Ingredientes activos: Clorambucil
LEUKERAN 2 mg comprimidos recubiertos con película.
¿Por qué se usa Leukeran? ¿Para qué sirve?
LEUKERAN contiene el principio activo clorambucilo, que pertenece a una clase de medicamentos denominados antineoplásicos (medicamentos utilizados en el tratamiento de tumores malignos).
LEUKERAN está indicado en el tratamiento de:
- Enfermedad de Hodgkin (tumor maligno de los ganglios linfáticos)
- Ciertas formas de linfomas no Hodgkin (otro tipo de tumor maligno de los ganglios linfáticos)
- Leucemia linfocítica crónica (tumor maligno de linfocitos, glóbulos que pertenecen al grupo de glóbulos blancos)
- Macroglobulinemia de Waldenström (tipo de linfoma en el que las células cancerosas producen una gran cantidad de una proteína anormal llamada macroglobulina)
Contraindicaciones Cuándo no se debe usar Leukeran
No tome LEUKERAN - si es alérgico al clorambucilo oa cualquiera de los demás componentes de este medicamento.
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Leukeran
LEUKERAN es un agente citotóxico activo (destructor de células) que debe usarse únicamente bajo la supervisión de médicos con experiencia en la administración de dichos medicamentos.
Hable con su médico antes de que le administren LEUKERAN si:
- ha recibido o está siendo vacunado con las denominadas vacunas "vivas". Leukeran provoca una disminución del sistema inmunológico y debe evitarse la administración concomitante de este tipo de vacuna, ya que pueden producirse infecciones graves o mortales.
- es un candidato potencial para un trasplante de médula ósea (autotrasplante de células madre), porque el uso prolongado de clorambucilo puede disminuir la cantidad de células madre disponibles.
- ha recibido recientemente (al menos 4 semanas) radioterapia o si ha recibido otros agentes citotóxicos, no se le debe administrar LEUKERAN
- tiene una enfermedad hepática, ya que los signos y síntomas de toxicidad deben ser monitoreados de cerca. Además, si tiene insuficiencia hepática grave, su médico lo tendrá en cuenta al determinar la dosis de Leukeran más adecuada para usted.
- tiene enfermedad renal
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden modificar el efecto de Leukeran?
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento.
Particularmente:
- ha recibido o va a recibir una vacuna (ver sección Advertencias y precauciones).
- fludarabina, pentostatina y cladribina (medicamentos contra el cáncer que bloquean la multiplicación celular), porque la toma de estos medicamentos junto con LEUKERAN aumenta la citotoxicidad del clorambucilo in vitro.
Toma de LEUKERAN con alimentos, bebidas y alcohol
Las tabletas de clorambucilo deben administrarse por vía oral y deben tomarse diariamente con el estómago vacío (al menos una hora antes de las comidas o tres horas después de las comidas).
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo, lactancia y fertilidad
Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.
El embarazo
Siempre que sea posible, no tome clorambucilo durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre.
El médico de cada paciente evaluará el riesgo para el feto frente a los beneficios terapéuticos esperados para la madre.
Hora de la comida
Las madres en tratamiento con LEUKERAN no deben amamantar.
Fertilidad
Este medicamento puede provocar la desaparición del ciclo menstrual normal y la supresión de la función ovárica (bloquea la ovulación, que es la liberación del óvulo de los ovarios) en las mujeres.
En los seres humanos, este medicamento puede provocar el cese de la producción de esperma, aunque se cree que se requiere una dosis total de al menos 400 mg.
Se ha observado una reanudación de la espermatogénesis (producción de espermatozoides) de diversos grados en pacientes con linfoma después de tratamientos con dosis totales de clorambucilo iguales a 410-2600 mg.
Se deben tomar las precauciones anticonceptivas adecuadas cuando se administre LEUKERAN a cualquiera de las parejas.
Conducción y uso de máquinas
No existen datos sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
LEUKERAN contiene lactosa
Si su médico le ha indicado que padece una intolerancia a ciertos azúcares, consulte con él antes de tomar este medicamento.
