Ingredientes activos: Metotrexato
METOTREXATO 50 mg polvo para solución inyectable.
METOTREXATO 500 mg polvo para solución inyectable.
METOTREXATO 1 g polvo para solución inyectable.
METOTREXATO 50 mg / 2 ml solución inyectable.
METOTREXATO 500 mg / 20 ml solución inyectable.
METOTREXATO 1 g / 10 ml solución inyectable.
METOTREXATO 5 g / 50 ml solución inyectable.
Los prospectos de metotrexato están disponibles para los siguientes tamaños de envase: - METOTREXATO 50 mg polvo para solución inyectable, METOTREXATO 500 mg polvo para solución inyectable, METOTREXATO 1 g polvo para solución inyectable, METOTREXATO 50 mg / 2 ml solución inyectable, METOTREXATO 500 mg / 20 ml solución inyectable, METOTREXATO 1 g / 10 ml solución inyectable, METOTREXATO 5 g / 50 ml solución inyectable
- METOTREXATO 2,5 mg comprimidos, METOTREXATO 5 mg polvo para solución inyectable, METOTREXATO 7,5 mg / ml solución inyectable, METOTREXATO 10 mg / 1,33 ml solución inyectable, METOTREXATO 15 mg / 2 ml solución inyectable, METOTREXATO 20 mg / 2, 66 ml de solución inyectable.
¿Por qué se usa metotrexato? ¿Para qué sirve?
CATEGORÍA FARMACOTERAPÉUTICA
Antineoplásico.
INDICACIONES TERAPEUTICAS
El metotrexato está indicado para el tratamiento de quimioterapia antineoplásica de las siguientes formas: carcinoma de mama, coriocarcinoma y enfermedades trofoblásticas similares, leucemia linfática y meníngea aguda y subaguda, linfosarcoma, micosis fungoide.
La investigación clínica ha demostrado que es considerablemente más eficaz en la leucemia infantil que en la leucemia del adulto.En algunos casos de leucemia aguda produjo una mejoría clínica y un tiempo de supervivencia prolongado por un período que va desde varias semanas a 2 años. El cuadro hematológico, obtenido a partir de análisis de sangre y frotis de médula ósea después de la administración de metotrexato, puede volverse casi indistinguible de lo normal durante períodos de tiempo variables.Los mejores efectos se han observado en leucemias agudas caracterizadas por la presencia de formas muy inmaduras en la médula ósea. y sangre Se han notificado resultados favorables obtenidos con metotrexato en coriocarcinoma.
El metotrexato está particularmente indicado en mono o poliquimioterapia, para el tratamiento de: sarcoma osteogénico, leucemia aguda, carcinoma broncogénico, carcinoma epidermoide de cabeza y cuello.
Contraindicaciones Cuando no se debe usar metotrexato
Hipersensibilidad al principio activo oa alguno de los excipientes.
El metotrexato está contraindicado durante el embarazo.
Su uso puede causar efectos teratogénicos, muerte fetal, embriotoxicidad y aborto cuando se administra a mujeres embarazadas. En el tratamiento de enfermedades neoplásicas, solo debe usarse si los beneficios potenciales superan el riesgo para el feto.
Las mujeres en edad fértil no deben iniciar el tratamiento con metotrexato hasta que se haya descartado un embarazo; deben estar plenamente informados de los riesgos graves para el feto si se produce un embarazo durante el tratamiento con metotrexato. Si alguno de los miembros de la pareja está en tratamiento con metotrexato, se debe evitar el embarazo. Aún no se ha establecido claramente el intervalo de tiempo óptimo entre la finalización del tratamiento con metotrexato y el embarazo (ver "Advertencias especiales"). Las recomendaciones con respecto a los intervalos de tiempo, extraídas de la literatura publicada, oscilan entre 3 meses y un año.
El metotrexato se encuentra en la leche materna humana. El metotrexato está contraindicado en mujeres en período de lactancia debido a su potencial de producir reacciones adversas graves en el lactante.
La relación más alta entre las concentraciones de metotrexato en la leche materna y el plasma fue de 0,08: 1. Las formulaciones y diluyentes de metotrexato que contienen conservantes no deben usarse para la administración intratecal o para la terapia de dosis altas de metotrexato.
Insuficiencia renal grave
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar metotrexato
El metotrexato tiene el potencial de inducir reacciones tóxicas graves, generalmente relacionadas con la dosis.
Los pacientes sometidos a terapia con metotrexato deben ser monitoreados de cerca para identificar y evaluar los signos y síntomas de posibles efectos secundarios o tóxicos lo antes posible. Un control previo al tratamiento y controles hematológicos periódicos son necesarios para el uso de metotrexato en quimioterapia, debido al posible efecto supresor de la función hematopoyética atribuible al fármaco.
Puede ocurrir repentinamente en cualquier momento e incluso en dosis bajas.
Cualquier descenso brusco en el recuento de células sanguíneas indica que se debe interrumpir la administración del fármaco inmediatamente y se debe instituir la terapia adecuada. En pacientes con cáncer y aplasia de médula ósea, leucopenia, trombocitopenia o anemia preexistentes, el producto debe usarse con precaución y solo si es estrictamente necesario El metotrexato se excreta principalmente a través de los riñones. El tratamiento con metotrexato en pacientes con insuficiencia renal debe realizarse con extrema precaución y con regímenes de dosificación reducidos, ya que la función renal alterada reduce la eliminación de metotrexato. En presencia de insuficiencia renal, el metotrexato debe tomarse con extrema precaución y en una dosis reducida, ya que la función renal reducida da como resultado una eliminación retardada del metotrexato. Se debe determinar la función renal del paciente antes y durante el tratamiento con metotrexato, teniendo mucho cuidado si se encuentra insuficiencia renal grave. En este caso, se debe reducir la dosis o suspender el fármaco hasta que mejore la función renal.
El metotrexato causa hepatotoxicidad, fibrosis hepática y cirrosis, pero generalmente solo después de un uso prolongado.
Con frecuencia se han observado aumentos agudos de las enzimas hepáticas; estos suelen ser transitorios y asintomáticos y tampoco parecen ser predictivos de una enfermedad hepática posterior. Después de un uso prolongado, la biopsia hepática a menudo muestra cambios histológicos y se han informado fibrosis y cirrosis; este último tampoco puede estar precedido por síntomas o pruebas de función hepática anormales en la población con psoriasis.
En general, se recomiendan biopsias hepáticas periódicas para pacientes con psoriasis en tratamiento a largo plazo. Las anomalías persistentes en las pruebas de función hepática pueden preceder a la aparición de fibrosis o cirrosis en la población con artritis reumatoide.
El metotrexato provocó que la infección por hepatitis B se reactivara o que la infección por hepatitis C empeorara, en algunos casos provocando la muerte. Se han producido algunos casos de reactivación de la hepatitis B después de la interrupción del tratamiento con metotrexato. Se debe realizar una evaluación clínica y de laboratorio para evaluar la enfermedad hepática preexistente en pacientes con infecciones previas de hepatitis B y C. En base a estas evaluaciones, el tratamiento con metotrexato puede no estar indicado para algunos pacientes.
El tiempo de sangrado, el tiempo de coagulación y la determinación del grupo sanguíneo deben realizarse antes de una transfusión o cirugía.
El metotrexato debe administrarse bajo la supervisión personal y cercana del médico, quien no debe prescribir al paciente, en una sola vez, cantidades superiores a la dosis necesaria para los 6-7 días de terapia. Se debe realizar un hemograma completo semanalmente. La dosis debe interrumpirse o reducirse inmediatamente después de que aparezcan los primeros signos de ulceración, hemorragia, diarrea o depresión significativa.
Los pacientes con artritis reumatoide corren el riesgo de desarrollar enfermedad pulmonar por artritis reumatoide a menudo asociada con enfermedad pulmonar intersticial.
El metotrexato, como la mayoría de los fármacos inmunosupresores y contra el cáncer, ha mostrado propiedades cancerígenas en animales bajo condiciones experimentales particulares. El metotrexato solo debe ser utilizado por médicos con experiencia en el campo de los antimetabolitos.
Se debe advertir a los pacientes sobre los posibles riesgos y beneficios del uso de metotrexato (incluidos los síntomas iniciales y los signos de toxicidad), la necesidad de consultar a su médico rápidamente si es necesario y la necesidad de un seguimiento estrecho, incluidas pruebas médicas. Toxicidad Los riesgos de efectos sobre la capacidad reproductiva deben discutirse con los pacientes, tanto mujeres como hombres, que estén en tratamiento con metotrexato.
Los estados de deficiencia de folato pueden aumentar la toxicidad del metotrexato
Tolerabilidad
Sistema gastrointestinal
Si se producen vómitos, diarrea, estomatitis que provoquen deshidratación, se debe instaurar una terapia de apoyo y se debe suspender el metotrexato hasta que los síntomas se resuelvan.
Sistema de sangre
El metotrexato puede suprimir la hematopoyesis y causar anemia, anemia aplásica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia y / o trombocitopenia. El metotrexato debe usarse con precaución en pacientes con deficiencia hematopoyética preexistente (ver sección 4.5). El nadir de leucocitos, neutrófilos y de circulación las plaquetas se alcanzan típicamente 5-13 días después de la administración de una dosis en bolo intravenoso (con recuperación en 14-28 días). Los leucocitos y neutrófilos a veces pueden mostrar dos reducciones: la primera en 4-7 días y el segundo nadir después de 12-21 días , con recuperación posterior. Pueden producirse secuelas clínicas como fiebre, infección y hemorragia en varios sitios. En el tratamiento de neoplasias, el metotrexato solo debe continuarse si los beneficios potenciales superan el riesgo de mielosupresión grave En psoriasis y artritis reumatoide, se debe administrar metotrexato se detuvo inmediatamente en caso de una caída significativa en el recuento sanguíneo. de células sanguíneas.
Sistema hepático
El metotrexato causa hepatitis aguda y hepatotoxicidad crónica (fibrosis y cirrosis). La toxicidad crónica es potencialmente mortal y generalmente se ha producido después de un uso prolongado (generalmente 2 años o más) y después de una dosis acumulada acumulada de al menos 1,5 gramos. En estudios en pacientes con psoriasis, la hepatotoxicidad parece estar en función de la dosis acumulada total y parece aumentar con el alcoholismo, la obesidad, la diabetes y la vejez. Las anomalías transitorias de los parámetros hepáticos se observan con frecuencia después de la administración de metotrexato y, por lo general, no representan una razón para modificar el tratamiento. Las anomalías hepáticas persistentes y / o la disminución de la albúmina sérica pueden indicar una toxicidad hepática grave.
En caso de psoriasis, las pruebas de función hepática y daño hepático, incluida la medición de la albúmina sérica y el tiempo de protrombina, deben realizarse repetidamente antes de la administración. Los valores de las pruebas de función hepática suelen ser normales durante el desarrollo de fibrosis o cirrosis.
Estas lesiones solo pueden detectarse con biopsia. Se recomienda la biopsia de hígado:
- antes de comenzar el tratamiento o inmediatamente después de comenzar la terapia (2-4 meses);
- al alcanzar una dosis total acumulada de 1,5 g;
- después de cada dosis adicional de 1,0 a 1,5 g.
En caso de fibrosis moderada o cualquier tipo de cirrosis, suspenda el tratamiento. Para la fibrosis leve, generalmente se sugiere repetir la biopsia a los 6 meses. Los cambios histológicos más leves, como el hígado graso y la inflamación portal de bajo grado, son relativamente comunes antes de iniciar el tratamiento. Aunque estos cambios menores generalmente no representan una razón para suspender o no prescribir el tratamiento con metotrexato, el medicamento debe usarse con precaución.
En la artritis reumatoide, se ha informado que la edad del paciente en el momento de la primera administración de metotrexato y la duración del tratamiento son factores de riesgo de hepatotoxicidad. Las anomalías persistentes en las pruebas de función hepática pueden preceder a la aparición de fibrosis o cirrosis en la población con artritis reumatoide. En pacientes con artritis reumatoide en tratamiento con metotrexato, se deben realizar pruebas de función hepática al inicio del estudio y en intervalos de 4-8 semanas.
Se debe realizar una biopsia de hígado antes del tratamiento en pacientes con antecedentes de consumo excesivo de alcohol; Valores iniciales de pruebas de función hepática persistentemente anormales o hepatitis crónica tipo B o C. Se debe realizar una biopsia hepática durante el tratamiento en caso de anomalías persistentes en las pruebas de función hepática o si los niveles de albúmina sérica caen por debajo de los valores normales (en el " contexto de una "artritis reumatoidea bien controlada).
Si los resultados de la biopsia hepática muestran cambios leves (escala de Roenigk I, II, IIIa), se puede continuar el tratamiento con metotrexato controlando al paciente de acuerdo con las recomendaciones anteriores. El tratamiento con metotrexato debe interrumpirse en todos los pacientes que muestren anomalías persistentes en las pruebas de función hepática y se nieguen a someterse a una biopsia hepática, y en todos los pacientes en los que la biopsia hepática muestre cambios de moderados a graves (escala de Roenigk IIIb o IV).
Estados inmunológicos
El metotrexato debe usarse con extrema precaución en presencia de infecciones activas y generalmente está contraindicado en pacientes con síndromes de inmunodeficiencia manifiesta o evidenciada por laboratorio.
Inmunización
Las vacunas pueden ser menos inmunogénicas durante la terapia con metotrexato. En general, no se recomienda la inmunización con vacunas de virus vivos Se han notificado casos de infección por vacuna diseminada después de la vacunación con el virus de la viruela en pacientes que recibieron metotrexato.
Infecciones
Puede producirse neumonía (que en algunos casos puede provocar insuficiencia respiratoria). Con el tratamiento con metotrexato pueden producirse infecciones oportunistas potencialmente mortales, especialmente neumonía por Pneumocystis carinii. Cuando un paciente presenta síntomas pulmonares, siempre se debe considerar la posibilidad de neumonía por Penumocystis carinii.
Sistema nervioso
Se han notificado casos de leucoencefalopatía tras la administración intravenosa de metotrexato en pacientes sometidos a irradiación craneoespinal. Se ha notificado neurotoxicidad grave, que con frecuencia se manifiesta como convulsiones focales o generalizadas, con una frecuencia inesperadamente aumentada en pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda tratados con dosis intermedias de metotrexato administradas por vía intravenosa (1 g / m2). En pacientes sintomáticos, se han observado con frecuencia leucoencefalopatía microangiopática y / o calcificaciones en estudios que utilizan métodos de diagnóstico por imagen. También se ha informado leucoencefalopatía crónica en pacientes que han recibido repetidamente altas dosis de metotrexato con rescate de folinato cálcico, incluso sin irradiación del cráneo. También ha habido casos de leucoencefalopatía en pacientes que recibieron metotrexato oral. La retirada de metotrexato no siempre conduce a una recuperación completa.
