Ingredientes activos: atorvastatina
ARKAS 10 mg comprimidos recubiertos con película.
ARKAS 20 mg comprimidos recubiertos con película
ARKAS 40 mg comprimidos recubiertos con película.
¿Por qué se usa Arkas? ¿Para qué sirve?
ARKAS pertenece a un grupo de medicamentos conocidos como estatinas, que regulan los niveles de lípidos (grasas).
ARKAS se utiliza para reducir los niveles de lípidos en sangre, conocidos como colesterol y triglicéridos, cuando una dieta baja en grasas y los cambios en el estilo de vida no han tenido éxito. Si tiene un alto riesgo de enfermedad cardiovascular, ARKAS también se puede utilizar para reducir este riesgo, incluso si sus niveles de colesterol son normales. Se debe continuar con una dieta estándar para reducir el colesterol durante el tratamiento.
Contraindicaciones Cuándo no se debe usar Arkas
No tome ARKAS
- si es alérgico a la atorvastatina, a medicamentos similares utilizados para reducir los niveles de lípidos en sangre, oa cualquiera de los demás componentes de este medicamento
- enumerados en el párrafo 6.
- Si tiene o ha tenido alguna vez una enfermedad del hígado.
- Si los resultados de las pruebas de función hepática han mostrado valores alterados inexplicablemente.
- Si es una mujer en edad fértil y no está utilizando un método anticonceptivo fiable.
- Si está embarazada o planea quedar embarazada.
- Si está amamantando.
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Arkas
Hable con su médico o farmacéutico antes de tomar ARKAS.
A continuación, se detallan las razones por las que ARKAS puede no ser adecuado para usted:
- si ha tenido antecedentes de ictus con hemorragia cerebral, o tiene pequeñas bolsas de líquido en el cerebro debido a un ictus anterior.
- Si tiene problemas de riñón.
- Si tiene una glándula tiroides que funciona mal (hipotiroidismo).
- Si ha tenido dolor muscular repetido o inexplicable, antecedentes personales o familiares de problemas musculares. Además, informe a su médico o farmacéutico si tiene debilidad muscular constante. Es posible que se necesiten pruebas y medicamentos adicionales para diagnosticar y tratar esta afección.
- Si ha tenido problemas musculares previos durante el tratamiento con otros medicamentos para reducir los lípidos (por ejemplo, otros medicamentos de la clase de estatinas o fibratos).
- Si bebe regularmente grandes cantidades de alcohol.
- Si tiene antecedentes de enfermedad hepática en el historial médico.
- Si tiene más de 70 años.
Mientras esté tomando este medicamento, su médico comprobará cuidadosamente si tiene diabetes o si tiene riesgo de desarrollar diabetes. Si tiene niveles altos de azúcar y grasas en sangre, sobrepeso y presión arterial alta, es probable que tenga riesgo de desarrollar diabetes.
Consulte con su médico o farmacéutico antes de tomar ARKAS.
- Si padece insuficiencia respiratoria grave.
Si se encuentra en alguna de estas situaciones, su médico deberá realizar un análisis de sangre antes y posiblemente durante el tratamiento con ARKAS para predecir el riesgo de efectos secundarios relacionados con los músculos. Se sabe que el riesgo de efectos secundarios relacionados con los músculos (p. Ej. Rabdiomiólisis) aumenta cuando se toman ciertos medicamentos al mismo tiempo (ver sección 2 "Otros medicamentos y ARKAS").
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden modificar el efecto de Arkas?
Otros medicamentos y ARKAS
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento.
Algunos medicamentos pueden alterar el efecto de ARKAS o ARKAS puede modificar el efecto de estos medicamentos. Este tipo de interacción puede reducir el efecto de uno o ambos medicamentos. Alternativamente, puede aumentar el riesgo o la gravedad de los efectos secundarios, incluida una afección muscular debilitante conocida como rabdiomiolisis, que se describe en la sección 4.
- Medicamentos utilizados para cambiar la forma en que funciona el sistema inmunológico, p. Ej. ciclosporina.
- Algunos antibióticos o antifúngicos, p. Ej. eritromicina, claritromicina, telitromicina, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, fluconazol, posaconazol, rifampicina, ácido fusídico.
- Otros medicamentos utilizados para regular los niveles de lípidos, p. Ej. gemfibrozil, otros fibratos, colestipol.
- Algunos bloqueadores de los canales de calcio utilizados para la angina o la presión arterial alta, por ejemplo, amlodipino, diltiazem; medicamentos para regular el ritmo cardíaco, por ejemplo, digoxina, verapamilo, amiodarona.
- Medicamentos utilizados para tratar el VIH, por ejemplo, ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.
- Otros medicamentos que se sabe que interactúan con ARKAS incluyen ezetimiba (reduce el colesterol), warfarina (reduce la formación de coágulos de sangre), anticonceptivos orales, estiripentol (un anticonvulsivo para tratar la epilepsia), cimetidina (para el ácido del estómago y úlceras pépticas), fenazona (un analgésico). y antiácidos (productos para la indigestión que contienen aluminio o magnesio).
- Esto también se aplica a los medicamentos que puede comprar sin receta médica: hierba de San Juan.
