Ingredientes activos: Pemetrexed
ALIMTA 100 mg polvo para concentrado para solución para perfusión
ALIMTA 500 mg polvo para concentrado para solución para perfusión
Indicaciones ¿Por qué se usa Alimta? ¿Para qué sirve?
ALIMTA es un medicamento que se utiliza en el tratamiento del cáncer.
ALIMTA se administra en combinación con cisplatino, otro medicamento contra el cáncer, como tratamiento para el mesotelioma pleural maligno, una forma de cáncer que afecta el revestimiento de los pulmones, a pacientes que no han recibido quimioterapia previa.
Además, ALIMTA, en combinación con cisplatino, se administra como terapia de primera línea en pacientes con cáncer de pulmón avanzado.
ALIMTA se puede recetar para el cáncer de pulmón avanzado si la enfermedad ha respondido al tratamiento o si permanece prácticamente sin cambios después de la quimioterapia inicial.
ALIMTA también es un tratamiento para pacientes con cáncer de pulmón avanzado cuya enfermedad ha progresado después de una quimioterapia inicial previa.
Contraindicaciones Cuándo no se debe usar Alimta
No tome ALIMTA:
- si es alérgico (hipersensible) a pemetrexed oa cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).
- si está amamantando; debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con ALIMTA.
- si ha tenido recientemente o está a punto de vacunarse contra la fiebre amarilla.
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Alimta
Hable con su médico o farmacéutico del hospital antes de tomar ALIMTA.
Si tiene o ha tenido problemas de riñón, informe a su médico o al farmacéutico del hospital, ya que es posible que no pueda recibir ALIMTA.
Antes de cada perfusión, se le extraerá sangre para ver si tiene una función hepática y renal suficiente y para comprobar que tiene suficientes células sanguíneas para recibir ALIMTA. Su médico puede decidir cambiar la dosis o retrasar el tratamiento dependiendo de su estado general y si su análisis de sangre (glóbulos blancos y plaquetas) es inadecuado (demasiado bajo). Además, si está recibiendo cisplatino, su médico le recomendará Usted debe asegurarse de estar adecuadamente hidratado y de recibir el tratamiento adecuado antes y después de recibir cisplatino para prevenir los vómitos.
Si ha recibido o tendrá que someterse a un tratamiento de radiación, informe a su médico, ya que puede producirse una reacción temprana o tardía debido al tratamiento de radiación con ALIMTA.
Si ha sido vacunado recientemente, informe a su médico, ya que esto podría causar efectos nocivos con ALIMTA.
Si tiene una enfermedad cardíaca o antecedentes de enfermedad cardíaca, informe a su médico.
Si tiene una acumulación de líquido alrededor de los pulmones, su médico puede decidir extraer el líquido antes de administrarle ALIMTA.
Niños y adolescentes
No existe un uso relevante de ALIMTA en la población pediátrica.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden cambiar el efecto de Alimta?
Informe a su médico si está tomando algún medicamento para el dolor o para un proceso inflamatorio (hinchazón), como los medicamentos denominados "antiinflamatorios no esteroideos" (AINE), incluidos los medicamentos adquiridos sin receta (como el "ibuprofeno). Existen muchos tipos de AINE con diferente duración de actividad. Según la fecha prevista de su perfusión de ALIMTA y / o su función renal, su médico le indicará qué medicamentos puede tomar y cuándo puede tomarlos. Si no está seguro, pregunte a su médico o farmacéutico si alguno de sus medicamentos es AINE.
Informe a su médico o farmacéutico del hospital si está tomando o ha tomado recientemente otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta.
Advertencias Es importante saber que:
El embarazo
Si está embarazada, cree que puede estarlo o tiene intención de quedarse embarazada, informe a su médico. Se debe evitar el uso de ALIMTA durante el embarazo. Su médico hablará con usted sobre el riesgo potencial de tomar ALIMTA durante el embarazo. Las mujeres deben usar un método anticonceptivo eficaz mientras toman ALIMTA.
Hora de la comida
Si está amamantando, informe a su médico. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con ALIMTA.
Fertilidad
Se aconseja a los hombres que no conciban un hijo durante el tratamiento con ALIMTA durante un máximo de 6 meses y que luego utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con ALIMTA o hasta 6 meses después. Si desea concebir un hijo durante el tratamiento o dentro de los 6 meses posteriores, consulte a su médico o farmacéutico. Es recomendable solicitar información sobre cómo almacenar los espermatozoides antes de iniciar la terapia.
Conducción y uso de máquinas
ALIMTA puede inducir fatiga. Tenga cuidado al conducir un vehículo o utilizar maquinaria.
ALIMTA contiene sodio
ALIMTA 500 mg contiene aproximadamente 54 mg de sodio por vial. Debe ser tenido en cuenta por pacientes con dietas pobres en sodio. ALIMTA 100 mg contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial, es decir, está esencialmente "exento de sodio".
Dosis, método y momento de administración Cómo usar Alimta: Posología
La dosis de ALIMTA es de 500 mg por cada metro cuadrado de superficie corporal. Se miden su altura y peso para calcular su superficie corporal. Su médico utilizará esta superficie corporal para calcular la dosis adecuada para usted. Esta dosis puede ajustarse o el tratamiento puede retrasarse dependiendo de su análisis de sangre y su estado general. Un farmacéutico del hospital, una enfermera o un médico habrán mezclado ALIMTA en polvo con una solución de cloruro de sodio 9 mg / ml (0,9%) para inyectables antes de dárselo a usted.
Siempre recibirá ALIMTA mediante perfusión en una vena. La infusión durará unos 10 minutos.
Cuando se utiliza ALIMTA en combinación con cisplatino: Su médico o farmacéutico del hospital calculará la dosis que necesita en función de su altura y peso. El cisplatino también se administra mediante perfusión en una vena, aproximadamente 30 minutos después de que se completa la perfusión de ALIMTA La perfusión de cisplatino durará aproximadamente 2 horas.
Por lo general, debe recibir la perfusión una vez cada 3 semanas.
Medicamentos adicionales:
Corticosteroides: Su médico le recetará comprimidos de esteroides (equivalentes a 4 miligramos de dexametasona dos veces al día) que deberá tomar el día anterior, el mismo día y el día después de su tratamiento con ALIMTA. Este medicamento se le administra para reducir la frecuencia y la gravedad de las reacciones cutáneas que pueden ocurrir durante el tratamiento contra el cáncer.
Suplemento vitamínico: su médico le recetará ácido fólico (vitamina) o un producto multivitamínico que contenga ácido fólico (350-1000 microgramos) por vía oral, que debe tomar una vez al día mientras toma ALIMTA. Debe tomar al menos 5 dosis durante los siete días anteriores a la primera dosis de ALIMTA. Debe continuar tomando ácido fólico durante 21 días después de la última dosis de ALIMTA. También recibirá una inyección de vitamina B12 (1000 microgramos) en la semana anterior a la toma de ALIMTA y luego aproximadamente cada 9 semanas (correspondiente a 3 ciclos de tratamiento con ALIMTA). Se le administrarán vitamina B12 y ácido fólico para reducir los posibles efectos tóxicos. de tratamiento contra el cáncer.
Si tiene más preguntas sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico o farmacéutico.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Alimta
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Debe comunicarse con su médico de inmediato si nota alguno de los siguientes efectos secundarios:
- Fiebre o infección (común): si tiene una temperatura corporal de 38 ° C o más, sudoración u otros signos de infección (ya que puede tener menos glóbulos blancos de lo normal, lo cual es muy común). La infección (sepsis) puede ser grave y provocar la muerte.
- Si comienza a sentir dolor en el pecho (común) o tiene una frecuencia cardíaca rápida (poco común).
- Si tiene dolor, enrojecimiento, hinchazón o llagas en la boca (muy común).
- Reacción alérgica: si presenta una erupción (muy común) / sensación de ardor u hormigueo (común) o fiebre (común). En raras ocasiones, las reacciones cutáneas pueden ser graves y provocar la muerte. Comuníquese con su médico si tiene una erupción severa, picazón o ampollas (síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica).
- Si se siente cansado, débil, respire con facilidad o se vea pálido (ya que puede tener menos hemoglobina de lo normal, lo cual es muy común).
- Si tiene sangrado de las encías, nariz o boca o cualquier sangrado que no cesa, orina rojiza o ligeramente rosada, hematomas inesperados (ya que puede tener menos plaquetas de lo normal, lo cual es muy común).
- Si experimenta dificultad para respirar repentinamente, dolor severo en el pecho o tos con sangre en el esputo (poco común) (esto puede indicar un coágulo de sangre en los vasos sanguíneos de los pulmones).