Posología y forma de empleo Cómo usar Leukeran: Posología
Tome siempre este medicamento exactamente como se describe en este prospecto o como lo indique su médico. En caso de duda, consulte a su médico.
enfermedad de Hodgkin
Adultos
Usado como único fármaco, en el tratamiento paliativo (actúa sobre los síntomas pero no sobre la causa de la enfermedad) de la enfermedad en estado avanzado, generalmente se administra a dosis de 0,2 mg / kg / día durante 4-8 semanas.
LEUKERAN se utiliza normalmente en terapia combinada y se han utilizado varios regímenes terapéuticos. LEUKERAN se utilizó como alternativa a la mostaza nitrogenada, con una reducción de la toxicidad pero con efectos terapéuticos similares.
Niños
LEUKERAN se puede utilizar para tratar la enfermedad de Hodgkin en niños. Los esquemas de tratamiento son similares a los que se usan para los adultos.
Linfomas no Hodgkin
Adultos
Utilizado como agente único en el tratamiento paliativo de la enfermedad avanzada, se administra inicialmente a dosis de 0,1-0,2 mg / kg / día durante 4-8 semanas, la terapia de mantenimiento se lleva a cabo reduciendo la dosis diaria o con ciclos de terapia intermitentes.
LEUKERAN es útil en el tratamiento de linfomas linfocíticos avanzados y difusos y en casos de recaída tras radioterapia. No hay una diferencia significativa en la tasa de respuesta obtenida con clorambucilo solo o en quimioterapia combinada en el caso de linfomas linfocíticos no Hodgkin avanzados.
Niños
LEUKERAN se puede utilizar para tratar linfomas no Hodgkin en niños. Los esquemas de tratamiento son similares a los que se usan para los adultos.
Leucemia linfocítica crónica
Adultos
La terapia con Leukeran generalmente se inicia después de que experimente síntomas o cuando haya signos de deterioro de la función de la médula ósea (pero no insuficiencia de la médula ósea), según lo indiquen los recuentos de sangre periférica. LEUKERAN se administra inicialmente a una dosis de 0,15 mg / kg / día hasta que el recuento de glóbulos blancos desciende por debajo de 10.000 por mm3.
La terapia se puede reanudar 4 semanas después del final del primer ciclo y continuar con una dosis de 0,1 mg / kg / día.
Normalmente, en varios pacientes después de aproximadamente 2 años de terapia, el recuento de glóbulos blancos tiende a normalizarse, el bazo y los ganglios linfáticos se vuelven impalpables y el porcentaje de linfocitos en la médula ósea se reduce a menos del 20%.
Si tiene evidencia de insuficiencia de la médula ósea, deben tratarse inicialmente con prednisolona y debe haber signos de recuperación de la función de la médula ósea antes de iniciar el tratamiento con LEUKERAN. La terapia intermitente de dosis alta se comparó con las dosis diarias de LEUKERAN, pero no se observaron diferencias significativas en la respuesta terapéutica o en la frecuencia de reacciones adversas entre los dos grupos de tratamiento.
Macroglobulinemia de Waldenström
Adultos
LEUKERAN es el tratamiento de elección para la macroglobulinemia de Waldenström.
Las dosis iniciales son aproximadamente de 6 a 12 mg / día hasta que se observe leucopenia; posteriormente se adoptan dosis de 2-8 mg / día.
Manejo seguro de tabletas LEUKERAN
La manipulación de los comprimidos de LEUKERAN debe seguir las recomendaciones descritas para fármacos citotóxicos de acuerdo con la normativa vigente.
Siempre que el recubrimiento exterior de la tableta esté intacto, no hay riesgo al manipular las tabletas de LEUKERAN.
Los comprimidos de LEUKERAN no deben dividirse.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Leukeran
La pancitopenia reversible (disminución de todas las células sanguíneas) es el signo principal de una sobredosis accidental de clorambucilo.