Toma de ARKAS con alimentos y bebidas
Consulte la sección 3 para obtener instrucciones sobre cómo tomar ARKAS. Tenga en cuenta lo siguiente:
Jugo de uva
No debe beber más de uno o dos vasos pequeños de jugo de toronja al día, ya que grandes cantidades de jugo de toronja pueden alterar los efectos de ARKAS.
Alcohol
Evite beber demasiado alcohol mientras toma este medicamento. Consulte la Sección 2. "Advertencias y precauciones" para obtener más detalles.
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo y lactancia
No debe usar ARKAS si está embarazada o planea quedar embarazada. No debe usar ARKAS si cree que puede quedar embarazada a menos que esté usando un método anticonceptivo eficaz.
No tome ARKAS si está amamantando.
Aún no se ha demostrado la seguridad de ARKAS durante el embarazo y la lactancia. Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar cualquier medicamento.
Conducción y uso de máquinas
Normalmente, el fármaco no afecta la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Sin embargo, no conduzca un automóvil si este medicamento afecta su capacidad para conducir. No utilice herramientas o máquinas si este medicamento reduce su capacidad para utilizarlas.
Dosis, método y momento de administración Cómo utilizar Arkas: Posología
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte a su médico o farmacéutico.
Antes de iniciar el tratamiento, su médico le indicará una dieta baja en colesterol, que debe continuar durante el tratamiento con ARKAS.
La dosis habitual de ARKAS es de 10 mg una vez al día en adultos y niños a partir de los 10 años. Si es necesario, su médico puede aumentar esta dosis hasta alcanzar la dosis que necesita. Su médico ajustará la dosis a intervalos de 4 semanas o más. La dosis máxima de ARKAS es 80 mg una vez al día en adultos y 20 mg una vez al día en niños.
Los comprimidos de ARKAS deben tragarse enteros con un vaso de agua y pueden tomarse a cualquier hora del día, con o sin alimentos, sin embargo, trate de tomar los comprimidos a la misma hora todos los días.
La duración del tratamiento con ARKAS la determina el médico.
Consulte a su médico si cree que el efecto de ARKAS es demasiado fuerte o demasiado débil.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Arkas
Si toma más ARKAS del que debiera
Si accidentalmente toma demasiados comprimidos de ARKAS (más de su dosis habitual), póngase en contacto con su médico o con el hospital más cercano para que le aconsejen.
Si olvidó tomar ARKAS
Si olvidó tomar una dosis, tome la siguiente dosis a la hora correcta. No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.
Si deja de tomar ARKAS
Si tiene más preguntas sobre el uso de este medicamento o si desea interrumpir el tratamiento, consulte a su médico o farmacéutico.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Arkas?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Si se presenta alguno de los siguientes efectos secundarios graves, deje de tomar las tabletas y comuníquese con su médico de inmediato o acuda al departamento de emergencias más cercano.
Raras: afecta a entre 1 y 10 de cada 10.000 personas:
- Reacción alérgica grave que provoca hinchazón de la cara, lengua y tráquea con posibles consecuencias respiratorias graves.
- Afección grave caracterizada por descamación e hinchazón severas de la piel, ampollas con afectación de la piel, boca, ojos y genitales, y fiebre. Erupción grave caracterizada por manchas de color rojo rosado principalmente en las palmas de las manos o plantas de los pies, con posible formación de ampollas.
- Debilidad, sensibilidad o dolor muscular, y especialmente si se siente mal o tiene fiebre al mismo tiempo, posiblemente como resultado de una degradación muscular anormal que puede poner en peligro la vida y que puede provocar problemas renales.
Muy raros: afecta a menos de 1 de cada 10.000 usuarios:
- El sangrado o los hematomas inesperados o inusuales pueden ser indicativos de un problema hepático. Consulte a su médico lo antes posible.
Otros efectos secundarios informados con ARKAS son
Los efectos adversos frecuentes (afectan a entre 1 y 10 de cada 100 pacientes) son:
- Inflamación de las fosas nasales, dolor de garganta, hemorragias nasales.
- Reacciones alérgicas
- Aumento de los niveles de azúcar en sangre (si tiene diabetes, controle de cerca los niveles de azúcar en sangre), aumento de la creatina quinasa en sangre.
- Dolor de cabeza
- Náuseas, estreñimiento, gases, indigestión, diarrea.
- Dolor en las articulaciones, dolor muscular y dolor de espalda.
- Resultados de análisis de sangre que muestran un posible mal funcionamiento del hígado
Los efectos adversos poco frecuentes (afectan a entre 1 y 10 de cada 1.000 pacientes) son:
- Anorexia (pérdida de apetito), aumento de peso, niveles bajos de azúcar en sangre (si tiene diabetes, controle de cerca sus niveles de azúcar en sangre).
- Pesadillas, insomnio
- Mareos, entumecimiento u hormigueo en los dedos de los pies y las manos, disminución de la sensibilidad al dolor o al tacto, alteración del sentido del gusto, pérdida de la memoria.
- Visión borrosa
- Zumbido en mis oídos o cabeza
- Vómitos, eructos, dolor abdominal superior e inferior, pancreatitis (inflamación del páncreas que puede causar dolor de estómago).
- Hepatitis (inflamación del hígado)
- Sarpullido, sarpullido y picazón, urticaria, caída del cabello
- Dolor de cuello, fatiga muscular.
- Fatiga, malestar, debilidad, dolor de pecho, hinchazón especialmente en los tobillos (edema), aumento de la temperatura.