Los efectos secundarios de ALIMTA pueden incluir:
Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 pacientes)
- Recuento bajo de glóbulos blancos
- Nivel de hemoglobina bajo (anemia)
- Recuento plaquetario bajo
- Diarrea
- Él vomitó
- Dolor, enrojecimiento, hinchazón o llagas en la boca.
- Náusea
- Pérdida de apetito
- Fatiga (cansancio)
- Sarpullido
- Perdida de cabello
- Estreñimiento
- Perdida de la sensibilidad
- Riñones: análisis de sangre anormales
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 pacientes)
- Reacción alérgica: erupción / sensación de ardor u hormigueo Infección incluyendo sepsis
- Fiebre
- Deshidración
- Insuficiencia renal
- Irritación y picazón de la piel
- Dolor de pecho
- Debilidad muscular
- Conjuntivitis (inflamación de los ojos)
- Dolor de barriga
- Dolor en el abdomen
- Alteración del gusto Hígado: análisis de sangre anormales
- Aumento de lagrimeo
Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 pacientes)
- Fallo renal agudo
- Aumento de la frecuencia cardíaca
- La inflamación de la pared interna del esófago se ha manifestado con el tratamiento con ALIMTA / radiación.
- Colitis (inflamación de la pared interna del colon que puede estar asociada con hemorragia intestinal o rectal)
- Neumonía intersticial (pequeñas cicatrices alrededor de los alvéolos pulmonares)
- Edema (exceso de líquido en el tejido corporal que provoca hinchazón)
- Algunos pacientes han tenido un ataque cardíaco, un accidente cerebrovascular, incluso uno leve, durante el tratamiento con ALIMTA, generalmente en combinación con "otra terapia contra el cáncer".
- Pancitopenia: recuentos bajos combinados de glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas.
La neumonía actínica (pequeñas cicatrices alrededor de los alvéolos pulmonares, relacionadas con la radioterapia) puede ocurrir en pacientes que reciben radioterapia antes, durante o después de la infusión de ALIMTA.
Se ha informado de dolor en las extremidades, temperatura corporal baja y decoloración de la piel.Coágulos de sangre en los vasos sanguíneos pulmonares (embolia pulmonar).
Raras (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 pacientes)
- Fenómenos de recuerdo de la radiación (erupción cutánea que se asemeja a una quemadura solar grave), que pueden ocurrir en áreas de la piel previamente expuestas a radioterapia durante días o años después de la irradiación.
- Ampollas (enfermedades de la piel que causan ampollas), que incluyen el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica.
- Anemia hemolítica inmunomediada (destrucción de glóbulos rojos por anticuerpos).
- Hepatitis (inflamación del hígado).
- Choque anafiláctico (reacción alérgica grave).
Frecuencia no conocida: la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles.
- Hinchazón con dolor y enrojecimiento en las extremidades inferiores.
Es posible que tenga alguno de estos síntomas y / o afecciones. Debe informar a su médico lo antes posible cuando comience a tener alguno de estos efectos secundarios.
Si tiene alguna pregunta sobre los efectos secundarios, hable con su médico.
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta cualquier efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluido cualquier posible efecto adverso no mencionado en este prospecto. También puede notificar los efectos secundarios directamente a través del sistema de notificación nacional que figura en el Apéndice V. Al notificar los efectos secundarios, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Alimta?
Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la etiqueta y la caja.
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
Soluciones reconstituidas y para infusión: El producto debe usarse inmediatamente. Cuando se prepara según las instrucciones, se ha demostrado la estabilidad química y física en uso de las soluciones reconstituidas y para infusión de pemetrexed durante 24 horas a temperatura refrigerada.
Este medicamento es para un solo uso, cualquier solución no utilizada debe desecharse de acuerdo con los requisitos legales locales.
Caducidad y retención
Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la etiqueta y la caja.
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
Soluciones reconstituidas y para infusión: El producto debe usarse inmediatamente. Cuando se prepara según las instrucciones, se ha demostrado la estabilidad química y física en uso de las soluciones reconstituidas y para infusión de pemetrexed durante 24 horas a temperatura refrigerada.
Este medicamento es para un solo uso, cualquier solución no utilizada debe desecharse de acuerdo con los requisitos legales locales.
Otra información
Qué contiene ALIMTA
El ingrediente activo es pemetrexed.
ALIMTA 100 mg: cada vial contiene 100 miligramos de pemetrexed (como pemetrexed disódico)
ALIMTA 500 mg: cada vial contiene 500 miligramos de pemetrexed (como pemetrexed disódico)
Después de la reconstitución, la solución contiene 25 mg / ml de pemetrexed. Antes de la administración, se requiere una mayor dilución por parte del personal sanitario.
Los demás componentes son manitol, ácido clorhídrico e hidróxido de sodio.
Descripción de cómo se ve ALIMTA y contenido del paquete
ALIMTA es un polvo para concentrado para solución para perfusión en un vial. Es un polvo liofilizado que varía en color de blanco a amarillo claro o amarillo verdoso.
Cada envase de ALIMTA contiene un vial de ALIMTA.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
La siguiente información está destinada únicamente a médicos o profesionales sanitarios.
Instrucciones de uso, manipulación y eliminación
- Se deben utilizar técnicas asépticas durante la reconstitución y la posterior dilución de pemetrexed para la administración por perfusión intravenosa.
- Calcule la dosis y el número de viales de ALIMTA necesarios. Cada vial contiene un exceso de pemetrexed para facilitar la dispensación de la cantidad indicada en la etiqueta.
- ALIMTA 100 mg: Reconstituir cada vial de 100 mg con 4,2 ml de solución inyectable de cloruro sódico 9 mg / ml (0,9%), sin conservantes, para obtener una solución que contenga 25 mg / ml de pemetrexed. ALIMTA 500 mg: Reconstituir cada vial de 500 mg con 20 ml de solución inyectable de cloruro sódico 9 mg / ml (0,9%), sin conservantes, para obtener una solución que contenga 25 mg / ml de pemetrexed. Agite suavemente cada vial hasta que el polvo se disuelva por completo. La solución así obtenida es transparente y varía de incolora a amarillo o amarillo verdoso sin afectar negativamente a la calidad del producto. El pH de la solución reconstituida está entre 6,6 y 7,8. Se requiere una mayor dilución.
- El volumen apropiado de solución reconstituida de pemetrexed debe diluirse adicionalmente a 100 ml con solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg / ml (0,9%), sin conservantes, y administrarse mediante perfusión intravenosa durante 10 minutos.
- Las soluciones de infusión de pemetrexed preparadas como se describió anteriormente son compatibles con las bolsas de infusión y los equipos de administración revestidos de polivinilo y poliolefina. Pemetrexed es incompatible con los disolventes que contienen calcio, incluidos Ringer lactato para inyecciones y Ringer para inyecciones.
- Antes de la administración, los medicamentos parenterales deben comprobarse visualmente para detectar la presencia de partículas y cambios de color. No administrar si se observan partículas.
- Las soluciones de pemetrexed son para un solo uso. El producto no utilizado y los desechos derivados de este medicamento deben eliminarse de acuerdo con los requisitos legales locales.
Precauciones de preparación y administración: Al igual que con otros agentes anticancerosos potencialmente tóxicos, se debe tener precaución al manipular y preparar las soluciones para perfusión de pemetrexed. Se recomienda el uso de guantes. Si una solución de pemetrexed entra en contacto con la piel, lávese inmediata y abundantemente con jabón. y agua. Si las soluciones de pemetrexed entran en contacto con las membranas mucosas, lávelas abundantemente con agua. El pemetrexed no forma ampollas. No existe un antídoto específico para la extravasación de pemetrexed. Se han notificado algunos casos. extravasación de pemetrexed que el investigador no consideró graves La extravasación debe tratarse de acuerdo con los procedimientos estándar, como ocurre con otros agentes no vesicantes.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
ALIMENTACIÓN
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
ALIMTA 100 mg polvo para concentrado para solución para perfusión
Cada vial contiene 100 mg de pemetrexed (como pemetrexed disódico).
Excipientes con efectos conocidos
Cada vial contiene aproximadamente 11 mg de sodio.
ALIMTA 500 mg polvo para concentrado para solución para perfusión
Cada vial contiene 500 mg de pemetrexed (como pemetrexed disódico).
Excipientes con efectos conocidos
Cada vial contiene aproximadamente 54 mg de sodio.
Después de la reconstitución (ver sección 6.6), cada vial contiene 25 mg / ml de pemetrexed.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Polvo para concentrado para solución para perfusión.