Pueden producirse reacciones graves del sistema nervioso central, como comportamiento agitado y ataxia (pérdida del control del movimiento) hasta convulsiones generalizadas.
Tratamiento
Dado que no existe un antídoto, el estado sanguíneo debe controlarse cuidadosamente y todas las medidas generales de apoyo deben tomarse junto con las transfusiones de sangre cuando sea necesario.
En caso de ingestión / ingesta accidental de una dosis excesiva de Leukeran, notifique a su médico inmediatamente o acuda al hospital más cercano.
Si tiene más preguntas sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico o farmacéutico.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Leukeran?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
No existe documentación clínica actual para que este producto se utilice para respaldar la determinación de la frecuencia de efectos indeseables.
Las reacciones adversas pueden variar en su incidencia dependiendo de la dosis recibida y también de si el clorambucilo se administra en combinación con otros agentes terapéuticos. Las reacciones adversas notificadas con Leukeran se clasifican a continuación en orden de frecuencia:
Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas)
- Leucopenia (disminución de glóbulos blancos), neutropenia (disminución de neutrófilos), trombocitopenia (disminución de plaquetas), pancitopenia (disminución de todos los glóbulos blancos) o insuficiencia de la médula ósea (bloqueo de la médula ósea)
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
- Neoplasias sanguíneas secundarias agudas (especialmente leucemia y síndrome mielodisplásico, que es una alteración en la función de la médula ósea que se manifiesta por una formación deficiente o un mal funcionamiento de las células sanguíneas), particularmente después de un tratamiento a largo plazo.
- Anemia
- Convulsiones en niños con un problema renal conocido como síndrome nefrótico.
- Trastornos gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea y ulceraciones orales.
Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas)
- Dermatitis
Raras (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas)
- Reacciones alérgicas como urticaria y edema angioneurótico después de la primera o posterior administración. Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. En raras ocasiones, se ha informado la progresión de la erupción cutánea a afecciones graves, incluido el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica.
- Convulsiones (los pacientes con antecedentes de trastornos convulsivos pueden ser particularmente susceptibles), convulsiones focales parciales y / o generalizadas en niños y adultos que recibieron clorambucilo con dosis terapéuticas diarias o con regímenes de dosis altas intermitentes.
- Hepatotoxicidad, ictericia.
- Fiebre por drogas.
Muy raros (pueden afectar hasta 1 de cada 10.000 personas)
- Fallo irreversible de la médula ósea. Aunque la mielosupresión (disminución de la actividad de la médula ósea) ocurre con frecuencia, generalmente es reversible, siempre que la terapia se detenga a tiempo.
- Trastornos del movimiento que incluyen temblores, espasmos musculares y mioclonías (contracción muscular corta e involuntaria) en ausencia de convulsiones. Neuropatías periféricas (mal funcionamiento o problemas de los nervios periféricos).
- Fibrosis pulmonar intersticial (transformación del tejido pulmonar en tejido cicatricial), neumonía intersticial (inflamación y cicatrización progresiva de los pulmones). Ocasionalmente se ha informado fibrosis pulmonar intersticial grave en pacientes con leucemia linfocítica crónica en tratamiento a largo plazo con clorambucilo, pero puede retroceder tras la interrupción del tratamiento.
- Cistitis bacteriana (inflamación de la vejiga no causada por bacterias).
Frecuencia no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
- Ausencia de menstruación (amenorrea)
- Ausencia de espermatozoides (azoospermia).
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta cualquier efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero. Esto incluye cualquier posible efecto adverso no mencionado en este prospecto. También puede notificar los efectos adversos directamente a través del sistema nacional de notificación en www.agenziafarmaco.it/ it /responsable. . Al informar los efectos secundarios, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que se indica en el paquete después de CAD. La fecha de caducidad se refiere al producto sin abrir y correctamente almacenado.
Guardar en un lugar seco.
Conservar en nevera (entre 2 ° C y 8 ° C).
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, ya que esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Otra información
Composición
- El ingrediente activo es clorambucilo. Un comprimido recubierto con película contiene 2 mg de clorambucilo.