Se ha observado un síndrome neurológico agudo transitorio en pacientes tratados con regímenes de dosis altas. Las manifestaciones de este síndrome neurológico pueden incluir anomalías del comportamiento, signos sensorio-motores focales, incluida la ceguera transitoria y reflejos anormales. La causa exacta es desconocida. Después del uso intratecal de metotrexato, la toxicidad que puede ocurrir en el sistema nervioso central puede clasificarse de la siguiente manera: aracnoiditis química aguda que se manifiesta con síntomas como dolor de cabeza, dolor de espalda, rigidez de cuello y fiebre; mielopatía subaguda caracterizada, por ejemplo, por paraparesia / paraplejía asociada con afectación de una o más raíces nerviosas espinales; leucoencefalopatía crónica que se manifiesta, por ejemplo, con confusión, irritabilidad, somnolencia, ataxia, demencia, convulsiones y coma. El sistema nervioso central puede ser progresivo e incluso mortal. Se ha demostrado que la irradiación craneal combinada con la administración intratecal de metotrexato aumentar la incidencia de leucoencefalopatía Se deben controlar los signos de neurotoxicidad (irritación meníngea, paresia permanente o transitoria, encefalopatía) después de la administración intratecal de metotrexato.
La administración intratecal e intravenosa de metotrexato puede causar encefalitis aguda y encefalopatía aguda con un desenlace fatal.
Se han notificado casos de pacientes con linfoma periventricular del sistema nervioso central que desarrollaron una hernia cerebral con la administración intratecal de metotrexato.
Se han notificado casos de reacciones adversas neurológicas graves que van desde dolor de cabeza hasta parálisis, coma y episodios similares a ictus principalmente en jóvenes y adolescentes que recibieron metotrexato en combinación con citarabina.
Sistema respiratorio
Los signos y síntomas pulmonares, por ejemplo, tos seca no productiva, fiebre, tos, dolor torácico, disnea, hipoxemia e infiltrado radiográfico de tórax, o neumonía inespecífica que se produce durante el tratamiento con metotrexato, pueden indicar una lesión potencialmente dañina y requerir la interrupción del tratamiento y Vigilancia cuidadosa. Las lesiones pulmonares pueden ocurrir en cualquier dosis. Debe descartarse una infección (incluida la neumonía).
Las pruebas de función pulmonar pueden ser útiles si se sospecha una enfermedad pulmonar, especialmente si se dispone de datos de referencia.
Sistema urinario
El metotrexato puede causar daño renal que puede provocar insuficiencia renal aguda. Se recomienda que se preste extrema atención a la función renal, incluida la hidratación adecuada, la alcalinización de la orina, la dosificación de metotrexata y la evaluación de la función renal.
Si es posible, se debe evitar el uso concomitante de inhibidores de la bomba de protones (IBP) y metotrexato en dosis altas y se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia renal.
Piel
Se han notificado reacciones cutáneas graves, ocasionalmente mortales, como el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y el eritema multiforme después de dosis únicas o múltiples de metotrexato.
Las reacciones ocurrieron dentro de un período de días de administración oral, intramuscular, intravenosa o intratecal de metotrexato. Se informó curación con la interrupción del tratamiento.
Pruebas de laboratorio
General
Los pacientes en tratamiento con metotrexato deben ser controlados cuidadosamente para detectar rápidamente cualquier efecto tóxico.
Para una evaluación clínica adecuada de los pacientes que se someterán o se someterán a terapia con metotrexato, se deben realizar las siguientes pruebas de laboratorio: hemograma completo con recuento de plaquetas, hematocrito, análisis de orina, prueba de función renal y prueba de función hepática, hepatitis B e infección por hepatitis C. A de tórax También se debe realizar una radiografía. El objetivo de estas pruebas es establecer la presencia de disfunciones y es necesario realizarlas antes, durante y al final de la terapia. También puede estar indicada una monitorización más frecuente al inicio del tratamiento. terapia o cuando se cambia la dosis, o durante períodos de mayor riesgo de niveles altos de metotrexato en sangre (por ejemplo, deshidratación). Los hemogramas completos deben realizarse diariamente durante el primer mes de tratamiento y 3 veces por semana a partir de entonces. Una biopsia de hígado o de médula ósea puede ser útil o importante durante el tratamiento a largo plazo o con dosis altas.
Prueba de función pulmonar
Las pruebas de función pulmonar pueden ser útiles si se sospecha una enfermedad pulmonar, especialmente si se dispone de datos de referencia.
Niveles séricos de metotrexato
La monitorización de los niveles séricos de metotrexato puede reducir significativamente su toxicidad y mortalidad. Los pacientes con las siguientes afecciones están predispuestos a desarrollar niveles altos o prolongados de metotrexato y se benefician de la monitorización periódica de los niveles: derrame pleural, ascitis, oclusión del tracto gastrointestinal, tratamiento previo con cisplatino, deshidratación, aciduria, insuficiencia renal.
Algunos pacientes pueden tener un aclaramiento prolongado de metotrexato en ausencia de estas características. Es importante que se identifique a los pacientes en un plazo de 48 horas, ya que la toxicidad del metotrexato puede no ser reversible si el rescate con folinato cálcico se demora más de 42 a 48 horas.
El método de seguimiento de las concentraciones de metotrexato varía de un centro a otro.
La monitorización de las concentraciones de metotrexato debe incluir la determinación de los niveles de metotrexato a las 24, 48 o 72 horas y la evaluación de la tasa de reducción de las concentraciones de metotrexato (o la determinación de cuánto tiempo se debe continuar el rescate con folinato cálcico).
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden modificar el efecto del metotrexato?
Informe a su médico o farmacéutico si ha tomado recientemente otros medicamentos, incluso sin receta.
Los salicilatos, algunas sulfonamidas, el ácido para-amino-benzoico (PABA), la fenilbutazona, la difenilhidantoína, las tetraciclinas y el cloranfenicol pueden desplazar al metotrexato para que no se una a las proteínas plasmáticas. El metotrexato se une parcialmente a la albúmina sérica y la toxicidad puede aumentar por el desplazamiento causado por otros fármacos de unión fuerte. a proteínas plasmáticas, como salicilatos, fenilbutazona, fenitoína y sulfonamidas y algunos antibióticos como penicilinas, tetraciclina, pristinamicina, probenecid y cloranfenicol
Dado que el metotrexato se elimina inalterado por excreción renal después de la filtración glomerular, la secreción tubular activa, así como la reabsorción tubular pasiva, cualquier fármaco nefrotóxico puede reducir la excreción renal de metotrexato, por lo que es una buena práctica no administrar estos fármacos durante el tratamiento con metotrexato. El probenecid reduce el transporte tubular renal de metotrexato; el uso de metotrexato con este fármaco debe vigilarse cuidadosamente. En algunos casos, la fenilbutazona en combinación con metotrexato ha causado toxicidad con fiebre y ulceración de la piel, depresión de la médula ósea y muerte por septicemia. El mecanismo de esta acción es triple: desplazamiento del metotrexato de la unión a las proteínas plasmáticas, inhibición de la secreción tubular renal y depresión de la médula ósea. Además, la fenilbutazona también parece causar daño renal que puede conducir a una acumulación de metotrexato.
No se deben administrar medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) antes o en combinación con regímenes de dosis altas de metotrexato, como los que se usan en el tratamiento del osteosarcoma. Se ha informado que la coadministración de AINE con dosis altas El tratamiento con metotrexato aumenta y prolonga los niveles séricos de metotrexato con el tiempo, provocando la muerte por toxicidad hematológica y gastrointestinal grave (ver "ADVERTENCIAS ESPECIALES"). Se ha informado que los AINE y los salicilatos reducen la secreción tubular de metotrexato en un modelo animal y pueden potenciarla. toxicidad al aumentar la metotrexatemia Por lo tanto, se debe tener precaución en caso de administración concomitante de AINE o salicilatos con dosis más bajas de metotrexato (ver "ADVERTENCIAS ESPECIALES").
Se ha observado un aumento de la nefrotoxicidad inducida por dosis altas de metotrexato cuando se administra en combinación con agentes quimioterapéuticos potencialmente nefrotóxicos (por ejemplo, cisplatino). El metotrexato en combinación con leflunomida puede aumentar el riesgo de pancitopenia.
Cuando se trate a pacientes con osteosarcoma, se debe tener precaución al administrar dosis altas de metotrexato en combinación con un agente quimioterapéutico potencialmente nefrotóxico (por ejemplo, cisplatino).
Cuando se administran dosis altas de metotrexato en combinación con agentes quimioterapéuticos potencialmente nefrotóxicos (por ejemplo, cisplatino), se puede observar un aumento de la nefrotoxicidad. El cisplatino reduce el aclaramiento de metotrexato. Los antibióticos orales como las tetraciclinas, el cloranfenicol y los antibióticos gastrointestinales (no absorbibles) de amplio espectro pueden disminuir la absorción intestinal de metotrexato o interferir con la circulación enterohepática al inhibir la flora intestinal y suprimir el metabolismo del fármaco por las bacterias.
Las penicilinas y sulfonamidas pueden reducir el aclaramiento renal de metotrexato; Se ha observado un aumento de las concentraciones séricas de metotrexato con toxicidad hematológica y gastrointestinal concomitante tanto a dosis bajas como a altas. Por lo tanto, el uso de metotrexato con penicilinas debe ser monitoreado de cerca. No se ha evaluado el potencial de aumento de hepatotoxicidad relacionado con la coadministración de metotrexato con otros agentes hepatotóxicos. En tales casos, sin embargo, se ha reportado hepatotoxicidad.
Por tanto, los pacientes tratados con metotrexato que estén tomando otros fármacos potencialmente hepatotóxicos (p. Ej., Leflunomida, azatioprina, retinoides, sulfasalazina) deben ser controlados de cerca por un posible aumento del riesgo de hepatotoxicidad.
En casos raros, se ha informado que trimetoprima / sulfametoxazol aumenta la supresión de la médula ósea en pacientes tratados con metotrexato, posiblemente debido a una disminución de la secreción tubular y / o un efecto antifólico aditivo.
El uso concomitante del antiprotozoario pirimetamina puede aumentar los efectos tóxicos del metotrexato debido a un efecto antifólico acumulativo.
El metotrexato aumenta los niveles plasmáticos de mercaptopurinas. Por tanto, la combinación de metotrexato y mercaptopurina puede requerir un ajuste de la dosis.
Las preparaciones de vitaminas que contienen ácido fólico o derivados pueden reducir la respuesta al metotrexato administrado sistémicamente, sin embargo, los estados de deficiencia de folato pueden aumentar la toxicidad del metotrexato. Las dosis altas de leucovorina pueden reducir la eficacia del metotrexato administrado por vía intratecal.
El metotrexato, administrado al mismo tiempo que la radioterapia, puede aumentar el riesgo de necrosis de tejidos blandos y osteonecrosis.
El metotrexato administrado por vía intratecal con citarabina intravenosa puede aumentar el riesgo de reacciones adversas neurológicas graves que incluyen dolor de cabeza, parálisis, coma y episodios similares a un accidente cerebrovascular (ver "PRECAUCIONES DE USO").
Eritrocitos concentrados (glóbulos rojos empaquetados)
Se debe tener precaución siempre que se administren glóbulos rojos concentrados y metotrexato de forma concomitante. Los pacientes que recibieron una infusión de metotrexato durante 24 horas y transfusiones posteriores experimentaron un aumento de la toxicidad, posiblemente como resultado de concentraciones séricas elevadas y prolongadas de metotrexato.
Radioterapia con psoraleno y UVA (PUVA)
Se ha notificado cáncer de piel en algunos pacientes con psoriasis o micosis fungoide (linfoma cutáneo de células T) que reciben tratamiento combinado con metotrexato más terapia PUVA (xantotoxina y radiación ultravioleta).
Inhibidores de la bomba de protones
La administración concomitante de inhibidores de la bomba de protones (IBP) y metotrexato puede reducir el aclaramiento de metotrexato dando como resultado niveles plasmáticos elevados de metotrexato con signos clínicos y síntomas de toxicidad por metotrexato. Si es posible, se debe evitar el uso concomitante de IBP y metotrexato en dosis altas y se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia renal.
Anestesia con óxido nitroso
El óxido nitroso usado como anestésico potencia el efecto del metotrexato sobre el metabolismo del folato, lo que resulta en estomatitis y mielosupresión severas e impredecibles. Este efecto se puede reducir usando ácido fólico como rescate. El metotrexato puede disminuir el aclaramiento de teofilina; los niveles de teofilina deben ser monitoreados cuando se coadministra con metotrexato.
Diuréticos
Se han notificado casos de mielosupresión y disminución de los niveles de folato con la administración concomitante de triamtereno y metotrexato.
Amiodarona
Administración de amiodarona a pacientes en tratamiento con metotrexato para lesiones cutáneas ulcerativas inducidas por psoriasis.
L-asparaginasa
Se ha informado que la administración de L-asparaginasa antagoniza el efecto del metotrexato.
Ciprofloxacina
El transporte hacia los túbulos renales disminuye con ciprofloxacino; Se debe controlar de cerca el uso de metotrexato con este medicamento.
Advertencias Es importante saber que:
Se han informado toxicidades mortales debido a errores en los cálculos de dosis intravenosa e intratecal. Se debe prestar especial atención al cálculo de la dosis.
Debido a la posibilidad de reacciones tóxicas graves (que pueden ser fatales), el metotrexato solo debe usarse para enfermedades neoplásicas potencialmente mortales. Se han notificado casos de muerte con el uso de metotrexato en el tratamiento de neoplasias. Debido a la posibilidad de reacciones tóxicas graves, el médico debe informar al paciente de los riesgos y debe permanecer bajo supervisión médica continua.
Ha habido informes de muertes con el uso de metotrexato en el tratamiento de neoplasias malignas. El uso de las dosis altas de metotrexato recomendadas en el tratamiento del osteosarcoma requiere especial atención. Los regímenes de dosis altas para otras neoplasias malignas se consideran experimentales y no son ventajas terapéuticas. Se ha establecido que las formulaciones de metotrexato y los diluyentes que contienen conservantes no deben usarse para la administración intratecal o para la terapia de dosis altas de metotrexato.