- Análisis de orina positivos para glóbulos blancos
Los efectos adversos raros (afectan a entre 1 y 10 de cada 10.000 personas) son:
- Cambios en la visión
- Sangrado o hematomas inesperados
- Colestasis (coloración amarillenta de la piel y el blanco de los ojos)
- Trauma a los tendones
Los efectos adversos muy raros (afectan a menos de 1 de cada 10.000 pacientes) son:
- Reacción alérgica: los síntomas pueden incluir sibilancias repentinas y dolor u opresión en el pecho, hinchazón de los párpados, cara, labios, boca, lengua o garganta, dificultad para respirar, colapso.
- Pérdida de la audición
- Ginecomastia (agrandamiento de los senos en hombres y mujeres)
Efectos indeseables de frecuencia desconocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles):
- debilidad muscular constante
Posibles efectos secundarios notificados con algunas estatinas (medicamentos del mismo grupo):
- Dificultad en la esfera sexual.
- Depresión
- Dificultades para respirar, que incluyen tos persistente y / o dificultad para respirar o fiebre.
- Diabetes. Esto es más probable si tiene niveles altos de azúcar y grasas en sangre, sobrepeso y presión arterial alta. Su médico lo controlará mientras esté tomando este medicamento.
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluidos los posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede notificar efectos secundarios directamente a través del sistema nacional de notificación en https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse Al notificar efectos secundarios, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
Botella de plástico: No conservar a temperatura superior a 25 ° C.
Blísteres de Al / Al: No conservar a temperatura superior a 30 ° C.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el blister o en la caja exterior después de {caducidad}. La fecha de vencimiento se refiere al último día de ese mes.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, ya que esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Composición y forma farmacéutica
¿Qué ARKAS
El ingrediente activo es atorvastatina.
ARKAS 10 mg comprimidos recubiertos con película.
Cada comprimido contiene 10 mg de atorvastatina (como atorvastatina cálcica).
ARKAS 20 mg comprimidos recubiertos con película
Cada comprimido contiene 20 mg de atorvastatina (como atorvastatina cálcica).
ARKAS 40 mg comprimidos recubiertos con película.
Cada comprimido contiene 40 mg de atorvastatina (como atorvastatina cálcica).
Los demás componentes son: manitol, celulosa microcristalina, crospovidona, carbonato de sodio, povidona K30, metionina y estearato de magnesio. El recubrimiento del comprimido recubierto con película de ARKAS contiene hipromelosa 6cP, dióxido de titanio (E171) y macrogol 6000.
Descripción de la apariencia de ARKAS y contenido del paquete.
ARKAS 10 mg comprimidos recubiertos con película.
Comprimidos recubiertos con película, blancos, biconvexos, ovalados, grabados con 10 en una cara y A en la otra.
ARKAS 20 mg comprimidos recubiertos con película
Comprimidos recubiertos con película, de color blanco, biconvexos, ovalados, con 20 grabados en una cara y A en la otra.
ARKAS 40 mg comprimidos recubiertos con película.
Comprimidos recubiertos con película, de color blanco, biconvexos, ovalados, con 40 grabado en una cara y A en la otra.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
TABLETAS ARKAS RECUBIERTAS CON PELÍCULA
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
ARKAS 10 mg comprimidos recubiertos con película.
Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de atorvastatina (como atorvastatina cálcica).
ARKAS 20 mg comprimidos recubiertos con película
Cada comprimido recubierto con película contiene 20 mg de atorvastatina (como atorvastatina cálcica).
ARKAS 40 mg comprimidos recubiertos con película.
Cada comprimido recubierto con película contiene 40 mg de atorvastatina (como atorvastatina cálcica). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película.
ARKAS 10 mg comprimidos recubiertos con película.
Comprimidos recubiertos con película, blancos, biconvexos, ovalados, grabados con 10 en una cara y A en la otra.
ARKAS 20 mg comprimidos recubiertos con película
Comprimidos recubiertos con película, blancos, biconvexos, ovalados, con 20 grabados en una cara y A en la otra.
ARKAS 40 mg comprimidos recubiertos con película.
Comprimidos recubiertos con película, de color blanco, biconvexos, ovalados, con 40 grabado en una cara y A en la otra.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
Hipercolesterolemia
ARKAS está indicado, además de la dieta, para la reducción de niveles elevados de colesterol total (C-total),
lipoproteína de baja densidad (LDL-C), apolipoproteína B y colesterol triglicérido en pacientes adultos, adolescentes y niños a partir de 10 años de edad con hipercolesterolemia primaria que incluye hipercolesterolemia familiar (variante heterocigótica) o hiperlipidemia combinada (mixta) (correspondiente a los tipos IIa y IIb). de la clasificación de Fredrickson) cuando la respuesta a la dieta y otras medidas no farmacológicas es inadecuada.
ARKAS también está indicado para reducir el colesterol total y el colesterol LDL en pacientes adultos con hipercolesterolemia familiar homocigótica como complemento de otros tratamientos hipolipemiantes (p. Ej., Aféresis de LDL) o si dichos tratamientos no están disponibles.
Prevención de enfermedades cardiovasculares
Prevención de eventos cardiovasculares en pacientes adultos que se cree que tienen un alto riesgo de sufrir un primer evento cardiovascular (ver sección 5.1), como complemento de la corrección de otros factores de riesgo.