Polvo liofilizado que varía en color de blanco a amarillo claro o amarillo verdoso.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
Mesotelioma pleural maligno
ALIMTA en combinación con cisplatino está indicado en el tratamiento de quimioterapia de pacientes no tratados previamente con mesotelioma pleural maligno irresecable.
Carcinoma de pulmón de células no pequeñas
ALIMTA en combinación con cisplatino está indicado como tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico que no sean de histología predominantemente de células escamosas (ver sección 5.1).
Alimta está indicado como monoterapia para el tratamiento de mantenimiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico distinto de la histología predominantemente de células escamosas en pacientes cuya enfermedad no ha progresado inmediatamente después de la quimioterapia a base de platino (ver párrafo 5.1).
ALIMTA está indicado como monoterapia para el tratamiento de segunda línea de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico que no sean de histología predominantemente de células escamosas (ver sección 5.1).
04.2 Posología y forma de administración
Dosis
ALIMTA solo debe administrarse bajo la supervisión de un médico calificado en el uso de quimioterapia contra el cáncer.
ALIMENTACIÓN en asociación con cisplatino
La dosis recomendada de ALIMTA es de 500 mg / m2 de superficie corporal que se administrará mediante perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días. La dosis recomendada de cisplatino es de 75 mg / m2 de superficie corporal que se administrará mediante perfusión durante 2 horas, aproximadamente 30 minutos después de completar la perfusión de pemetrexed el primer día de cada ciclo de 21. Los pacientes deben recibir un tratamiento antiemético adecuado. e hidratación adecuada antes y / o después de recibir cisplatino (consulte también el Resumen de las características del producto de cisplatino para conocer las recomendaciones posológicas específicas).
ALIMENTACIÓN en monoterapiaEn pacientes tratados por cáncer de pulmón de células no pequeñas después de una quimioterapia previa, la dosis recomendada de ALIMTA es de 500 mg / m2 de superficie corporal, que se administrará mediante perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días.
Esquema de premedicación
Para reducir la incidencia y la gravedad de las reacciones cutáneas, se debe administrar un corticosteroide el día anterior, el mismo día y el día después de la administración de pemetrexed. El corticosteroide debe ser equivalente a 4 mg de dexametasona administrados por vía oral dos veces al día. (Ver sección 4.4) .
Para reducir la toxicidad, los pacientes tratados con pemetrexed también deben recibir suplementos vitamínicos (ver sección 4.4). Los pacientes deben tomar ácido fólico oral o un producto multivitamínico que contenga ácido fólico (350-1000 μg) al día. Se deben tomar al menos cinco dosis de ácido fólico. en los siete días anteriores a la primera dosis de pemetrexed y la suplementación debe continuar durante todo el período de terapia y durante 21 días después de la última dosis de pemetrexed. Los pacientes también deben recibir una inyección intramuscular de vitamina B12 (1000 mcg) en la semana anterior a la primera dosis de pemetrexed y una vez cada tres ciclos a partir de entonces.Las inyecciones posteriores de vitamina B12 pueden administrarse el mismo día que pemetrexed.
Vigilancia
Los pacientes que reciben pemetrexed deben someterse a un control con un análisis de sangre completo, que incluya el recuento de leucocitos en fórmula (WCC) y el recuento de plaquetas, antes de cada administración. Antes de la administración de cada quimioterapia, se deben realizar pruebas de química hematológica para evaluar la función renal y hepática. Antes de comenzar un ciclo de quimioterapia, los pacientes deben tener los siguientes valores: El recuento total de neutrófilos (RAN) debe ser ≥ 1.500 células / mm3 y las plaquetas deben ser ≥ 100.000 células / mm3. El aclaramiento de creatinina debe ser ≥ 45 ml / min.
La bilirrubina total debe ser ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad. La fosfatasa alcalina (AP), la aspartato aminotransferasa (AST o SGOT) y la alanina aminotransferasa (ALT o SGPT) deben ser ≤ 3 veces el límite superior de la normalidad. La fosfatasa alcalina, AST y ALT ≤ 5 veces el límite superior de la normalidad son aceptables si el hígado es metastásico.
Ajustes de dosis
Los ajustes de dosis al comienzo de un ciclo posterior deben realizarse en función del recuento hematológico nadir o del grado más alto de toxicidad no hematológica observado durante el ciclo anterior de tratamiento. El tratamiento puede retrasarse para permitir un período de recuperación suficiente. Una vez que los pacientes hayan recuperados, deben volver a tratarse de acuerdo con las pautas descritas en las Tablas 1, 2 y 3 que se aplican a ALIMTA utilizado como un solo fármaco o en combinación con cisplatino.
a Sangrado ≥ Grado 2 según los Criterios de toxicidad común (CTC) del Instituto Nacional del Cáncer (v2.0; NCI 1998)
Si los pacientes desarrollan toxicidades no hematológicas ≥ Grado 3 (excluyendo neurotoxicidad), ALIMTA debe suspenderse hasta que vuelva a ser menor o igual a lo que tenía el paciente antes de la terapia. El tratamiento debe reiniciarse de acuerdo con las pautas indicadas en la Tabla 2.
a Criterios de toxicidad comunes del Instituto Nacional del Cáncer (CTC v2.0; NCI 1998)
b Neurotoxicidad excluida
En caso de neurotoxicidad, el ajuste de dosis recomendado para ALIMTA y cisplatino se describe en la Tabla 3. Los pacientes deben interrumpir el tratamiento si se observa neurotoxicidad de grado 3 o 4.
a Criterios de toxicidad comunes del Instituto Nacional del Cáncer (CTC v2.0; NCI 1998)
El tratamiento con ALIMTA debe interrumpirse si un paciente experimenta cualquier toxicidad hematológica o no hematológica de Grado 3 o 4 después de 2 reducciones de dosis o inmediatamente si se observa neurotoxicidad de Grado 3 o 4.
Personas mayores
En los ensayos clínicos, no hubo evidencia de que los pacientes de 65 años o más tengan un mayor riesgo de eventos adversos en comparación con los pacientes menores de 65. No se requieren reducciones de dosis más allá de las recomendadas para todos los pacientes.
Población pediátrica
No hay indicación para un uso específico de ALIMTA en la población pediátrica con mesotelioma pleural maligno y cáncer de pulmón de células no pequeñas.
Pacientes con insuficiencia renal (Fórmula o método estándar de Cockcroft y Gault para calcular la filtración glomerular medida con Tc99m-DPTA)
El pemetrexed se elimina principalmente inalterado por excreción renal. En los estudios clínicos, los pacientes con un aclaramiento de creatinina ≥ 45 ml / min no requirieron ajustes de dosis más allá de los recomendados para todos los pacientes. No hay datos suficientes sobre el uso de pemetrexed en pacientes con aclaramiento de creatinina por debajo de 45 ml / min; por lo tanto, no se recomienda el uso de pemetrexed (ver sección 4.4).
Pacientes con insuficiencia hepática
No se identificaron relaciones entre AST (SGOT), ALT (SGPT) o bilirrubina total y farmacocinética de pemetrexed.Sin embargo, los pacientes con insuficiencia hepática, como aquellos con bilirrubina ≥ 1,5 veces el límite superior de la normalidad y / o con aminotransferasas ≥ 3,0 veces el límite superior de la normalidad (en ausencia de metástasis hepática), o ≥ 5,0 veces el límite superior de la normalidad. normal (en presencia de metástasis hepáticas).
Método de administración
Para conocer las precauciones que deben tomarse antes de manipular o administrar ALIMTA, ver sección 6.6.
ALIMTA debe administrarse mediante perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días. Para obtener instrucciones sobre la reconstitución y dilución de ALIMTA antes de la administración, ver sección 6.6.
04.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Lactancia materna (ver sección 4.6).
Uso simultáneo de la vacuna contra la fiebre amarilla (ver sección 4.5).
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
Pemetrexed puede inhibir la función de la médula ósea, como lo demuestra la neutropenia, trombocitopenia y anemia (o pancitopenia) (ver sección 4.8). La mielosupresión suele ser una toxicidad limitante de la dosis. Se debe controlar a los pacientes para detectar mielosupresión durante el tratamiento y no se debe administrar pemetrexed a los pacientes hasta que el recuento total de neutrófilos (RAN) vuelva a ≥ 1500 células / mm3 y el recuento de plaquetas a ≥ 100 000 células / mm3. Las reducciones de dosis para los ciclos posteriores se basan en el RAN hasta el nadir, el recuento de plaquetas y el grado más alto de toxicidad no hematológica observado durante el ciclo de tratamiento anterior (ver sección 4.2).