El metotrexato causa hepatotoxicidad, fibrosis hepática y cirrosis, pero generalmente solo después de un uso prolongado. Con frecuencia se han observado aumentos agudos de las enzimas hepáticas; estos son generalmente transitorios y asintomáticos y tampoco parecen ser predictivos de una enfermedad hepática posterior. La biopsia de hígado después de un uso prolongado a menudo muestra cambios histológicos y se han informado fibrosis y cirrosis.
El metotrexato provocó que la infección por hepatitis B se reactivara o que la infección por hepatitis C empeorara, en algunos casos provocando la muerte. Se han producido algunos casos de reactivación de la hepatitis B después de suspender el metotrexato. Se debe realizar una evaluación clínica y de laboratorio para evaluar la enfermedad hepática preexistente en pacientes con infecciones previas de hepatitis B y C. En base a estas evaluaciones, el tratamiento con metotrexato puede no estar indicado para algunos pacientes.
El metotrexato se une parcialmente, después de la absorción, a la albúmina sérica y su toxicidad podría aumentar tras el desplazamiento inducido por ciertos fármacos, como salicilatos, sulfonamidas, difenilhidantoína y diversos agentes antibacterianos, como tetraciclinas, cloranfenicol y paraácido. -Amino-benzoico. . Estos medicamentos, especialmente salicilatos y sulfonamidas, ya sean antibacterianos, hipoglucemiantes o diuréticos, no deben administrarse concomitantemente con metotrexato hasta que se establezca la importancia y significación de estos datos clínicos. Las preparaciones vitamínicas que contienen ácido fólico o sus derivados pueden alterar la respuesta al metotrexato hasta su neutralización completa.
La eliminación del metotrexato del tercer espacio (p. Ej., Derrame pleural o ascitis) se produce de forma lenta, lo que provoca una prolongación de la semivida plasmática terminal y una toxicidad inesperada. En pacientes con acumulación significativa de líquido en el tercer espacio, es aconsejable aspirar el derrame antes del tratamiento con metotrexato y controlar los niveles plasmáticos.
El metotrexato debe usarse con extrema precaución en presencia de infecciones, úlcera péptica, colitis ulcerosa, debilitamiento y en pacientes muy jóvenes o muy ancianos. La diarrea y la estomatitis ulcerosa requieren la interrupción del tratamiento; de lo contrario, puede ocurrir una enteritis hemorrágica y la muerte después de una perforación intestinal.
El metotrexato debe usarse con extrema precaución en presencia de infecciones existentes, y generalmente está contraindicado en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia manifiesta o evidenciado por laboratorio.
Si se produce leucopenia grave durante el tratamiento, puede producirse una infección bacteriana; en este caso, es aconsejable interrumpir el uso del fármaco e iniciar una terapia antibiótica adecuada. En caso de depresión grave de la actividad de la médula ósea, se requieren transfusiones de sangre o plaquetas.
Pueden aparecer linfomas malignos en pacientes que reciben metotrexato en dosis bajas, que pueden retroceder después de la interrupción del tratamiento con metotrexato y, por lo tanto, pueden no requerir tratamiento citotóxico. Suspenda primero el metotrexato y si el linfoma no retrocede, instituya el tratamiento adecuado.
Como otros fármacos citotóxicos, el metotrexato puede inducir un "síndrome de lisis tumoral" en pacientes con tumores de crecimiento rápido. Las medidas de apoyo y farmacológicas adecuadas pueden prevenir o aliviar esta complicación.
Se han notificado casos de supresión inesperadamente grave (a veces mortal) de la actividad de la médula ósea, anemia aplásica y toxicidad gastrointestinal con la administración concomitante de metotrexato (normalmente en dosis altas) y AINE.
La enfermedad pulmonar inducida por metotrexato, incluida la neumonía intersticial aguda o crónica y el derrame pleural, puede surgir en cualquier momento durante la terapia; se ha informado en dosis bajas. No siempre es completamente reversible y se han informado desenlaces fatales.
Los síntomas pulmonares (especialmente la tos seca, no productiva) pueden requerir la interrupción del tratamiento y un examen cuidadoso.
Se ha encontrado que el metotrexato ejerce una acción inmunosupresora; este efecto debe considerarse al evaluar el uso del fármaco cuando la respuesta inmunológica en un paciente puede ser importante o esencial.
Con el tratamiento con metotrexato pueden producirse infecciones oportunistas potencialmente mortales, especialmente neumonía por Pneumocystis carinii. Cuando un paciente presenta síntomas pulmonares, siempre se debe considerar la posibilidad de neumonía por Penumocystis carinii. Debe tenerse en cuenta que durante una terapia con metotrexato en dosis altas es fundamental asegurar una diuresis de al menos 2 litros en 24 horas y un pH urinario no inferior a 6,5.
El metotrexato puede causar una depresión severa del tejido hematopoyético y debe usarse con precaución en pacientes con deterioro de la médula ósea y radioterapia de campo amplio previa o concomitante.Todos los pacientes sometidos a tratamiento con metotrexato deben ser controlados cuidadosamente y debe tenerse en cuenta que los siguientes síntomas son manifestaciones de su toxicidad: ulceración y hemorragia gastrointestinal, incluida la estomatitis, depresión de la médula ósea, que afecta principalmente a los elementos de la serie blanca, y alopecia. Generalmente, en cada individuo, la toxicidad está directamente relacionada con la dosis.
El metotrexato, administrado al mismo tiempo que la radioterapia, puede aumentar el riesgo de necrosis de tejidos blandos y osteonecrosis.
El metotrexato no debe administrarse con otros medicamentos en la misma infusión.
Medicamento que contiene sodio, por tanto, no apto para sujetos que deben seguir una dieta baja en sodio.
Embarazo, lactancia y fertilidad
Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar cualquier medicamento.
Fertilidad
Se ha informado que el metotrexato causa alteraciones de la fertilidad, oligospermia y disfunción menstrual en humanos, durante y por un corto tiempo después de la interrupción del tratamiento.
El embarazo
Los riesgos de efectos reproductivos deben discutirse con pacientes de ambos sexos que reciben metotrexato.
El metotrexato está contraindicado durante el embarazo. Su uso puede causar efectos teratogénicos, muerte fetal, embriotoxicidad y aborto cuando se administra a mujeres embarazadas. En el tratamiento de enfermedades neoplásicas, solo debe usarse si los beneficios potenciales superan el riesgo para el feto.
Las mujeres en edad fértil no deben iniciar el tratamiento con metotrexato hasta que se haya descartado un embarazo; deben estar plenamente informados de los riesgos graves para el feto si se produce un embarazo durante el tratamiento con metotrexato. Si alguno de los miembros de la pareja está en tratamiento con metotrexato, se debe evitar el embarazo. Aún no se ha establecido claramente el intervalo de tiempo óptimo entre la finalización del tratamiento con metotrexato y el embarazo (ver "Contraindicaciones"). Las recomendaciones con respecto a los intervalos de tiempo, extraídas de la literatura publicada, oscilan entre 3 meses y un año.
Hora de la comida
El metotrexato se encuentra en la leche materna humana. El metotrexato está contraindicado en mujeres en período de lactancia debido a su potencial de producir reacciones adversas graves en el lactante.
La relación más alta entre las concentraciones de metotrexato en la leche materna y el plasma fue de 0,08: 1.
Si es necesario administrar el medicamento durante la lactancia, debe suspenderse antes de comenzar el tratamiento.
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Algunos de los efectos mencionados en la sección "Reacciones adversas", como mareos y fatiga, pueden afectar a la capacidad para conducir o utilizar máquinas.
Uso en pacientes de edad avanzada
Se han informado toxicidades mortales debido a una ingesta diaria errónea en lugar de semanal, especialmente en pacientes de edad avanzada. Se debe enfatizar a los pacientes que la dosis recomendada debe tomarse semanalmente para la artritis reumatoide y la psoriasis (ver "Precauciones de uso").
Debido al deterioro de la función hepática y renal y la reducción de las reservas de folato en pacientes de edad avanzada, se deben considerar dosis reducidas y estos pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar los primeros signos de toxicidad.
Uso en pacientes pediátricos
La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos solo se ha establecido para la quimioterapia contra el cáncer y la artritis idiopática juvenil poliarticular.
Los estudios clínicos publicados que evalúan el uso de metotrexato en niños y adolescentes (es decir, pacientes de 2 a 16 años de edad) con artritis idiopática juvenil han demostrado una seguridad comparable a la observada en adultos con artritis reumatoide.
Se han informado toxicidades mortales debido a errores en los cálculos de dosis intravenosa e intratecal. Se ha producido una sobredosis debido a errores en el cálculo de la dosis intravenosa e intratecal (especialmente en los jóvenes). Se debe prestar especial atención al cálculo de la dosis (ver "Precauciones de uso").
Medicamento que contiene sodio, por tanto, no apto para sujetos que deben seguir una dieta baja en sodio.
El conservante de alcohol bencílico se ha asociado con eventos adversos graves, incluido el "síndrome de jadeo" y la muerte en pacientes pediátricos. Los síntomas incluyen inicio violento de respiración agónica, hipotensión, bradicardia y colapso cardiovascular. Aunque las dosis terapéuticas normales de este producto generalmente liberan cantidades sustancialmente menores de alcohol bencílico que las reportadas en asociación con el "síndrome de jadeo", se desconoce la cantidad mínima de alcohol bencílico a la que puede ocurrir toxicidad. El riesgo de toxicidad por alcohol bencílico depende de la cantidad administrada y de la capacidad del hígado para eliminar sustancias químicas. Los bebés prematuros y de bajo peso pueden ser más propensos a desarrollar toxicidad.
Se ha notificado neurotoxicidad grave, que a menudo se manifiesta en forma de convulsiones generalizadas o focales, entre pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda tratados con metotrexato intravenoso (1 g / m2).
Posología y forma de empleo Cómo usar Metotrexato: Posología
Las pautas posológicas utilizadas varían considerablemente de un investigador a otro y según la naturaleza y gravedad de la enfermedad La literatura más reciente y la experiencia del médico representan algunos de los factores que pueden influir en la elección de la dosis y la duración de la terapia.
Durante algunos años y para algunas formas neoplásicas, se ha utilizado con buenos resultados el metotrexato en dosis altas combinado con el "rescate" de folinato cálcico. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que el uso de regímenes de dosis altas en el tratamiento de enfermedades neoplásicas distintas del osteosarcoma debe considerarse en una fase experimental y no se ha establecido una ventaja terapéutica de este enfoque. Las dosis altas solo deben ser utilizadas por médicos calificados y en un entorno hospitalario (preferiblemente en salas de cáncer).
"Rescate" con folinato cálcico en terapia con metotrexato en dosis altas.
Según las adquisiciones más recientes, para mejorar el índice terapéutico del metotrexato, se utiliza folinato cálcico en un tratamiento antidótico secuencial ("rescate" con folinato cálcico). "Rescate" con folinato cálcico, de hecho es posible controlar mejor las formas tumorales sin registrar, al mismo tiempo, aumentos significativos de toxicidad. "Rescue" prevé el uso de folinato cálcico por vía parenteral en la primera fase correspondiente al antidotismo por competición; por vía oral en la segunda fase en la que entra en juego principalmente el componente bioquímico-metabólico. Las dosis y los programas de "rescate" varían según el enfoque adoptado. A continuación se presentan algunas pautas sobre el perfil de tolerabilidad de la terapia con dosis altas de metotrexato asociadas con el "rescate" con folinato cálcico y una tabla con líneas pautas generales para la dosificación de folinato cálcico basada en metotrexato niveles séricos También es aconsejable consultar la literatura más reciente.
DIRECTRICES PARA LA TERAPIA DE ALTAS DOSIS DE METOTREXATO ASOCIADO CON EL RESCATE CON FOLINATO DE CALCIO
1. Se debe retrasar la administración de metotrexato (hasta que se restablezcan los rangos normales de los parámetros indicados a continuación) si:
- el número de glóbulos blancos es inferior a 1500 / microlitro
- el número de neutrófilos es inferior a 200 / microlitro
- el número de plaquetas es inferior a 75.000 / microlitro
- el nivel de bilirrubina sérica es superior a 1,2 mg / dl
- el nivel de SGPT está por encima de 450U
- la mucositis está presente (y hasta que el proceso de curación sea evidente)
- hay un derrame pleural persistente; este derrame debe aspirarse antes de la perfusión
2. Debe documentarse una función renal adecuada:
- La creatinina sérica debe ser normal y el aclaramiento de creatinina debe ser superior a 60 ml / min. antes de iniciar la terapia.
- La creatinina sérica debe medirse antes de cada ciclo de tratamiento posterior. Si la creatinina sérica ha aumentado en un 50% o más con respecto al valor anterior, se debe evaluar el aclaramiento de creatinina y asegurarse de que todavía esté por encima de 60 ml / min (incluso si la creatinina sérica todavía se encuentra dentro del rango normal).
3. Los pacientes deben estar bien hidratados y tratados con bicarbonato de sodio para alcalinizar la orina.
- Administrar por vía intravenosa 1000 ml / m2 de líquido en las 6 horas antes del inicio de la perfusión de metotrexato. Continúe hidratando al paciente con 125 ml / m2 / h (3 litros / m2 / día) durante la infusión de metotrexato y durante los dos días siguientes a la infusión.
- Alcalinice la orina para mantener el pH por encima de 7,0 durante la infusión de metotrexato y la terapia con folinato cálcico. Esto se puede lograr administrando bicarbonato de sodio por vía oral o administrándolo por vía intravenosa en una solución separada.
4. Mida la creatinina sérica y la concentración sérica de metotrexato 24 horas después del inicio de la infusión de metotrexato y al menos una vez al día hasta que el nivel de metotrexato haya caído por debajo de 0,05 micromol.
5. La siguiente tabla proporciona pautas generales para la dosis de folinato cálcico en función de los niveles séricos de metotrexato (consulte la tabla a continuación).
Los pacientes que muestran un retraso en la fase de eliminación temprana del metotrexato tienen más probabilidades de desarrollar insuficiencia renal oligúrica irreversible. Además de la terapia apropiada con folinato cálcico, estos pacientes requieren una hidratación y alcalinización continua de la orina, y una monitorización estrecha del estado de los líquidos y electrolitos, hasta que los niveles séricos de metotrexato hayan caído por debajo de 0,05 micromol y la insuficiencia renal no se haya resuelto. Si es necesario, hemodiálisis intermitente con un dializador de alto flujo puede ser útil en estos pacientes.
