Ingredientes activos: Trastuzumab
Herceptin 150 mg polvo para concentrado para solución para perfusión
Los prospectos de Herceptin están disponibles para tamaños de envase:- Herceptin 150 mg polvo para concentrado para solución para perfusión
- Herceptin 600 mg solución inyectable en vial.
- Herceptin 600 mg solución inyectable mediante dispositivo de administración
¿Por qué se usa Herceptin? ¿Para qué sirve?
Herceptin contiene el principio activo trastuzumab, que es un anticuerpo monoclonal. Los anticuerpos monoclonales se unen a proteínas o antígenos específicos. El trastuzumab está diseñado para unirse selectivamente a un antígeno llamado receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). HER2 está presente en grandes cantidades en la superficie de algunas células cancerosas, estimulando su crecimiento. Cuando Herceptin se une a HER2, detiene el crecimiento de estas células y hace que mueran.
Su médico puede recetarle Herceptin para el tratamiento del cáncer de mama y estómago si:
- Tiene cáncer de mama en etapa inicial con niveles altos de una proteína llamada HER2.
- Tiene cáncer de mama metastásico (cáncer de mama que se ha diseminado lejos del tumor primario) con niveles altos de HER2. Herceptin podría prescribirse en combinación con los medicamentos de quimioterapia paclitaxel o docetaxel como primer tratamiento para el cáncer de mama metastásico o podría prescribirse solo cuando otros tratamientos hayan demostrado ser ineficaces. También se usa en combinación con medicamentos llamados inhibidores de la aromatasa para tratar a pacientes con niveles altos de HER2 y cáncer de mama metastásico con receptor hormonal positivo (cáncer que es sensible a la presencia de hormonas sexuales femeninas).
- Tiene cáncer gástrico metastásico con niveles altos de HER2, en combinación con los otros medicamentos contra el cáncer capecitabina o 5-fluorouracilo y cisplatino.
Contraindicaciones Cuándo no se debe usar Herceptin
No use Herceptin si:
- es alérgico al trastuzumab, a las proteínas murinas (de ratón) oa cualquiera de los demás componentes.
- tiene problemas respiratorios graves en reposo debido a un cáncer o si necesita tratamiento con oxígeno.
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Herceptin
Su médico supervisará de cerca su terapia.
Controles cardíacos
El tratamiento con Herceptin administrado solo o con un taxano puede afectar su corazón, especialmente si ya ha tomado una antraciclina (los taxanos y las antraciclinas son otros dos tipos de medicamentos utilizados para tratar el cáncer). Por lo tanto, primero se controlará la función cardíaca. (cada tres meses) y después (de dos a cinco años) del tratamiento con Herceptin. Si experimenta signos de insuficiencia cardíaca (es decir, el corazón no bombea la sangre correctamente), es posible que deba dejar de tomar Herceptin.
Consulte a su médico, farmacéutico o enfermero antes de tomar Herceptin si:
- ha tenido insuficiencia cardíaca, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad de las válvulas cardíacas (soplos cardíacos), presión arterial alta, ha tomado o está tomando actualmente algún medicamento para tratar la presión arterial alta.
- ha tomado o está tomando actualmente un medicamento llamado doxorrubicina o epirrubicina (medicamentos utilizados para tratar el cáncer). Estos medicamentos (o cualquier otra antraciclina) pueden dañar el músculo cardíaco y aumentar el riesgo de problemas cardíacos al tomar Herceptin.
- sufre dificultad para respirar, especialmente si actualmente está tomando un taxano. Herceptin puede causar dificultad para respirar, especialmente la primera vez que se administra. Esto puede ser más grave si ya sufre de dificultad para respirar. Muy raramente, los pacientes con dificultades respiratorias graves antes del tratamiento han fallecido cuando recibieron Herceptin.
- alguna vez ha recibido otros tratamientos contra el cáncer.
Si está recibiendo tratamiento con Herceptin en combinación con cualquier otro medicamento utilizado para tratar el cáncer, como paclitaxel, docetaxel, un inhibidor de la aromatasa, capecitabina, 5-fluorouracilo o cisplatino, también debe leer el prospecto de estos medicamentos.
Niños y adolescentes
Herceptin no está recomendado para menores de 18 años.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden cambiar el efecto de Herceptin?
Informe a su médico, farmacéutico o enfermero si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento.
Herceptin puede tardar hasta 7 meses en eliminarse del cuerpo. Por lo tanto, debe informar a su médico, farmacéutico o enfermero que ha tomado Herceptin si comienza a tomar algún medicamento nuevo dentro de los 7 meses posteriores a la finalización del tratamiento.
Advertencias Es importante saber que:
El embarazo
- Si está embarazada, cree que podría estarlo o tiene intención de quedarse embarazada, informe a su médico, farmacéutico o enfermero antes de tomar este medicamento.
- Debe utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Herceptin y durante al menos 7 meses después de interrumpir el tratamiento.
- Su médico discutirá con usted los riesgos y beneficios de tomar Herceptin durante el embarazo En casos raros, se ha observado una disminución en el líquido (amniótico) que rodea al bebé en desarrollo en el útero en mujeres embarazadas tratadas con Herceptin. Esta condición podría ser dañina para el bebé en el útero y se ha asociado con una maduración pulmonar incompleta, que resultó en la muerte fetal.
Hora de la comida
No amamante mientras esté tomando Herceptin y durante los 7 meses posteriores a la última dosis de Herceptin, ya que Herceptin puede pasar al bebé a través de la leche materna. Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar cualquier medicamento.
Conducción y uso de máquinas
No se sabe si Herceptin afectará a su capacidad para conducir o utilizar máquinas. Sin embargo, si experimenta síntomas como escalofríos o fiebre, no debe conducir ni manejar maquinaria hasta que estos síntomas desaparezcan.
Posología y forma de empleo Cómo usar Herceptin: Posología
Antes de comenzar el tratamiento, su médico determinará la cantidad de HER2 en su tumor. Solo los pacientes con niveles elevados de HER2 serán tratados con Herceptin. Herceptin solo debe ser administrado por un médico o enfermero. Su médico le recetará la dosis y el programa de tratamiento adecuados para usted. La dosis de Herceptin depende de su peso corporal.
Hay dos tipos (formulaciones) diferentes de Herceptin:
- uno se administra mediante perfusión en una vena (perfusión intravenosa)
- el otro se administra mediante inyección debajo de la piel (inyección subcutánea).
Es importante comprobar la etiqueta del producto para asegurarse de que se esté administrando la formulación correcta prescrita por su médico. La formulación intravenosa de Herceptin no está destinada a la administración subcutánea y solo debe administrarse mediante inyección intravenosa.
La formulación intravenosa de Herceptin se administra como una "infusión intravenosa (" goteo ") directamente en sus venas. La primera dosis de su tratamiento se administra durante un período de 90 minutos y un profesional de la salud lo observará durante la administración en caso de que desarrolle alguna efecto secundario. Si la primera dosis es bien tolerada, las dosis posteriores pueden administrarse durante un período de 30 minutos (ver sección 2 "Advertencias y precauciones"). El número de perfusiones que reciba dependerá de su respuesta al tratamiento. Su médico discutir esto con ella.
En pacientes con cáncer de mama temprano, cáncer de mama metastásico y cáncer gástrico metastásico, Herceptin se administra cada 3 semanas. Herceptin también se puede administrar una vez a la semana para el tratamiento del cáncer de mama metastásico.
Para evitar errores de medicación, es importante revisar las etiquetas de los viales para asegurarse de que el medicamento que se está preparando y administrando sea Herceptin (trastuzumab) y no trastuzumab emtansina.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Herceptin
No se conocen efectos atribuibles a la sobredosis de Herceptin.
Si deja de usar Herceptin
No deje de tomar este medicamento sin antes consultar con su médico. Todas las dosis deben tomarse en el momento adecuado cada semana o cada tres semanas (según su horario de dosificación). Esto ayuda a que el medicamento funcione de la mejor manera.
Herceptin puede tardar hasta 7 meses en eliminarse del cuerpo. Por lo tanto, su médico puede decidir continuar controlando su función cardíaca incluso después de finalizar el tratamiento.
Si tiene más preguntas sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico, farmacéutico o enfermero.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Herceptin?
Como todos los medicamentos, Herceptin puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. Algunos de estos efectos secundarios pueden ser graves y pueden requerir hospitalización.
Durante la perfusión de Herceptin pueden producirse reacciones como escalofríos, fiebre y otros síntomas similares a los de la gripe. Estos efectos son muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas). Otros síntomas relacionados con la perfusión son: náuseas, vómitos, dolor, aumento de la masa muscular tensión y temblores, dolor de cabeza, mareos, dificultad para respirar, sibilancias, presión arterial alta o baja, alteraciones del ritmo cardíaco (palpitaciones, latidos cardíacos rápidos o irregulares), hinchazón de la cara o labios, erupción cutánea y sensación de cansancio. Algunos de estos síntomas pueden ser graves y algunos pacientes han fallecido (consulte la sección 2 "Advertencias y precauciones").
Estos efectos ocurren principalmente con la primera perfusión intravenosa ("goteo" en la vena) y durante las primeras horas después del inicio de la perfusión. Generalmente son temporales. Un profesional sanitario lo controlará durante la infusión y durante al menos seis horas después de comenzar la primera infusión y durante dos horas después de comenzar las otras infusiones. Si experimenta una reacción, la infusión se ralentizará o detendrá y es posible que se le administre un tratamiento para contrarrestar los efectos no deseados. La infusión puede continuarse después de que los síntomas hayan mejorado.
Ocasionalmente, los síntomas comienzan más de seis horas después de comenzar la infusión. Si esto le sucede a usted, comuníquese con su médico de inmediato. A veces, los síntomas pueden mejorar y luego empeorar.
Otros efectos secundarios pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento con Herceptin, no solo en relación con una perfusión. A veces pueden ocurrir problemas cardíacos durante el tratamiento y ocasionalmente después de finalizado el tratamiento y pueden ser graves. Incluyen debilitamiento de la sangre. provocar insuficiencia cardíaca, inflamación (hinchazón, enrojecimiento, calor y dolor) del revestimiento del corazón y alteraciones del ritmo cardíaco. Esto puede provocar síntomas como:
- dificultad para respirar (incluso de noche),
- tos,
- retención de líquidos (hinchazón) en las piernas o los brazos,
- palpitaciones (latidos cardíacos rápidos o irregulares).
Su médico controlará su corazón con regularidad durante el tratamiento, pero debe informar a su médico de inmediato si nota alguno de los síntomas anteriores.
Si experimenta alguno de los síntomas anteriores cuando haya terminado el tratamiento con Herceptin, debe consultar a su médico e informarle sobre su tratamiento anterior con Herceptin.
Efectos adversos muy frecuentes de Herceptin (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas):
- infecciones
- Diarrea
- estreñimiento
- quemaduras en el pecho (dispepsia)
- debilidad
- erupción cutanea
- Dolor de pecho
- dolor abdominal
- dolor en las articulaciones
- recuentos bajos de glóbulos rojos y glóbulos blancos (que ayudan a combatir infecciones) a veces asociados con fiebre
- dolor muscular
- conjuntivitis
- desgarro excesivo
- hemorragia nasal
- una nariz que moquea
- perdida de cabello
- temblor
- Sofocos
- mareo
- problemas de uñas
- pérdida de peso
- pérdida de apetito
- incapacidad para dormir (insomnio)
- Gusto alterado
- Recuento plaquetario bajo
- Entumecimiento u hormigueo en los dedos de las manos y los pies.
- Enrojecimiento, hinchazón o ampollas en la boca y / o garganta.