Se ha notificado una menor toxicidad y una reducción de las toxicidades no hematológicas y hematológicas de Grado 3/4, como neutropenia, neutropenia febril e infección por neutropenia de Grado 3/4, cuando se administró el tratamiento previo con ácido fólico y vitamina B12. Por tanto, se debe indicar a todos los pacientes tratados con pemetrexed que tomen ácido fólico y vitamina B12 como medida profiláctica para reducir la toxicidad relacionada con el tratamiento (ver sección 4.2).
Se han notificado reacciones cutáneas en pacientes no tratados previamente con un corticosteroide. El pretratamiento con dexametasona (o equivalente) puede reducir la incidencia y la gravedad de las reacciones cutáneas (ver sección 4.2).
Se ha estudiado un número insuficiente de pacientes con aclaramiento de creatinina por debajo de 45 ml / min. Por tanto, el uso de pemetrexed en pacientes con aclaramiento de creatinina
Los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 45 a 79 ml / min) deben evitar tomar medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como ibuprofeno y ácido acetilsalicílico (> 1,3 g / día) en los 2 días anteriores, en el mismo día y en los 2 días siguientes a la administración de pemetrexed (ver sección 4.5).
En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada elegibles para el tratamiento con pemetrexed, los AINE con una semivida de eliminación prolongada deben suspenderse durante al menos 5 días antes, el mismo día y al menos 2 días después de la administración de pemetrexed (ver sección 4.5).
Se han notificado acontecimientos renales graves, incluida insuficiencia renal aguda, con pemetrexed solo o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. La mayoría de los pacientes en los que se han producido estos acontecimientos tenían factores de riesgo para el desarrollo de acontecimientos renales como deshidratación, hipertensión preexistente o diabetes.
El efecto sobre el pemetrexed de la acumulación de líquido en el tercer espacio, como derrame pleural o ascitis, no está completamente definido. Un estudio de fase 2 con pemetrexed en 31 pacientes con tumores sólidos con acumulación estable de líquido en el tercer espacio no mostró diferencias en las concentraciones plasmáticas normalizadas por dosis o aclaramiento de pemetrexed en comparación con pacientes sin colecciones de líquido en el tercer espacio. En consecuencia, se debe considerar el drenaje de la acumulación de líquido en el tercer espacio antes del tratamiento con pemetrexed, aunque esto puede no ser necesario.
Se ha observado una deshidratación grave tras la toxicidad gastrointestinal de pemetrexed administrado en combinación con cisplatino. Por tanto, los pacientes deben recibir un tratamiento antiemético adecuado y una hidratación adecuada antes y / o después de recibir el tratamiento.
En ensayos clínicos con pemetrexed, se han notificado con poca frecuencia eventos cardiovasculares graves, incluido infarto de miocardio, y eventos cerebrovasculares, generalmente cuando se administra en combinación con otro agente citotóxico. La mayoría de los pacientes en los que se han observado estos acontecimientos tenían factores de riesgo cardiovascular preexistentes (ver sección 4.8).
La inmunosupresión es común en pacientes con cáncer, por lo que no se recomienda el uso concomitante de vacunas vivas atenuadas (ver secciones 4.3 y 4.5).
El pemetrexed puede tener efectos nocivos a nivel genético. Se aconseja a los machos sexualmente maduros que no procreen durante el tratamiento y durante los 6 meses siguientes. Se recomiendan medidas anticonceptivas o abstinencia Debido a la posibilidad de que el tratamiento con pemetrexed cause infertilidad irreversible, se aconseja a los hombres que pregunten cómo se almacenan los espermatozoides antes de iniciar el tratamiento.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con pemetrexed (ver sección 4.6).
Se han notificado casos de neumonía actínica en pacientes que recibieron radioterapia antes, durante o después de la perfusión de pemetrexed, debiendo prestarse especial atención a estos pacientes, así como al uso de otros agentes radiosensibilizantes.
Se han notificado casos de "recuerdo de la radiación" en pacientes que han sido tratados con radioterapia en las semanas o años anteriores.
Excipientes
ALIMTA 100 mg polvo para concentrado para solución para perfusión
El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial, es decir, esencialmente "exento de sodio".
ALIMTA 500 mg polvo para concentrado para solución para perfusión
El medicamento contiene aproximadamente 54 mg de sodio por vial. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
El pemetrexed se elimina inalterado principalmente por vía renal por secreción tubular y, en menor medida, por filtración glomerular. La coadministración de fármacos nefrotóxicos (p. Ej., Aminoglucósidos, diuréticos de asa, compuestos de platino, ciclosporina) podría provocar un retraso en el aclaramiento de pemetrexed. Esta combinación debe utilizarse con precaución. El aclaramiento de creatinina debe controlarse cuidadosamente si es necesario.
La coadministración de sustancias que también se secretan por vía tubular (p. Ej. Probenecid, penicilina) podría provocar un retraso en el aclaramiento de pemetrexed. Se recomienda precaución al usar estos medicamentos en combinación con pemetrexed. Si es necesario, se debe controlar de cerca el aclaramiento de creatinina.
En pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina ≥ 80 ml / min), altas dosis de antiinflamatorios no esteroideos (AINE, como ibuprofeno a dosis> 1600 mg / día) y dosis altas de ácido acetilsalicílico (≥ 1,3 g / día). día) .día) puede reducir la eliminación de pemetrexed y, en consecuencia, aumentar la aparición de reacciones adversas de pemetrexed. Por lo tanto, se recomienda precaución al administrar dosis más altas de AINE o ácido acetilsalicílico en dosis altas concomitantemente con pemetrexed a pacientes con función renal normal (aclaramiento creatinina ≥ 80 ml / min).
En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 45 a 79 ml / min), se debe evitar la coadministración de pemetrexed con AINE (por ejemplo, ibuprofeno) o dosis más altas de ácido acetilsalicílico durante los 2 días anteriores. tras la administración de pemetrexed (ver sección 4.4).
En ausencia de datos sobre la posible interacción con AINE de semivida más prolongada, como piroxicam o rofecoxib, la administración concomitante con pemetrexed en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave debe interrumpirse durante al menos 5 días antes, el mismo día y al menos en los 2 días siguientes a la administración de pemetrexed (ver sección 4.4). Si se requiere la administración concomitante de AINE, los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar toxicidad, especialmente mielosupresión y toxicidad gastrointestinal.
El pemetrexed sufre un metabolismo hepático limitado. Los resultados de los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos indicó que pemetrexed no causaría una inhibición clínicamente significativa del aclaramiento metabólico de fármacos metabolizados por los citocromos CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 y CYP1A2.
Interacciones comunes a todos los citotóxicos
Debido al mayor riesgo de trombosis en pacientes con cáncer, es común el uso de terapia anticoagulante. Si se decide tratar al paciente con anticoagulantes orales, la alta variabilidad de la coagulación intraindividual durante la enfermedad y la posibilidad de interacción entre los anticoagulantes orales y la quimioterapia anticancerosa requieren una mayor frecuencia de seguimiento del INR (International Normalized Ratio).
Uso concomitante contraindicado: Vacuna contra la fiebre amarilla: riesgo de enfermedad por vacunación mortal generalizada (ver sección 4.3).
No se recomienda el uso concomitante: Vacunas vivas atenuadas (excepto la vacuna contra la fiebre amarilla, para la que está contraindicado el uso concomitante): riesgo de enfermedad sistémica potencialmente mortal El riesgo es mayor en pacientes que ya están inmunosuprimidos debido a una enfermedad subyacente Utilizar una vacuna inactivada cuando exista (poliomielitis) (ver sección 4.4).
04.6 Embarazo y lactancia
Anticoncepción en hombres y mujeres
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con pemetrexed. El pemetrexed puede tener efectos genéticamente dañinos. Se aconseja a los machos sexualmente maduros que no procreen durante el tratamiento y durante los 6 meses siguientes. Se recomiendan medidas anticonceptivas o abstinencia.
El embarazo
No hay datos sobre el uso de pemetrexed en mujeres embarazadas, pero se cree que pemetrexed, al igual que otros antimetabolitos, causa graves anomalías congénitas cuando se administra durante el embarazo. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Pemetrexed no debe usarse durante el embarazo, a menos que sea absolutamente necesario, tras una cuidadosa evaluación de las necesidades de la madre y del riesgo para el feto (ver sección 4.4).
Hora de la comida
Se desconoce si pemetrexed se excreta en la leche materna y no se pueden descartar reacciones adversas en los lactantes. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con pemetrexed (ver sección 4.3).