6. Algunos pacientes presentarán anomalías en la eliminación de metotrexato o anomalías en la función renal después de la administración de metotrexato, que son importantes pero menos graves que las anomalías descritas en la tabla siguiente. Estas anomalías pueden estar asociadas o no a una toxicidad clínica significativa. Si se produce una toxicidad clínica significativa, el rescate con folinato cálcico debe continuarse durante 24 horas adicionales (para un total de 14 dosis durante 84 horas) en ciclos posteriores de terapia. La posibilidad de que el paciente esté tomando otros medicamentos que interactúen con metotrexato (p. Ej. que pueden interferir con la unión del metotrexato a la albúmina sérica o su eliminación) siempre deben tenerse en cuenta cuando se observan pruebas de laboratorio anormales o toxicidad clínica.
ADVERTENCIA: NO ADMINISTRAR FOLINATO DE CALCIO INTRATECAL.
DIRECTRICES PARA LA DOSIFICACIÓN DE FOLINATO DE CALCIO COMO TERAPIA DE RESCATE TRAS EL "USO DE DOSIS MÁS ALTAS" DE METOTREXATO
Instrucciones de uso:
Las personas que tienen contacto con medicamentos contra el cáncer o trabajan en áreas donde se usan estos medicamentos pueden estar expuestas a estos agentes ya sea por contacto con el aire o por contacto directo con objetos contaminados. Los efectos potenciales sobre la salud se pueden reducir siguiendo los procedimientos institucionales, las pautas publicadas y las regulaciones locales con respecto a la preparación, administración, transporte y eliminación de medicamentos peligrosos. No existe un acuerdo general de que todos los procedimientos recomendados en las directrices sean necesarios y apropiados.
Polvo de metotrexato para solución inyectable:
El metotrexato 500 mg y el metotrexato 1g polvo para solución inyectable deben reconstituirse inmediatamente antes de su uso, respectivamente, con 10 ml y 20 ml de agua para preparaciones inyectables o solución salina fisiológica o solución de dextrosa al 5%, sin conservantes, solución con una concentración de 50 mg. / ml, reconstituir el frasco que contiene 1 g de metotrexato con 19,4 ml de líquido.
El metotrexato 50 mg polvo para solución inyectable debe reconstituirse inmediatamente antes de su uso con agua para preparaciones inyectables utilizando 20 ml de agua.
Cuando se administran dosis altas de metotrexato por infusión intravenosa, diluya la dosis total en una solución de dextrosa al 5%.
Para administración intratecal, reconstituir a una concentración de 1 mg / ml utilizando una solución estéril adecuada, libre de conservantes, como la solución salina.
Solución de metotrexato
Si es necesario, la solución se puede diluir más, inmediatamente antes de su uso, con solución salina fisiológica o solución de dextrosa al 5%, que no contenga conservantes.
Los frascos son para un solo uso.
Si se forma un precipitado, la solución debe desecharse.
No administre metotrexato con otros medicamentos en la misma infusión.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado metotrexato
En la experiencia postcomercialización, se han producido casos de sobredosis de metotrexato generalmente con la administración oral e intratecal, aunque se han notificado casos de sobredosis con la administración intravenosa e intramuscular.
Hay casos de sobredosis en la literatura en los que se utilizó tratamiento intravenoso e intratecal de carboxipeptidasa G2 para acelerar el aclaramiento de metotrexato.
Suspenda o reduzca la dosis al primer signo de ulceración o sangrado, diarrea o depresión marcada del sistema hematopoyético.
Los síntomas de la sobredosis de metotrexato intratecal suelen ser neurológicos, como dolor de cabeza, náuseas y vómitos, convulsiones o ataques y encefalopatía tóxica aguda. En algunos casos, no se informaron síntomas.
Ha habido informes de muertes por sobredosis administradas por vía intratecal. También se ha informado en estos casos de hernia cerebelosa asociada con aumento de la presión intracraneal y encefalopatía tóxica aguda.
El folinato cálcico está indicado para reducir la toxicidad y contrarrestar los efectos de una sobredosis de metotrexato administrada de forma inadvertida. La administración de folinato cálcico debe iniciarse lo antes posible. A medida que aumenta el intervalo entre la administración de metotrexato y el inicio del tratamiento con folinato cálcico, disminuye su actividad para contrarrestar la toxicidad.
El folinato cálcico, antídoto específico del metotrexato, permite neutralizar los efectos tóxicos que ejerce el antimetabolito sobre el sistema hematopoyético y sobre las mucosas del aparato digestivo. En su función de antídoto, el folinato cálcico se utiliza a diferentes dosis según el efecto a obtener, en caso de sobredosis accidental se recomienda folinato cálcico para perfusión intravenosa (hasta 100 mg en 12 horas) para obtener un efecto competitivo. ; para obtener un efecto bioquímico metabólico, se recomienda el folinato cálcico por vía intramuscular (10-12 mg cada 6 horas para 4 dosis) u oral (15 mg cada 6 horas para 4 dosis).
En caso de administración accidental, el folinato cálcico debe administrarse en dosis iguales o superiores a las del metotrexato durante la primera hora; la administración de folinato cálcico en tiempos posteriores es menos eficaz. El control de la concentración sérica de metotrexato es esencial para determinar la dosis óptima y la duración del tratamiento con folinato cálcico.
En caso de una sobredosis masiva, puede ser necesaria la hidratación y alcalinización de la orina para evitar la precipitación de metotrexato y / o sus metabolitos en los túbulos renales. No se ha demostrado que ni la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal mejoren la eliminación del metotrexato. Sin embargo, se ha informado un aclaramiento efectivo de metotrexato con el uso de hemodiálisis intermitente con un dializador de alto flujo.
La sobredosis intratecal accidental puede requerir apoyo sistémico intensivo, altas dosis de folinato cálcico, diuresis alcalina y drenaje rápido de LCR y perfusión ventriculolumbar.
En caso de ingestión / ingesta accidental de una dosis excesiva de metotrexato, notifique a su médico inmediatamente o acuda al hospital más cercano.
Si tiene más preguntas sobre el uso de metotrexato, consulte a su médico o farmacéutico.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios del metotrexato?
Como todos los medicamentos, el metotrexato puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Para obtener información sobre las reacciones adversas asociadas con el metotrexato, consulte las secciones correspondientes.
Los efectos secundarios más comunes incluyen: estomatitis ulcerosa, leucopenia, náuseas y malestar abdominal. Otros efectos secundarios notificados con frecuencia son: sensación de malestar y fatiga excesiva, escalofríos y fiebre, mareos, menor resistencia a las infecciones.
Los primeros signos de toxicidad suelen estar representados por ulceraciones de la mucosa oral.
La gravedad y la incidencia de efectos secundarios agudos generalmente están relacionadas con la dosis y la frecuencia de administración.
Otras posibles reacciones adversas que se han informado con metotrexato por órgano del sistema y por frecuencia se enumeran a continuación. En el contexto oncológico, los tratamientos concomitantes y las enfermedades preexistentes dificultan la atribución de una reacción específica al metotrexato. Ver sección 4.4 para referencias específicas a eventos de importancia médica y a largo plazo, incluidos los posteriores al tratamiento. dosis (por ejemplo, toxicidad hepática).
Las categorías de frecuencia se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100,
* exclusivamente para inyectar
El cumplimiento de las instrucciones contenidas en el prospecto reduce el riesgo de reacciones adversas.
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta cualquier efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluido cualquier posible efecto adverso no mencionado en este prospecto. Los efectos indeseables también pueden notificarse directamente a través del sistema nacional de notificación en "https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse". Al notificar efectos secundarios, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Polvo de metotrexato para solución inyectable: almacenar a una temperatura que no exceda los 25 ° C. Proteger de la luz y la humedad.
Solución inyectable de metotrexato: almacenar a una temperatura entre 15 ° C-22 ° C. Proteger de la luz.
Caducidad: consulte la fecha de caducidad impresa en el paquete.
Advertencia: no use el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el paquete.
La fecha de caducidad indicada se refiere al producto en envase intacto, correctamente almacenado.La fecha de caducidad se refiere al último día del mes.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, ya que esto ayudará a proteger el medio ambiente.
MANTENGA EL MEDICAMENTO FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.
NO USE METOTREXATO A MANO SI ESTÁ EMBARAZADA O TIENE LA INTENCIÓN DE QUEDAR EMBARAZADA.
COMPOSICIÓN
Metotrexato 50 mg polvo para solución inyectable:
Una botella de polvo liofilizado contiene:
Principio activo: sal sódica de metotrexato 54,84 mg equivalente a metotrexato 50 mg.
Excipientes: cloruro de sodio, hidróxido de sodio. No contiene conservantes.
Metotrexato 500 mg polvo para solución inyectable:
Una botella de polvo liofilizado contiene:
Principio activo: sal sódica de metotrexato 548,4 mg equivalente a 500 mg de metotrexato.
Excipientes: hidróxido de sodio. No contiene conservantes.
Metotrexato 1 g polvo para solución inyectable:
Una botella de polvo liofilizado contiene:
Principio activo: sal sódica de metotrexato 1,097 g equivalente a 1 g de metotrexato.
Excipientes: hidróxido de sodio. No contiene conservantes.
Metotrexato 50 mg / 2 ml solución inyectable:
Un frasco de 50 mg en 2 ml contiene:
Principio activo: sal sódica de metotrexato 54,84 mg equivalente a metotrexato 50 mg.
Excipientes: hidróxido de sodio, cloruro de sodio, agua para preparaciones inyectables. No contiene conservantes.
Metotrexato 500 mg / 20 ml solución inyectable:
Un frasco de 500 mg en 20 ml contiene:
Principio activo: sal sódica de metotrexato 548,4 mg equivalente a 500 mg de metotrexato.
Excipientes: hidróxido de sodio, cloruro de sodio, agua para preparaciones inyectables. No contiene conservantes.
Metotrexato 1 g / 10 ml solución inyectable:
Una botella de 1 g en 10 ml contiene:
Principio activo: sal sódica de metotrexato 1,097 g equivalente a 1 g de metotrexato.
Excipientes: hidróxido de sodio, agua para preparaciones inyectables. No contiene conservantes.
Metotrexato 5 g / 50 ml solución inyectable:
Un frasco de 5 g en 50 ml contiene:
Principio activo: sal sódica de metotrexato 5,484 g equivalente a metotrexato 5 g.
Excipientes: hidróxido de sodio, agua para preparaciones inyectables. No contiene conservantes.
FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO
Metotrexato 50 mg polvo para solución inyectable:
1 botella de 50 mg de polvo liofilizado
Metotrexato 500 mg polvo para solución inyectable:
1 botella de 500 mg de polvo liofilizado
Metotrexato 1 g polvo para solución inyectable:
1 botella de 1g de polvo liofilizado
Metotrexato 50 mg / 2 ml solución inyectable:
1 botella de 50 mg en 2 ml
Metotrexato 500 mg / 20 ml solución inyectable:
1 botella de 500 mg en 20 ml
Metotrexato 1 g / 10 ml solución inyectable:
1 botella de 1 g en 10 ml
Metotrexato 5 g / 50 ml solución inyectable:
1 botella de 5 g en 50 ml.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
METOTREXATO DE ALTA DOSIS
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Metotrexato 50 mg polvo para solución inyectable:
Una botella de polvo liofilizado contiene:
Principio activo: sal sódica de metotrexato 54,84 mg equivalente a metotrexato 50 mg.
Metotrexato 500 mg polvo para solución inyectable:
Una botella de polvo liofilizado contiene:
Principio activo: sal sódica de metotrexato 548,4 mg equivalente a 500 mg de metotrexato.
Metotrexato 1 g polvo para solución inyectable:
Una botella de polvo liofilizado contiene:
Principio activo: sal sódica de metotrexato 1,097 g equivalente a 1 g de metotrexato.
Metotrexato 50 mg / 2 ml solución inyectable:
Un frasco de 50 mg en 2 ml contiene:
Principio activo: sal sódica de metotrexato 54,84 mg equivalente a metotrexato 50 mg.
Metotrexato 500 mg / 20 ml solución inyectable:
Un frasco de 500 mg en 20 ml contiene:
Principio activo: sal sódica de metotrexato mg 548,4 (equivalente a metotrexato 500 mg).
Metotrexato 1 g / 10 ml solución inyectable:
Una botella de 1 g en 10 ml contiene:
Principio activo: sal sódica de metotrexato 1,097 g equivalente a 1 g de metotrexato.
Metotrexato 5 g / 50 ml solución inyectable:
Un frasco de 5 g en 50 ml contiene:
Principio activo: sal sódica de metotrexato 5,484 g equivalente a 5,0 g de metotrexato.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
- Polvo para solución inyectable.
- Solución inyectable.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
El metotrexato está indicado para el tratamiento de quimioterapia antineoplásica de las siguientes formas: carcinoma de mama, coriocarcinoma y enfermedades trofoblásticas similares, leucemia linfática y meníngea aguda y subaguda, linfosarcoma, micosis fungoide.
La investigación clínica ha demostrado que es considerablemente más eficaz en la leucemia infantil que en la leucemia del adulto. En algunos casos de leucemia aguda ha producido una mejoría clínica y un tiempo de supervivencia prolongado por un período que va desde unas pocas semanas a 2 años. El cuadro hematológico, obtenido del análisis de sangre y de los frotis de médula ósea después de la administración de metotrexato, puede volverse casi indistinguible del normal durante períodos de tiempo variables. Los mejores efectos se observaron en leucemias agudas caracterizadas por la presencia de formas muy inmaduras en la médula ósea y la sangre. Se han informado resultados favorables obtenidos con metotrexato en coriocarcinoma.
El metotrexato está particularmente indicado en mono o poliquimioterapia, para el tratamiento de: sarcoma osteogénico, leucemia aguda, carcinoma broncogénico, carcinoma epidermoide de cabeza y cuello.
04.2 Posología y forma de administración
Las pautas posológicas utilizadas varían considerablemente de un investigador a otro y según la naturaleza y gravedad de la enfermedad La literatura más reciente y la experiencia del médico representan algunos de los factores que pueden influir en la elección de la dosis y la duración de la terapia.
Durante algunos años y para algunas formas neoplásicas, se ha utilizado con buenos resultados el metotrexato en dosis altas combinado con el "rescate" de folinato cálcico. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que el uso de regímenes de dosis altas en el tratamiento de enfermedades neoplásicas distintas del osteosarcoma debe considerarse en una fase experimental y no se ha establecido una ventaja terapéutica de este enfoque. Las dosis altas solo deben ser utilizadas por médicos calificados y en un entorno hospitalario (preferiblemente en salas de cáncer).