- Los demás componentes son: Núcleo del comprimido: celulosa microcristalina, lactosa anhidra, sílice coloidal anhidra, ácido esteárico.
- Recubrimiento del comprimido: hipromelosa, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo sintético, óxido de hierro rojo sintético, macrogol.
Descripción del aspecto de LEUKERAN y contenido del envase
Comprimidos recubiertos con película en frascos de 25 comprimidos.
La siguiente información está destinada únicamente a profesionales sanitarios.
Vigilancia
Dado que LEUKERAN puede causar aplasia irreversible de la médula ósea (bloqueo total de la actividad de la médula ósea), los análisis de sangre de los pacientes en tratamiento deben controlarse de cerca mediante controles semanales exhaustivos. A dosis terapéuticas, LEUKERAN reduce el número de linfocitos y tiene menos efecto sobre los recuentos sanguíneos. de neutrófilos, plaquetas y niveles de hemoglobina No es necesario interrumpir el tratamiento al primer signo de reducción de neutrófilos, pero debe tenerse en cuenta que la reducción puede continuar durante 10 días o más después de la última dosis.
Cuando hay infiltración linfocítica de la médula ósea (sustitución de la médula ósea por linfocitos) o cuando es hipoplásica (mal funcionamiento en la producción de glóbulos), la dosis diaria no debe superar los 0,1 mg / kg de peso corporal.
Los niños con síndrome nefrótico (enfermedad renal que implica pérdida de proteínas en la orina), los pacientes a los que se prescriben regímenes de dosis altas intermitentes y los pacientes con antecedentes de trastornos convulsivos deben ser controlados de cerca después de la administración de LEUKERAN, ya que pueden presentar un mayor riesgo de convulsiones.
Mutagénesis y carcinogénesis
Se ha demostrado que el clorambucilo causa daño cromático o cromosómico en humanos.
Se han notificado neoplasias malignas de la sangre secundarias (especialmente leucemia, que es un cáncer de los glóbulos blancos y síndrome mielodisplásico, que es una alteración en la función de la médula ósea, que se manifiesta por una reducción de las células sanguíneas), particularmente después del tratamiento a largo plazo. (ver sección "Posibles efectos secundarios").
Una comparación entre pacientes con cáncer de ovario tratadas con agentes alquilantes en comparación con otras no tratadas mostró que el uso de agentes alquilantes, incluido el clorambucilo, aumenta notablemente la incidencia de leucemia aguda.
También se ha informado la aparición de leucemia mielógena aguda en una pequeña fracción de pacientes en tratamiento a largo plazo con clorambucilo como terapia adyuvante para el cáncer de mama. El riesgo de desarrollar leucemia debe sopesarse frente a los posibles beneficios terapéuticos del uso de clorambucilo.
Teratogénesis
LEUKERAN, al igual que otros agentes citotóxicos, es potencialmente teratogénico (puede causar malformaciones).
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
COMPRIMIDOS LEUKERAN 2 MG RECUBIERTOS CON PELÍCULA
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Un comprimido recubierto con película contiene:
Principio activo: clorambucil 2 mg.
Excipiente con efectos conocidos:
cada comprimido también contiene 67,65 mg de lactosa.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos recubiertos con película.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
LEUKERAN está indicado en el tratamiento de:
- Enfermedad de Hodgkin
- Algunas formas de linfomas no Hodgkin
- Leucemia crónica de linfocitos
- macroglobulinemia de Waldenström
04.2 Posología y forma de administración
Para obtener una imagen detallada de los protocolos utilizados, es aconsejable consultar la literatura relevante.
LEUKERAN es un agente citotóxico activo que debe utilizarse únicamente bajo la supervisión de médicos con experiencia en la administración de dichos fármacos.
Dosis
enfermedad de Hodgkin
• Adultos
Utilizado como fármaco único, en el tratamiento paliativo de la enfermedad avanzada, generalmente se administra a dosis de 0,2 mg / kg / día durante 4-8 semanas.