- Dolor, hinchazón, enrojecimiento o entumecimiento de manos y / o pies.
Efectos adversos frecuentes de Herceptin (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):
- reacciones alérgicas
- sequedad de boca y piel
- infecciones de garganta
- ojos secos
- infecciones de la vejiga y la piel
- transpiración
- Herpes
- fatiga y malestar
- inflamación de los senos nasales
- estado ansioso
- inflamación del páncreas o del hígado
- depresión
- trastornos renales
- cambios en el pensamiento
- aumento del tono o tensión muscular (hipertonía)
- asma
- dolor en los brazos y / o piernas
- trastornos pulmonares
- erupción cutánea con picazón
- dolor de espalda
- somnolencia
- dolor de cuello
- magulladuras
- dolor de huesos
- hemorroides
- acné
- picar
- calambres en las piernas
Los efectos adversos poco frecuentes de Herceptin pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas:
- sordera
- erupción con ronchas
Efectos adversos raros de Herceptin: pueden afectar hasta 1 de cada 1000 personas:
- debilidad
- ictericia
- inflamación / cicatrización de los pulmones
Otros efectos secundarios que se han informado con el uso de Herceptin: la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles:
- anomalías o cambios en la coagulación de la sangre
- reacciones anafilácticas
- altos niveles de potasio
- hinchazón del cerebro
- hinchazón o sangrado detrás de los ojos
- hinchazón de la membrana del corazón
- ritmo cardíaco lento
- choque
- ritmo cardíaco anormal
- dificultad respiratoria
- insuficiencia respiratoria
- acumulación aguda de líquido en los pulmones
- estrechamiento agudo de las vías respiratorias
- disminución anormal de los niveles de oxígeno en la sangre
- hinchazón de la garganta
- dificultad para respirar al acostarse
- daño / insuficiencia hepática
- hinchazón de la cara, labios y garganta
- insuficiencia renal disminución anormal de los niveles de líquido alrededor del bebé en el útero
- insuficiencia del desarrollo pulmonar en el útero
- desarrollo renal anormal en el útero
Algunos de los efectos secundarios que se producen pueden deberse al cáncer de mama. Si recibe Herceptin en combinación con quimioterapia, algunos de estos efectos secundarios también pueden deberse a la quimioterapia.
Si experimenta alguno de los efectos secundarios, informe a su médico, farmacéutico o enfermero.
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta cualquier efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero. Esto incluye cualquier posible efecto adverso que no se mencione en este prospecto. También puede notificar los efectos secundarios directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.Efectos secundarios que puede ayudar proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja y en la etiqueta del vial después de CAD. La fecha de caducidad se refiere al último día de ese mes.
Conservar en nevera (entre 2 ° C y 8 ° C).
Las soluciones para perfusión deben usarse inmediatamente después de la dilución. No use Herceptin si nota partículas o cambios de color antes de la administración.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, ya que esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Composición y forma farmacéutica
Qué contiene Herceptin
- El principio activo es trastuzumab. Cada vial contiene 150 mg de trastuzumab que deben disolverse en 7,2 ml de agua para preparaciones inyectables La solución resultante contiene aproximadamente 21 mg / ml de trastuzumab.
- Los demás componentes son clorhidrato de L-histidina, L-histidina, α dihidrato, α-trehalosa, polisorbato 20.
Aspecto de Herceptin y contenido del envase
Herceptin es un polvo para concentrado para solución para perfusión que se suministra en un vial de vidrio sellado con un tapón de goma que contiene 150 mg de trastuzumab. El polvo es un gránulo liofilizado de color blanco a amarillo claro. Cada paquete contiene 1 vial de polvo.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
HERCEPTIN 150 MG POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA INFUSIÓN
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Un vial contiene 150 mg de trastuzumab, anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado, producido por cultivo de células de mamífero (células de ovario de hámster chino) en suspensión, purificado por cromatografía de afinidad e intercambio iónico, con procedimientos específicos de inactivación y eliminación viral.
La solución reconstituida de Herceptin contiene 21 mg / ml de trastuzumab.
Para consultar la lista completa de excipientes (ver sección 6.1).
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Polvo para concentrado para solución para perfusión.
Polvo liofilizado de color blanco a amarillo claro.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
Cáncer de mama
Cáncer de mama metastásico
Herceptin está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama metastásico (CMM) positivo para HER2:
• como monoterapia para el tratamiento de pacientes que han recibido al menos dos regímenes de quimioterapia para la enfermedad metastásica. La quimioterapia administrada previamente debe haber contenido al menos una antraciclina y un taxano, a menos que el paciente no sea apto para tales tratamientos. Los pacientes con receptores hormonales positivos tampoco deben haber respondido a la terapia hormonal, a menos que el paciente no sea apto para tales tratamientos.
• en combinación con paclitaxel para el tratamiento de pacientes que no han recibido quimioterapia para su enfermedad metastásica y para los que no está indicado el tratamiento con antraciclinas.
• en combinación con docetaxel para el tratamiento de pacientes que no han recibido quimioterapia para su enfermedad metastásica.
• en combinación con un inhibidor de la aromatasa en el tratamiento de pacientes posmenopáusicas con CMM con receptor hormonal positivo no tratadas previamente con trastuzumab.
Cáncer de mama en estadio temprano
Herceptin está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama temprano (EBC) positivo para HER2:
• después de la cirugía, quimioterapia (neoadyuvante o adyuvante) y radioterapia (si procede) (ver sección 5.1)
• después de quimioterapia adyuvante con doxorrubicina y ciclofosfamida, en combinación con paclitaxel o docetaxel.
• en combinación con quimioterapia adyuvante con docetaxel y carboplatino.
• en combinación con quimioterapia neoadyuvante, seguida de terapia adyuvante con Herceptin, en enfermedad localmente avanzada (incluida la forma inflamatoria) o en tumores> 2 cm de diámetro (ver secciones 4.4 y 5.1).
Herceptin solo debe utilizarse en pacientes con cáncer de mama metastásico o en estadio temprano cuyos tumores presenten sobreexpresión de HER2 o amplificación del gen HER2 según lo determinado por una prueba precisa y validada (ver secciones 4.4 y 5.1).
Cáncer gástrico metastásico
Herceptin en combinación con capecitabina o 5-fluorouracilo y cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con adenocarcinoma metastásico de estómago o unión gastroesofágica HER2 positivo que no hayan recibido previamente tratamiento contra el cáncer para la enfermedad metastásica.
Herceptin solo debe administrarse a pacientes con cáncer gástrico metastásico (MGC) cuyos tumores tienen sobreexpresión de HER2, definido como un resultado de IHC2 + y confirmado por un resultado de SISH o FISH, o definido como un resultado de IHC3 +. Deben utilizarse métodos de determinación precisos y validados (ver secciones 4.4 y 5.1).
04.2 Posología y forma de administración
La medición de la expresión de HER2 es obligatoria antes de iniciar el tratamiento (ver secciones 4.4 y 5.1). El tratamiento con Herceptin solo debe iniciarlo un médico con experiencia en la administración de quimioterapia citotóxica (ver sección 4.4) y solo debe ser administrado por un profesional sanitario. .
Es importante comprobar el etiquetado del medicamento para asegurarse de que se esté administrando al paciente la formulación correcta (dosis fija intravenosa o subcutánea) según lo prescrito. La formulación intravenosa de Herceptin no está destinada a la administración subcutánea y solo debe administrarse mediante perfusión intravenosa.
En el estudio MO22982 se investigó el cambio del tratamiento con la formulación intravenosa de Herceptin al tratamiento con la forma subcutánea de Herceptin y viceversa, administrado cada tres semanas (cada 3 semanas) (ver sección 4.8).
Para evitar errores de medicación, es importante comprobar las etiquetas de los viales para asegurarse de que el medicamento que está preparando y administrando sea Herceptin (trastuzumab) y no Kadcyla (trastuzumab emtansina).
Dosis
Cáncer de mama metastásico
Administración cada tres semanas
La dosis de carga inicial recomendada es de 8 mg / kg de peso corporal. La dosis de mantenimiento recomendada a intervalos de tres semanas es de 6 mg / kg de peso corporal, comenzando tres semanas después de la dosis de carga.
Administración semanal
La dosis de carga inicial recomendada de Herceptin es de 4 mg / kg de peso corporal. La dosis de mantenimiento semanal recomendada de Herceptin es de 2 mg / kg de peso corporal, comenzando una semana después de la dosis de carga.
Administración en combinación con paclitaxel o docetaxel
En los estudios pivotales (H0648g, M77001), se administraron paclitaxel o docetaxel el día después de la primera dosis de Herceptin (para conocer la dosis, consulte el Resumen de las Características del Producto (RCP) de paclitaxel o docetaxel) e inmediatamente después de las dosis posteriores de Herceptin si la dosis anterior La dosis de Herceptin fue bien tolerada.
Administración en combinación con un inhibidor de la aromatasa.
En el estudio pivotal (BO16216), Herceptin y anastrozol se administraron desde el día 1. No hubo restricciones en el momento de la administración de Herceptin y anastrozol (para conocer la dosis, consulte la ficha técnica de anastrozol u otros inhibidores de la aromatasa).
Cáncer de mama en estadio temprano
Administración cada tres semanas y semanalmente
Cuando se administra tres veces por semana, la dosis de carga inicial recomendada de Herceptin es de 8 mg / kg de peso corporal. La dosis de mantenimiento recomendada de Herceptin a intervalos de tres semanas es de 6 mg / kg de peso corporal, comenzando tres semanas después de la dosis de carga.
En administración semanal (dosis de carga inicial de 4 mg / kg seguida de 2 mg / kg una vez a la semana) concomitantemente con paclitaxel después de quimioterapia con doxorrubicina y ciclofosfamida.
Ver sección 5.1 para conocer la dosis de quimioterapia combinada.
Cáncer gástrico metastásico
Administración cada tres semanas
La dosis de carga inicial recomendada es de 8 mg / kg de peso corporal. La dosis de mantenimiento recomendada a intervalos de tres semanas es de 6 mg / kg de peso corporal, comenzando tres semanas después de la dosis de carga.
Cáncer de mama metastásico y en estadio temprano y cáncer gástrico metastásico
Duración del tratamiento
Los pacientes con cáncer de mama metastásico o cáncer gástrico metastásico deben ser tratados con Herceptin hasta la progresión de la enfermedad. Los pacientes con cáncer de mama temprano deben ser tratados con Herceptin durante 1 año o hasta que ocurra la recurrencia, lo que ocurra primero. No se recomienda prolongar el tratamiento en EBC por más de un año (ver sección 5.1).
Reducción de dosis
No se realizaron reducciones de dosis de Herceptin en los ensayos clínicos. Los pacientes pueden continuar la terapia con Herceptin durante períodos de mielosupresión reversible inducida por quimioterapia, pero deben ser monitoreados de cerca durante este período para detectar complicaciones relacionadas con la neutropenia. Consulte la ficha técnica de paclitaxel, docetaxel o el inhibidor de la aromatasa para reducir o retrasar la dosis.
Si el porcentaje de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) disminuye ≥ 10 puntos con respecto al valor inicial y cae por debajo del 50%, se debe suspender la administración y repetir la evaluación de la FEVI en aproximadamente 3 semanas.Si la FEVI no mejora o disminuye más, o si se desarrolla insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática, se debe considerar seriamente la interrupción de Herceptin, a menos que los beneficios para el paciente individual superen los riesgos. Todos estos pacientes deberán ser evaluados por un cardiólogo y seguidos a lo largo del tiempo.