'Rescue "con folinato cálcico en dosis altas de metotrexato.
Según las adquisiciones más recientes, para mejorar el índice terapéutico del metotrexato, se utiliza folinato cálcico en un tratamiento antidótico secuencial ("rescate" con folinato cálcico). "Rescate" con folinato cálcico, de hecho es posible controlar mejor las formas tumorales sin registrar, al mismo tiempo, aumentos significativos de toxicidad. El "rescate" implica el uso de folinato cálcico por vía parenteral en la primera fase correspondiente al antidotismo por competencia; por vía oral en la segunda fase en la que entra en juego principalmente el componente bioquímico-metabólico. Las dosis y los programas de "rescate" varían según el enfoque adoptado. A continuación se presentan algunas pautas sobre el perfil de tolerabilidad de la terapia con dosis altas de metotrexato asociadas con el "rescate" con folinato cálcico y una tabla con líneas pautas generales para la dosificación de folinato cálcico basada en metotrexato niveles séricos También es aconsejable consultar la literatura más reciente.
DIRECTRICES PARA LA TERAPIA DE ALTAS DOSIS DE METOTREXATO ASOCIADO CON EL RESCATE CON FOLINATO DE CALCIO
La administración de metotrexato debe retrasarse (hasta que se restablezcan los rangos normales de los parámetros indicados a continuación) si:
• el número de glóbulos blancos es inferior a 1500 / microlitro
• el número de neutrófilos es inferior a 200 / microlitro
• el número de plaquetas es inferior a 75.000 / microlitro
• el nivel de bilirrubina sérica es superior a 1,2 mg / dl
• el nivel SGPT es superior a 450 U
• hay mucositis (y hasta que el proceso de curación sea evidente)
• hay un derrame pleural persistente; este derrame debe aspirarse antes de la perfusión
Debe documentarse una función renal adecuada:
La creatinina sérica debe ser normal y el aclaramiento de creatinina debe ser superior a 60 ml / min. antes de iniciar la terapia.
La creatinina sérica debe medirse antes de cada ciclo de tratamiento posterior. Si la creatinina sérica ha aumentado en un 50% o más con respecto al valor anterior, debe evaluarse el aclaramiento de creatinina y asegurarse de que todavía está por encima de 60 ml / min (incluso si la creatinina sérica todavía se encuentra dentro del rango normal).
Los pacientes deben estar bien hidratados y tratados con bicarbonato de sodio para alcalinizar la orina.
Administre 1000 ml / m2 de líquido por vía intravenosa en las 6 horas anteriores al inicio de la perfusión de metotrexato. Continúe hidratando al paciente con 125 ml / m2 / h (3 litros / m2 / día) durante la infusión de metotrexato y durante los dos días siguientes a la infusión.
Alcalinice la orina para mantener el pH por encima de 7,0 durante la infusión de metotrexato y la terapia con folinato cálcico. Esto se puede lograr administrando bicarbonato de sodio por vía oral o administrándolo por vía intravenosa en una solución separada.
Mida la creatinina sérica y la concentración sérica de metotrexato 24 horas después del inicio de la infusión de metotrexato y al menos una vez al día hasta que el nivel de metotrexato haya caído por debajo de 0,05 micromol.
La siguiente tabla proporciona pautas generales para la dosis de folinato cálcico según los niveles séricos de metotrexato (ver tabla a continuación).
Los pacientes que muestran un retraso en la fase de eliminación temprana del metotrexato tienen más probabilidades de desarrollar insuficiencia renal oligúrica irreversible. Además de la terapia apropiada con folinato cálcico, estos pacientes requieren una hidratación y alcalinización continua de la orina, y una monitorización estrecha del estado de los líquidos y electrolitos, hasta que los niveles séricos de metotrexato hayan caído por debajo de 0,05 micromol y la insuficiencia renal no se haya resuelto. Si es necesario, hemodiálisis intermitente con un dializador de alto flujo puede ser útil en estos pacientes.
Algunos pacientes presentarán anomalías en la eliminación de metotrexato, o anomalías en la función renal después de la administración de metotrexato, que son importantes, pero menos graves que las anomalías descritas en la tabla siguiente. Estas anomalías pueden estar asociadas o no a una toxicidad clínica significativa. toxicidad clínica significativa, el rescate con folinato cálcico debe continuarse durante 24 horas adicionales (para un total de 14 dosis durante 84 horas) en ciclos posteriores de terapia.La posibilidad de que el paciente esté tomando otros medicamentos que interactúan con metotrexato (p. ej. Los medicamentos que pueden interferir con la unión del metotrexato a la albúmina sérica o su eliminación) siempre deben considerarse cuando se observan pruebas de laboratorio anormales o toxicidad clínica.
ADVERTENCIA: NO ADMINISTRAR FOLINATO DE CALCIO INTRATECAL.
DIRECTRICES PARA LA DOSIFICACIÓN DE FOLINATO DE CALCIO COMO TERAPIA DE RESCATE TRAS EL "USO DE DOSIS MÁS ALTAS" DE METOTREXATO
04.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo oa alguno de los excipientes.
El metotrexato está contraindicado durante el embarazo. Su uso puede causar efectos teratogénicos, muerte fetal, embriotoxicidad y aborto cuando se administra a mujeres embarazadas. En el tratamiento de enfermedades neoplásicas, solo debe usarse si los beneficios potenciales superan el riesgo para el feto.
Las mujeres en edad fértil no deben iniciar el tratamiento con metotrexato hasta que se haya descartado un embarazo; deben estar plenamente informados de los riesgos graves para el feto si se produce un embarazo durante el tratamiento con metotrexato. Si alguno de los miembros de la pareja está en tratamiento con metotrexato, se debe evitar el embarazo. Aún no se ha establecido claramente el intervalo de tiempo óptimo entre la finalización del tratamiento con metotrexato y el embarazo (ver 4.4). Las recomendaciones con respecto a los intervalos de tiempo, extraídas de la literatura publicada, oscilan entre 3 meses y un año.
El metotrexato se encuentra en la leche materna humana. El metotrexato está contraindicado en mujeres en período de lactancia debido a su potencial de producir reacciones adversas graves en el lactante.
La relación más alta entre las concentraciones de metotrexato en la leche materna y el plasma fue de 0,08: 1.
Las formulaciones y diluyentes de metotrexato que contienen conservantes no deben usarse para la administración intratecal o para la terapia de dosis altas de metotrexato.
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
General
El metotrexato tiene el potencial de inducir reacciones tóxicas graves, generalmente relacionadas con la dosis.
Se han informado toxicidades mortales debido a errores en los cálculos de dosis intravenosa e intratecal. Se debe prestar especial atención al cálculo de la dosis.
Debido a la posibilidad de reacciones tóxicas graves (que pueden ser mortales), el metotrexato solo debe utilizarse en casos de cáncer con riesgo de muerte.
Se han notificado casos de muerte con el uso de metotrexato en el tratamiento de neoplasias malignas Debido a la posibilidad de reacciones tóxicas graves, el médico debe informar al paciente de los riesgos y debe permanecer bajo supervisión médica continua.
El metotrexato está contraindicado durante el embarazo. Su uso puede causar efectos teratogénicos, muerte fetal, embriotoxicidad y aborto cuando se administra a mujeres embarazadas. En el tratamiento de enfermedades neoplásicas sólo debe utilizarse si los beneficios potenciales superan el riesgo para el feto Las mujeres en edad fértil no deben iniciar la terapia con metotrexato hasta que se haya descartado un embarazo; deben estar plenamente informados de los riesgos graves para el feto si se produce un embarazo durante el tratamiento con metotrexato. Si alguno de los miembros de la pareja está en tratamiento con metotrexato, se debe evitar el embarazo. Aún no se ha establecido claramente el intervalo de tiempo óptimo entre la finalización del tratamiento con metotrexato y el embarazo de cualquiera de las parejas (ver 4.3). Las recomendaciones con respecto a los intervalos de tiempo, extraídas de la literatura publicada, oscilan entre 3 meses y un año. El uso de las altas dosis de metotrexato recomendadas en el tratamiento del osteosarcoma requiere una atención especial. El metotrexato puede causar daño renal que puede provocar insuficiencia renal aguda. Se recomienda que se preste extrema atención a la función renal, incluida la hidratación adecuada, la alcalinización de la orina, la dosificación de metotrexatemia y la evaluación de la función renal.
Los regímenes de dosis altas para otras neoplasias malignas se consideran experimentales y no se ha establecido una ventaja terapéutica. Las formulaciones de metotrexato y los diluyentes que contienen conservantes no deben usarse para la administración intratecal o para la terapia de dosis altas de metotrexato.
El médico debe estar bien informado sobre las diversas características del fármaco y su uso clínico.
Los pacientes sometidos a terapia con metotrexato deben ser monitoreados de cerca para identificar y evaluar los signos y síntomas de posibles efectos secundarios o tóxicos lo antes posible. La monitorización previa al tratamiento y los controles hematológicos periódicos son necesarios para el uso de Metotrexato en quimioterapia, debido al posible efecto supresor de la función hematopoyética atribuible al fármaco, que puede ocurrir repentinamente en cualquier momento e incluso a dosis bajas.
Cualquier descenso brusco en el recuento de células sanguíneas indica que se debe interrumpir la administración del fármaco inmediatamente y se debe instituir la terapia adecuada. En pacientes con cáncer y aplasia de médula ósea, leucopenia, trombocitopenia o anemia preexistentes, el producto debe usarse con precaución y solo si es estrictamente necesario El metotrexato se excreta principalmente a través de los riñones. El tratamiento con metotrexato en pacientes con insuficiencia renal debe realizarse con extrema precaución y con regímenes de dosificación reducidos, ya que la función renal alterada reduce la eliminación de metotrexato. Su uso, en presencia de insuficiencia renal, puede provocar un aumento peligroso de los niveles séricos del fármaco y, en consecuencia, un agravamiento adicional del daño renal preexistente. El estado renal del paciente debe determinarse antes y durante el tratamiento con metotrexato, procediendo con gran precaución si se encuentra insuficiencia renal grave. En este caso, se debe reducir la dosis o suspender el fármaco hasta que mejore la función renal.
El metotrexato causa hepatotoxicidad, fibrosis hepática y cirrosis, pero generalmente después de un uso prolongado.
Con frecuencia se han observado aumentos agudos de las enzimas hepáticas; estos son generalmente transitorios y asintomáticos y tampoco parecen ser predictivos de una enfermedad hepática posterior. La biopsia de hígado después de un uso prolongado a menudo muestra cambios histológicos y se han informado fibrosis y cirrosis.
El tiempo de sangrado, el tiempo de coagulación y la determinación del grupo sanguíneo deben realizarse antes de una transfusión o cirugía.
El metotrexato se une parcialmente, después de la absorción, a la albúmina sérica y su toxicidad podría aumentar tras el desplazamiento inducido por ciertos fármacos, como salicilatos, sulfonamidas, difenilhidantoína y diversos agentes antibacterianos, como tetraciclinas, cloranfenicol y paraácido. -Amino-benzoico. . Estos fármacos, especialmente salicilatos y sulfonamidas, ya sean antibacterianos, hipoglucemiantes o diuréticos, no deben administrarse concomitantemente con metotrexato, hasta que se establezca la importancia y significación de estos datos clínicos. Las preparaciones vitamínicas que contienen ácido fólico o sus derivados pueden alterar la respuesta al metotrexato hasta que su completa neutralización.
La eliminación del metotrexato del "tercer espacio" (p. Ej., Derrame pleural o ascitis) se produce de forma lenta, lo que provoca una prolongación de la semivida plasmática terminal y una toxicidad inesperada. En pacientes con acumulación significativa de líquido en el tercer espacio, es aconsejable aspirar el derrame antes del tratamiento con metotrexato y controlar los niveles plasmáticos.
El metotrexato debe usarse con extrema precaución en presencia de infecciones, úlcera péptica, colitis ulcerosa, debilitamiento y en pacientes muy jóvenes o muy ancianos. La diarrea y la estomatitis ulcerosa requieren la interrupción del tratamiento; de lo contrario, puede ocurrir una enteritis hemorrágica y la muerte después de una perforación intestinal.
Si se produce leucopenia grave durante el tratamiento, puede producirse una infección bacteriana; en este caso, es aconsejable interrumpir el uso del fármaco e iniciar una terapia antibiótica adecuada. En caso de depresión grave de la actividad de la médula ósea, se requieren transfusiones de sangre o plaquetas.
Como otros fármacos citotóxicos, el metotrexato puede inducir un "síndrome de lisis tumoral" en pacientes con tumores de crecimiento rápido.Las medidas de apoyo generales y farmacológicas adecuadas pueden prevenir o aliviar esta complicación.
Se han notificado casos de supresión inesperadamente grave (a veces mortal) de la actividad de la médula ósea, anemia aplásica y toxicidad gastrointestinal con la administración concomitante de metotrexato (normalmente en dosis altas) y AINE.
La enfermedad pulmonar inducida por metotrexato, incluida la neumonía intersticial intersticial aguda o crónica, puede surgir en cualquier momento durante la terapia; se ha informado en dosis bajas. No siempre es completamente reversible y se han informado desenlaces fatales. Los síntomas pulmonares (especialmente una tos seca e improductiva) pueden requerir la interrupción del tratamiento y un examen cuidadoso.
Se ha encontrado que el Metotrexato puede ejercer una acción inmunosupresora, este efecto debe ser considerado al evaluar el uso del fármaco cuando la respuesta inmunológica en un paciente puede ser importante o esencial.
Los pacientes tratados con metotrexato deben ser controlados de cerca. El metotrexato puede provocar una toxicidad grave. En cualquier caso, cuando se utilice metotrexato en quimioterapia, el médico debe evaluar la necesidad y utilidad del preparado con respecto al riesgo de efectos tóxicos o efectos secundarios. Los efectos tóxicos pueden estar relacionados, en frecuencia y gravedad, con la dosis o a la frecuencia de administración, pero se ha observado toxicidad en todas las dosis y puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. La mayoría de las reacciones adversas son reversibles si se diagnostican temprano. Cuando ocurren tales reacciones, se debe reducir la dosis o suspender la administración. tratamiento apropiado (ver Sobredosis). Si es necesario, tales tratamientos pueden incluir el uso de folinato cálcico y / o hemodiálisis intermitente con un dializador de alto flujo. necesidad de la droga y con mayor atención a la posibilidad bilis recurrencia de la toxicidad.