Fertilidad
Debido a la posibilidad de que el tratamiento con pemetrexed cause infertilidad irreversible, se recomienda a los hombres que pregunten cómo se almacenan los espermatozoides antes de comenzar el tratamiento.
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, se ha informado que pemetrexed causa fatiga. Por tanto, si se produce este acontecimiento, se debe advertir a los pacientes sobre la conducción y el "uso de maquinaria".
04.8 Efectos indeseables
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con pemetrexed, cuando se utiliza solo o en combinación, son la supresión de la función de la médula ósea que produce anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia; y toxicidades gastrointestinales que se manifiestan como anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, faringitis, mucositis y estomatitis. Otras reacciones adversas incluyen toxicidad renal, aumento de las aminotransferasas, alopecia, fatiga, deshidratación, erupción cutánea, infección / sepsis y neuropatía. Los eventos raramente observados incluyen el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica.
Tabla resumen de reacciones adversas
La siguiente tabla proporciona la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas que se notificaron en más del 5% de los 168 pacientes con mesotelioma que fueron aleatorizados para recibir cisplatino y pemetrexed y en 163 pacientes con mesotelioma aleatorizados para recibir cisplatino como fármaco único. En ambos brazos de tratamiento, estos pacientes no tratados previamente recibieron suplementos de ácido fólico y vitamina B12 durante la duración del tratamiento.
Definición de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100,
Dentro de cada clase de frecuencia, las reacciones adversas se notifican en orden descendente de gravedad.
* Refiriéndose a la versión 2 del CTC del Instituto Nacional del Cáncer para cualquier grado de toxicidad, excepto el término "disminución del aclaramiento de creatinina"
** derivado del término "renal / genitourinario - otro".
*** Según el Instituto Nacional del Cáncer CTC (v2.0; NCI 1998), la alteración del gusto y
La alopecia solo debe notificarse como Grado 1 o 2.
Se utilizó un punto de corte del 5% para la función de esta tabla para la inclusión de todos los eventos para los cuales el informante consideró que existía una posible relación con pemetrexed y cisplatino.
Las toxicidades de CTC clínicamente relevantes notificadas en ≥ 1% y ≤ 5% de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente para recibir cisplatino y pemetrexed incluyen: insuficiencia renal, infección, pirexia, neutropenia febril, aumento de AST, ALT y GGT, urticaria y dolor en el pecho.
Toxicidades de CTC clínicamente relevantes informadas en porcentaje
asignados al azar para recibir cisplatino y pemetrexed, incluyen arritmia y neuropatía motora.
La siguiente tabla proporciona la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas que se notificaron en más del 5% de los 265 pacientes que fueron asignados al azar para recibir pemetrexed como un solo fármaco con un suplemento de ácido fólico y vitamina B12 y en los 276 pacientes. que fueron asignados al azar para recibir docetaxel como un solo fármaco. Todos los pacientes fueron diagnosticados con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico y recibieron quimioterapia previa.
* Con referencia a la versión 2 del CTC del Instituto Nacional del Cáncer para cada grado de toxicidad.
** Según el CTC del Instituto Nacional del Cáncer (v2.0; NCI 1998), la alopecia solo debe notificarse como de Grado 1 o 2.
Se utilizó un punto de corte del 5% para la función de esta tabla para la inclusión de todos los eventos para los cuales el informante consideró que existía una posible relación con el pemetrexed.
Se notificaron toxicidades por CTC clínicamente relevantes en ≥ 1% y reacciones alérgicas / de hipersensibilidad, aumento de la creatinina sérica, neuropatía motora, neuropatía sensorial, eritema multiforme y dolor abdominal.
Toxicidades de CTC clínicamente relevantes informadas en un porcentaje
Las toxicidades de laboratorio clínicamente relevantes de grado 3 y grado 4 fueron similares entre los resultados integrados de fase 2 de tres estudios con pemetrexed como fármaco único (n = 164) y el estudio de fase 3 con pemetrexed como fármaco único descrito anteriormente, a excepción de la neutropenia ( 12,8% frente a 5,3%, respectivamente) y "aumento" de alanina aminotranferasa (15,2% frente a 1,9%, respectivamente).Estas diferencias probablemente se debieron a diferencias en la población de pacientes, ya que los estudios de Fase 2 incluyeron pacientes con cáncer de mama tanto no tratados previamente como pacientes tratados previamente y con metástasis hepáticas preexistentes y / o pruebas de función hepática con valores basales anormales.
La siguiente tabla proporciona la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas consideradas posiblemente relacionadas con el fármaco del estudio que se notificaron en más del 5% de los 839 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, aleatorizados para recibir cisplatino y pemetrexed, y 830 pacientes con cáncer. enfermedad pulmonar de células no pequeñas, aleatorizados para recibir cisplatino y gemcitabina. Todos los pacientes recibieron las terapias anteriores como primer tratamiento para el cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico y los pacientes en ambos brazos de tratamiento recibieron suplementos de ácido fólico y vitamina B12 durante la duración del estudio.
* Valores p
** Con referencia al CTC del Instituto Nacional del Cáncer (v2.0; NCI 1998) para cada grado de toxicidad.
*** Según el CTC del Instituto Nacional del Cáncer (v2.0; NCI 1998), las alteraciones del gusto y la alopecia solo deben notificarse como de Grado 1 o 2.
En esta tabla, se utilizó un punto de corte del 5% para incluir todos los eventos para los que se consideró una posible relación con pemetrexed y cisplatino.
La toxicidad clínicamente relevante, notificada en ≥ 1% y ≤ 5% de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente para recibir cisplatino y pemetrexed, incluye: aumento de AST, aumento de ALT, infección, neutropenia febril, insuficiencia renal, pirexia, deshidratación, conjuntivitis y disminución de creatinina. autorización.
Toxicidad clínicamente relevante, reportada en un porcentaje de dolor torácico, arritmia y neuropatía motora.
Con respecto al sexo, las toxicidades clínicamente relevantes se superpusieron sustancialmente en toda la población de pacientes tratados con pemetrexed más cisplatino.
La siguiente tabla proporciona la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas consideradas posiblemente relacionadas con el fármaco del estudio que se notificaron en más del 5% de los 800 pacientes aleatorizados a pemetrexed como fármaco único y en 402 pacientes aleatorizados a placebo en los estudios de pemetrexed. fármaco de mantenimiento (JMEN: N = 663) que la continuación de pemetrexed en mantenimiento (PARAMOUNT: N = 539). Todos los pacientes habían sido diagnosticados con CPCNP en estadio IIIB o IV y habían recibido previamente quimioterapia a base de platino. Los pacientes de ambos brazos de tratamiento recibieron complementos completos de ácido fólico y vitamina B12.
Abreviaturas: ALT = alanina aminotransferasa; AST = aspartato aminotransferasa; CTCAE = Criterios terminológicos comunes para eventos adversos; NCI = Instituto Nacional del Cáncer; SGOT = aminotransferasa glutámico oxalacética sérica; SGPT = aminotransferasa de suero glutámico pirúvico.
* Definición de frecuencia: Muy común - ≥ 10%; Común -> 5% e
** Con referencia a los criterios NCI CTCAE (Versión 3.0; NCI 2003) para cada grado de toxicidad. Las frecuencias reportadas están de acuerdo con la versión 3.0 del CTCAE.
*** La tabla de reacciones adversas integradas combina los resultados de los estudios de pemetrexed en mantenimiento según el protocolo JMEN (N = 663) y de pemetrexed en mantenimiento continuo según el protocolo PARAMOUNT (N = 539).
**** El término combinado incluye aumento de la creatinina en suero / sangre, disminución de la filtración glomerular, insuficiencia renal y renal / genitourinaria, otros.
Toxicidad CTC clínicamente relevante de cualquier grado que se ha informado en ≥ 1% y lagrimeo, mareos y neuropatía motora.
Toxicidad CTC clínicamente relevante que se ha informado en una tasa de alergia / hipersensibilidad, eritema multiforme, arritmia supraventricular y embolia pulmonar.
Se evaluó la seguridad de los pacientes que fueron aleatorizados para recibir pemetrexed (N = 800). Para los pacientes que recibieron ≤ 6 ciclos de pemetrexed de mantenimiento (N = 519), se evaluó la incidencia de reacciones adversas y se comparó con los pacientes que recibieron> 6 ciclos de pemetrexed (N = 281). Aumento de las reacciones adversas (todos los grados de toxicidad ) se observaron con una exposición más prolongada. Se observó un aumento significativo en la incidencia de neutropenia de grado 3/4 posiblemente relacionada con el fármaco del estudio con una exposición más prolongada a pemetrexed (≤6 ciclos: 3,3%,> 6 ciclos: 6,4%: p = 0,046) No se observaron diferencias estadísticamente significativas en ninguna otra reacción adversa individual de Grado 3/4/5 con una exposición más prolongada.