Dosis perdidas
Si el paciente ha olvidado una dosis de Herceptin durante una semana o menos, la dosis de mantenimiento habitual de Herceptin (semanal: 2 mg / kg, cada 3 semanas: 6 mg / kg) debe administrarse lo antes posible. No espere al próximo ciclo programado. Las dosis de mantenimiento posteriores de Herceptin deben administrarse 7 o 21 días después, dependiendo del régimen de dosificación respectivo: semanalmente o cada tres semanas.
Si el paciente ha olvidado una dosis de Herceptin durante más de una semana, se debe administrar una nueva dosis de carga de Herceptin en aproximadamente 90 minutos (administración semanal: 4 mg / kg, administración cada 3 semanas: 8 mg / kg) tan pronto como posible. Las dosis de mantenimiento posteriores de Herceptin (administración semanal: 2 mg / kg, administración cada 3 semanas: 6 mg / kg, respectivamente) deben administrarse 7 o 21 días después, dependiendo del régimen de dosificación respectivo: semanal o cada tres semanas.
Poblaciones particulares
No se han realizado estudios farmacocinéticos en la población de edad avanzada ni en sujetos con disfunción renal o hepática. En un análisis farmacocinético poblacional, la edad y la insuficiencia renal no cambiaron la disponibilidad de trastuzumab.
Población pediátrica
No hay indicación para un uso específico de Herceptin en la población pediátrica.
Método de administración
La dosis de carga de Herceptin debe administrarse como una perfusión intravenosa de 90 minutos. No administrar como inyección intravenosa o bolo intravenoso. La infusión intravenosa de Herceptin debe ser administrada por profesionales sanitarios capacitados para manejar la anafilaxia y en presencia de equipo de emergencia. Los pacientes deben ser observados durante al menos seis horas después del inicio de la primera perfusión y durante dos horas después del inicio de las perfusiones posteriores para detectar síntomas, como fiebre y escalofríos u otros síntomas relacionados con la perfusión (ver secciones 4.4 y 4.8. Estos síntomas pueden controlarse deteniendo la infusión o disminuyendo la velocidad. La infusión se puede reanudar una vez que los síntomas hayan desaparecido.
Si la dosis de carga inicial se tolera bien, las dosis posteriores se pueden administrar como una infusión de 30 minutos.
Para obtener instrucciones sobre la reconstitución de la formulación intravenosa de Herceptin antes de la administración, ver sección 6.6.
04.3 Contraindicaciones
• Hipersensibilidad conocida a trastuzumab, a proteínas de ratón oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Pacientes con disnea severa en reposo, debido a complicaciones de neoplasias avanzadas, o pacientes que requieran oxigenoterapia suplementaria.
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre comercial y el número de lote del producto administrado deben estar claramente registrados (o declarados) en la historia clínica del paciente.
Las pruebas de HER2 deben realizarse en un laboratorio especializado que pueda garantizar una validación adecuada de los procedimientos analíticos (ver sección 5.1).
Actualmente no hay datos de ensayos clínicos sobre el retratamiento de pacientes previamente expuestos a Herceptin como tratamiento adyuvante.
Disfunción cardiaca
Consideración general
Los pacientes tratados con Herceptin tienen un mayor riesgo de desarrollar ICC (Clase II-IV según Asociación del Corazón de Nueva York [NYHA]) o disfunción cardíaca asintomática. Estos acontecimientos se han observado en pacientes tratados con Herceptin solo o en terapia combinada con paclitaxel o docetaxel, especialmente después de la quimioterapia con antraciclinas (doxorrubicina o epirrubicina). Son de intensidad moderada a grave y se han asociado con la muerte (ver párrafo 4.8). Además, se debe tener especial precaución al tratar a pacientes con mayor riesgo cardíaco, p. Ej. hipertensión, enfermedad coronaria confirmada, ICC, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) vejez.
Todos los candidatos para el tratamiento con Herceptin, pero en particular los pacientes previamente expuestos al tratamiento con antraciclina y ciclofosfamida (AC), deben someterse a una evaluación del estado cardíaco inicial, que incluye antecedentes y examen físico, electrocardiograma (ECG), ecocardiograma y / o exploración de adquisición de múltiples puertas (MUGA). o resonancia magnética. El seguimiento puede ayudar a identificar a los pacientes que desarrollan disfunción cardíaca. La evaluación de la función cardíaca, realizada de la manera inicial, debe repetirse cada 3 meses durante el tratamiento y cada 6 meses después de la interrupción del tratamiento hasta 24 meses después de la última administración de Herceptin.
Según un análisis farmacocinético poblacional de todos los datos disponibles (ver sección 5.2), trastuzumab puede permanecer en la circulación hasta 7 meses después de suspender Herceptin. Los pacientes que reciben antraciclinas después de finalizar el tratamiento con Herceptin pueden tener un mayor riesgo de disfunción cardíaca. Si es posible, los médicos deben evitar la terapia con antraciclinas hasta 7 meses después de suspender Herceptin Si se usan antraciclinas, se debe monitorear de cerca la función cardíaca del paciente.
Se debe considerar una evaluación cardiológica formal en pacientes que han experimentado problemas cardiológicos después del cribado inicial. Se debe controlar la función cardíaca durante el tratamiento en todos los pacientes (por ejemplo, cada 12 semanas). El seguimiento puede ayudar a identificar a los pacientes que desarrollan disfunción cardíaca. Los pacientes que desarrollan disfunción cardíaca asintomática pueden beneficiarse de una monitorización más frecuente (por ejemplo, cada 6-8 semanas). En el caso de pacientes que informan una disminución continua de la función ventricular izquierda pero que permanecen asintomáticos, el médico debe considerar interrumpir el tratamiento si no se ha observado ningún beneficio clínico del tratamiento con Herceptin.
No se ha investigado en estudios prospectivos la seguridad de continuar o reiniciar Herceptin en pacientes que experimentan disfunción cardíaca. Si la FEVI disminuye ≥ 10 puntos con respecto al valor inicial y cae por debajo del 50%, se debe suspender la dosificación y evaluar nuevamente la FEVI en aproximadamente 3 semanas. no mejora o disminuye más, o se desarrolla ICC sintomática, se debe considerar seriamente la interrupción de Herceptin, a menos que se considere que los beneficios para el paciente individual superan los riesgos. Estos pacientes deben ser evaluados por un cardiólogo y seguidos a lo largo del tiempo.
Si se produce insuficiencia cardíaca sintomática durante el tratamiento con Herceptin, debe tratarse con terapias farmacológicas estándar para la ICC. La mayoría de los pacientes que desarrollaron ICC o disfunción cardíaca asintomática en los estudios pivotales mejoraron con el tratamiento estándar con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o un bloqueador del receptor de angiotensina (BRA) y un betabloqueante La mayoría de los pacientes con síntomas cardíacos y evidencia de beneficio clínico asociado con Herceptin el tratamiento continuó la terapia sin más eventos clínicos cardíacos.
Cáncer de mama metastásico
Herceptin no debe administrarse concomitantemente con antraciclinas en el contexto del MBC.
Los pacientes con MBC que han recibido previamente antraciclinas también tienen riesgo de disfunción cardíaca con el tratamiento con Herceptin, aunque este riesgo es menor que con el uso concomitante de Herceptin y antraciclinas.
Cáncer de mama en estadio temprano
Para los pacientes con EBC, la evaluación cardiológica, realizada en la forma inicial, debe repetirse cada 3 meses durante el tratamiento y cada 6 meses después de suspender el tratamiento, hasta 24 meses después de la última administración de Herceptin. Se recomienda una monitorización adicional en pacientes que reciben quimioterapia basada en antraciclinas, que debe realizarse anualmente hasta 5 años después de la última administración de Herceptin, o más tiempo si se observa una disminución continua de la FEVI.
Pacientes con antecedentes de infarto de miocardio (IM), angina de pecho que requiera tratamiento médico, insuficiencia cardíaca congestiva previa o actual (clase II-IV de la NYHA), miocardiopatía de la FEVI, arritmia cardíaca que requiera tratamiento médico, valvulopatía cardíaca clínicamente relevante, insuficiencia controlada de la hipertensión (hipertensión controlada) mediante el tratamiento médico estándar apropiado) y el derrame pericárdico hemodinámicamente significativo fueron excluidos de los estudios pivotales del tratamiento adyuvante y neoadyuvante con EBC con Herceptin. Por tanto, no se puede recomendar el tratamiento en estos pacientes.
Tratamiento adyuvante
Herceptin no debe administrarse concomitantemente con antraciclinas en el contexto de un tratamiento adyuvante.
Se observó una mayor incidencia de eventos cardíacos sintomáticos y asintomáticos en pacientes con cáncer de mama temprano cuando se administró Herceptin después de quimioterapia basada en antraciclinas en comparación con la administración con un régimen de docetaxel y carboplatino sin antraciclina, y fue más pronunciada cuando Herceptin se administró concomitantemente con taxanos. que cuando se administra secuencialmente a los taxanos. Independientemente del régimen utilizado, la mayoría de los eventos cardíacos sintomáticos ocurrieron dentro de los primeros 18 meses. En uno de los 3 estudios pivotales en los que hacer un seguimiento mediana de 5,5 años (BCIRG006) se observó un aumento sostenido en la tasa acumulada de eventos cardíacos sintomáticos o FEVI en pacientes a los que se les administró Herceptin de forma concomitante con un taxano después de la terapia con antraciclinas de hasta un 2,37% en comparación con aproximadamente el 1% en las dos comparaciones brazos (antraciclina más ciclofosfamida seguido de un taxano y un taxano, carboplatino y Herceptin).
Cuatro grandes estudios realizados en el entorno adyuvante han identificado factores de riesgo cardíaco que incluyen: edad avanzada (> 50 años), FEVI baja (medicamentos antihipertensivos. En pacientes tratados con Herceptin después de completar la quimioterapia adyuvante, el riesgo de disfunción cardíaca se ha asociado con una dosis acumulada más alta de antraciclinas administradas antes del inicio del tratamiento con Herceptin y un índice de masa corporal (IMC)> 25 kg / m2.
Tratamiento neoadyuvante-adyuvante
En pacientes con EBC que son candidatos a tratamiento neoadyuvante-adyuvante, Herceptin debe administrarse concomitantemente con antraciclinas solo en pacientes que no hayan recibido quimioterapia previa y solo con regímenes de antraciclina en dosis bajas, es decir, dosis máximas acumulativas de doxorrubicina 180 mg / m2 o epirrubicina 360 mg / m2.
Si los pacientes fueron tratados concomitantemente con un ciclo completo de antraciclinas a dosis bajas y Herceptin en el entorno neoadyuvante, no se debe administrar más quimioterapia citotóxica después de la cirugía. En otras situaciones, la decisión sobre la necesidad de quimioterapia citotóxica adicional debe tomarse de acuerdo con factores individuales.
Hasta la fecha, la experiencia de la administración concomitante de trastuzumab con regímenes de antraciclina en dosis bajas se limita a dos estudios (MO16432 y BO22227).
En el estudio pivotal MO16432, Herceptin se administró concomitantemente con quimioterapia neoadyuvante, que contenía tres ciclos de doxorrubicina (dosis acumulada de 180 mg / m2).
La incidencia de disfunción cardíaca sintomática fue del 1,7% en el brazo que contenía Herceptin.