LEUKERAN se utiliza normalmente en terapia combinada y se han utilizado varios regímenes terapéuticos. LEUKERAN se utilizó como alternativa a la mostaza nitrogenada, con una reducción de la toxicidad pero con efectos terapéuticos similares.
• Población pediátrica
LEUKERAN se puede utilizar para tratar la enfermedad de Hodgkin en niños. Los esquemas de tratamiento son similares a los que se usan para los adultos.
Linfomas no Hodgkin
• Adultos
Utilizado como agente único en el tratamiento paliativo de la enfermedad avanzada, se administra inicialmente a dosis de 0,1 - 0,2 mg / kg / día durante 4-8 semanas, la terapia de mantenimiento se lleva a cabo reduciendo la dosis diaria o con ciclos de terapia intermitentes. .
LEUKERAN es útil en el tratamiento de pacientes con linfomas linfocíticos avanzados y difusos y en casos de recaída después de la radioterapia. No hay una diferencia significativa en la tasa de respuesta general obtenida con clorambucilo solo o en quimioterapia combinada en el caso de linfomas linfocíticos no Hodgkin avanzados.
• Población pediátrica
LEUKERAN se puede utilizar en el tratamiento de linfomas no Hodgkin en pacientes pediátricos. Los esquemas de tratamiento son similares a los que se usan para los adultos.
Leucemia linfocítica crónica
• Adultos
La terapia con Leukeran generalmente se inicia después de que el paciente ha experimentado síntomas o cuando hay signos de deterioro de la función de la médula ósea (pero no insuficiencia de la médula ósea), según lo indiquen los recuentos de sangre periférica.
LEUKERAN se administra inicialmente a una dosis de 0,15 mg / kg / día hasta que el recuento de glóbulos blancos desciende por debajo de 10.000 por microlitro.
La terapia se puede reanudar 4 semanas después del final del primer ciclo y continuar con una dosis de 0,1 mg / kg / día.
Normalmente, en varios pacientes después de aproximadamente 2 años de terapia, el recuento de glóbulos blancos tiende a normalizarse, el bazo y los ganglios linfáticos se vuelven impalpables y el porcentaje de linfocitos en la médula ósea se reduce a menos del 20%. Los pacientes con evidencia de insuficiencia de la médula ósea deben ser tratados inicialmente con prednisolona y debe haber signos de recuperación de la función de la médula ósea antes de iniciar el tratamiento con LEUKERAN.
La terapia intermitente de dosis alta se comparó con las dosis diarias de LEUKERAN, pero no se observaron diferencias significativas en la respuesta terapéutica o en la frecuencia de reacciones adversas entre los dos grupos de tratamiento.
Macroglobulinemia de Waldenström
• Adultos
LEUKERAN es uno de los tratamientos de primera elección para la macroglobulinemia de Waldenström. Las dosis iniciales son aproximadamente de 6 a 12 mg / día hasta que se observe leucopenia; posteriormente se adoptan dosis de 2-8 mg / día.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
No se considera necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática
Los pacientes con insuficiencia hepática deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar signos y síntomas de toxicidad. Dado que el clorambucilo se metaboliza principalmente en el hígado, se debe considerar una reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática grave. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia hepática no hay datos suficientes para hacer una recomendación posológica específica.
Pacientes de edad avanzada
No se han realizado estudios específicos en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, se recomienda la monitorización de la función renal y hepática. Se debe tener precaución si estas funciones se ven comprometidas. Aunque la experiencia clínica no ha mostrado diferencias en la respuesta relacionadas con la edad, la dosis del medicamento debe ajustarse cuidadosamente en pacientes de edad avanzada, comenzando generalmente el tratamiento con la dosis más baja disponible.
Método de administración
Las tabletas de clorambucilo deben administrarse por vía oral y deben tomarse diariamente con el estómago vacío (al menos una hora antes de las comidas o tres horas después de las comidas).
