia, HIF-1) (HIF-1α y HIF-1β) que aumenta la expresión del gen de la eritropoyetina.
HIF-1α es inestable en presencia de oxígeno y se degrada rápidamente por la prolil-hidroxilasa con la contribución de la proteína de von Hippel-Lindau.
Durante la hipoxia, la propil-hidroxilasa está inactiva, por lo que el HIF-1α se acumula activando la expresión de eritropoyetina que estimula la rápida expansión de los progenitores eritroides.
(pero los primeros 27 se separan durante la secreción).
Es producido principalmente por las células intersticiales peritubulares del riñón, bajo el control de un gen ubicado en el cromosoma 7.
Después de la secreción, la eritropoyetina, en el tejido hematopoyético (médula ósea), se une a un receptor (EPO-R) ubicado en la superficie de los progenitores eritroides y se internaliza.
En presencia de anemia o hipoxemia, la síntesis de EPO aumenta rápidamente en más de 100 veces y, en consecuencia, aumenta la supervivencia, proliferación y maduración de las células progenitoras de la médula ósea también a través de la inhibición de la apoptosis (muerte celular programada).
Los niveles normales de EPO en la sangre son alrededor de 2-25 mU / ml, pero pueden aumentar de 100 a 1000 veces en respuesta a la hipoxia.
El mecanismo del sensor de oxígeno conduce a la interrupción de la producción de EPO cuando la cantidad de glóbulos rojos y / o el suministro de oxígeno a los tejidos vuelve al equilibrio.
El mecanismo de retroalimentación asegura una producción adecuada de glóbulos rojos para prevenir la anemia y la hipoxia tisular, pero no demasiado alta para provocar policitemia con una viscosidad sanguínea excesiva y los consiguientes riesgos cardiovasculares.
La sobreproducción de EPO que conduce a policitemia (secundaria para distinguirse de la policitemia vera o primaria: trastorno mieloproliferativo en el que los clones de células progenitoras independientes de EPO proliferan con un aumento tanto de glóbulos rojos como de granulocitos y plaquetas) puede deberse a enfermedades cardíacas o respiratorias, debido a la altitud. , desde obstrucciones del flujo sanguíneo al sitio de producción de EPO, desde tumores productores de EPO.
En la policitemia secundaria, los niveles de EPO son generalmente altos, pero también pueden ser normales debido a un aumento en su recambio.
Se sabe que las diferencias genéticas existentes entre deportistas pueden ser un elemento en la base de las distintas capacidades de rendimiento.
Entre las posibles diferencias genéticas, algunas pueden referirse a la eritropoyesis en general y específicamente a la eritropoyetina.
Un ejemplo es la historia del esquiador de fondo finlandés Eero Mäntyranta, doble medallista de oro en los Juegos Olímpicos de 1964 en Innsbruck.
Nació con una mutación del gen Epo (expresada a nivel del receptor) que aumentó su capacidad de transporte de oxígeno con los glóbulos rojos en un 25-50%.
Esta condición parafisiológica podría reproducirse mediante manipulación genética.
El número de receptores de EPO varía en las diferentes células de la línea eritrocitaria, el máximo se da en las UFC-E, el número disminuye a medida que avanza la diferenciación y maduración de las células eritrocitarias.
También se han identificado receptores de EPO en miocitos, células endoteliales, SNC, ovario y testículos.
Por lo tanto, se cree que la EPO desempeña un papel fisiológico en el desarrollo del corazón y el cerebro.
La EPO protege los tejidos cardíacos y nerviosos de la inflamación y el daño isquémico: tanto mediante la estimulación directa de las células nerviosas y cardíacas como indirectamente mediante la movilización de las células progenitoras endoteliales, promoviendo así la neovascularización.
) con respecto a la EPO fisiológica, que sin embargo se reflejan en el comportamiento químico y físico de la molécula, por ejemplo existen diferencias en la carga eléctrica.Para fines ergogénicos, rHuEPO se usa con administraciones inyectables cada 2-3 días, durante 3-4 semanas, asociado a preparaciones de hierro.De hecho, en condiciones de estimulación con eritropoyetina, se hace necesario que la hemoglobina sintetizada en los deportistas sea mucho más alta de lo habitual y esto requiere un aporte adecuado de hierro para mantener la eficiencia eritropoyética. Vida media i.v. 8,5 horas.
Una vez alcanzada la fase de mantenimiento, la ingesta puede realizarse a dosis más bajas, que son más difíciles de identificar en los controles de dopaje.
Darbepoyetina
Más estable que la EPO, con vida media más larga (i.v. 25,3 horas) y mayor eficacia; es más fácilmente identificable por sus características estructurales diferentes al producto humano endógeno y por su menor aclaramiento.