El estudio pivotal BO22227 se diseñó para demostrar la no inferioridad del tratamiento con la formulación subcutánea de Herceptin en comparación con la formulación intravenosa de Herceptin en función de los criterios de valoración coprimarios de PK y eficacia (Ctrough de trastuzumab del ciclo 8 antes de la dosis y tasa de pCR en la cirugía definitiva, respectivamente) (ver sección 5.1 de la ficha técnica de la formulación subcutánea de Herceptin). En el estudio pivotal BO22227, Herceptin se administró concomitantemente con quimioterapia neoadyuvante que contenía cuatro ciclos de epirrubicina (dosis acumulada de 300 mg / m2); con una mediana de seguimiento de 40 meses, la incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva fue del 0,0% en el grupo de Herceptin intravenoso.
La experiencia clínica en pacientes mayores de 65 años es limitada.
Reacciones relacionadas con la infusión e hipersensibilidad
Se han notificado reacciones adversas graves relacionadas con la perfusión de Herceptin que incluyen disnea, hipotensión, sibilancias, hipertensión, broncoespasmo, taquiarritmia supraventricular, disminución de la saturación de oxígeno, anafilaxia, dificultad respiratoria, urticaria y angioedema (ver sección 4.8). Se puede usar premedicación para reducir el riesgo de tales eventos. La mayoría de estos acontecimientos se producen durante o en las 2,5 horas siguientes al inicio de la primera perfusión. Si hay una reacción a la perfusión, se debe interrumpir la perfusión de Herceptin o reducir la velocidad de perfusión y se debe monitorizar al paciente hasta la resolución de todos los síntomas observados (ver sección 4.2). ). Estos síntomas pueden tratarse con un analgésico / antipirético como meperidina o paracetamol, o con un antihistamínico como difenhidramina. La mayoría de los pacientes han experimentado una resolución de los síntomas. Síntomas y posteriormente han recibido más infusiones de Herceptin. Las reacciones graves se han tratado con éxito con terapia de apoyo, como oxígeno, agonistas beta y corticosteroides. En casos raros, estas reacciones se han asociado con un curso clínico que culmina en un desenlace fatal. Los pacientes que experimentan disnea en reposo, debido a complicaciones de tumores avanzados y comorbilidades, pueden ser en mayor riesgo más alto para experimentar una reacción fatal a la infusión. Por tanto, estos pacientes no deben ser tratados con Herceptin (ver sección 4.3).
También se han informado mejoras iniciales seguidas de un empeoramiento clínico y reacciones tardías con un rápido deterioro clínico. Han ocurrido muertes dentro de las horas y hasta una semana después de la infusión. En muy raras ocasiones, los pacientes han experimentado el inicio de reacciones a la infusión y síntomas pulmonares más de seis horas después de comenzar la infusión de Herceptin. un inicio tardío y se le debe indicar que se comunique con su médico si esto sucede.
Eventos pulmonares
Se han notificado acontecimientos pulmonares graves con el uso de Herceptin en la fase de poscomercialización (ver sección 4.8). Estos acontecimientos han sido ocasionalmente mortales. También se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial incluyendo infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía., Pulmón inflamación, derrame pleural, dificultad respiratoria, edema agudo de pulmón e insuficiencia respiratoria.Los factores de riesgo asociados a la enfermedad pulmonar intersticial incluyen la terapia previa o concomitante con otros tratamientos antineoplásicos como taxanos, gemcitabina, vinorelbina y radioterapia, para los que ya se conoce dicha asociación. . Estos eventos pueden ocurrir en el contexto de una reacción a la perfusión o tener un inicio tardío. Los pacientes que experimentan disnea en reposo, debido a complicaciones de tumores avanzados y comorbilidades, pueden tener un mayor riesgo de experimentar eventos. Por tanto, nti no debe tratarse con Herceptin (ver sección 4.3). En presencia de inflamación pulmonar, se debe tener precaución, especialmente en pacientes tratados concomitantemente con taxanos.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han realizado estudios formales de interacciones medicamentosas. No se observaron interacciones clínicamente significativas entre Herceptin y los medicamentos administrados concomitantemente en los estudios clínicos.
Efecto de trastuzumab sobre la farmacocinética de otros antineoplásicos
Los datos farmacocinéticos de los estudios BO15935 y M77004 en mujeres con cáncer de mama metastásico HER2 positivo sugirieron que la exposición a paclitaxel y doxorrubicina (y sus principales metabolitos 6-α hidroxil-paclitaxel, POH y doxorrubicinol, DOL) no se vio alterada por la presencia de trastuzumab. (Dosis de carga IV 8 mg / kg o 4 m / kg seguida de 6 mg / kg cada 3 semanas o 2 mg / kg cada 1 semana IV, respectivamente).
Sin embargo, trastuzumab puede aumentar la exposición total de un metabolito de la doxorrubicina (7-desoxi-13 dihidro-doxorrubicinona, D7D). La bioactividad de D7D y el efecto clínico del aumento de este metabolito no estaban claros.
Los datos del estudio JP16003, un solo brazo con Herceptin (dosis de carga IV 4 mg / kg y IV 2 mg / kg semanalmente) y docetaxel (60 mg / m2 IV), realizado en mujeres japonesas con cáncer de mama metastásico HER2 positivo, sugirieron que la administración concomitante La administración de Herceptin no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de dosis única de docetaxel. JP19959 es un subestudio del estudio BO18255 (ToGA) realizado en pacientes japoneses masculinos y femeninos con cáncer gástrico avanzado para estudiar el perfil farmacocinético de capecitabina y cisplatino administrados con o sin Herceptin. Los resultados de este subestudio sugieren que la exposición a los metabolitos bioactivos (por ejemplo, 5-FU) de capecitabina no se vio alterada por el uso concomitante de cisplatino en monoterapia o cisplatino con Herceptin. Sin embargo, la propia capecitabina mostró concentraciones más altas y una vida media más prolongada cuando se combinó con Herceptin. Los datos también sugieren que la farmacocinética de cisplatino no se vio alterada por el uso concomitante de capecitabina o capecitabina en combinación con Herceptin.
Los datos farmacocinéticos del estudio H4613g / GO01305 en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo metastásico o localmente avanzado inoperable sugirieron que trastuzumab no afectó la farmacocinética del carboplatino.
Efectos de los antineoplásicos sobre la farmacocinética de trastuzumab
La comparación de las concentraciones séricas simuladas de trastuzumab después de la monoterapia con Herceptin (dosis de carga de 4 mg / kg / 2 mg / kg cada semana IV) y las concentraciones séricas observadas en mujeres japonesas con cáncer de mama metastásico HER2 positivo (estudio JP16003) mostró que la administración concomitante de docetaxel no tuvo ningún efecto. sobre la farmacocinética de trastuzumab.
Una comparación de los datos farmacocinéticos de dos estudios de fase II (BO15935 y M77004) y un estudio de fase III (H0648g), en el que los pacientes recibieron tratamiento concomitante con Herceptin y paclitaxel, y dos estudios de fase II en los que se administró Herceptin como monoterapia (W016229 y MO16982), en mujeres con cáncer de mama metastásico HER2 positivo, indica que las concentraciones séricas mínimas individuales y medias de trastuzumab varían dentro y entre los estudios, pero no está claro el efecto de la administración concomitante de paclitaxel sobre la farmacocinética de trastuzumab. Una comparación de los datos farmacocinéticos de trastuzumab del estudio M77004 en el que mujeres con cáncer de mama metastásico HER2 positivo recibieron tratamiento concomitante con Herceptin, paclitaxel y doxorrubicina, y datos farmacocinéticos de trastuzumab en los estudios en los que se administró Herceptin solo (H0649g) o en combinación con antraciclina más ciclofosfamida o paclitaxel (Estudio H0648g), sugirió que la doxorrubicina y el paclitaxel no tienen efecto sobre la farmacocinética de trastuzumab.
Los datos farmacocinéticos del estudio H4613g / GO01305 sugirieron que el carboplatino no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de trastuzumab.
La coadministración de anastrozol no parece haber afectado la farmacocinética de trastuzumab.
04.6 Embarazo y lactancia
Las mujeres en edad fértil
Se debe advertir a las mujeres en edad fértil sobre la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Herceptin y durante los 7 meses posteriores al final del tratamiento (ver sección 5.2).
El embarazo
Se realizaron estudios de reproducción en monos. cynomolgus en dosis de hasta 25 veces la dosis semanal de mantenimiento en humanos de 2 mg / kg de la formulación intravenosa de Herceptin y no revelaron evidencia de alteración de la fertilidad o daño fetal. Se observó transferencia placentaria de trastuzumab durante el período de desarrollo. fetal temprano (días 20-50 de gestación ) y tardía (días 120-150 de gestación). No se sabe si Herceptin puede afectar la capacidad reproductiva. Como los estudios de reproducción animal no siempre predicen los efectos en "machos, Herceptin debe evitarse durante el embarazo a menos que los posibles beneficios para la madre superan los riesgos potenciales para el feto.
Ha habido informes poscomercialización de deterioro del desarrollo y / o función renal en asociación con oligohidramnios, algunos asociados con hipoplasia pulmonar fetal mortal, en mujeres embarazadas tratadas con Herceptin. En caso de embarazo, se debe informar a la mujer de la posibilidad de daño al feto. Es deseable una estrecha vigilancia por parte de un equipo multidisciplinario si se trata a una mujer embarazada con Herceptin o si se produce un embarazo durante el tratamiento con Herceptin o dentro de los 7 meses posteriores a la última dosis del medicamento.
Hora de la comida
Un estudio en monos Cynomolgus durante la lactancia, a dosis 25 veces superiores a la dosis semanal de mantenimiento en humanos de 2 mg / kg de la formulación intravenosa de Herceptin, se ha demostrado que trastuzumab se secreta en la leche. La presencia de trastuzumab en suero de mono neonatal no se asoció con ningún efecto adverso sobre el crecimiento o el desarrollo desde el nacimiento hasta el mes de edad. No se sabe si trastuzumab se secreta en la leche materna humana. Debido a que la IgG1 humana se secreta en la leche materna y se desconoce el riesgo potencial de daño para el recién nacido, las mujeres no deben amamantar durante la terapia con Herceptin y durante los 7 meses posteriores a la última dosis.
Fertilidad
No se dispone de datos de fertilidad.
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Herceptin tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, se debe advertir a los pacientes que desarrollen síntomas relacionados con la perfusión (ver sección 4.4) que no conduzcan ni utilicen maquinaria hasta que desaparezcan los síntomas.
04.8 Efectos indeseables
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas más graves y / o frecuentes notificadas hasta la fecha con el uso de Herceptin (formulación intravenosa y subcutánea) incluyen: disfunción cardíaca, reacciones a la perfusión, hematotoxicidad (especialmente neutropenia), infecciones y reacciones adversas pulmonares.
Lista tabulada de reacciones adversas
En esta sección, se han utilizado las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥1 / 10), frecuentes (≥1 / 100,
La Tabla 1 presenta las reacciones adversas que se han notificado con el uso de Herceptin intravenoso solo o en combinación con quimioterapia en ensayos clínicos pivotales y en el entorno poscomercialización.
Todos los términos incluidos se refieren al porcentaje más alto observado en los estudios clínicos fundamentales.
Tabla 1: Reacciones adversas notificadas con Herceptin intravenoso solo o en combinación con quimioterapia en ensayos clínicos pivotales (N = 8386) y en el período poscomercialización
+ Indica reacciones adversas notificadas en asociación con un desenlace fatal.
1 Indica reacciones adversas notificadas en gran parte en asociación con reacciones relacionadas con la infusión. No se dispone de porcentajes específicos para estas.
* Observado con terapia combinada después del tratamiento con antraciclinas, en combinación con taxanos.