Durante los ensayos clínicos con pemetrexed, se han notificado con poca frecuencia acontecimientos cardiovasculares y cerebrovasculares graves, incluidos infarto de miocardio, angina de pecho, accidente cerebrovascular y ataque isquémico transitorio, normalmente cuando se administra en combinación con otro agente citotóxico. La mayoría de los pacientes en los que se observaron estos eventos tenían factores de riesgo cardiovascular preexistentes.
Se han notificado casos raros de hepatitis, potencialmente graves, en ensayos clínicos con pemetrexed.
La pancitopenia se ha notificado con poca frecuencia en los ensayos clínicos con pemetrexed.
En ensayos clínicos, se han notificado con poca frecuencia casos de colitis (asociada a veces con hemorragia intestinal y rectal mortal, perforación intestinal, necrosis intestinal y tiflitis) en pacientes tratados con pemetrexed.
En ensayos clínicos, se han notificado con poca frecuencia casos de neumonía intersticial asociada con insuficiencia respiratoria, en ocasiones mortales, en pacientes tratados con pemetrexed.
Se han notificado casos poco frecuentes de edema en pacientes tratados con pemetrexed.
En ensayos clínicos con pemetrexed se han notificado con poca frecuencia esofagitis / esofagitis por radiación.
La sepsis, a veces con un desenlace fatal, se ha notificado con frecuencia en estudios clínicos con pemetrexed.
Durante la vigilancia poscomercialización, se han notificado las siguientes reacciones adversas en pacientes tratados con pemetrexed:
Se han notificado casos poco frecuentes de insuficiencia renal aguda con pemetrexed solo o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos (ver sección 4.4).
Se han notificado casos poco frecuentes de neumonía actínica en pacientes que recibieron radioterapia antes, durante o después de la perfusión de pemetrexed (ver sección 4.4).
Se han notificado casos raros de "recuerdo de la radiación" en pacientes que han sido tratados con radioterapia en las semanas o años anteriores (ver sección 4.4).
Se han notificado casos poco frecuentes de isquemia periférica, que a veces conducen a necrosis de las extremidades.
Ha habido informes raros de afecciones ampollosas, incluido el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, que en algunos casos han sido fatales.
En raras ocasiones, se ha notificado anemia hemolítica inmunomediada en pacientes tratados con pemetrexed.
Se han notificado casos raros de shock anafiláctico.
Con frecuencia desconocida, se ha notificado edema eritematoso principalmente en miembros inferiores.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se ruega a los profesionales sanitarios que notifiquen las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación en el anexo V.
04.9 Sobredosis
Los síntomas de sobredosis informados incluyen neutropenia, anemia, trombocitopenia, mucositis, polineuropatía sensorial y reacción cutánea. Las complicaciones esperadas de una sobredosis incluyen la supresión de la función de la médula ósea, evidenciada por neutropenia, trombocitopenia y anemia. Además, puede observarse infección con o sin fiebre, diarrea y / o mucositis. En caso de sospecha de sobredosis, los pacientes deben someterse a exámenes de detección de recuentos sanguíneos y deben recibir terapia de apoyo según sea necesario. Se debe considerar el uso de folinato cálcico / ácido folínico en el tratamiento de la sobredosis de pemetrexed.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: análogos del ácido fólico.
Código ATC: L01BA04.
ALIMTA (pemetrexed) es un agente antifolato antitumoral de múltiples objetivos que ejerce su acción interfiriendo con los procesos metabólicos fundamentales dependientes del folato esenciales para la replicación celular.
Educación in vitro han demostrado que pemetrexed actúa como un agente antifolato de diana múltiple al inhibir la timidilato sintasa (TS), la dihidrofolato reductasa (DHFR) y la glicinamida-ribonucleótido-formil transferasa (GARFT) que son enzimas clave dependientes de folato para la biosíntesis de novo de nucleótidos de timidina y purina. El pemetrexed es transportado al interior de las células por el transportador de folato reducido y los sistemas de transporte de proteínas de membrana de unión a folato. Una vez dentro de la célula, el pemetrexed se convierte rápida y eficazmente en formas de poliglutamato a través de la célula ". Enzima foli-poliglutamato sintetasa. Las formas de poliglutamato se retienen en las células y son inhibidores aún más potentes de TS y GARFT La poliglutamación es un proceso dependiente del tiempo y de la concentración que ocurre en las células tumorales y, en menor grado, en los tejidos normales.
Los metabolitos del poliglutamato tienen una vida media intracelular más prolongada, lo que determina una acción prolongada del fármaco en las células malignas.
La Agencia Europea de Medicamentos ha renunciado a la obligación de presentar los resultados de los estudios con ALIMTA en todos los subgrupos de población pediátrica en las indicaciones autorizadas (ver sección 4.2).
Eficacia clínica
Mesotelioma
EMPHACIS, un estudio de fase 3 aleatorizado, multicéntrico y ciego de ALIMTA más cisplatino versus cisplatino en pacientes no tratados previamente con mesotelioma pleural maligno, demostró que los pacientes tratados con ALIMTA y cisplatino tenían un beneficio clínicamente significativo de 2,8 meses en la mediana de supervivencia en comparación con los pacientes que recibieron cisplatino solo.
Durante el estudio, se agregaron dosis bajas de ácido fólico y vitamina B12 a la terapia de los pacientes para reducir la toxicidad. El análisis principal de este estudio se realizó en la población de todos los pacientes que fueron asignados al azar a un grupo de tratamiento que recibió el fármaco del estudio (aleatorizados y tratados). Se realizó un análisis de subgrupos en pacientes que habían recibido suplementos de ácido fólico y vitamina B12 durante todo el estudio. período de terapia (complementado durante la duración del tratamiento). Los resultados de estos análisis de eficacia se resumen en la siguiente tabla:
Abreviatura: CI = intervalo de confianza
* valor p referido a la comparación entre los dos brazos.
** En el brazo de ALIMTA / cisplatino, aleatorizados y tratados (N = 225) e integrados durante la duración del tratamiento (N = 167)
Se demostró una mejora estadísticamente significativa en los síntomas clínicamente específicos (dolor y disnea) asociados con el mesotelioma pleural maligno en el grupo de ALIMTA / cisplatino (212 pacientes) frente al grupo de cisplatino solo (218 pacientes) utilizando la escala de síntomas de cáncer de pulmón. Además, se observaron diferencias estadísticamente significativas en las pruebas de función pulmonar. La distinción entre los brazos de tratamiento se hizo evaluando la mejora de la función pulmonar en el brazo de ALIMTA / cisplatino y el empeoramiento de la función pulmonar con el tiempo en el brazo de control.
Hay datos clínicos limitados en pacientes con mesotelioma pleural maligno tratados con ALIMTA solo. ALIMTA a una dosis de 500 mg / m2 se estudió como fármaco único en 64 pacientes con mesotelioma pleural maligno no tratados previamente. La tasa de respuesta global fue del 14,1%.
CPCNP, tratamiento de segunda línea
Un estudio de fase 3, abierto, multicéntrico y aleatorizado de ALIMTA versus docetaxel en pacientes con CPCNP localmente avanzado o metastásico después de quimioterapia previa demostró una mediana de supervivencia de 8,3 meses para los pacientes tratados con ALIMTA (pacientes con intención de tratar n = 283) y 7,9 meses para pacientes tratados con docetaxel (ITT n = 288). La quimioterapia anterior no incluía ALIMTA. Un "análisis del impacto de la histología del cáncer de pulmón de células no pequeñas sobre el efecto del tratamiento en la supervivencia general estuvo a favor de ALIMTA sobre docetaxel para la histología predominantemente no escamosa (n = 399, 9,3 frente a 8)., 0 meses, HR corregido = 0,78; IC 95% = 0,61 - 1,00, p = 0,047) y estaba a favor de docetaxel para histología escamosa (n = 172, 6,2 versus 7,4 meses, HR corregido = 1,56; IC 95% = 1,08 - 2,26, p = 0,018). En cuanto al perfil de seguridad de ALIMTA, no se observaron diferencias clínicamente significativas entre los subgrupos histológicos.
Los datos clínicos limitados de un único ensayo aleatorizado controlado de fase 3 sugieren que los datos de eficacia (supervivencia general, supervivencia libre de progresión) de pemetrexed son similares entre los pacientes tratados previamente con docetaxel (n = 41) y los pacientes que no han sido tratados previamente con docetaxel (n = 540).