04.2 Posología y forma de administración
Dosis
Antes de recibir ARKAS, el paciente debe someterse a una dieta estándar para reducir el colesterol.
debe continuar esta dieta durante el tratamiento con ARKAS.
La dosis debe individualizarse teniendo en cuenta los niveles de colesterol LDL basales, el objetivo de la terapia y la respuesta del paciente.
La dosis inicial habitual es de 10 mg una vez al día. Los ajustes de dosis deben realizarse a intervalos de 4 semanas o más. La dosis máxima es de 80 mg una vez al día.
Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada (mixta)
La mayoría de los pacientes se controlan con ARKAS a una dosis de 10 mg una vez al día. La respuesta terapéutica es evidente en dos semanas y la respuesta terapéutica máxima generalmente se logra en 4 semanas. El efecto terapéutico se mantiene durante el tratamiento crónico.
Hipercolesterolemia familiar heterocigota
Los pacientes deben iniciar el tratamiento con ARKAS a una dosis de 10 mg / día. La dosis debe individualizarse y ajustarse cada 4 semanas hasta 40 mg por día. Posteriormente, la dosis puede aumentarse hasta un máximo de 80 mg por día o puede administrarse un agente secuestrante de ácidos biliares junto con 40 mg de atorvastatina una vez al día.
Hipercolesterolemia familiar homocigota
Solo se dispone de datos limitados (ver sección 5.1).
La dosis de atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica varía de 10 a 80 mg / día (ver sección 5.1). La atorvastatina debe utilizarse como complemento de otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) en estos pacientes o si dichos tratamientos no están disponibles.
Prevención de enfermedades cardiovasculares
La dosis de 10 mg / día se utilizó en estudios de prevención primaria. Para alcanzar los niveles de colesterol (LDL) requeridos por las pautas actuales, es posible que se requieran dosis más altas.
Insuficiencia renal
No se requiere ajuste de dosis (ver sección 4.4).
Deterioro hepático
ARKAS debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.4 y 5.2). ARKAS está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa (ver sección 4.3).
Uso en ancianos
La eficacia y tolerabilidad en pacientes mayores de 70 años tratados con las dosis recomendadas son similares a las observadas en la población general.
Uso pediátrico
Hipercolesterolemia: El uso pediátrico debe reservarse para médicos que se especializan en el tratamiento de la hiperlipidemia pediátrica y los pacientes deben ser reevaluados periódicamente para evaluar el progreso de la atención.
La dosis inicial recomendada en pacientes a partir de los 10 años es de 10 mg de atorvastatina al día con un aumento de hasta 20 mg / día. En pacientes pediátricos, la dosis debe aumentarse de acuerdo con la respuesta individual y la tolerabilidad. La información de seguridad para pacientes pediátricos tratados con dosis superiores a 20 mg, que es aproximadamente 0,5 mg / kg, es limitada.
La experiencia en niños de 6 a 10 años es limitada (ver sección 5.1) Atorvastatina no está indicada para el tratamiento de pacientes menores de 10 años.
Para esta población de pacientes, otras formulaciones farmacéuticas pueden ser más adecuadas.
Método de administración
ARKAS es un fármaco que se administra por vía oral. Cada dosis diaria de atorvastatina se administra como una dosis única y se puede administrar en cualquier momento del día, independientemente de las comidas.
04.3 Contraindicaciones
ARKAS está contraindicado en pacientes:
- con hipersensibilidad al principio activo oa cualquier otro componente del producto,
- con enfermedad hepática activa o elevaciones inexplicables y persistentes de las transaminasas séricas, más de 3 veces el límite superior de la normalidad,
- durante el embarazo, la lactancia y en mujeres en edad fértil que no utilicen medidas anticonceptivas adecuadas (ver sección 4.6).
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
Efectos hepáticos
Se deben realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y posteriormente de forma periódica. Los pacientes que presenten signos o síntomas que sugieran daño hepático deben ser monitoreados para determinar la función hepática. Los pacientes con transaminasas elevadas deben ser monitoreados para la normalización de los valores.
Si persiste un aumento de las transaminasas de más de 3 veces el LSN, se recomienda una reducción de la dosis o la suspensión de ARKAS (ver sección 4.8).
ARKAS debe usarse con precaución en pacientes que consumen grandes cantidades de alcohol y / o que tienen antecedentes de enfermedad hepática.
Prevención del accidente cerebrovascular mediante la reducción agresiva de los niveles de colesterol (estudio SPARCL)
Un "análisis post-hoc de los subtipos de accidentes cerebrovasculares en pacientes sin miocardiopatía isquémica (CC) que habían tenido un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio (AIT) reciente, encontró una" mayor incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en los pacientes que comenzaron el tratamiento con atorvastatina 80 mg en comparación con con el grupo placebo. El aumento del riesgo se observó especialmente en pacientes con ictus hemorrágico previo o infarto lacunar en el momento de la inscripción en el estudio.
Para pacientes con ictus hemorrágico previo o infarto lacunar, el balance beneficio / riesgo del uso de atorvastatina 80 mg no está claro y se debe considerar cuidadosamente el riesgo potencial de ictus hemorrágico antes de iniciar el tratamiento (ver sección 5.1).