Descripción de reacciones adversas específicas
Disfunción cardiaca
La insuficiencia cardíaca congestiva (Clase II-IV de la NYHA) es una reacción adversa común asociada con el uso de Herceptin y se ha asociado con un desenlace fatal (ver sección 4.4). En pacientes tratados con Herceptin se han observado signos y síntomas de disfunción cardíaca como disnea, ortopnea, aumento de la tos, edema pulmonar, galope s3, fracción de eyección ventricular reducida (ver sección 4.4).
En 3 ensayos clínicos fundamentales con Herceptin como adyuvante administrado en combinación con quimioterapia, la incidencia de disfunción cardíaca de grado 3/4 (específicamente insuficiencia cardíaca congestiva sintomática) fue similar en pacientes que recibieron quimioterapia sola (por ejemplo, aquellos que no habían recibido Herceptin) y en pacientes que recibieron Herceptin secuencialmente después de un taxano (0,3-0,4%). El porcentaje más alto se observó en pacientes que recibieron Herceptin concomitantemente con un taxano (2,0%). La experiencia con la administración concomitante de Herceptin y regímenes de dosis bajas de antraciclina en el contexto neoadyuvante es limitada (ver sección 4.4).
Cuando se administró Herceptin después de completar la quimioterapia adyuvante, se observó insuficiencia cardíaca de clase III-IV de la NYHA en el 0,6% de los pacientes del brazo tratado durante un año después de una mediana de seguimiento de 12 meses. En el estudio BO16348, después de una mediana de seguimiento de 8 años, la incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva grave (clases III y IV de la NYHA) en el grupo de 1 año de Herceptin fue del 0,8% y la tasa de disfunción ventricular izquierda fue levemente sintomática y asintomática fue del 4,6%. .
Se observó reversibilidad grave de la ICC en el 71,4% de los pacientes tratados con Herceptin (definida como una secuencia de al menos dos valores consecutivos de FEVI ≥ 50% después del evento). Se demostró reversibilidad en el 79,5% de los pacientes. De pacientes levemente sintomáticos y asintomáticos Disfunción del ventrículo izquierdo Aproximadamente el 17% de los eventos relacionados con la disfunción cardíaca ocurrieron después de completar el tratamiento con Herceptin.
En los estudios fundamentales sobre el tratamiento de la enfermedad metastásica con la formulación intravenosa de Herceptin, la incidencia de disfunción cardíaca varió entre el 9% y el 12% cuando el fármaco se administró en combinación con paclitaxel en comparación con el 1% -4% para paclitaxel solo. En monoterapia, la tasa fue del 6% al 9%. La tasa más alta de disfunción cardíaca ocurrió en pacientes que recibieron Herceptin de forma concomitante con antraciclinas / ciclofosfamida (27%), y fue significativamente mayor que con antraciclinas / ciclofosfamida sola (7% - 10%). En un ensayo clínico posterior con monitorización prospectiva de la función cardíaca, se encontró que la incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática era del 2,2% en pacientes tratados con Herceptin y docetaxel en comparación con el 0% en pacientes tratados con docetaxel en monoterapia. Parte de los pacientes (79% ) que desarrollaron disfunción cardíaca en estos ensayos clínicos mejoraron después de recibir tratamiento médico estándar para la insuficiencia cardíaca congestiva.
Reacciones a la infusión, reacciones de tipo alérgico e hipersensibilidad.
Se estima que aproximadamente el 40% de los pacientes tratados con Herceptin experimentarán algún tipo de reacción a la infusión. Sin embargo, la mayoría de las reacciones a la infusión son de intensidad leve a moderada (sistema de puntuación NCI-CTC) y tienden a ocurrir al principio del tratamiento, es decir, durante las infusiones una. , dos y tres, con menor frecuencia en infusiones posteriores. Tales reacciones incluyen escalofríos, fiebre, disnea, hipotensión, sibilancias, broncoespasmo, taquicardia, reducción de la saturación de oxígeno, dificultad respiratoria, erupción cutánea, náuseas, vómitos y dolor de cabeza (ver sección 4.4). La velocidad de las reacciones relacionadas con la perfusión de todos los grados varió entre los estudios. dependiendo de la indicación, método de adquisición de datos y administración de trastuzumab concomitantemente con quimioterapia o monoterapia.
Las reacciones anafilácticas graves que requieren intervenciones adicionales inmediatas pueden ocurrir normalmente durante la primera y la segunda perfusión de Herceptin (ver sección 4.4) y se han asociado con un desenlace fatal.
Se han observado reacciones anafilactoides en casos aislados.
Hematotoxicidad
La neutropenia febril y la leucopenia son acontecimientos que se observan con mucha frecuencia. Las reacciones adversas que se desarrollan con frecuencia incluyen: anemia, trombocitopenia y neutropenia. Se desconoce la frecuencia de episodios de hipoprotrombinemia. El riesgo de neutropenia puede aumentar ligeramente cuando se administra trastuzumab con docetaxel después de la terapia con antraciclinas.
Eventos pulmonares
Las reacciones adversas pulmonares graves se producen en asociación con el uso de Herceptin y se han asociado con un desenlace fatal. Estas incluyen, pero no se limitan a, infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía, inflamación pulmonar, derrame pleural, dificultad respiratoria, insuficiencia pulmonar aguda. edema e insuficiencia respiratoria (ver sección 4.4).
Los detalles sobre las medidas de minimización de riesgos que están de acuerdo con el Plan Europeo de Gestión de Riesgos se presentan en las Advertencias y precauciones especiales de uso (sección 4.4).
Inmunogenicidad
En el contexto del tratamiento neoadyuvante-adyuvante de CBE, el 8,1% (24/296) de los pacientes tratados con Herceptin intravenoso desarrollaron anticuerpos contra trastuzumab (independientemente de la presencia de anticuerpos al inicio del estudio). Se detectaron anticuerpos neutralizantes contra trastuzumab en muestras post-basales en 2 de 24 pacientes tratados con Herceptin intravenoso.
Se desconoce la relevancia clínica de estos anticuerpos; sin embargo, la farmacocinética, la eficacia (determinada por la respuesta patológica completa [pCR]) y la seguridad de Herceptin intravenoso determinada por la aparición de reacciones relacionadas con la administración (ARR) no parecieron verse comprometidas por estos anticuerpos.
No hay datos de inmunogenicidad disponibles para Herceptin en cáncer gástrico.
Cambio del tratamiento con la formulación intravenosa de Herceptin al tratamiento con la forma subcutánea de Herceptin y viceversa
El estudio MO22982 examinó la transición del tratamiento con la formulación intravenosa de Herceptin al tratamiento con la formulación subcutánea de Herceptin con el objetivo principal de evaluar la preferencia del paciente por la administración intravenosa o subcutánea de trastuzumab. El ensayo analizó 2 cohortes (una tratada con la formulación subcutánea en vial y la otra con la formulación subcutánea a través del dispositivo de administración) utilizando un diseño cruzado de 2 brazos, mediante el cual 488 pacientes fueron asignados al azar a una de dos secuencias de tratamiento con Herceptin diferentes administradas cada tres semanas (iv [Ciclos 1-4] → sc [Ciclos 5-8] o sc [Ciclos 1-4] → iv [Ciclos 5-8]). Sujetos sin tratamiento previo con Herceptin IV (20,3%) o Herceptin IV previamente expuesto (79,7%). Para la secuencia IV → sc (cohortes combinadas de formulación de vial subcutáneo y formulación de dispositivo de administración subcutánea), las tasas relacionadas con eventos adversos (de todos los grados) se describieron respectivamente antes del cambio (ciclos 1-4) y después del cambio (ciclos 5-8) como 53,8% frente a 56,4%; para la secuencia sc → ev (cohortes combinadas de scin vial y s.c. a través del dispositivo de administración), las tasas de eventos adversos (todos los grados) se describieron antes y después del cambio como 65,4% vs. 48,7%.
Antes del cambio (ciclos 1-4), las tasas de aparición de eventos adversos graves, eventos adversos de grado 3 y la interrupción del tratamiento debido a eventos adversos fueron bajas (
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se ruega a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación. "Dirección www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Sobredosis
No se han notificado casos de sobredosis en estudios clínicos en humanos. En los estudios clínicos no se administraron dosis únicas de Herceptin, usado solo, superiores a 10 mg / kg. Hasta este nivel, las dosis fueron bien toleradas.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales, código ATC: L01XC03
Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado recombinante contra el receptor 2 del factor de crecimiento epitelial humano (HER2). La sobreexpresión de HER2 se observa en el 20% -30% de los cánceres de mama primarios. Estudios sobre las tasas de positividad de HER2 en cáncer gástrico (CG) detectado por inmunohistoquímica (IHC) e hibridación en el lugar fluorescente (FISH) o hibridación en el lugar cromogénicos (CISH) han demostrado que existe una "amplia variabilidad en la positividad de HER2 en un rango del 6,8% al 34,0% para IHC y del 7,1% al 42,6% para FISH". Los estudios han demostrado que los pacientes con cáncer de mama con sobreexpresión de HER2 tienen una supervivencia libre de enfermedad más corta que los pacientes con cáncer sin sobreexpresión de HER2. El dominio extracelular del receptor (ECD, p105) puede liberarse en el torrente sanguíneo y medirse en muestras de suero.
Mecanismo de acción
Trastuzumab se une con "alta afinidad y especificidad al subdominio IV, una región perimembranosa del dominio extracelular de HER2. La unión de trastuzumab a HER2 inhibe la señalización independiente del ligando de HER2 y previene la escisión proteolítica de su dominio extracelular, un mecanismo de activación de HER2". En consecuencia, trastuzumab ha demostrado que tanto in vitro que en animales, para poder inhibir la proliferación de células tumorales humanas que sobreexpresan HER2 Además, trastuzumab es un potente mediador de la citotoxicidad dependiente de anticuerpos mediada por células (ADCC). In vitro Se ha demostrado que la ADCC mediada por trastuzumab se ejerce preferentemente sobre las células tumorales con sobreexpresión de HER2 sobre las células tumorales que no sobreexpresan HER2.
Detección de sobreexpresión de HER2 o amplificación del gen HER2
Detección de sobreexpresión de HER2 o amplificación del gen HER2 en cáncer de mama
Herceptin solo debe usarse en pacientes con cáncer con sobreexpresión de HER2 o amplificación del gen HER2 según lo determinado por una prueba precisa y validada. La sobreexpresión de HER2 debe detectarse mediante examen inmunohistoquímico (IHC) de secciones tumorales fijadas (ver sección 4.4). La amplificación del gen HER2 debe detectarse mediante hibridación en el lugar por fluorescencia (FISH) o hibridación en el lugar cromogénico (CISH) de secciones tumorales fijadas. Los pacientes que presentan una sobreexpresión marcada de HER2 con una indicación de una puntuación IHC de 3+ o un resultado FISH o CISH positivo son candidatos para el tratamiento con Herceptin.
Para asegurar resultados precisos y reproducibles, las pruebas deben realizarse en laboratorios especializados capaces de garantizar la validación de los procedimientos analíticos.
El sistema recomendado para calificar los modelos de etiquetado IHC es el que se muestra en la Tabla 2:
Tabla 2 Sistema recomendado para calificar los patrones de marcado de IHC en el cáncer de mama
En general, la prueba FISH se considera positiva si la relación entre el número de copias del gen HER2 por célula tumoral y el número de copias del cromosoma 17 es mayor o igual a 2, o si hay más de 4 copias del Gen HER2 para células tumorales si el cromosoma 17 no se usa como referencia.
En general, la prueba CISH se considera positiva si hay más de 5 copias del gen HER2 por núcleo en más del 50% de las células cancerosas.
Para obtener instrucciones completas sobre cómo realizar e interpretar las pruebas, consulte los folletos adjuntos a los paquetes de pruebas FISH y CISH validados. También pueden aplicarse recomendaciones oficiales sobre las pruebas de HER2.