04.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
La inmunización con vacunas de organismos vivos tiene el potencial de causar infección en pacientes inmunodeprimidos, por lo que no se recomienda la inmunización con vacunas de organismos vivos.
Los pacientes que puedan someterse a un autotrasplante de células madre no deben recibir tratamiento con clorambucilo a largo plazo.
Manejo seguro de LEUKERAN : ver sección 6.6.
Vigilancia
Como LEUKERAN puede causar aplasia irreversible de la médula ósea, los recuentos sanguíneos de los pacientes tratados deben controlarse cuidadosamente mediante controles exhaustivos semanales. En dosis terapéuticas, LEUKERAN reduce el número de linfocitos y tiene menos efecto sobre los recuentos de neutrófilos y plaquetas y los niveles de hemoglobina.
No es necesario interrumpir el tratamiento al primer signo de reducción de neutrófilos, pero debe tenerse en cuenta que la reducción puede continuar durante 10 días o más después de la última dosis.
LEUKERAN no debe administrarse a pacientes que hayan recibido radioterapia recientemente (al menos cuatro semanas) o que hayan recibido otros agentes citotóxicos.
Cuando exista infiltración linfocítica de la médula ósea o cuando ésta sea hipoplásica, la dosis diaria no debe superar los 0,1 mg / kg de peso corporal.
Los pacientes pediátricos con síndrome nefrótico, los pacientes a los que se prescriben regímenes de dosis altas intermitentes y los pacientes con antecedentes de trastornos convulsivos deben ser controlados de cerca después de la administración de Leukeran, ya que pueden tener un mayor riesgo de convulsiones.
Mutagénesis y carcinogénesis
Se ha demostrado que el clorambucilo causa daño cromático o cromosómico en humanos.
Se han notificado neoplasias malignas sanguíneas secundarias (especialmente leucemia y síndrome mielodisplásico), especialmente después del tratamiento a largo plazo (ver sección 4.8).
Una comparación entre pacientes con cáncer de ovario tratadas con agentes alquilantes en comparación con otras no tratadas mostró que el uso de agentes alquilantes, incluido el clorambucilo, aumenta notablemente la incidencia de leucemia aguda.
También se ha informado la aparición de leucemia mielógena aguda en una pequeña fracción de pacientes en tratamiento a largo plazo con clorambucilo como terapia adyuvante para el cáncer de mama.
El riesgo leucemogénico debe sopesarse frente a los posibles beneficios terapéuticos al considerar el uso de clorambucilo (ver sección 5.3).
Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se recomienda la vacunación con vacunas de organismos vivos en individuos inmunodeprimidos (ver sección 4.4).
Los análogos de purina (como fludarabina, pentostatina y cladribina) aumentaron la citotoxicidad del clorambucilo. ex vivo; sin embargo, se desconoce la importancia clínica de este hallazgo.
04.6 Embarazo y lactancia
El embarazo
Siempre que sea posible, debe evitarse el uso de clorambucilo durante el embarazo y especialmente durante el primer trimestre.Para cada caso individual, es bueno evaluar el riesgo para el feto con los beneficios terapéuticos esperados para la madre.
Al igual que con todos los demás tratamientos de quimioterapia citotóxica, se deben tomar las precauciones anticonceptivas adecuadas cuando se administre LEUKERAN a cualquiera de las parejas.
Hora de la comida
Las madres en terapia con LEUKERAN no deben amamantar
Fertilidad
El clorambucilo puede causar supresión de la función ovárica y se ha informado amenorrea después de la terapia con medicamentos. También se ha observado azoospermia como resultado de la terapia con clorambucilo, aunque se cree que se requiere una dosis total de al menos 400 mg.
Se ha observado una reanudación de la espermatogénesis de diversos grados en pacientes con linfoma después de tratamientos con dosis totales de clorambucilo iguales a 410-2600 mg.
Teratogenicidad
LEUKERAN, al igual que otros agentes citotóxicos, es potencialmente teratogénico (ver sección 5.3).