Efectos sobre los músculos esqueléticos
La atorvastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en raras ocasiones puede afectar el músculo esquelético y puede causar mialgia, miositis y miopatía que pueden progresar a rabdomiólisis, una condición potencialmente fatal caracterizada por aumentos marcados en la creatina fosfoquinasa (CPK) (> 10 veces). el límite superior de lo normal), mioglobinemia y mioglobinuria que pueden conducir a insuficiencia renal.
Antes del tratamiento
La atorvastatina se debe prescribir con precaución en pacientes con factores predisponentes a la rabdomiólisis. Se debe medir el nivel de creatina fosfoquinasa (CPK) antes de iniciar el tratamiento en presencia de las siguientes condiciones clínicas:
- Insuficiencia renal
- hipotiroidismo
- Antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias.
- Historia de toxicidad muscular con estatinas o fibratos.
- Historia de enfermedad hepática y / o cuando se consumen grandes cantidades de bebidas alcohólicas.
- En la vejez (mayores de 70 años), se debe considerar la necesidad de tal medición de acuerdo con la presencia de otros factores predisponentes a la rabdomiólisis.
- Situaciones en las que puede producirse un aumento de los niveles plasmáticos del fármaco, como en el caso de interacciones (ver sección 4.5) y poblaciones especiales, incluidas subpoblaciones genéticas (ver sección 5.2).
En tales situaciones, se debe sopesar el riesgo del tratamiento con los posibles beneficios y se recomienda la monitorización clínica del paciente.
Si los niveles basales de CK están significativamente elevados (> 5 veces el límite superior de lo normal), no se debe iniciar el tratamiento.
Medición de creatina quinasa
El nivel de creatina quinasa (CK) no debe medirse después de un ejercicio intenso o en presencia de posibles causas alternativas del aumento de CK, ya que esto dificulta la interpretación del valor obtenido. Si los niveles de CK aumentan significativamente en comparación con Al inicio del estudio (> 5 veces el LSN), los niveles de CK deben volver a medirse dentro de los próximos 5-7 días para confirmar los resultados.
Durante el tratamiento
- Se debe advertir a los pacientes que informen de inmediato sobre episodios de dolor muscular, calambres o debilidad, especialmente si están asociados con malestar o fiebre.
- Si estos síntomas aparecen cuando un paciente está en tratamiento con atorvastatina, se deben medir los niveles de CK. Si estos niveles aumentan significativamente (> 5 veces el LSN), se debe interrumpir el tratamiento.
- Si los síntomas musculares son graves y causan malestar diario, incluso si los niveles de CK son ≤5 veces el LSN, se debe considerar la interrupción del tratamiento.
- Si los síntomas se resuelven y los niveles de CK se normalizan, se puede considerar reiniciar la administración de atorvastatina u otra estatina a la dosis más baja y una monitorización cuidadosa.
- El tratamiento con atorvastatina debe interrumpirse si se producen aumentos clínicamente significativos de la CK (> 10 x LSN) o si se diagnostica o sospecha rabdomiólisis.
Tratamiento concomitante con otros fármacos.
El riesgo de rabdomiólisis aumenta cuando se coadministra atorvastatina con ciertos medicamentos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina, como en el caso de inhibidores potentes del CYP3A4 o proteínas transportadoras (p. Ej., Ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol e inhibidores de la proteasa del VIH, incluidos ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.). El riesgo de miopatía también puede aumentar con el uso concomitante de gemfibrozil y otros derivados del ácido fíbrico, eritromicina, niacina y ezetimiba. Si es posible, las terapias alternativas (que no interactúan) deben considerarse como una alternativa a estos medicamentos. En los casos en los que sea necesaria la administración concomitante de estos medicamentos y atorvastatina, se deben sopesar cuidadosamente los riesgos y beneficios del tratamiento. Si los pacientes están tomando medicamentos que aumentan la concentración plasmática de atorvastatina, se recomienda una dosis máxima más baja de atorvastatina. En caso de tratamiento concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4, se debe considerar una dosis inicial más baja de atorvastatina y una adecuada monitorización clínica de estos pacientes. se recomienda (ver sección 4.5).
No se recomienda el uso concomitante de atorvastatina y ácido fusídico; por lo tanto, se debe considerar la suspensión temporal de atorvastatina durante el tratamiento con ácido fusídico (ver sección 4.5).
Diabetes mellitus
Alguna evidencia sugiere que la clase de estatinas aumenta la glucosa en sangre y en algunos pacientes, con alto riesgo de desarrollar diabetes, puede producir un nivel de hiperglucemia que requiere cuidado formal de la diabetes. Sin embargo, este riesgo se compensa con la reducción del riesgo vascular con las estatinas y, por tanto, no debería ser motivo para interrumpir el tratamiento con estatinas. Los pacientes en riesgo (glucosa en ayunas 5,6-6,9 mmol / L, IMC> 30 kg / m2, aumento de triglicéridos, hipertensión) deben ser monitoreados tanto clínica como bioquímicamente de acuerdo con las guías nacionales.
Enfermedad pulmonar intersticial
Se han notificado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial después del uso de algunas estatinas, especialmente en el contexto de un tratamiento a largo plazo (ver sección 4.8). Los síntomas iniciales pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro del estado general de salud. (fatiga, pérdida de peso y fiebre) Si existe la sospecha de que el paciente está desarrollando una enfermedad pulmonar intersticial, se debe suspender el tratamiento con estatinas.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad del desarrollo en la población pediátrica (ver sección 4.8).