Para cualquier otro método que pueda utilizarse para evaluar la expresión de la proteína o el gen HER2, los análisis solo deben ser realizados por laboratorios que garanticen el rendimiento óptimo de los métodos validados. Dichos métodos deben ser lo suficientemente claros, precisos y exactos para demostrar la sobreexpresión de HER2, y deben poder distinguir la sobreexpresión de HER2 moderada (nivel 2+) de alta (nivel 3+).
Detección de sobreexpresión de HER2 o amplificación del gen HER2 en cáncer gástrico
Solo se debe utilizar una prueba precisa y validada para determinar la sobreexpresión o amplificación de HER2 del gen HER2. Se recomienda la IHC como primera prueba y, en los casos en que también se requiera la evaluación de la amplificación del gen HER2, se debe utilizar una técnica de hibridación in situ con iones de plata (SISH) o FISH. Sin embargo, se recomienda la tecnología SISH para permitir una evaluación paralela de la histología y morfología del tumor. Para garantizar la validación de los procedimientos de evaluación y la producción de resultados precisos y reproducibles, la prueba HER2 debe realizarse en un laboratorio con personal capacitado. Las instrucciones completas sobre cómo realizar la prueba e interpretar los resultados se deben encontrar en la hoja de información del producto que se proporciona con las pruebas utilizadas para la evaluación de HER2.
En el estudio ToGA (BO18255), los pacientes cuyos tumores eran positivos para IHC3 + o FISH se definieron como positivos para HER2 y, por lo tanto, se incluyeron en el estudio. Según los resultados del estudio clínico, los efectos positivos se limitaron a pacientes con un nivel más alto de sobreexpresión de la proteína HER2, definido como 3+ con IHC o 2+ con IHC y un resultado FISH positivo.
En un estudio de comparación metodológica (estudio D008548) se observó un alto grado de concordancia (> 95%) entre las técnicas SISH y FISH para la determinación de la amplificación del gen HER2 en pacientes con cáncer gástrico.
La sobreexpresión de HER2 debe determinarse mediante examen inmunohistoquímico (IHC) de secciones tumorales fijadas. La amplificación del gen HER2 debe detectarse mediante hibridación en el lugar, utilizando SISH o FISH, en secciones tumorales fijas.
El sistema recomendado para calificar los modelos de etiquetado IHC es el que se muestra en la Tabla 3:
Tabla 3 Sistema recomendado para calificar los patrones de marcado IHC en cáncer gástrico
En general, las pruebas SISH o FISH se consideran positivas si la relación entre el número de copias del gen HER2 por célula tumoral y el número de copias del cromosoma 17 es mayor o igual a 2.
Eficacia clínica y seguridad
Cáncer de mama metastásico
Herceptin se usó en ensayos clínicos por sí solo en pacientes con MBC con tumores caracterizados por sobreexpresión de HER2 y fracaso de uno o más regímenes de quimioterapia previos para la enfermedad metastásica (Herceptin solo).
Herceptin también se ha utilizado en combinación con paclitaxel o docetaxel para tratar a pacientes que no han recibido quimioterapia previa por enfermedad metastásica. Los pacientes tratados previamente con quimioterapia adyuvante a base de antraciclina fueron tratados con paclitaxel (175 mg / m2 administrados como una infusión de 3 horas) con o sin Herceptin. En el estudio pivotal con docetaxel (100 mg / m2 administrados en una infusión de 1 hora) con o sin Herceptin, el 60% de los pacientes habían recibido previamente quimioterapia adyuvante a base de antraciclinas. Los pacientes fueron tratados con Herceptin hasta la progresión de la enfermedad.
No se ha estudiado la eficacia de Herceptin en combinación con paclitaxel en pacientes que no habían recibido previamente terapia adyuvante con antraciclinas, sin embargo, la combinación de Herceptin más docetaxel fue eficaz, independientemente de si los pacientes habían recibido terapia adyuvante previa o no con antraciclinas.
El método utilizado para analizar la sobreexpresión de HER2 y determinar la elegibilidad de los pacientes para participar en ensayos clínicos fundamentales de Herceptin en monoterapia y Herceptin más paclitaxel empleó tinción inmunohistoquímica de HER2 de material fijado de tumores de mama utilizando anticuerpos monoclonales murinos CB11 y 4D5. Estos tejidos se fijaron en formalina o fijador de Bouin. Este método de ensayo utilizado en estudios clínicos y realizado en un laboratorio central utilizó una escala de 0 a 3+. Se incluyeron los pacientes clasificados por tinción 2+ o 3+, mientras que aquellos con tinción 0 o 1+ se excluyeron Más del 70% de los pacientes inscritos tenían 3+ "sobreexpresión". Los datos adquiridos sugieren que los efectos beneficiosos fueron mayores en pacientes con niveles más altos de sobreexpresión de HER2 (3+).
El método de prueba principal utilizado para determinar la positividad de HER2 en el estudio pivotal con docetaxel, con o sin Herceptin, fue la inmunohistoquímica. Una minoría de los pacientes fueron evaluados por hibridación. en el lugar en fluorescencia (FISH). En este estudio, el 87% de los pacientes incluidos se caracterizaron por enfermedad IHC3 + y el 95% por enfermedad IHC3 + y / o FISH-positiva.
Administración semanal en cáncer de mama metastásico
Los resultados de eficacia de los estudios de monoterapia y de combinación se resumen en la Tabla 4:
Tabla 4 Resultados de eficacia de los estudios de monoterapia y terapia combinada
TTP = tiempo hasta la progresión; "n / A." indica que no se pudo evaluar o que aún no se ha logrado.
1 Estudio H0649g: subpoblaciones de pacientes IHC3 +
2 Estudio H0648g: subpoblaciones de pacientes IHC3 +
3 Estudio M77001: población por intención de tratar, resultados a los 24 meses
Tratamiento combinado de Herceptin con anastrozol
Herceptin se ha estudiado en combinación con anastrozol para el tratamiento de primera línea de pacientes posmenopáusicas con CMM que sobreexpresan HER2 con receptor hormonal positivo (p. Ej., Receptor de estrógeno (ER) y / o receptor de progesterona (PR)). La supervivencia libre de progresión se duplicó en el brazo de Herceptin en combinación con anastrozol en comparación con el brazo de anastrozol solo (4,8 meses frente a 2,4 meses). Para los demás parámetros, las mejoras observadas en el grupo de combinación fueron: respuesta total (16,5% frente a 6,7%), beneficio clínico (42,7% frente a 27,9%), tiempo de progresión (4, 8 meses frente a 2,4 meses). No hubo diferencias entre los dos brazos en cuanto al tiempo de respuesta y la duración de la respuesta. La mediana de supervivencia global se prolongó 4,6 meses para los pacientes del grupo de combinación. La diferencia no fue estadísticamente significativa; sin embargo, más de la mitad de los pacientes inscritos en el brazo de anastrozol solo fueron tratados con un régimen que contenía Herceptin después de la progresión de la enfermedad.
Administración cada tres semanas en cáncer de mama metastásico
Los datos de eficacia de los estudios no comparativos de monoterapia y terapia combinada se resumen en la Tabla 5 a continuación:
Tabla 5 Resultados de eficacia de estudios no comparativos realizados en monoterapia y en terapia combinada
TTP = tiempo hasta la progresión; "n / A." indica que no se pudo evaluar o que aún no se ha logrado.
1. Estudio WO16229: dosis de carga de 8 mg / kg, seguida de 6 mg / kg cada 3 semanas
2. Estudio MO16982: dosis de carga 6 mg / kg por semana 3 veces; seguido de 6 mg / kg cada 3 semanas
3. Estudio BO15935
4. Estudio MO16419
Sitios de progresión
La tasa de progresión hepática se redujo significativamente en los pacientes tratados con la combinación Herceptin-paclitaxel en comparación con paclitaxel solo (21,8% versus 45,7%; p = 0,004). Más pacientes tratados con Herceptin y paclitaxel mostraron progresión del sistema nervioso central en comparación con los pacientes tratados con paclitaxel solo (12,6% frente a 6,5%; p = 0,377).
Cáncer de mama en estadio temprano (tratamiento adyuvante)
El cáncer de mama en estadio temprano se define como cáncer de mama primario invasivo no metastásico.
El uso de Herceptin en el contexto de la terapia adyuvante se investigó en 4 grandes estudios multicéntricos aleatorizados:
• El estudio BO16348 se diseñó para comparar el tratamiento con Herceptin cada tres semanas durante uno y dos años versus observación solo en pacientes con EBC HER2 positivo después de cirugía, quimioterapia estándar y radioterapia (si corresponde). También se realizó una comparación entre el tratamiento con Herceptin durante un año y el tratamiento con Herceptin durante dos años. Los pacientes que iban a recibir Herceptin recibieron una dosis de carga inicial de 8 mg / kg, seguida de 6 mg / kg cada tres semanas durante uno o dos años.
• Los estudios NSAPB B-31 y NCCTG N9831, incluido un análisis agrupado, se diseñaron para evaluar la utilidad clínica de combinar el tratamiento con Herceptin con paclitaxel después de la quimioterapia AC; Además, el estudio NCCTG N9831 también evaluó la adición secuencial de Herceptin versus quimioterapia AC → P en pacientes con EBC HER2 positivo después de la cirugía.
• El estudio BCIRG 006 se diseñó para evaluar la asociación del tratamiento con Herceptin con docetaxel después de la quimioterapia AC o con docetaxel y carboplatino en pacientes con EBC HER2 positivo después de la cirugía.
El cáncer de mama inicial en el estudio HERA se limitó a adenocarcinoma de mama invasivo primario operable con ganglios linfáticos axilares positivos o ganglios linfáticos axilares negativos, si el tumor tenía al menos 1 cm de diámetro.
En el análisis combinado de NSAPB B-31 y NCCTG N9831, la EBC se limitó a mujeres con cáncer de mama operable de alto riesgo, definido como HER2 positivo y ganglio linfático axilar positivo o HER2 positivo y ganglio linfático axilar negativo con características de alto riesgo (tamaño del tumor > 1 cm y RE negativo o tamaño del tumor> 2 cm, independientemente del estado hormonal).
En el estudio BCIRG 006, el EBC HER2 positivo se limitó a pacientes con ganglios positivos o negativos en alto riesgo definido como ausencia de compromiso de los ganglios linfáticos (pN0) y al menos 1 de los siguientes: tamaño del tumor mayor de 2 cm, receptores de estrógeno y para progesterona negativa, histológica y / o nuclear grado 2-3 o edad
La Tabla 6 resume los resultados de eficacia del estudio BO16348 después de una mediana de seguimiento de 12 meses * y 8 años **:
Tabla 6 Resultados de eficacia del estudio BO16348
* El criterio de valoración coprimario de SSE a 1 año frente a la observación alcanzó el límite estadístico predeterminado
** Análisis final (incluido el cruce del 52% de los pacientes del brazo de observación a Herceptin)
*** Existe una discrepancia general de la muestra debido a una pequeña cantidad de pacientes asignados al azar después de la fecha de corte para el análisis de seguimiento medio de 12 meses
Los resultados del análisis de eficacia provisional excedieron el límite estadístico predeterminado del protocolo para comparar Herceptin durante 1 año frente a la observación. Después de una mediana de seguimiento de 12 meses, el cociente de riesgos instantáneos (HR) para la supervivencia libre de enfermedad (SSE) fue de 0,54 (IC del 95%: 0,44 a 0,67), lo que se traduce en un beneficio absoluto, en términos de tasa de supervivencia libre de enfermedad a 2 años, de 7,6 puntos porcentuales (85, 8% frente a 78,2%) a favor del brazo de Herceptin.