Eficacia de ALIMTA frente a docetaxel en la población ITT con NSCLC
Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; HR = índice de riesgo; ITT = intención de tratar; n = tamaño de la población total.
NSCLC, tratamiento de primera línea
Un estudio de fase 3, abierto, multicéntrico y aleatorizado de ALIMTA más cisplatino versus gemcitabina más cisplatino en pacientes no tratados previamente con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico (estadio IIIb o IV) mostró que ALIMTA más cisplatino (población por intención) To-Treat [ITT] n = 862) cumplió su criterio de valoración principal y mostró una eficacia clínica similar a la de gemcitabina más cisplatino (ITT n = 863) en la supervivencia global (cociente de riesgo corregido 0,94; IC del 95%: 0,84 - 1,05) Todos los pacientes incluidos en este estudio tenía un estado funcional de 0 o 1 en la escala ECOG.
El análisis de eficacia principal se basó en la población ITT. Los análisis de sensibilidad de los principales objetivos de eficacia también se evaluaron en la población calificada por protocolo (PQ). Los análisis de eficacia utilizando la población PQ son consistentes con los análisis en la población ITT y apoyan la no -inferioridad de AC frente a GC.
La supervivencia libre de progresión (SLP) y la tasa de respuesta objetiva fueron similares entre los dos brazos de tratamiento: la mediana de SLP fue de 4,8 meses para ALIMTA más cisplatino versus 5,1 meses para gemcitabina más cisplatino (cociente de riesgo corregido 1,04; IC del 95%: 0,94 - 1,15), y la tasa de respuesta objetiva fue del 30,6% (IC del 95%: 27,3 - 33,9) para ALIMTA más cisplatino en comparación con el 28,2% (IC del 95%: 25,0 - 31,4) para la gemcitabina más cisplatino. Los datos de SLP fueron parcialmente confirmados por una revisión independiente (se seleccionaron al azar 400/1725 pacientes para la revisión).
En el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el análisis del impacto de la histología en la supervivencia general demostró diferencias clínicamente significativas por tipo histológico, consulte la tabla a continuación.
Eficacia de ALIMTA + cisplatino vs. gemcitabina + cisplatino como tratamiento de
primera línea de cáncer de pulmón de células no pequeñas
Población ITT y subgrupos histológicos
Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; ITT = intención de tratar; N = tamaño de la población mundial.
a Estadísticamente significativo para la no inferioridad, con el intervalo de confianza total para la FC muy por debajo del margen de no inferioridad de 1,17645 (p
No se observaron diferencias clínicamente significativas en el perfil de seguridad de ALIMTA más cisplatino dentro de los subgrupos histológicos.
Los pacientes tratados con ALIMTA y cisplatino requirieron menos transfusiones (16,4% vs 28,9%, p eritrocitos (16,1% vs 27,3%, p eritropoyetina / darbepoyetina (10,4% vs 18,1%, p derivados de hierro) (4,3% vs 7,0%, p = 0,021).
NSCLC, tratamiento de mantenimiento
JMEN
Un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de fase 3 (JMEN) comparó la eficacia y la seguridad del tratamiento de mantenimiento de ALIMTA combinado con la mejor atención de apoyo (BSC) (n = 441) con "Eficacia y seguridad del placebo asociado a BSC tratamiento (n = 222) en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado (estadio IIIB) o metastásico (estadio IV) que no han progresado después de 4 ciclos de terapia que contienen cisplatino o carboplatino en combinación con gemcitabina, paclitaxel o docetaxel. ALIMTA no se incluyó en la primera línea de terapia de doble fármaco. Todos los pacientes incluidos en este estudio tenían un estado funcional de 0 o 1 en la escala ECOG. Los pacientes recibieron tratamiento de mantenimiento hasta la progresión de la enfermedad. La eficacia y la seguridad se midieron por el tiempo transcurrido hasta la aleatorización después de completar la terapia de primera línea (inducción). Los pacientes recibieron una mediana de 5 ciclos de tratamiento de mantenimiento con ALIMTA y 3,5 ciclos de placebo. Un total de 213 pacientes (48,3%) completaron ≥ 6 ciclos y un total de 103 pacientes (23,4%) completaron ≥ 10 ciclos de ALIMTA.
El estudio alcanzó su criterio de valoración principal y mostró un aumento de la SLP en el grupo de ALIMTA en comparación con el grupo de placebo (n = 581, población revisada de forma independiente; mediana de 4,0 meses y 2,0 meses, respectivamente) (cociente de riesgo = 0, 60, 95% IC: 0,49-0,73, p Los exámenes radiológicos de los pacientes confirmaron los hallazgos de los investigadores con respecto a la evaluación de la SLP. La mediana de supervivencia global (SG) de toda la población (n = 663) fue de 13,4 meses para el grupo de ALIMTA y 10,6 meses para el grupo de placebo, razón de riesgo = 0,79 (IC del 95%: 0,65 a 0,95; p = 0,01192).
En el estudio JMEN se observó una diferencia de eficacia según la histología del CPCNP, en consonancia con otros estudios con ALIMTA. Para los pacientes con CPCNP que no sean predominantemente de histología de células escamosas (n = 430, población revisada de forma independiente), la mediana de la SLP fue de 4,4 meses para el grupo de ALIMTA y de 1,8 meses para el grupo de placebo, cociente de riesgo = 0,47, IC del 95%: 0,37-0,60, p = 0,00001. La mediana de SG para los pacientes con CPCNP que no sean de histología predominantemente de células escamosas (n = 481) fue de 15, 5 meses para el grupo de ALIMTA y de 10,3 meses para el grupo de placebo (cociente de riesgo = 0,70, IC del 95%: 0,56- 0,88, p = 0,002). Además de la fase de inducción, la mediana de SG para los pacientes con CPCNP, con la excepción de la histología predominantemente de células escamosas, fue de 18,6 meses para el grupo de ALIMTA y de 13,6 meses para el grupo de placebo (índice de riesgo = 0,71, IC del 95%: 0,56-0,88, p = 0,002).
Los resultados de SLP y SG en pacientes con histología escamosa no sugirieron ninguna ventaja de ALIMTA sobre el placebo.
No se observaron diferencias clínicamente relevantes para el perfil de seguridad de ALIMTA dentro de los subgrupos histológicos.
SUPREMO
Un estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (PARAMOUNT), comparó la eficacia y seguridad del tratamiento de mantenimiento con ALIMTA más BSC (n = 359) con los del tratamiento con placebo más BSC (n = 180) en pacientes con CPCNP localmente avanzado (estadio IIIB) o metastásico (estadio IV), con la excepción de la histología predominantemente de células escamosas que no ha progresado después de 4 ciclos de tratamiento de primera línea con ALIMTA en combinación con cisplatino. De los 939 pacientes de inducción tratados con ALIMTA más cisplatino, 539 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento de mantenimiento con pemetrexed o placebo. De los pacientes aleatorizados, el 44,9% logró una respuesta completa / parcial y el 51,9% estabilidad de la enfermedad después de la inducción con ALIMTA más cisplatino. Todos los pacientes asignados al azar al tratamiento de mantenimiento debían tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala ECOG. La mediana de tiempo desde el inicio de la terapia de inducción con ALIMTA más cisplatino hasta el inicio del mantenimiento fue de 2,96 meses en los brazos de pemetrexed y placebo. Los pacientes aleatorizados recibieron tratamiento de mantenimiento hasta la progresión de la enfermedad. La eficacia y la seguridad se midieron desde el momento de la aleatorización después de completar la terapia de primera línea (inducción). Los pacientes recibieron una mediana de 4 ciclos de tratamiento de mantenimiento con ALIMTA y 4 ciclos de placebo. Un total de 169 pacientes (47,1%) completaron ≥ 6 ciclos del tratamiento de mantenimiento de ALIMTA, lo que representa al menos 10 ciclos en total de ALIMTA.
El estudio alcanzó su criterio de valoración principal y mostró un aumento estadísticamente significativo de la SLP en el grupo de ALIMTA en comparación con el grupo de placebo (n = 472, población revisada de forma independiente; mediana de 3,9 meses y 2,6 meses, respectivamente) (cociente de riesgo = 0,64, 95% CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). La revisión independiente de los exámenes radiológicos de los pacientes confirmó los hallazgos de los investigadores con respecto a la evaluación de la SLP. Para los pacientes aleatorizados, cuando se midió desde el inicio de ALIMTA más el tratamiento de primera línea con cisplatino (inducción), la mediana de SLP detectada por el investigador fue de 6,9 meses para el grupo de ALIMTA y de 5,6 meses para el grupo de placebo (cociente de riesgo = 0,59; IC del 95% = 0,47). -0,74).