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Efecto de los medicamentos sobre atorvastatina administrada concomitantemente
La atorvastatina es metabolizada por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y es un sustrato de las proteínas transportadoras, como el transportador OATP1B1 implicado en la captación hepática, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y aumentan el riesgo de miopatía. Este riesgo también puede aumentar tras la administración concomitante de atorvastatina. con otros medicamentos que tienen el potencial de inducir miopatía, como los derivados del ácido fíbrico y ezetimiba (ver sección 4.4).
Inhibidores de CYP3A4
Se ha demostrado que los inhibidores potentes del CYP3A4 provocan un aumento notable de las concentraciones de atorvastatina (consulte la Tabla 1 y la información específica a continuación). Debe evitarse la administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol e inhibidores de la proteasa del VIH, incluidos ritonavir, lopinavir, indazanavir, etc.).
En el caso de que no pueda evitarse el tratamiento concomitante de estos fármacos y atorvastatina, se deben considerar dosis iniciales y máximas más bajas de atorvastatina y se recomienda una monitorización clínica adecuada de estos pacientes (ver tabla 1).
Los inhibidores moderados de CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina (ver tabla 1). Se ha observado un aumento del riesgo de miopatía tras el uso concomitante de eritromicina y estatinas No se han realizado estudios de interacción para evaluar los efectos de amiodarona o verapamilo sobre atorvastatina. Tanto la amiodarona como el verapamilo son inhibidores conocidos de la actividad de CYP3A4 y la coadministración con atorvastatina puede resultar en una mayor exposición a atorvastatina. Por tanto, se considera una dosis máxima más baja de atorvastatina y se recomienda una monitorización clínica adecuada de estos pacientes cuando se tratan concomitantemente con inhibidores moderados del CYP3A4. Tras el inicio del tratamiento con inhibidores o después de ajustes de dosis de inhibidores, se recomienda una monitorización clínica adecuada.
Inductores CYP3A4
La administración concomitante de atorvastatina e inductores del citocromo P450 3A4 (p. Ej., Efavirenz, rifampicina, hierba de San Juan) puede producir reducciones variables en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Debido al mecanismo dual de interacción de la rifampicina (inducción del citocromo P450 3A e inhibición del transportador OATP1B1 a nivel de hepatocitos), se recomienda la administración concomitante de atorvastatina y rifampicina, ya que la administración retardada de atorvastatina tras la administración de rifampicina se ha asociado con una disminución significativa de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina Sin embargo, se desconoce el efecto de la rifampicina sobre las concentraciones de atorvastatina en los hepatocitos; Si no se puede evitar la administración concomitante, los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente para verificar la eficacia del tratamiento.
Inhibidores de transporte
Los inhibidores del transporte (p. Ej. Ciclosporina) pueden aumentar la exposición sistémica de atorvastatina (ver Tabla 1) Se desconoce el efecto inhibidor de los transportadores implicados en la captación hepática sobre las concentraciones de atorvastatina en los hepatocitos. En caso de que no pueda evitarse el tratamiento concomitante, se recomienda la reducción de la dosis y la monitorización clínica para evaluar la eficacia.
Derivados de gemfibrozil / ácido fíbrico
El uso de fibratos solos se asocia ocasionalmente con eventos musculares, incluida rabdomiólisis. Este riesgo puede aumentar con la administración concomitante de derivados del ácido fíbrico y atorvastatina. Si no se puede evitar la administración concomitante, se debe utilizar la dosis más baja de atorvastatina necesaria para lograr el objetivo terapéutico; el paciente debe ser monitoreado adecuadamente (ver sección 4.4).
Ezetimiba
El uso de ezetimiba solo se ha asociado con eventos musculares, incluida rabdomiólisis.
Por tanto, este riesgo puede aumentar cuando se coadministran ezetimiba y atorvastatina. Se recomienda un seguimiento clínico adecuado de estos pacientes.
Colestipol
Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos se redujeron (aproximadamente un 25%) cuando colestipol se administró concomitantemente con ARKAS. Sin embargo, los efectos sobre los lípidos fueron mayores cuando se administraron ARKAS y colestipol simultáneamente que cuando se administraron solos.
Acido fusidico
No se han realizado estudios de interacción con atorvastatina y ácido fusídico. Al igual que con otras estatinas, se han notificado acontecimientos relacionados con los músculos, incluida rabdomiólisis, en el período poscomercialización tras la coadministración de atorvastatina y ácido fusídico. Se desconoce el mecanismo de esta interacción. .
Los pacientes deben ser controlados muy de cerca y puede ser apropiada una suspensión temporal del tratamiento con atorvastatina.
Efecto de atorvastatina sobre medicamentos administrados concomitantemente
Digoxina
La coadministración de dosis repetidas de digoxina y atorvastatina 10 mg dio como resultado un ligero aumento de las concentraciones plasmáticas de digoxina en el estado estacionario. Los pacientes que toman digoxina deben ser monitoreados adecuadamente.
Anticonceptivos orales
La coadministración de ARKAS y un anticonceptivo oral resultó en un aumento de las concentraciones plasmáticas de noretindrona y etinilestradiol.