Después de una mediana de seguimiento de 8 años, se realizó un análisis final que encontró que el tratamiento con Herceptin durante un año se asoció con una reducción del riesgo del 24% en comparación con la observación sola (HR = 0,76, IC al 95% 0,67 - 0,86). se traduce en un beneficio absoluto en términos de una tasa de supervivencia libre de progresión a 8 años de 6,4 puntos porcentuales a favor del tratamiento con Herceptin durante un año.
En este análisis final, prolongar el tratamiento con Herceptin durante dos años no mostró ningún beneficio adicional sobre el tratamiento durante 1 año [HR DFS en la población por intención de tratar (ITT) de 2 años versus 1 año = 0,99 (IC del 95%: 0,87 - 1,13), valor de p = 0,90 y HR OS = 0,98 (0,83 - 1,15); valor de p = 0,78].La tasa de disfunción ventricular izquierda asintomática aumentó en el grupo de tratamiento de 2 años (8,1% frente al 4,6% en el grupo de tratamiento de 1 año). Más pacientes tuvieron al menos un evento adverso de grado 3 o 4 en el grupo de tratamiento de 2 años (20,4%) que en el grupo de tratamiento de 1 año (16,3%).
En los estudios NSAPB B-31 y NCCTG N9831, Herceptin se administró en combinación con paclitaxel, después de la quimioterapia AC.
Se administraron concomitantemente doxorrubicina y ciclofosfamida de la siguiente manera:
• Doxorrubicina de empuje intravenosa, 60 mg / m2, administrada cada 3 semanas durante 4 ciclos.
• ciclofosfamida intravenosa, 600 mg / m2 durante 30 minutos, administrada cada 3 semanas durante 4 ciclos
El paclitaxel, en combinación con Herceptin, se administró de la siguiente manera:
• paclitaxel intravenoso: 80 mg / m2 como perfusión intravenosa continua, administrada una vez a la semana durante 12 semanas,
o
• paclitaxel intravenoso: 175 mg / m2 como perfusión intravenosa continua, administrada una vez cada 3 semanas durante 4 ciclos (día 1 de cada ciclo).
Los resultados de eficacia del análisis agrupado de NSAPB B-31 y NCCTG 9831 en el momento del análisis final de SLE * se resumen en la Tabla 7. La duración media del seguimiento fue de 1,8 años para los pacientes del grupo AC → P y 2,0 años para los pacientes del grupo AC → PH.
Tabla 7 Resumen de los resultados de eficacia del análisis combinado de NSABP B-31 y NCCTG 9831 en el momento del análisis final de DFS *
A: doxorrubicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; H: trastuzumab
* Con una mediana de duración de seguimiento de 1,8 años para los pacientes del grupo AC → P y de 2,0 años para los pacientes del grupo AC → PH.
** El valor p para OS no excedió el límite estadístico predeterminado para la comparación AC → PH versus AC → P.
Relativo al "punto final primaria, SSE, la adición de Herceptin a la quimioterapia con paclitaxel dio como resultado una reducción del 52% en el riesgo de recurrencia de la enfermedad. El cociente de riesgos instantáneos se traduce en un beneficio absoluto, en términos de tasa de supervivencia libre de enfermedad a los 3 años del 11,8% (87,2% frente a 75,4%). %) a favor del brazo AC → PH (Herceptin).
En el momento de una actualización de seguridad, después de una mediana de seguimiento de 3,5 a 3,8 años, un "análisis de DFS reconfirmó el alcance del beneficio mostrado en el análisis final de DFS. Transversal de Herceptin en el brazo de control, agregar Herceptin a la quimioterapia con paclitaxel resultó en una reducción del 52% en el riesgo de recurrencia de la enfermedad. Agregar Herceptin a la quimioterapia con paclitaxel también resultó en una reducción del 37% en la recurrencia de la enfermedad.
El análisis final de SG preplanificado del análisis combinado de los estudios NSABP B-31 y NCCTG 9831 se realizó en el momento de las 707 muertes (mediana de seguimiento de 8,3 años en el grupo AC → PH). En comparación con lo observado con el tratamiento AC → P, el tratamiento AC → PH resultó en una mejoría estadísticamente significativa en la SG (HR estratificada = 0,64; IC del 95% [0,55 - 0,74]; valor de p log-rank
Los resultados finales de SG del análisis combinado de NSABP B-31 y NCCTG 9831 se resumen en la Tabla 8 a continuación.
Tabla 8 Análisis final de supervivencia global del análisis combinado de NSABP B-31 y NCCTG 9831
A: doxorrubicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; H: trastuzumab
El análisis DFS también se realizó en el análisis final de SG que surgió del análisis combinado de NSABP B-31 y NCCTG N9831. Los resultados actualizados del análisis DFS (HR estratificado = 0,61; IC del 95% [0,54 - 0,69]) mostraron un Beneficio de la SSE similar al observado en el análisis primario definitivo de la SSE, a pesar de que el 24,8% de los pacientes del grupo AC → P se cruzó al tratamiento con Herceptin. Una tasa de supervivencia libre de enfermedad del 77,2% (IC del 95%: 75,4% - 79,1% ) en el grupo AC → PH se estimó a los 8 años, con un beneficio absoluto del 11,8% en comparación con el grupo AC → P.
En el estudio BCIRG 006, Herceptin se administró en combinación con docetaxel, después de la quimioterapia con AC (AC → DH) o en combinación con docetaxel y carboplatino (DCarbH).
El docetaxel se administró de la siguiente manera:
• docetaxel intravenoso: 100 mg / m2 en una infusión intravenosa de 1 hora administrada cada 3 semanas durante 4 ciclos (día 2 del primer ciclo de docetaxel, luego día 1 de cada ciclo subsiguiente)
o
• docetaxel intravenoso: 75 mg / m2 en perfusión intravenosa de 1 hora, administrada cada 3 semanas durante 6 ciclos (día 2 del primer ciclo, luego día 1 de cada ciclo subsiguiente)
seguido por:
• carboplatino: en el AUC objetivo = 6 mg / ml / min administrado como una infusión intravenosa que dura entre 30 y 60 minutos y se repite cada 3 semanas durante un total de seis ciclos
Herceptin se administró una vez a la semana en combinación con quimioterapia y, posteriormente, cada 3 semanas durante un total de 52 semanas.
Los resultados de eficacia de BCIRG 006 se resumen en las Tablas 9 y 10. La duración media del seguimiento fue de 2,9 años en el grupo AC → D y de 3,0 años en cada uno de los brazos AC → DH y DCarbH.
Tabla 9 Resumen de los análisis de eficacia del estudio BCIRG 006 AC → D versus AC → DH
AC → D = doxorrubicina en combinación con ciclofosfamida, seguida de docetaxel; AC → DH = doxorrubicina en combinación con ciclofosfamida, seguida de docetaxel en combinación con trastuzumab; IC = intervalo de confianza.
Tabla 10 Resumen de los análisis de eficacia del estudio BCIRG 006 AC → D versus DCarbH
AC → D = doxorrubicina en combinación con ciclofosfamida, seguida de docetaxel; DCarbH = docetaxel, carboplatino y trastuzumab; CI = intervalo de confianza
En el estudio BCIRG 006 sobre el "punto final primaria, SLE, la razón de riesgo se traduce en un beneficio absoluto, en términos de supervivencia libre de enfermedad a 3 años, de 5,8 puntos porcentuales (86,7% frente a 80,9%) a favor del grupo AC → DH (Herceptin) y 4,6 puntos porcentuales (85,5% versus 80,9%) a favor del brazo DCarbH (Herceptin) sobre AC → D.
En el estudio BCIRG 006, 213/1075 pacientes en el grupo DCarbH (TCH), 221/1074 pacientes en el grupo AC DH (AC TH) y 217/1073 en el grupo AC → D (AC T) tenían un estado funcional de Karnofsky ≤ 90 (80 o 90). No se observó ningún beneficio de supervivencia libre de enfermedad (SLE) en este subgrupo de pacientes (cociente de riesgo = 1,16; IC del 95% [0,73, 1,83] para el brazo de DCarbH (TCH) versus AC. D (AC T); cociente de riesgo 0,97; IC del 95% [0,60, 1,55] para el brazo AC DH (AC TH) versus AC D).
Además, se realizó un análisis post-hoc datos exploratorios del análisis conjunto (JA) de NSABP B-31 / NCCTG N9831 y el ensayo clínico BCIRG006, que combina la SSE y los eventos cardíacos sintomáticos, como se resume en la Tabla 11:
Tabla 11 Análisis post-hoc exploración de los resultados del análisis conjunto (JA) de NSABP B-31 / NCCTG N9831 y el estudio clínico BCIRG006, que combina la SSE y los eventos cardíacos sintomáticos
A: doxurobicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; D: docetaxel; Carbohidratos: carboplatino; H: trastuzumab
CI = intervalo de confianza
* En el momento del análisis final de SLE, la mediana de duración del seguimiento fue de 1,8 años en el grupo AC → P y de 2,0 años en el grupo AC → PH.
Cáncer de mama en estadio temprano (contexto neoadyuvante-adyuvante)
Hasta la fecha, no hay resultados disponibles que comparen la eficacia de Herceptin administrado con quimioterapia en el entorno adyuvante versus el entorno neoadyuvante / adyuvante.
En el contexto del tratamiento neoadyuvante-adyuvante, se diseñó el estudio MO16432, un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, para evaluar la eficacia clínica de la administración concomitante de Herceptin con quimioterapia neoadyuvante que contiene tanto una antraciclina como un taxano, seguida de Herceptin como adyuvante. hasta un total de 1 año de tratamiento. En el estudio se incluyeron pacientes con EBC inflamatoria o localmente avanzada (estadio III) recién diagnosticada. Los pacientes con tumores HER2 + fueron aleatorizados para recibir quimioterapia neoadyuvante concomitantemente con Herceptin neoadyuvante-adyuvante o quimioterapia neoadyuvante sola.
En el estudio MO16432, se administró Herceptin (dosis de carga de 8 mg / kg, seguida de 6 mg / kg en mantenimiento cada 3 semanas) al mismo tiempo que 10 ciclos de quimioterapia neoadyuvante de la siguiente manera:
• Doxorrubicina 60 mg / m2 y paclitaxel 150 mg / m2, administrados cada 3 semanas durante 3 ciclos,
seguido por
• Paclitaxel 175 mg / m2 administrado cada 3 semanas durante 4 ciclos,
seguido por
• CMF el día 1 y 8 cada 4 semanas durante 3 ciclos,
seguido después de la cirugía por
• Cursos adicionales de Herceptin adyuvante (al completar 1 año de terapia).
Los resultados de eficacia del estudio MO16432 se resumen en la Tabla 12. La mediana de duración del seguimiento en el grupo de Herceptin fue de 3,8 años.
Tabla 12 Resultados de eficacia del estudio MO16432
* definido como la ausencia de carcinoma invasivo en la mama y los ganglios linfáticos axilares
Se estimó un beneficio absoluto de 13 puntos porcentuales a favor del brazo de Herceptin en términos de tasa de supervivencia libre de eventos a 3 años (65% versus 52%).
Cáncer gástrico metastásico
Herceptin se estudió en un estudio ToGA fase III, aleatorizado, abierto (BO18255) en combinación con quimioterapia versus quimioterapia sola.