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No hay datos sobre los efectos del clorambucilo sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
04.8 Efectos indeseables
No existe documentación clínica actual para que este producto se utilice para respaldar la determinación de la frecuencia de efectos indeseables. Las reacciones adversas pueden variar en su incidencia dependiendo de la dosis recibida y también de si el clorambucilo se administra en combinación con otros agentes terapéuticos.
Las reacciones adversas se han clasificado según el sistema de clasificación de órganos y según la convención de frecuencia: muy frecuentes (≥1 / 10), frecuentes (≥1 / 100,
1 Aunque la insuficiencia de la médula ósea ocurre con frecuencia, esta suele ser reversible, siempre que la terapia se detenga a tiempo.
3 Los pacientes con antecedentes de trastornos convulsivos pueden ser particularmente susceptibles.
3 Ocasionalmente se ha informado fibrosis pulmonar intersticial grave en pacientes con leucemia linfocítica crónica en tratamiento a largo plazo con clorambucilo, pero puede retroceder después de interrumpir el tratamiento.
4 Se ha informado la progresión de la erupción cutánea a afecciones graves, incluido el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se ruega a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación. "Dirección www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Sobredosis
Síntomas
La pancitopenia reversible es el signo principal de una sobredosis accidental de clorambucilo. Las manifestaciones de toxicidad neurológica varían desde comportamiento agitado y ataxia hasta convulsiones generalizadas.
Tratamiento
Dado que no existe un antídoto, el estado sanguíneo debe controlarse cuidadosamente y todas las medidas generales de apoyo deben tomarse junto con las transfusiones de sangre cuando sea necesario.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: fármacos antineoplásicos e inmunomoduladores - citostáticos - sustancias alquilantes - análogos de la mostaza nitrogenada.
Código ATC: L01AA02.
Mecanismo de acción
El clorambucil es un derivado de la mostaza aromática nitrogenada que actúa como un agente alquilante bifuncional. Además de la interferencia con la replicación del ADN, el clorambucilo induce la apoptosis celular a través de la acumulación de p53 citosólico y la posterior activación del promotor de la apoptosis (Bax).
Efectos farmacodinámicos
El efecto citotóxico del clorambucilo se debe tanto al propio clorambucilo como a su principal metabolito, la mostaza del ácido fenilacético (ver sección 5.2).
Mecanismo de resistencia
El clorambucil es un derivado de la mostaza aromática nitrogenada, y se ha reportado resistencia a la mostaza nitrogenada secundaria a: alteraciones en el transporte de estos agentes y sus metabolitos a través de diversas proteínas multirresistentes, alteraciones en la cinética de enlace cruzado ADN formado por estos agentes y modificaciones de la apoptosis y actividad de reparación del ADN alterada. El clorambucilo no es un sustrato de la proteína 1 multirresistente (MRP1 o ABCC1), pero su glutatión conjugado son sustratos de MRP1 (ABCC1) y MRP2 (ABCC2).
05.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
El clorambucilo se absorbe bien por difusión pasiva desde el tracto gastrointestinal y se puede medir a los 15-30 minutos de su administración. La biodisponibilidad del clorambucilo oral es aproximadamente del 70% al 100% después de la administración de dosis únicas de 10 a 200 mg. En un estudio con 12 pacientes que recibieron aproximadamente 0,2 mg / kg de clorambucilo oral, la concentración plasmática máxima media ajustada a la dosis (492 + 160 nanogramos / ml) osciló entre 0,25 y 2 horas después de la administración.
De acuerdo con la rápida absorción esperada de clorambucilo, se ha demostrado que la variabilidad interindividual en la farmacocinética del clorambucilo plasmático es relativamente pequeña después de dosis orales que varían de 15 a 70 mg (variabilidad del doble en el AUC intrapaciente a 2-4 veces entre pacientes variabilidad).
La absorción de clorambucilo se reduce cuando se toma después de las comidas. En un estudio de diez pacientes, la ingesta de alimentos aumentó el tiempo medio para alcanzar una Cmáx superior al 100%, redujo las concentraciones plasmáticas máximas en más del 100%. 50% y redujo el AUC ( 0-?) Aproximadamente un 27% (ver sección 4.2).