Warfarina
En un ensayo clínico en pacientes en tratamiento crónico con warfarina, la coadministración de 80 mg / día de atorvastatina y warfarina dio como resultado una pequeña disminución de aproximadamente 1,7 segundos en el tiempo de protrombina durante los primeros 4 días de terapia que se normalizó dentro de los 15 días de tratamiento con atorvastatina. Aunque se han producido interacciones anticoagulantes clínicamente significativas sólo en muy raras ocasiones, se debe determinar el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con atorvastatina en pacientes que toman anticoagulantes cumarínicos y con suficiente frecuencia durante la terapia inicial para asegurar que no se produzca una alteración significativa del tiempo de protrombina.
Una vez que se ha documentado un tiempo de protrombina estable, se pueden controlar los tiempos de protrombina en los intervalos recomendados habitualmente para los pacientes que toman anticoagulantes cumarínicos. Si se cambia o se suspende la dosis de atorvastatina, se debe repetir el mismo procedimiento. El tratamiento con atorvastatina no se ha asociado con hemorragias o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no reciben tratamiento anticoagulante.
Población pediátrica
Los estudios de interacción solo se han realizado con adultos. Se desconoce el alcance de las interacciones en la población pediátrica. Las interacciones mencionadas anteriormente y observadas para adultos y las advertencias en la sección
4.4 debe considerarse para la población pediátrica.
Tabla 1: Efecto de los medicamentos administrados concomitantemente sobre la farmacocinética de atorvastatina
Los datos mostrados como alteración x veces representan una relación simple entre la administración combinada y la administración de atorvastatina sola (por ejemplo, 1 vez = sin cambios). Los datos mostrados como cambio porcentual representan la diferencia porcentual en relación con la atorvastatina cuando se administra sola (por ejemplo: 0% = sin cambios).
# Consulte las secciones 4.4 y 4.5 para conocer la importancia clínica.
* Contiene uno o más componentes que inhiben CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de fármacos metabolizados por CYP3A4. La ingesta de una cantidad de zumo de pomelo igual a
240 ml también dieron como resultado una reducción del 20,4% en el AUC del metabolito activo ortohidroxilado.Grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1,2 l / día durante 5 días) dieron como resultado un aumento de 2,5 veces en el AUC de atorvastatina y un aumento en el AUC del ingrediente activo (atorvastatina y metabolitos).
^ Actividad equivalente total de atorvastatina
El "aumento se indica con el símbolo" ↑ ", la disminución con el símbolo" ↓ "
OD = una vez al día; SD = dosis única; BID = dos veces al día; QID = cuatro veces al día.
Tabla 2: Efecto de atorvastatina sobre la farmacocinética de medicamentos administrados concomitantemente
& los datos mostrados como porcentaje de alteración representan la diferencia porcentual en relación con la atorvastatina
cuando se administra solo (por ejemplo: 0% = sin cambios).
* La coadministración de múltiples dosis de atorvastatina y fenazona resultó en efectos pequeños o indetectables sobre el aclaramiento de fenazona.
El "aumento se indica con el símbolo" ↑ ", la disminución con el símbolo" ↓ "OD = una vez al día; SD = dosis única
04.6 Embarazo y lactancia
Las mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento (ver sección 4.3).
El embarazo
ARKAS está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). No se ha establecido la seguridad del uso del fármaco en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios clínicos controlados con atorvastatina en mujeres embarazadas. Ha habido informes raros de anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa.
Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).
El tratamiento materno con atorvastatina puede reducir los niveles fetales de mevalonato, un precursor de la biosíntesis del colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico y la interrupción habitual de los fármacos para reducir el colesterol durante el embarazo debería tener un impacto bajo en el riesgo a largo plazo asociado con la hipercolesterolemia primaria.
Por estas razones, ARKAS no debe usarse en mujeres que están embarazadas o que intentan o sospechan un embarazo. El tratamiento con ARKAS debe suspenderse durante el embarazo o hasta que se determine que la mujer no está embarazada (ver sección 4.3).
Hora de la comida
Se desconoce si la atorvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche materna En ratas, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos son similares a las encontradas en la leche materna (ver sección 5.3).
Debido a la posible aparición de reacciones adversas graves en los lactantes, las mujeres que reciben ARKAS no deben amamantar a sus hijos (ver sección 4.3) Atorvastatina está contraindicada durante la lactancia (ver sección 4.3).
Fertilidad
Los estudios en animales han demostrado que la atorvastatina no tiene ningún efecto sobre la fertilidad masculina o femenina (ver sección 5.3).
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
ARKAS no tiene ningún efecto, si lo tiene, sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
04.8 Efectos indeseables
A partir del análisis de los datos relacionados con el ensayo clínico controlado con placebo sobre atorvastatina en el que participaron 16.066 pacientes (8.755 tratados con Lipitor frente a 7.311 tratados con placebo) tratados durante un período medio de 53 semanas, se observó que el 5,2% de los pacientes tratados con Atorvastatina tenían que interrumpir el tratamiento debido a reacciones adversas en comparación con el 4,0% de los pacientes tratados con placebo.
La información del perfil de reacciones adversas para ARKAS que se presenta en la siguiente tabla es atribuible a los estudios clínicos realizados y a la amplia experiencia poscomercialización.
Los grupos de frecuencias se definen de acuerdo con la siguiente convención: común (≥1 / 100,
Infecciones e infestaciones.:
Frecuentes: nasofaringitis.
Trastornos del sistema sanguíneo y linfático.
Raras: trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunológico.
Frecuentes: reacciones alérgicas.