Después de la inducción con ALIMTA más cisplatino (4 ciclos), el tratamiento con ALIMTA demostró un aumento estadísticamente significativo en la supervivencia general (SG) en comparación con el tratamiento con placebo (mediana 13,9 meses frente a 11,0 meses, cociente de riesgo = 0,78,95% IC = 0,64-0,96 , p = 0,0195). En el momento del análisis final de supervivencia, el 28,7% de los pacientes del grupo de ALIMTA estaban vivos o se perdieron durante el seguimiento en comparación con el 21,7% del grupo de placebo. El efecto relativo del tratamiento con ALIMTA fue constante en todos los subgrupos de pacientes (incluido el estadio de enfermedad, respuesta al tratamiento de inducción, estado funcional según la escala ECOG, tabaquismo, sexo, histología y edad), y similar al observado en el análisis de supervivencia global (SG) y supervivencia libre de progresión (SLP). Las tasas de supervivencia a 1 y 2 años para los pacientes tratados con ALIMTA fueron del 58% y el 32%, respectivamente, en comparación con el 45% y el 21% de los pacientes tratados con placebo. Desde el inicio del tratamiento de primera línea con ALIMTA más cisplatino (inducción), la mediana de supervivencia global (SG) fue de 16,9 meses para los pacientes del grupo de ALIMTA y de 14 meses para los pacientes del grupo de placebo (índice de riesgo = 0, 78, 95 % IC = 0,64-0,96) El porcentaje de pacientes que recibieron tratamiento después del estudio fue del 64,3% de los del grupo de ALIMTA y del 71,7% de los del grupo de placebo.
Se encontró que los perfiles de seguridad del tratamiento de mantenimiento con ALIMTA en los dos estudios JMEN y PARAMOUNT eran similares.
05.2 Propiedades farmacocinéticas
Las propiedades farmacocinéticas de pemetrexed como fármaco único se evaluaron en 426 pacientes con cáncer, con una diversidad de tumores sólidos, a dosis entre 0,2 y 838 mg / m2 administrados por infusión durante un período de 10 minutos. Pemetrexed tiene un volumen de distribución en estado estacionario de 9 L / m2. Educación in vitro indican que el pemetrexed se une aproximadamente en un 81% a las proteínas plasmáticas. La unión no se ve particularmente afectada por diversos grados de insuficiencia renal. El pemetrexed sufre un metabolismo hepático limitado. El pemetrexed se elimina principalmente en la orina, con un 70% - 90% de la dosis administrada que se recupera sin cambios en la orina en las primeras 24 horas después de la administración in vitro indican que el pemetrexed es eliminado activamente por el transportador de aniones orgánicos OAT3. El aclaramiento sistémico total de pemetrexed es de 91,8 ml / min y la semivida de eliminación plasmática es de 3,5 horas en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina de 90 ml / min). La variabilidad del aclaramiento entre pacientes es modesta, del 19,3%. Total La exposición sistémica (AUC) y la concentración plasmática máxima de pemetrexed aumentan de forma proporcional a la dosis. La farmacocinética de pemetrexed es constante en múltiples ciclos de tratamiento.
Las propiedades farmacocinéticas de pemetrexed no se ven afectadas por la coadministración con cisplatino. La integración de ácido fólico oral y vitamina B12 intramuscular no afecta la farmacocinética de pemetrexed.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
La administración de pemetrexed a ratones preñados dio como resultado una reducción de la actividad fetal, una reducción del peso fetal, osificación incompleta de algunas estructuras esqueléticas y fisuras del paladar.
La administración de pemetrexed a ratones machos resultó en un deterioro de la capacidad reproductiva caracterizada por una reducción en el grado de fertilidad y atrofia testicular. Un estudio realizado en perros beagle, administrando bolos intravenosos de pemetrexed durante 9 meses, reveló cambios testiculares (degeneración / necrosis del epitelio seminífero), lo que sugiere que pemetrexed puede afectar la fertilidad masculina. No se estudió el efecto sobre la fertilidad femenina.
El pemetrexed no resultó mutagénico ni en la prueba de aberración cromosómica de células de ovario de hámster chino ni en la prueba de Ames. Se demostró que el pemetrexed es clastogénico en la prueba. en vivo en el micronúcleo del ratón.
No se han realizado estudios para evaluar el potencial carcinogénico de pemetrexed.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Manitol.
Ácido clorhídrico.
Hidróxido de sodio.
06.2 Incompatibilidad
El pemetrexed es físicamente incompatible con los disolventes que contienen calcio, incluidos Ringer lactato para inyecciones y Ringer para inyecciones. En ausencia de otros estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.
06.3 Período de validez
Vial cerrado
3 años.
Soluciones reconstituidas y para perfusión
Cuando se preparan según las instrucciones, las soluciones reconstituidas y para infusión de ALIMTA no contienen conservantes antimicrobianos. Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso de las soluciones reconstituidas y para perfusión de pemetrexed durante 24 horas a temperatura refrigerada. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe usarse inmediatamente. Almacenamiento del producto en uso y condiciones previas a su uso. son responsabilidad del usuario y no deben exceder las 24 horas a una temperatura entre 2 ° C y 8 ° C.
06.4 Precauciones especiales de conservación
Vial cerrado
Sin precauciones especiales de almacenamiento.
Para conocer las condiciones de almacenamiento después de la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
ALIMTA 100 mg polvo para concentrado para solución para perfusión
Vial de vidrio tipo I con tapón de goma que contiene 100 mg de pemetrexed.
Envase de 1 vial.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
ALIMTA 500 mg polvo para concentrado para solución para perfusión
Vial de vidrio tipo I con tapón de goma que contiene 500 mg de pemetrexed.
Envase de 1 vial.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
1. Utilice técnicas asépticas al reconstituir y diluir aún más pemetrexed para la administración por infusión intravenosa.
2. Calcule la dosis y el número de viales de ALIMTA necesarios. Cada vial contiene un exceso de pemetrexed para facilitar la dispensación de la cantidad indicada en la etiqueta.
3. ALIMTA 100 mg
Reconstituya los viales de 100 mg con 4,2 ml de solución inyectable de cloruro sódico 9 mg / ml (0,9%), sin conservantes, para obtener una solución que contenga 25 mg / ml de pemetrexed.
ALIMTA 500 mg
Reconstituya los viales de 500 mg con 20 ml de solución inyectable de cloruro sódico 9 mg / ml (0,9%), sin conservantes, para obtener una solución que contenga 25 mg / ml de pemetrexed.
Agite suavemente cada vial hasta que el polvo se disuelva por completo. La solución así obtenida es transparente y varía de incolora a amarillo o amarillo verdoso sin afectar negativamente a la calidad del producto. El pH de la solución reconstituida está entre 6,6 y 7,8. Se requiere una mayor dilución.
4. El volumen apropiado de solución reconstituida de pemetrexed debe diluirse adicionalmente a 100 ml con solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg / ml (0,9%), sin conservantes y administrada por perfusión intravenosa durante 10 minutos.
5. Las soluciones para perfusión de pemetrexed preparadas como se describe anteriormente son compatibles con las bolsas de perfusión y los equipos de administración revestidos con cloruro de polivinilo y poliolefina.
6. Antes de la administración, los medicamentos parenterales deben comprobarse visualmente para detectar la presencia de partículas y cambios de color. No administrar si se observan partículas.
7. Las soluciones de pemetrexed son para un solo uso. Los medicamentos no utilizados y los desechos derivados de este medicamento deben eliminarse de acuerdo con las regulaciones locales.
Precauciones de preparación y administración.
Al igual que con otros agentes anticancerosos potencialmente tóxicos, se debe tener precaución al manipular y preparar las soluciones para perfusión de pemetrexed Se recomienda el uso de guantes. Si una solución de pemetrexed entra en contacto con la piel, lávese inmediata y abundantemente con agua y jabón. Si las soluciones de pemetrexed entran en contacto con las membranas mucosas, lávese bien con agua. Pemetrexed no produce ampollas. No existe un antídoto específico para la extravasación de pemetrexed. Se han notificado algunos casos de extravasación de pemetrexed que el investigador no consideró graves. La extravasación debe tratarse de acuerdo con los procedimientos estándar, como ocurre con otros agentes que no forman ampollas.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Eli Lilly Nederland B.V.
Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht
Países Bajos
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU / 1/04/290/001
036587018
EU / 1/04/290/002
036587020
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 20 de septiembre de 2004
Fecha de la última renovación: 20 de septiembre de 2009
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
D.CCE Febrero 2017