Distribución
El clorambucilo tiene un volumen de distribución de aproximadamente 0,14-0,24 L / kg.
El clorambucilo se une covalentemente a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina (98%) y se une covalentemente a los glóbulos rojos.
Biotransformación
El clorambucil se metaboliza extensamente en el hígado por monodicloroetilación y beta - oxidación, formando mostaza de ácido fenilacético (PAAM) como principal metabolito, que posee actividad alquilante en animales. El clorambucilo y el PAAM se degradan. en vivo formando derivados monohidroxi y dihidroxi. También reacciona con el glutatión para formar conjugados mono y diglutatión de clorambucilo.
Tras la administración de aproximadamente 0,2 mg / kg de clorambucilo oral, se detectó PAAM en el plasma de algunos pacientes tan pronto como a los 15 minutos y la concentración plasmática media ajustada a la dosis (Cmax) fue de 306 ± 73 nanogramos / ml dentro de 1 3 horas.
Eliminación
La fase terminal de la vida media de eliminación del clorambucilo está en el rango de 1,3 a 1,5 horas y es de aproximadamente 1,8 horas para PAAM. El grado de excreción renal de clorambucilo inalterado y PAAM es muy bajo; menos del 1% de la dosis administrada. de cada uno se excreta en la orina en 24 horas, y la dosis restante se elimina principalmente como derivados monohidroxi y dihidroxi.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Carcinogenicidad y mutagénesis
Como otros agentes citotóxicos, el clorambucilo es mutagénico en las pruebas de genotoxicidad. in vitro y en vivo, y es cancerígeno en animales y seres humanos.
Toxicología reproductiva
Se ha demostrado que el clorambucilo en ratas daña la espermatogénesis y causa atrofia testicular.
Teratogenicidad
Se ha demostrado que el clorambucilo induce anomalías del desarrollo como cola corta o torcida, microcefalia o exencefalia, anomalías digitales que incluyen ectro-, braqui, sin- y polidactilia, y anomalías de huesos largos como reducción de la longitud, ausencia de uno o más componentes, ausencia total de sitios de osificación en el embrión de ratón y rata después de una única administración oral de 4-20 mg / kg. También se ha demostrado que el clorambucilo induce anomalías renales en la descendencia de ratas después de una única inyección intraperitoneal de 3-6 mg / kg .
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Núcleo de la tableta: celulosa microcristalina, lactosa anhidra, sílice coloidal anhidra, ácido esteárico. Recubrimiento de la tableta: hipromelosa, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo sintético, óxido de hierro rojo sintético, macrogol.
06.2 Incompatibilidad
Se desconocen las incompatibilidades con otros medicamentos.
06.3 Período de validez
3 años.
06.4 Precauciones especiales de conservación
Guardar en un lugar seco.
Conservar en nevera (entre 2 ° C y 8 ° C).
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
LEUKERAN 2 mg se presenta en forma de comprimidos biconvexos, redondos y marrones en frascos de vidrio ámbar con un cierre a prueba de niños de 25 comprimidos.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
Manejo seguro de tabletas LEUKERAN
La manipulación de los comprimidos de LEUKERAN debe seguir las recomendaciones referentes a fármacos citotóxicos de acuerdo con la normativa vigente.
Siempre que el recubrimiento exterior de la tableta esté intacto, no hay riesgo al manipular las tabletas de LEUKERAN.
Los comprimidos de LEUKERAN no deben dividirse.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Aspen Pharma Trading Limited
3016 Lake Drive,
Campus de negocios de Citywest,
Dublín 24, Irlanda.
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Frasco de 25 comprimidos recubiertos con película de 2 mg: A.I.C. 024790026
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Frasco de 25 comprimidos recubiertos con película de 2 mg: 28 de marzo de 2001 / mayo de 2010
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
Octubre de 2015