La quimioterapia se administró de la siguiente manera:
• capecitabina: 1000 mg / m2 por vía oral dos veces al día durante 14 días cada 3 semanas durante 6 ciclos (desde la noche del día 1 hasta la mañana del día 15 de cada ciclo)
o
• 5-fluorouracilo intravenoso: 800 mg / m2 / día como infusión intravenosa continua durante 5 días, administrada cada 3 semanas durante 6 ciclos (días 1 a 5 de cada ciclo)
Cada uno de los dos fármacos se administró con:
• cisplatino: 80 mg / m2 cada 3 semanas durante 6 ciclos, administrado el día 1 de cada ciclo.
Los resultados de eficacia del estudio BO18225 se resumen en la Tabla 13:
Tabla 13 Resultados de eficacia del estudio BO18225
FP + H: fluoropirimidina / cisplatino + herceptin
FP: fluoropirimidina / cisplatino
a Razón de probabilidades
Se inscribieron en el estudio pacientes no tratados previamente por adenocarcinoma localmente avanzado o en recaída y / o metastásico inoperable HER2 positivo del estómago o de la unión gastroesofágica, que no eran candidatos a tratamiento curativo. L "punto final primaria fue la supervivencia global, definida como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa. En el momento del análisis, habían fallecido un total de 349 pacientes aleatorizados: 182 pacientes (62,8%) en el brazo de control y 167 pacientes (56,8%) en el brazo de tratamiento, relacionados con el tumor subyacente.
El análisis de subgrupos post-hoc indica que los efectos positivos del tratamiento se limitan a los tumores con niveles más altos de proteína HER2 (IHC 2 + / FISH + o IHC 3+). La mediana de supervivencia global en el subgrupo con niveles altos de sobreexpresión de HER2 fue de 11,8 meses frente a 16 meses, HR 0,65 (IC del 95%: 0,51 a 0,83) y la supervivencia libre de progresión fue de 5,5 meses frente a 7,6 meses, HR 0,64 (IC del 95%: 0,51 a 0,79) en el grupo de FP frente al grupo de FP + H, respectivamente. la supervivencia global fue de 0,75 (IC del 95%: 0,51 a 1,11) en el grupo IHC2 + / FISH + y de 0,58 (IC del 95%: 0,41 a 0,81) en el grupo de IHC3 + / FISH +.
En un análisis exploratorio de subgrupos realizado en el estudio ToGA (BO18255), no hubo beneficio aparente en la supervivencia general al agregar Herceptin en pacientes con ECOG PS 2 basal [HR 0,96 (IC del 95%: 0, 51-1,79)], no medible [ HR 1,78 (95% CI 0,87-3,66)] y enfermedad localmente avanzada [HR 1,20 (95% CI 0,29-4,97)].
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eliminado la obligación de presentar los resultados de los estudios con Herceptin en todos los subgrupos de la población pediátrica en cáncer de mama y gástrico (ver sección 4.2 para obtener información sobre el uso pediátrico).
05.2 Propiedades farmacocinéticas
La farmacocinética de trastuzumab se evaluó mediante un análisis de modelo farmacocinético poblacional utilizando datos agrupados de 1582 sujetos con CMM HER2 positivo, CBE o cáncer gástrico avanzado (AGC) u otros cánceres, y voluntarios sanos, en 18 estudios de fase I, II y III. en el que se administró Herceptin por vía intravenosa. Se utilizó un modelo bicompartimental con eliminación lineal y no lineal paralela del compartimento central para describir el perfil de concentración / tiempo. Debido a la eliminación no lineal, el aclaramiento total aumentó con la concentración decreciente. Por lo tanto, no se puede deducir un valor de vida media constante para trastuzumab. t1 / 2 disminuye con concentraciones decrecientes en un rango de dosis (ver Tabla 16). Los pacientes con MBC y EBC tenían valores similares de parámetros farmacocinéticos [por ejemplo, aclaramiento (CL), volumen de compartimento a la exposición central (Vc) y en estado estacionario predicha por la población (Cmin, Cmax y AUC)]. El aclaramiento lineal fue de 0.136 L / día para MBC, 0.112 L / día para EBC y 0.176 L / día para AGC. Los valores de los parámetros de eliminación no lineal fueron 8.81 mg / día para la tasa de eliminación máxima (Vmax) y 8.92 mcg / mL para la constante de Michaelis-Menten (Km) para pacientes con MBC, EBC y AGC. El volumen del compartimento central fue de 2,62 l para pacientes con MBC y EBC y de 3,63 l para pacientes con AGC. Además de la forma de tumor primario, el El modelo farmacocinético poblacional final identificó el peso corporal, la aspartato aminotransferasa sérica y la albúmina como covariables estadísticamente efectos significativos que afectan la exposición a trastuzumab. Sin embargo, la magnitud del efecto de estas covariables sobre la exposición a trastuzumab sugirió un efecto clínicamente significativo poco probable sobre las concentraciones de trastuzumab.
Los valores de exposición previstos a partir de la farmacocinética poblacional (mediana con percentil 5 - 95) y los valores de los parámetros farmacocinéticos en concentraciones clínicamente relevantes (Cmax y Cmin) para pacientes con MBC, EBC y AGC tratados con los regímenes posológicos aprobados. q1w (dosificación semanal) y q3w (dosificación cada tres semanas) se muestran en la Tabla 14 (Ciclo 1), Tabla 15 (estado estacionario) y Tabla 16 (parámetros farmacocinéticos).
Tabla 14 Valores farmacocinéticos de exposición prevista de la población en el ciclo 1 (mediana del percentil 5 al 95) para los regímenes de Herceptin IV en pacientes con MBC, EBC y AGC
Tabla 15 Valores de exposición farmacocinética previstos en el estado estacionario de la población (percentil 5 - 95) para los regímenes de Herceptin IV en pacientes con MBC, EBC y AGC
* Cmin, ss - Cmin en estado estacionario
** Cmax, ss = Cmax en estado estacionario
*** tiempo al 90% del estado estacionario
Tabla 16 Valores de parámetros farmacocinéticos predichos de la población en estado estacionario para los regímenes IV de Herceptin en pacientes con MBC, EBC y AGC
Lavado de trastuzumab
El período de lavado de trastuzumab se evaluó después de la administración intravenosa q1w o q3w utilizando el modelo farmacocinético poblacional. Los resultados de estas simulaciones indican que al menos el 95% de los pacientes alcanzarán concentraciones
Antígeno soluble circulante
Los análisis exploratorios de covariables con información para solo un subgrupo de pacientes sugirieron que los sujetos con niveles más altos de antígeno soluble HER2-ECD (SHED) tenían un aclaramiento no lineal más rápido (Km más bajo) (p SGOT / AST; el impacto del antígeno soluble en el aclaramiento es atribuible a Niveles SGOT / AST.
No hay datos sobre el nivel de dominio extracelular circulante del receptor HER2 (antígeno soluble) en el suero de pacientes con cáncer gástrico.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
No hubo evidencia de toxicidad relacionada con dosis únicas o repetidas en estudios de hasta 6 meses de duración, ni de toxicidad reproductiva en estudios de teratología, fecundidad femenina o toxicidad en el último período de gestación / paso placentario. Herceptin no es genotóxico. El estudio de la trehalosa, uno de los principales excipientes de la formulación, no reveló toxicidad alguna.
No se han realizado estudios a largo plazo en animales para determinar el potencial carcinogénico de Herceptin o para determinar sus efectos sobre la fertilidad masculina.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Clorhidrato de L-histidina
L-histidina
a, a-trehalosa dihidrato
polisorbato 20
06.2 Incompatibilidad
Este medicamento no debe mezclarse ni diluirse con otros medicamentos distintos de los mencionados en la sección 6.6.
No diluir con soluciones de glucosa, ya que provocan la agregación de la proteína.
06.3 Período de validez
4 años
Después de la reconstitución con agua para preparaciones inyectables, la solución reconstituida permanece física y químicamente estable durante 48 horas entre 2 ° C y 8 ° C. Deben desecharse los residuos de la solución reconstituida.
Las soluciones de Herceptin para perfusión en bolsas de cloruro de polivinilo, polietileno o polipropileno que contienen 9 mg / ml (0,9%) de solución inyectable de cloruro de sodio permanecen física y químicamente estables durante 24 horas a temperaturas que no superan los 30 ° C.
Desde un punto de vista microbiológico, la solución reconstituida y la solución para perfusión de Herceptin deben utilizarse inmediatamente. El producto no debe almacenarse una vez reconstituido y diluido, a menos que se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. Si el producto no se usa inmediatamente, los tiempos y condiciones de almacenamiento en uso son responsabilidad del usuario.
06.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar en nevera (entre 2 ° C y 8 ° C).
Para las condiciones de almacenamiento después de la primera apertura, ver secciones 6.3 y 6.6.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Vial de Herceptin:
Un vial de vidrio transparente tipo I de 15 ml con un cierre de caucho butílico laminado con película de flúor contiene 150 mg de trastuzumab.
Cada paquete contiene un vial.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
Siga las técnicas asépticas adecuadas. Cada vial de Herceptin se reconstituye con 7,2 ml de agua estéril para preparaciones inyectables (no suministrada). Evitar el uso de otros disolventes para la reconstitución. Esto da 7,4 mL de solución monodosis, conteniendo aproximadamente 21 mg / mL de trastuzumab, con un pH aproximado de 6,0. Un excedente de volumen del 4% garantiza la aspiración del vial de la dosis programada. dosis de 150 mg.
Herceptin debe manipularse con cuidado durante el procedimiento de reconstitución. La formación de espuma excesiva causada durante la reconstitución o la agitación de la solución reconstituida puede causar problemas con la cantidad de Herceptin que se puede extraer del vial.
La solución reconstituida no debe congelarse.
Instrucciones de reconstitución:
1) Con una jeringa esterilizada, inyecte lentamente 7,2 ml de agua para preparaciones inyectables en el vial que contiene Herceptin liofilizado, dirigiendo el chorro hacia la sustancia liofilizada.
2) Haga girar el vial lentamente para facilitar la reconstitución. ¡NO SACUDIR!
No es inusual que se forme una ligera espuma durante la reconstitución. Deje reposar el vial en posición vertical durante aproximadamente 5 minutos. Una vez reconstituido, Herceptin adquiere el aspecto de una solución transparente, de incolora a amarillo claro sin partículas visibles.
Determine el volumen de la solución necesaria:
• basado en una dosis de carga de 4 mg de trastuzumab / kg de peso corporal, o una dosis semanal posterior de 2 mg de trastuzumab / kg de peso corporal:
• basado en una dosis de carga de 8 mg de trastuzumab / kg de peso corporal, o una dosis posterior de 6 mg de trastuzumab / kg de peso corporal cada 3 semanas:
Extraiga la cantidad necesaria de solución del vial y agréguela a la bolsa de perfusión que contiene 250 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9%. No utilice soluciones que contengan glucosa (ver sección 6.2). La bolsa debe invertirse con cuidado para mezclar la solución y evitar la formación de espuma. Una vez preparada, la perfusión debe administrarse inmediatamente, si se diluye según métodos asépticos, puede conservarse durante 24 horas (conservar por debajo de 30 ° C).
Las soluciones para administración parenteral deben inspeccionarse visualmente en busca de partículas o decoloración antes de la administración.
Herceptin es para un solo uso, ya que el producto no contiene conservantes. Los medicamentos no utilizados y los desechos derivados de este medicamento deben eliminarse de acuerdo con las regulaciones locales.
No se observaron incompatibilidades entre Herceptin y las bolsas de cloruro de polivinilo, polietileno o polipropileno.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Roche Registration Limited
6 camino del halcón
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU / 1/00/145/001
034949014
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 28 de agosto de 2000
Fecha de la última renovación: 28 de agosto de 2010
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
Septiembre de 2015