Debe tenerse en cuenta que durante una terapia con metotrexato en dosis altas es fundamental asegurar una diuresis de al menos 2 litros en 24 horas y un pH urinario no inferior a 6,5.
El metotrexato puede causar una depresión severa del tejido hematopoyético y debe usarse con precaución en pacientes con deterioro de la médula ósea y radioterapia de campo amplio previa o concomitante. Todos los pacientes sometidos a tratamiento con metotrexato deben ser controlados cuidadosamente y debe tenerse en cuenta que los siguientes síntomas son manifestaciones de su toxicidad: ulceración y hemorragia gastrointestinal, incluida la estomatitis, depresión de la médula ósea, que afecta principalmente a los elementos de la serie blanca, y alopecia. Generalmente, en cada individuo, la toxicidad está directamente relacionada con la dosis.
Pueden aparecer linfomas malignos en pacientes que reciben metotrexato en dosis bajas, que pueden retroceder después de la interrupción del tratamiento con metotrexato y, por lo tanto, pueden no requerir tratamiento citotóxico. Suspenda primero el metotrexato y si el linfoma no retrocede, instituya el tratamiento adecuado.
El metotrexato, administrado al mismo tiempo que la radioterapia, puede aumentar el riesgo de necrosis de tejidos blandos y osteonecrosis.
El metotrexato debe administrarse bajo la supervisión personal y cercana del médico, quien no debe prescribir al paciente, en una sola vez, cantidades superiores a la dosis necesaria para los 6-7 días de terapia. Se debe realizar un hemograma completo semanalmente. La dosis debe interrumpirse o reducirse inmediatamente después de que aparezcan los primeros signos de ulceración, hemorragia, diarrea o depresión significativa.
El metotrexato, como la mayoría de los fármacos inmunosupresores y contra el cáncer, ha mostrado propiedades cancerígenas en animales bajo condiciones experimentales particulares. El metotrexato solo debe ser utilizado por médicos con experiencia en el campo de los antimetabolitos.
Se debe advertir a los pacientes sobre los riesgos y beneficios potenciales del uso de metotrexato (incluidos los síntomas iniciales y los signos de toxicidad), la necesidad de consultar a su médico rápidamente si es necesario y la necesidad de un seguimiento estrecho, incluidas pruebas médicas. toxicidad Los riesgos de los efectos sobre la función reproductiva deben discutirse con los pacientes, tanto mujeres como hombres, que estén en tratamiento con metotrexato.
Los estados de deficiencia de folato pueden aumentar la toxicidad del metotrexato.
Tolerabilidad
Sistema gastrointestinal
Si se presentan vómitos, diarrea, estomatitis que provoquen deshidratación, se debe suspender el tratamiento con metotrexato hasta que los síntomas se resuelvan.
Sistema hematopoyético
El metotrexato puede suprimir la hematopoyesis y causar anemia, anemia aplásica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia y / o trombocitopenia. El metotrexato debe usarse con precaución, especialmente en pacientes con enfermedades malignas y deficiencia hematopoyética preexistente. El metotrexato solo debe continuarse si los beneficios potenciales superan el riesgo de mielosupresión grave.
Sistema hepático
El metotrexato causa hepatitis aguda y hepatotoxicidad crónica (fibrosis y cerrosis). La toxicidad crónica es potencialmente mortal y generalmente ocurre después de un uso prolongado (generalmente 2 años o más) y después de una dosis acumulada total de al menos 1,5 gramos. En estudios realizados en pacientes con psoriasis , la hepatotoxicidad parece estar en función de la dosis acumulada total y parece aumentar con el alcoholismo, la obesidad, la diabetes y la vejez. Las anomalías transitorias de los parámetros hepáticos se observan con frecuencia después de la administración de metotrexato y, por lo general, no representan una razón para modificar el tratamiento. Las anomalías hepáticas persistentes y / o la disminución de la albúmina sérica pueden indicar una toxicidad hepática grave.
Si los resultados de la biopsia hepática muestran cambios leves (escala de Roenigk I, II, IIIa), se puede continuar el tratamiento con metotrexato controlando al paciente de acuerdo con las recomendaciones anteriores. El tratamiento con metotrexato debe interrumpirse en todos los pacientes que muestren anomalías persistentes en las pruebas de función hepática y se nieguen a someterse a una biopsia hepática, y en todos los pacientes en los que la biopsia hepática muestre cambios de moderados a graves (escala de Roenigk IIIb o IV).
Estados inmunológicos
El metotrexato debe usarse con extrema precaución en presencia de infecciones activas y generalmente está contraindicado en pacientes con síndromes de inmunodeficiencia manifiesta o evidenciada por laboratorio.
Inmunización
La inmunización puede ser ineficaz durante la terapia con metotrexato, pero generalmente no se recomienda la inmunización con vacunas de virus vivos. Se han notificado casos de infección por vacuna diseminada después de la inmunización con el virus de la viruela en pacientes que recibieron metotrexato.
Infecciones
Puede producirse neumonía (que en algunos casos puede provocar insuficiencia respiratoria). Con el tratamiento con metotrexato pueden producirse infecciones oportunistas potencialmente mortales, especialmente neumonía. Pneumocystis carinii. Cuando un paciente presenta síntomas pulmonares, siempre se debe considerar la posibilidad de neumonía por Penumocystis carinii.
Sistema nervioso
Se han notificado casos de leucoencefalopatía tras la administración intravenosa de metotrexato en pacientes sometidos a irradiación craneoespinal. Se ha notificado neurotoxicidad grave, que con frecuencia se manifiesta como convulsiones focales o generalizadas, con una frecuencia inesperadamente aumentada en pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda tratados con dosis intermedias de metotrexato administradas por vía intravenosa (1 g / m2). En pacientes sintomáticos, se han observado con frecuencia leucoencefalopatía microangiopática y / o calcificaciones en estudios que utilizan métodos de diagnóstico por imagen. También se ha informado leucoencefalopatía crónica en pacientes que han recibido repetidamente altas dosis de metotrexato con rescate de folinato cálcico, incluso sin irradiación del cráneo. También ha habido casos de leucoencefalopatía en pacientes que recibieron metotrexato oral. La retirada de metotrexato no siempre conduce a una recuperación completa.
Se ha observado un síndrome neurológico agudo transitorio en pacientes tratados con regímenes de dosis altas. Las manifestaciones de este síndrome neurológico pueden incluir anomalías del comportamiento, signos sensorio-motores focales, incluida la ceguera transitoria y reflejos anormales. La causa exacta es desconocida.
Después del uso intratecal de metotrexato, la toxicidad que puede ocurrir en el sistema nervioso central puede clasificarse de la siguiente manera: aracnoiditis química aguda que se manifiesta con síntomas como dolor de cabeza, dolor de espalda, rigidez de cuello y fiebre; mielopatía subaguda caracterizada, por ejemplo, por paraparesia / paraplejía asociada con afectación de una o más raíces nerviosas espinales; leucoencefalopatía crónica que se manifiesta, por ejemplo, con confusión, irritabilidad, somnolencia, ataxia, demencia, convulsiones y coma. El sistema nervioso central puede ser progresivo e incluso mortal. Se ha demostrado que la irradiación craneal combinada con la administración intratecal de metotrexato aumentar la incidencia de leucoencefalopatía Se deben controlar los signos de neurotoxicidad (irritación meníngea, paresia permanente o transitoria, encefalopatía) después de la administración intratecal de metotrexato.
La administración intratecal e intravenosa de metotrexato puede causar encefalitis aguda y encefalopatía aguda con un desenlace fatal.
Se han notificado casos de pacientes con linfoma periventricular del sistema nervioso central que desarrollaron una hernia cerebral con la administración intratecal de metotrexato.
Sistema respiratorio
Los signos y síntomas pulmonares, por ejemplo, tos seca no productiva, fiebre, tos, dolor torácico, disnea, hipoxemia e infiltrado radiográfico de tórax, o neumonía inespecífica que se produce durante el tratamiento con metotrexato, pueden indicar una lesión potencialmente dañina y requerir la interrupción del tratamiento y Vigilancia cuidadosa. Las lesiones pulmonares pueden ocurrir en cualquier dosis. Debe descartarse una infección (incluida la neumonía).
Las pruebas de función pulmonar pueden ser útiles si se sospecha una enfermedad pulmonar, especialmente si se dispone de datos de referencia.
Sistema urinario
El metotrexato puede causar daño renal que puede provocar insuficiencia renal aguda. Se recomienda que se preste extrema atención a la función renal, incluida la hidratación adecuada, la alcalinización de la orina, la dosificación de metotrexatemia y la evaluación de la función renal.
Piel
Se han notificado reacciones cutáneas graves, ocasionalmente mortales, como el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y el eritema multiforme después de dosis únicas o múltiples de metotrexato.
Las reacciones ocurrieron dentro de un período de días de administración oral, intramuscular, intravenosa o intratecal de metotrexato. Se informó curación con la interrupción del tratamiento.
Pruebas de laboratorio
General
Se deben realizar las siguientes pruebas de laboratorio para una evaluación clínica adecuada de los pacientes que se someten o se someten a terapia con metotrexato: hemograma completo con recuento de plaquetas, hematocrito, análisis de orina, prueba de función renal y prueba de función hepática. Además, se debe tomar una radiografía de tórax. El objetivo de estas pruebas es establecer la presencia de disfunciones y es necesario realizarlas antes, durante y al final de la terapia. También puede estar indicado un control más frecuente al inicio del tratamiento o cuando se cambia la dosis, o durante períodos de mayor riesgo de niveles altos de metotrexato en sangre (p. Ej., Deshidratación). Se debe realizar un hemograma completo todos los días durante el primer mes de terapia y 3 veces por semana a partir de entonces. Puede ser útil o importante realizar una biopsia de hígado o de médula ósea durante la terapia a largo plazo o en dosis altas.
Prueba de función pulmonar
Las pruebas de función pulmonar pueden ser útiles si se sospecha una enfermedad pulmonar, especialmente si se dispone de datos de referencia.
Niveles séricos de metotrexato
La monitorización de los niveles séricos de metotrexato puede reducir significativamente su toxicidad y mortalidad. Los pacientes con las siguientes afecciones están predispuestos a desarrollar niveles altos o prolongados de metotrexato y se benefician de la monitorización periódica de los niveles: derrame pleural, ascitis, oclusión del tracto gastrointestinal, tratamiento previo con cisplatino, deshidratación, aciduria, insuficiencia renal.
Algunos pacientes pueden tener un aclaramiento prolongado de metotrexato en ausencia de estas características. Es importante que se identifique a los pacientes en un plazo de 48 horas, ya que la toxicidad del metotrexato puede no ser reversible si el rescate con folinato cálcico se demora más de 42 a 48 horas.
El método de seguimiento de las concentraciones de metotrexato varía de un centro a otro.
La monitorización de las concentraciones de metotrexato debe incluir la determinación de los niveles de metotrexato a las 24, 48 o 72 horas y la evaluación de la tasa de reducción de las concentraciones de metotrexato (o la determinación de cuánto tiempo se debe continuar el rescate con folinato cálcico).
Uso en pacientes de edad avanzada:
Debido al deterioro de la función hepática y renal y la reducción de las reservas de folato en pacientes de edad avanzada, se deben considerar dosis reducidas y estos pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar los primeros signos de toxicidad.
La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos solo se ha establecido para la quimioterapia anticancerosa. Se han informado toxicidades mortales debido a errores en los cálculos de dosis intravenosa e intratecal. Se debe prestar especial atención a los cálculos de dosis.
Medicamento que contiene sodio, por tanto, no apto para sujetos que deben seguir una dieta baja en sodio.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Los salicílicos, algunas sulfonamidas, el ácido para-amino-benzoico (PABA), la fenilbutazona, la difenilhidantoína, las tetraciclinas y el cloranfenicol pueden desplazar al metotrexato para que no se una a las proteínas plasmáticas.
El metotrexato se une parcialmente a la albúmina sérica y la toxicidad puede aumentar por el desplazamiento causado por otros fármacos que se unen fuertemente a las proteínas plasmáticas, como salicilatos, fenilbutazona, fenitoína y sulfonamidas.
Dado que el metotrexato se elimina inalterado por excreción renal después de la filtración glomerular, la secreción tubular activa, así como la reabsorción tubular pasiva, cualquier fármaco nefrotóxico puede reducir la excreción renal de metotrexato, por lo que durante el tratamiento con metotrexato es una buena práctica no administrar estos fármacos. El probenecid reduce el transporte tubular renal de metotrexato, por lo que se debe controlar cuidadosamente el uso de metotrexato con este fármaco. En algunos casos, la fenilbutazona en combinación con metotrexato ha causado toxicidad con fiebre y ulceración de la piel, depresión de la médula ósea y muerte por septicemia. El mecanismo de esta acción es triple: desplazamiento del metotrexato de la unión a las proteínas plasmáticas, inhibición de la secreción tubular renal y depresión de la médula ósea. Además, la fenilbutazona también parece causar daño renal que puede conducir a una acumulación de metotrexato.
No se deben administrar medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) antes o junto con regímenes de dosis altas de metotrexato, como los que se usan en el tratamiento del osteosarcoma. Se ha informado que la administración concomitante de AINE con terapia de dosis alta El metotrexato aumenta y prolonga los niveles séricos de metotrexato con el tiempo, provocando muertes debido a toxicidad hematológica y gastrointestinal grave (ver 4.4).
El metotrexato en combinación con leflunomida puede aumentar el riesgo de pancitopenia.
Se ha informado que los AINE y los salicilatos reducen la secreción tubular de metotrexato en un modelo animal y pueden potenciar su toxicidad al aumentar la metotrexatemia. Por lo tanto, se debe tener precaución en el caso de la administración concomitante de AINE o salicilatos con dosis más bajas de metotrexato (ver 4.4).
Cuando se trate a pacientes con osteosarcoma, se debe tener precaución al administrar dosis altas de metotrexato en combinación con un agente quimioterapéutico potencialmente nefrotóxico (por ejemplo, cisplatino). El cisplatino reduce el aclaramiento de metotrexato.
Los antibióticos orales como las tetraciclinas, el cloranfenicol y los antibióticos gastrointestinales (no absorbibles) de amplio espectro pueden disminuir la absorción intestinal de metotrexato o interferir con la circulación enterohepática al inhibir la flora intestinal y suprimir el metabolismo del fármaco por las bacterias.
Las penicilinas y sulfonamidas pueden reducir el aclaramiento renal de metotrexato; Se ha observado un aumento de las concentraciones séricas de metotrexato con toxicidad hematológica y gastrointestinal concomitante tanto a dosis bajas como a altas. Por lo tanto, se debe controlar de cerca el uso de metotrexato con penicilinas.