Usos terapéuticos de la eritropoyetina (epoetina; Eprex®, Globuren®, Neorecormon®; darbepoetina: Aranesp®, Nespo®)
- Anemia en insuficiencia renal crónica
- Anemia por zidovudina (anti-VIH)
- Anemia "refractaria"
- Anemia después de la quimioterapia contra el cáncer.
- Deficiencias patológicas de EPO
- Mieloma
- Síndromes mielodisplásicos.
Investigación en desarrollo rápido y continuo sobre eritropoyetina:
Productos que imitan la actividad de la EPO
Pequeños péptidos o compuestos no peptídicos que pueden unirse, activándolos, a los receptores de EPO (Science 1996; 273: 458. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 12156)
Recientemente, por ejemplo, en experimentos in vitro, se ha demostrado que la hemolinfa del gusano de seda inhibe la apoptosis de las células productoras de EPO al aumentar la producción de EPO 5 veces (Biotechnol Bioeng 2005; 91: 793)
(hematocrito expresado como porcentaje), niveles de hemoglobina, recuento de reticulocitosEn el ciclismo, las mediciones de hematocrito superiores al 50% conducen a la suspensión. El COI sospecha que los valores superiores al 50%
La Federación Internacional de Esquí ha impuesto un límite de hemoglobina de 18,5 g / dL en hombres y 16,5 g / dL en mujeres, si se encuentra antes de una competición el atleta no puede participar para preservar su salud.
Se debe enfatizar que los valores de hematocrito y hemoglobina pueden variar de un atleta a otro y en respuesta al mismo ejercicio. Lo ideal es tener el perfil hematológico de cada deportista a lo largo del tiempo:
Las investigaciones para identificar el uso de EPO se han extendido a varios deportes y obviamente a los Juegos Olímpicos.
Marco Pantani fue descalificado del Tour de Italia por un valor de hematocrito del 52%
En 2003, el corredor de media distancia keniano Bernard Lagat (segundo mejor tiempo en los 1500 m) dio positivo (investigación de rHuEPO en la orina) para la ingesta de EPO antes del Campeonato del Mundo de Atletismo en París (en el que no pudo participar) posterior contra- Los análisis, sin embargo, lo aclararon. Este caso demostró la necesidad de buscar pruebas más confiables.
Recientemente se ha desarrollado (con buenos resultados) un nuevo método isoeléctrico directo para distinguir la EPO exógena de la endógena en muestras de orina, desarrollado en el laboratorio francés de Chatenay-Malabry (Nature 2000; 405: 635; Anal Biochem 2002; 311: 119; Clin Chem 2003; 49: 901). Fue posible identificar EPO exógena incluso después de 3 días desde la ingesta.
(Incidencia 1-30%). El mecanismo no se comprende completamente, "la EPO tiene una" acción vasoconstrictora y la exposición crónica provoca resistencia a la acción vasodilatadora del óxido nítrico. Finalmente, la EPO promueve el crecimiento de las células del músculo liso de los vasos con remodelación e hipertrofia vascular que pueden contribuir a la mantenimiento de la hipertensión [Am J Kidney Dis 1999; 33: 821-8]).
Dolor óseo (no severo, transitorio, alta incidencia = 40%).
Convulsiones (debido al rápido aumento de la viscosidad de la sangre y la pérdida de vasodilatación hipóxica con el consiguiente aumento de la resistencia vascular).
Dolor de cabeza.
Fenómenos tromboembólicos (EP, IM, ictus), todos relacionados con la hiperviscosidad sanguínea.
Anemia postratamiento por disminución de la producción de EPO endógena.
Aplasia pura de glóbulos rojos (¿formación de anticuerpos anti-EPO?).
Trastornos mieloproliferativos (estudios en animales, ¿tratamientos a largo plazo?).
Daño por eritropoyetina como dopaje
Los datos sobre las reacciones adversas de la eritropoyetina enumerados anteriormente derivan casi exclusivamente de tratamientos terapéuticos en pacientes con enfermedades subyacentes.
No hay estudios sobre el daño de la eritropoyetina utilizada como dopaje en deportistas sanos.
Un estudio de atletas que recibieron EPO durante 6 semanas encontró un aumento significativo en la presión arterial sistólica en respuesta al ejercicio submáximo.
El número de muertes entre ciclistas belgas y holandeses entre 1987 y 1990 se ha relacionado con el uso de EPO (Gambrell y Lombardo. Drogas y dopaje: dopaje sanguíneo y eritropoyetina humana recombinante. En: Mellion, M.B. (ed.): Secretos de la medicina deportiva. Filadelfia: Hanley y Belfus, 1994, págs. 130-3)
No es incorrecto pensar que las reacciones adversas observadas en pacientes también pueden ocurrir en deportistas sanos aunque con menor incidencia.