No se ha evaluado el aumento potencial de la hepatotoxicidad relacionado con la coadministración de metotrexato con otros agentes hepatotóxicos. En tales casos, sin embargo, se ha informado de hepatotoxicidad. Por tanto, los pacientes tratados con metotrexato que estén tomando otros fármacos potencialmente hepatotóxicos (p. Ej., Leflunomida, azatioprina, retinoides, sulfasalazina) deben ser controlados de cerca por un posible aumento del riesgo de hepatotoxicidad.
El metotrexato puede disminuir el aclaramiento de teofilina; Los niveles de teofilina deben controlarse cuando se administran concomitantemente con metotrexato.
En casos raros, se ha informado que trimetoprima / sulfametoxazol aumenta la supresión de la médula ósea en pacientes tratados con metotrexato, posiblemente debido a una disminución de la secreción tubular y / o un efecto antifólico aditivo.
El metotrexato aumenta los niveles plasmáticos de mercaptopurinas. Por tanto, la combinación de metotrexato y mercaptopurina puede requerir un ajuste de la dosis.
Las preparaciones de vitaminas que contienen ácido fólico o derivados pueden reducir la respuesta al metotrexato administrado sistémicamente, sin embargo, los estados de deficiencia de folato pueden aumentar la toxicidad del metotrexato. Las dosis altas de leucovorina pueden reducir la eficacia del metotrexato administrado por vía intratecal.
El metotrexato, administrado al mismo tiempo que la radioterapia, puede aumentar el riesgo de necrosis de tejidos blandos y osteonecrosis.
04.6 Embarazo y lactancia
Ver secciones 4.3 y 4.4.
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Algunos de los efectos mencionados en la sección 4.8, como mareos y fatiga, pueden afectar a la capacidad para conducir o utilizar máquinas.
04.8 Efectos indeseables
Los efectos secundarios más comunes incluyen: estomatitis ulcerosa, leucopenia, náuseas y malestar abdominal. Otros efectos secundarios notificados con frecuencia son: sensación de malestar y fatiga excesiva, escalofríos y fiebre, mareos, menor resistencia a las infecciones. La gravedad y la incidencia de efectos secundarios agudos generalmente están relacionadas con la dosis y la frecuencia de administración.
Otros posibles efectos secundarios se enumeran a continuación. En un cuadro oncológico, el tratamiento concomitante y un trastorno preexistente dificultan la atribución de una reacción específica al metotrexato.
Piel: erupción eritematosa, eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), síndrome de Stevens-Johnson, necrosis cutánea, dermatitis exfoliativa, ulceración cutánea, prurito, urticaria, fotosensibilidad, cambios de pigmentación, alopecia, equimosis, telangiectasia, acné, furunculosis, aparición de nódulos.
Trastornos del sistema linfático y sanguíneo.: depresión de la actividad de la médula ósea, supresión de la hematopoyesis, leucopenia, pancitopenia, neutropenia, trombocitopenia, agranulocitosis, eosinofilia, anemia, hipogammaglobulinemia, hemorragias en varios lugares, septicemia, anemia aplásica, linfoadenoprolifemia y trastornos reversibles.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición.: diabetes.
Sistema digestivo: pancreatitis, enteritis, gingivitis, faringitis, estomatitis, anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, hematemesis, melena, úlcera y hemorragia gastrointestinal, toxicidad hepática que provoca atrofia hepática aguda, necrosis, degeneración grasa, fibrosis crónica o cirrosis hepatitis aguda, reducción del suero niveles de albúmina, aumento de las enzimas hepáticas, insuficiencia hepática.
Sistema urogenital: nefropatía grave / insuficiencia renal, azotemia, cistitis, hematuria, cambios en la ovogénesis o espermatogénesis, oligospermia transitoria, alteraciones menstruales, leucorrea, flujo vaginal, disuria, esterilidad, aborto, malformaciones fetales, pérdida de la libido, impotencia, infertilidad.
Trastornos del sistema nervioso.: dolor de cabeza, somnolencia, visión borrosa, alteraciones del habla que incluyen disartria y afasia, leucoencefalopatía (después de la administración oral), hemiparesia, paresia y convulsiones (solo después de la administración parenteral). Se han notificado casos de disfunción cognitiva transitoria, cambios de humor, sensaciones inusuales de la cabeza, episodios de leucoencefalopatía / encefalopatía (solo después de la administración parenteral) con regímenes de dosis bajas. La afasia, hemiparesia, paresia y convulsiones, si se encuentran, suelen estar relacionadas con hemorragia o complicaciones intrauterinas. -cateterismo arterial Se han encontrado convulsiones, paresia, aumento de la presión del líquido cefalorraquídeo después de la administración intratecal.
Trastornos del sistema inmunológico.: reacciones anafilactoides, hipogammaglobulinemia.
Sistema cardiocirculatorio: pericarditis, derrame pericárdico, hipotensión y eventos tromboembólicos (incluyendo trombosis arterial, trombosis cerebral, trombosis venosa profunda, trombosis venosa retiniana, tromboflebitis y embolia pulmonar), vasculitis.
Infecciones e infestaciones: Se han notificado casos de infecciones oportunistas, incluidas las mortales, en pacientes que reciben tratamiento con metotrexato para enfermedades neoplásicas y no neoplásicas. La infección más común fue la neumonía, incluida la neumonía por Pneumocystis carinii. Otras infecciones notificadas incluyen nocardiosis, histoplasmosis, criptococosis, herpes zóster, hepatitis por herpes simple y herpes simple diseminado; sepsis fatal, infecciones por citomegalovirus, incluida la neumonía por citomegalovirus.
Desórdenes psiquiátricos: cambios de humor, disfunción cognitiva transitoria.
Aparato ocular: conjuntivitis, cambios severos en la visión de etiología desconocida,
ceguera / pérdida temporal de la visión, visión borrosa.
Neoplasias benignas y malignas (incluidas formas quísticas y pólipos): linfomas, incluido linfoma reversible, síndrome de lisis tumoral (solo después de la administración parenteral).
Embarazo, período perinatal y puerperio: anomalías fetales, muerte fetal, aborto.
Sistema respiratorio: fibrosis pulmonar; se produjo neumonía intersticial, incluidas muertes y ocasionalmente enfermedad pulmonar obstructiva crónica, alveolitis, intersticial, faringitis.
Otros efectos secundarios: artralgias / mialgias, alteraciones metabólicas, diabetes, osteoporosis, proteinuria, síndrome de lisis tumoral, necrosis de tejidos blandos y osteonecrosis, atipia celular de diversos tejidos, erosiones dolorosas de placas psoriásicas, fracturas por estrés. También se han informado reacciones anafilactoides y muertes súbitas.
04.9 Sobredosis
En la experiencia postcomercialización, se han producido casos de sobredosis de metotrexato generalmente con la administración oral e intratecal, aunque se han notificado casos de sobredosis con la administración intravenosa e intramuscular.
Los síntomas de la sobredosis de metotrexato intratecal suelen ser neurológicos, como dolor de cabeza, náuseas y vómitos, convulsiones o ataques y encefalopatía tóxica aguda. En algunos casos, no se informaron síntomas. Ha habido informes de muertes por sobredosis administradas por vía intratecal. También se ha informado en estos casos de hernia cerebelosa asociada con aumento de la presión intracraneal y encefalopatía tóxica aguda.
Hay casos de sobredosis en la literatura en los que se utilizó tratamiento intravenoso e intratecal de carboxipethidasa G2 para acelerar el aclaramiento de metotrexato.
Suspenda o reduzca la dosis al primer signo de ulceración o sangrado, diarrea o depresión marcada del sistema hematopoyético.
El folinato de calcio está indicado para reducir la toxicidad y contrarrestar los efectos de una sobredosis de metotrexato administrada inadvertidamente. La administración de folinato cálcico debe iniciarse lo antes posible. A medida que aumenta el intervalo entre la administración de metotrexato y el inicio del tratamiento con folinato cálcico, disminuye su actividad para contrarrestar la toxicidad.
El folinato cálcico, antídoto específico del metotrexato, permite neutralizar los efectos tóxicos que ejerce el antimetabolito sobre el sistema hematopoyético y sobre las mucosas del aparato digestivo. En su función de antídoto, el folinato cálcico se utiliza a diferentes dosis según el efecto clínico a obtener, en caso de sobredosis accidental se recomienda el folinato cálcico para perfusión intravenosa para obtener un efecto competitivo (hasta 100 mg en 12 horas. ); para obtener un efecto bioquímico metabólico, se recomienda el folinato cálcico por vía intramuscular (10-12 mg cada 6 horas para 4 dosis) u oral (15 mg cada 6 horas para 4 dosis).
En caso de administración accidental, el folinato cálcico debe administrarse en dosis iguales o superiores a las del metotrexato durante la primera hora; la administración de folinato cálcico en tiempos posteriores es menos eficaz. El control de la concentración sérica de metotrexato es esencial para determinar la dosis óptima y la duración del tratamiento con folinato cálcico.
En caso de una sobredosis masiva, puede ser necesaria la hidratación y alcalinización de la orina para evitar la precipitación de metotrexato y / o sus metabolitos en los túbulos renales. No se ha demostrado que ni la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal mejoren la eliminación del metotrexato. Sin embargo, se ha informado un aclaramiento efectivo de metotrexato con el uso de hemodiálisis intermitente con un dializador de alto flujo.
La sobredosis intratecal accidental puede requerir apoyo sistémico intensivo, altas dosis de folinato cálcico, diuresis alcalina y drenaje rápido de LCR y perfusión ventrículo-lumbar.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antineoplásico.
Código ATC: L01BA01
El metotrexato es un antagonista competitivo del ácido fólico El mecanismo de acción del metotrexato a nivel molecular es triple: agotamiento del folato intracelular por inactivación de la dihidrofolicorreductasa; inhibición directa de timidilatosintetasa; inhibición de enzimas dependientes de folato implicadas en la neosíntesis de purina. Se une fuerte pero reversiblemente a la dihidrofolicorreductasa, inhibiendo así la conversión enzimática del ácido fólico en tetrahidrofólico. Esta detención enzimática conduce a un agotamiento de los folatos reducidos necesarios para la transferencia de unidades monocarbónicas en muchas reacciones bioquímicas que involucran la biosíntesis del ácido timidílico ( nucleótido específico para ADN) y ácido inosínico precursor de las purinas necesarias para la síntesis tanto de ADN como de ARN.Sin embargo, la inhibición de la síntesis del ácido timidílico es el mecanismo más importante de citotoxicidad del metotrexato. Por lo tanto, el metotrexato interfiere con la síntesis y reparación del ADN y la replicación celular.
El mecanismo de acción del Metotrexato está íntimamente ligado al ciclo celular, actuando sobre todo durante la síntesis del ADN en la fase S; de hecho, los tejidos celulares que se multiplican rápidamente con una alta fracción de crecimiento (células en ciclo) son los más sensibles a los efectos citotóxicos del metotrexato.
Los tejidos que proliferan activamente, como las células cancerosas, las células de la médula ósea, las células embrionarias, la mucosa oral e intestinal y las células de la vejiga, son generalmente más sensibles a este efecto que el metotrexato. Cuando la proliferación celular en los tejidos tumorales es mayor que la de la mayoría de los tejidos normales, el metotrexato puede alterar el crecimiento del tumor sin causar daño irreversible a los tejidos normales.
El metotrexato en dosis altas, seguido de rescate con folinato cálcico, se usa como parte del tratamiento de pacientes con osteosarcoma no metastásico. La justificación inicial para el tratamiento con metotrexato en dosis altas se basó en el rescate selectivo del folinato cálcico de los tejidos normales. Más La evidencia reciente sugiere que altas dosis de metotrexato también pueden vencer la resistencia al metotrexato causada por mecanismos de transporte activo deteriorados, disminución de la afinidad de la dihidrofolato reductasa por el metotrexato, aumento de los niveles de dihidrofolato reductasa debido a la amplificación genética o disminución de la poliglutamación del metotrexato. Se desconoce el mecanismo de acción actual.
Las dosis bajas de metotrexato pueden detener los mieloblastos leucémicos de la fase S durante aproximadamente 20 horas mientras no están activos en las células de la fase G1, G2 o M. Las dosis más altas de metotrexato (> 30 mg / m2) detienen los mieloblastos de la fase S durante más de 48 horas y ralentizar el paso de las células de la fase G2 a la fase S.
El metotrexato también inhibe la síntesis de proteínas ya que los folatos reducidos actúan como cofactores para la interconversión de los aminoácidos glicina en serina y homocisteína en metionina. Este puede ser el mecanismo que explica la acción del metotrexato en dosis altas para detener las células de la fase G1. La folicorreductasa es un objetivo secundario cuando la concentración de metotrexato intracelular es alta; en estas condiciones particulares, la timidilatosintetasa y la neosíntesis de purina se convierten en el objetivo principal y es esta lesión química la responsable de la citólisis inmediata.
De hecho, la folicoreductasa representa un "receptor de alta afinidad" para el metotrexato, mientras que las enzimas implicadas en la biosíntesis de purinas y la timidilatosintetasa se comportan como "receptores de baja afinidad".
05.2 Propiedades farmacocinéticas
Después de la administración de dosis altas de metotrexato de 50 a 200 mg / kg, se alcanzan picos plasmáticos medios que varían entre 0,14 mM y 1 mM, según una tendencia dosis-dependiente, durante la perfusión de 6 horas. el "uso de dosis convencionales, tiene una tendencia trifásica con una vida media en la primera fase de aproximadamente 45", correspondiente a la fase de distribución; la vida media de la segunda fase es variable entre 2 y 3 horas y corresponde al aclaramiento renal; la vida media de la fase final es de 8-12 horas; la prolongación de esta fase representa un efecto combinado de liberación de los compartimentos celulares, de la circulación enterohepática y reabsorción de los túbulos renales. Después de la administración intratecal, intramuscular o intraperitoneal, el pico de sangre se produce en 15-30 ". Cuando el fármaco se administra por vía intratecal, abandona el líquido cefalorraquídeo con bastante lentitud y los niveles plasmáticos se mantienen 2 a 3 veces más que después de la administración intravenosa; por lo tanto, la administración intratecal puede resultar en una mayor toxicidad que la administración parenteral.
A dosis de 30 mg / m2 o inferiores, el metotrexato generalmente se absorbe bien con una biodisponibilidad media de aproximadamente el 60%. La absorción de dosis superiores a 80 mg / m2 es significativamente menor, probablemente debido a un efecto de saturación.
Unión a proteínas plasmáticas:
Del 50% al 70% del metotrexato administrado se une reversiblemente a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. En los líquidos intersticiales, en cambio, la unión a las proteínas es baja, oscilando entre el 0 y el 17%. Las alteraciones en el cuadro suero-proteico afectan a la cantidad de metotrexato libre (extracelular) y, en consecuencia, a la penetración intracelular y al aclaramiento renal. Muchos fármacos como salicilatos, sulfonamidas, PABA, fenilbutazona, etc. compiten por este enlace.
Volúmenes de distribución aparente, difusión tisular:
Tras la administración intravenosa, el metotrexato se distribuye rápidamente en un volumen igual al 18% del peso corporal, correspondiente al espacio extracelular y por tanto en un volumen igual al 76% del peso corporal, correspondiente al agua total del organismo. Nivel hepático con una relación hígado / plasma de 4 después de 3 horas y de 8 después de 24 horas de administración intravenosa de 80 mg / m2. El fármaco se concentra en la vesícula biliar hasta> 1000 veces el nivel plasmático, se secreta con la bilis y finalmente se reabsorbe, en parte, por la mucosa intestinal. La difusión del Metotrexato en los espacios subaracnoideos, en la cavidad pleural y peritoneal se produce de forma lenta y con características similares al transporte pasivo.Si estos "terceros espacios" están dilatados patológicamente, como en el caso de un derrame ascítico o pleural, pueden actuar como reserva y prolongar la persistencia del metotrexato en el compartimento plasmático. Las relaciones de concentración de metotrexato en plasma con respecto a: leche, lágrimas, licor y saliva son respectivamente 20/1, 33/1, 300/1. Los tejidos donde se localiza preferentemente el metotrexato son: el túbulo proximal de la nefrona, el epitelio intestinal y los hepatocitos. El mecanismo de penetración del metotrexato en las células normales y neoplásicas es activo, mediado por la membrana portadora y por tanto con el gasto energético. El metotrexato compite con la reducción folato para el transporte activo a través de la membrana celular mediante un proceso mediado por un único transportador activo. A concentraciones séricas superiores a 100 micromolar, la difusión pasiva se convierte en la vía principal a través de la cual pueden alcanzarse concentraciones intracelulares eficaces. La captación del fármaco por los mieloblastos en en sujetos sanos y leucémicos ocurre con cierta lentitud y tarda de 1 a 4 horas antes de que se establezca el equilibrio, se alcanzan concentraciones más altas de metotrexato en los tejidos tumorales que en los tejidos sanos.
Cinética del paso de la barrera hematoencefálica:
La barrera hematoencefálica evita que el metotrexato administrado por vía sistémica entre en el SNC. El metotrexato en dosis terapéutica no atraviesa la barrera hematoencefálica cuando se administra por vía oral o parenteral. Se pueden obtener concentraciones elevadas de metotrexato en el líquido cefalorraquídeo mediante la administración intratecal. La relación entre el líquido cefalorraquídeo y el plasma concentraciones es 0.02 - 0.05. En dosis altas, 50 mg / kg de metotrexato, la concentración en LCR alcanza 7 x 10-6 M / L (después de 6 horas de infusión), mientras que para dosis iguales a 100 mg / kg es 3 x 10 -6 M / l. Después de la administración intratecal de metotrexato, el fármaco abandona lentamente este compartimento para pasar a la circulación de acuerdo con una cinética bimodal: las dos semividas ayb son respectivamente 1,7 y 6,6 horas. La segunda semivida b se prolonga a 7,3 horas cuando se administra acetazolamida simultáneamente, a 7,7 horas cuando se administra probenec id (2.500 mg) oa las 7,9 horas en presencia de hipertensión intracraneal.
Vía y cinética de eliminación:
El metotrexato se elimina en orina, heces y bilis; El aclaramiento plasmático de metotrexato es de aproximadamente 110 mg / min / m2, de los cuales más del 90% se debe a la inmunofunción renal (cuando la función renal está intacta). Aproximadamente el 43% de la dosis administrada aparece en la orina en la primera hora. Casi la mitad de una dosis administrada por vía intravenosa se excreta sin cambios en la orina en las 6 horas posteriores a la administración; este porcentaje aumenta al 90% en las 24 horas y al 95% en las 30 horas. secreción tubular. Menos del 2% de una dosis administrada por vía i.v. se excreta en las heces. El aclaramiento retardado del fármaco puede ocurrir en presencia de "reservas del tercer espacio", como en el caso de grandes derrames pleurales o peritoneales.
La excreción renal es la principal vía de eliminación y depende de la dosis y de la vía de administración Con la administración intravenosa, el 80-90% de la dosis administrada se excreta inalterada en la orina en 24 horas. Existe una excreción biliar limitada que equivale aproximadamente al 10% o menos de la dosis administrada. Se ha planteado la hipótesis de una circulación enterohepática de metotrexato.
La excreción renal tiene lugar a través de la filtración glomerular y la secreción tubular activa. La alteración de la función renal, así como el uso concomitante de fármacos como ácidos orgánicos débiles que también experimentan secreción tubular, pueden aumentar notablemente los niveles séricos de metotrexato. Una excelente correlación entre el aclaramiento de metotrexato y Se ha informado de aclaramiento de creatinina endógena. Las tasas de aclaramiento de metotrexato varían ampliamente y generalmente disminuyen a dosis altas. El aclaramiento retardado del fármaco se ha identificado como uno de los principales factores responsables de la toxicidad del metotrexato. Se ha planteado la hipótesis de que la toxicidad del metotrexato en los tejidos normales depende más de la duración de la exposición al fármaco que de los niveles máximos alcanzados. Cuando un paciente presenta una eliminación retardada del fármaco debido a una función renal alterada, se produce una diseminación al tercer espacio u otras causas, las concentraciones séricas de metotrexato pueden permanecer elevadas durante períodos prolongados de tiempo.
La posible toxicidad de los regímenes de dosis altas o la excreción retardada se reduce mediante la administración de folinato cálcico durante la fase final de eliminación del metotrexato del plasma.
Metabolismo:
Después de la absorción, el metotrexato se convierte mediante el metabolismo intracelular y hepático en formas de poliglutamato que luego se pueden convertir nuevamente en metotrexato por medio de la hidrolasa. Estos poliglutamatos actúan como inhibidores de la dihidrofolato reductasa y la timidilato sintetasa. Pequeñas cantidades de poliglutamato metotrexato pueden permanecer en los tejidos durante un período prolongado. La retención y la acción farmacológica prolongada de estos metabolitos activos varían para diferentes tipos de células, tejidos y tumores. Puede ocurrir una pequeña conversión a 7-hidroximetotrexato a las dosis comúnmente prescritas. La acumulación de este metabolito puede llegar a ser significativa a las altas dosis utilizadas para el sarcoma osteogénico La solubilidad en agua del 7-hidroximetotrexato es 3-5 veces menor que la del metotrexato.
Aproximadamente el 6% de una dosis administrada i.v. y el 35% de una dosis administrada por vía oral se metaboliza a 7-hidroxi-metotrexato en la circulación enterohepática, por la acción de una aldehído oxidasa, y a ácido 2,4 diamino-N10-metilpteroico (DAMPA) por la acción de la flora bacteriana intestinal . Estos metabolitos se aislaron e identificaron en el plasma y la orina de los pacientes, mientras que en el hígado se encontraron derivados poliglutamato del metotrexato. El 7-hidroxi-metotrexato sería responsable de la nefrotoxicidad del fármaco utilizado en dosis elevadas debido a su escasa solubilidad en agua.
Vida media: la vida media terminal informada para el metotrexato es de aproximadamente 3-10 horas para los pacientes que reciben tratamiento para la artritis reumatoide o terapia contra el cáncer de dosis baja (menos de 30 mg / m2). Para los pacientes que reciben altas dosis de metotrexato, la vida media terminal es de 8 a 15 horas.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
La DL50 en ratones fue 94 ± 9 mg / kg para la administración i.p. en cambio resultó igual a 180 ± 45 mg / kg cuando se administró por vía oral. En ratas, la DL50 varió entre 6 y 25 mg / kg para i.p.
Cuando se administra metotrexato a ratas desde el día 14 hasta el día 18 de gestación, puede inducir: pérdida de peso de la madre, reabsorción, aborto o hipotrofia del feto. El fármaco puede inducir la interrupción del embarazo en varias especies animales tales como: ratones, ratas, conejos. En ocasiones se han observado anorexia, diarrea acuosa y sangrado vaginal en animales que recibieron el fármaco en dosis repetidas superiores a 0,5 mg / kg, mientras que con dosis únicas de 1,6 mg / kg no se encontraron tales efectos El metotrexato, como la mayoría de los fármacos anticancerosos e inmunosupresores, ha mostrado propiedades cancerígenas en animales bajo condiciones experimentales particulares.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
METOTREXATO 50 mg polvo para solución inyectable:
Cloruro de sodio, hidróxido de sodio. No contiene conservantes.
METOTREXATO 500 mg polvo para solución inyectable:
Hidróxido de sodio. No contiene conservantes.
METOTREXATO 1 g polvo para solución inyectable:
Hidróxido de sodio. No contiene conservantes.
METOTREXATO 50 mg / 2 ml solución inyectable:
Hidróxido de sodio, cloruro de sodio, agua para preparaciones inyectables.
No contiene conservantes.
METOTREXATO 500 mg / 20 ml solución inyectable:
Hidróxido de sodio, cloruro de sodio, agua para preparaciones inyectables.
No contiene conservantes.
METOTREXATO 1g / 10ml solución inyectable:
Hidróxido de sodio, agua para preparaciones inyectables.
No contiene conservantes.
METOTREXATO 5g / 50 ml solución inyectable:
Hidróxido de sodio, agua para preparaciones inyectables.
No contiene conservantes.
06.2 Incompatibilidad
El metotrexato es compatible con: dextrosa en lactato de Ringer, dextrosa en Ringer, dextrosa en cloruro de sodio, dextrosa en agua, lactato de Ringer, cloruro de sodio.
El metotrexato no debe administrarse con otros medicamentos en la misma infusión.
06.3 Período de validez
Polvo para solución inyectable: 3 años.
Solución inyectable: 2 años.
La fecha de caducidad se refiere al producto en embalaje intacto, correctamente almacenado.
06.4 Precauciones especiales de conservación
Polvo de metotrexato para solución inyectable: almacenar a una temperatura que no exceda los 25 ° C.
Proteger de la luz y la humedad.
El producto debe usarse inmediatamente después de la reconstitución; cualquier solución no utilizada debe desecharse.
Solución inyectable de metotrexato: almacenar a una temperatura entre 15 ° C-22 ° C. Proteger de la luz.
El producto no se puede reutilizar después de la primera retirada; cualquier solución no utilizada debe desecharse.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Polvo de metotrexato para solución inyectable:
Frasco de vidrio tipo I o III - Tapón de goma para liofilizado con precinto de aluminio.
- botella de 50 mg
- botella de 500 mg
- botella de 1 g
Solución inyectable de metotrexato:
Botella de vidrio tipo I
Tapón de goma con junta de aluminio.
- botella de 50 mg / 2 ml
- botella de 500 mg / 20 ml
- Botella de 1 g / 10 ml
- botella de 5 g / 50 ml
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
Use cada botella solo una vez.
Si se forma un precipitado, la solución debe desecharse.
No administre metotrexato con otros medicamentos en la misma infusión.
Las personas que tienen contacto con medicamentos contra el cáncer o trabajan en áreas donde se usan estos medicamentos pueden estar expuestas a estos agentes ya sea por contacto con el aire o por contacto directo con objetos contaminados. Los efectos potenciales sobre la salud se pueden reducir siguiendo los procedimientos institucionales, las pautas publicadas y las regulaciones locales con respecto a la preparación, administración, transporte y eliminación de medicamentos peligrosos. No existe un acuerdo general de que todos los procedimientos recomendados en las pautas sean necesarios y apropiados.
Polvo de metotrexato para solución inyectable:
El metotrexato 500 mg y el metotrexato 1 g polvo para solución inyectable deben reconstituirse inmediatamente antes de su uso con 10 ml y 20 ml de agua para preparaciones inyectables o solución salina fisiológica al 5% o solución de dextrosa, respectivamente, que no contenga conservantes. Obtener una solución con una concentración de 50 mg / ml, reconstituir el frasco que contiene 1 g de metotrexato con 19,4 ml de líquido.
El metotrexato 50 mg polvo para solución inyectable debe reconstituirse inmediatamente antes de su uso con agua para preparaciones inyectables utilizando 20 ml de agua.
Cuando se administran dosis altas de metotrexato por infusión intravenosa, diluya la dosis total en una solución de dextrosa al 5%.
Para administración intratecal, reconstituir a una concentración de 1 mg / ml utilizando una solución estéril adecuada, libre de conservantes, como la solución salina.
Solución inyectable de metotrexato
Si es necesario, la solución se puede diluir más, inmediatamente antes de su uso, con solución salina fisiológica o solución de dextrosa al 5%, que no contenga conservantes.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
WYETH LEDERLES.p.A.
Via Nettunense, 90
04011 Aprilia (LT)
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Metotrexato 50 mg polvo para solución inyectable - A.I.C. Nº 019888041
Metotrexato 500 mg polvo para solución inyectable - A.I.C. Nº 019888054
Metotrexato 1 g polvo para solución inyectable - A.I.C. Nº 019888104
Metotrexato 50 mg / 2 ml solución inyectable - A.I.C. Nº 019888080
Metotrexato 500 mg / 20 ml solución inyectable - A.I.C. Nº 019888092
Metotrexato 1 g / 10 ml solución inyectable - A.I.C. Nº 019888066
Metotrexato 5 g / 50 ml solución inyectable - A.I.C. Nº 019888078
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Metotrexato 50 mg polvo para solución inyectable - Septiembre de 1963 / Junio de 2005
Metotrexato 500 mg polvo para solución. inyectable: septiembre de 1984 / junio de 2005
Metotrexato 1 g polvo para solución inyectable: abril de 2000 / junio de 2005
Metotrexato 50 mg / 2 ml solución inyectable: abril de 2000 / junio de 2005
Metotrexato 500 mg / 20 ml solución inyectable: abril de 2000 / junio de 2005
Metotrexato 1 g / 10 ml solución inyectable: abril de 2000 / junio de 2005
Metotrexato 5 g / 50 ml solución inyectable: abril de 2000 / junio de 2005
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
Marzo de 2009
-cos-cause-e-terapia.jpg)