Muy raras: anafilaxia.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición.
Frecuentes: hiperglucemia.
Poco frecuentes: hipoglucemia, aumento de peso, anorexia.
Desórdenes psiquiátricos
Poco frecuentes: pesadillas, insomnio.
Patologias nerviosas
Frecuentes: cefalea
Poco frecuentes: mareos, parestesia, hipoestesia, disgeusia, amnesia
Raras: neuropatía periférica.
Trastornos oculares
Poco frecuentes: visión borrosa.
Raras: cambios en la visión
Trastornos del oído y del laberinto.
Poco frecuentes: acúfenos.
Muy raras: pérdida de audición.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes: dolor faringolaríngeo, epistaxis
Desórdenes gastrointestinales
Frecuentes: estreñimiento, flatulencia, dispepsia, náuseas, diarrea.
Poco frecuentes: vómitos, dolor en la parte inferior y superior del abdomen, eructos, pancreatitis.
Trastornos hepatobiliares
Poco frecuentes: hepatitis.
Raras: colestasis
Muy raras: insuficiencia hepática.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Poco frecuentes: urticaria, erupción cutánea, prurito, alopecia.
Raras: edema angioneurótico, dermatitis bullosa, incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes: mialgia, artralgia, dolor en las extremidades, espasmos musculares, hinchazón de las articulaciones, dolor de espalda
Poco frecuentes: dolor de cuello, fatiga muscular
Raras: miopatía, miositis, rabdomiólisis, tendinopatía, a veces complicada por rotura
Enfermedades del aparato reproductor y la mama.
Muy raras: Ginecomastia.
Desordenes generales y condiciones administrativas del sitio
Poco frecuentes: malestar, astenia, dolor de pecho, edema periférico, fatiga, pirexia.
Pruebas de diagnóstico
Frecuentes: pruebas de función hepática anormales, aumento de los niveles de creatina quinasa en sangre
Poco frecuentes: orina con glóbulos blancos positivos.
Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se han notificado aumentos de las transaminasas séricas en pacientes tratados con ARKAS. Estas elevaciones fueron generalmente leves y transitorias y no requirieron la interrupción del tratamiento. Se observaron aumentos clínicamente significativos (> 3 veces el LSN) en las transaminasas séricas en el 0,8% de los pacientes tratados con ARKAS. Estos aumentos fueron dosis dependientes y reversibles en todos los pacientes.
Se observaron niveles elevados de creatina quinasa (CK) por encima de 3 veces el límite superior de lo normal en el 2,5% de los pacientes tratados con ARKAS en los ensayos clínicos, de forma similar a otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Se observaron niveles por encima de 10 veces el límite superior de la normalidad en el 0,4% de los pacientes tratados con ARKAS (ver sección 4.4).
Se han informado los siguientes eventos adversos con algunas estatinas:
- disfunción sexual
- depresión
Se han notificado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente en el contexto de una terapia a largo plazo (ver sección 4.4).
Diabetes Mellitus: La frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol / L, IMC> 30 kg / m2, aumento de triglicéridos, antecedentes de hipertensión).
Población pediátrica
La base de datos de seguridad clínica incluye datos de seguridad de 249 pacientes pediátricos que recibieron atorvastatina, de los cuales 7 tenían "menos de 6 años, 14" de 6 a 9 años y 228 tenían "entre 10 y 17 años.
Patologias nerviosas
Frecuentes: cefalea
Desórdenes gastrointestinales
Frecuentes: dolor abdominal
Pruebas de diagnóstico
Frecuentes: aumento de los niveles de alanina transferasa, aumento de los niveles sanguíneos de creatina fosfoquinasa.
Según los datos disponibles, se considera que la frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en niños son comparables a las observadas en adultos. En la actualidad, la experiencia de seguridad a largo plazo en la población pediátrica es limitada.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación. "Dirección https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sobredosis
No existe un tratamiento específico disponible para la sobredosis de ARKAS. En este caso, el paciente debe ser tratado sintomáticamente y con las medidas de soporte adecuadas. Se deben realizar pruebas de función hepática y controlar los niveles séricos de CK. Debido a la alta unión de la atorvastatina a las proteínas plasmáticas, no se espera que la hemodiálisis aumente significativamente el aclaramiento de atorvastatina.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Sustancias modificadoras de lípidos, inhibidores de la HMG-CoA reductasa.
Código ATC: C10AA05.
La atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima que limita la velocidad de conversión de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril Coenzima A en ácido mevalónico, un precursor de los esteroles, incluido el colesterol. Los triglicéridos y el colesterol sintetizados en el hígado se incorporan a las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y se liberan al plasma para su distribución a los tejidos periféricos. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) se forman a partir de VLDL y son catabolizadas principalmente por el receptor de LDL de alta afinidad (receptor de LDL).
La atorvastatina reduce el colesterol plasmático y las concentraciones séricas de lipoproteínas, inhibiendo la HMG-CoA reductasa y, en consecuencia, la biosíntesis del colesterol hepático, y aumenta el número de receptores de LDL hepáticos presentes en la superficie celular, con el consiguiente aumento de la captación y catabolismo de LDL.
La atorvastatina reduce la producción de LDL y el número de partículas de LDL. La atorvastatina provoca un aumento notable y prolongado de la actividad del receptor de LDL, junto con una "modificación útil de la calidad de las partículas de LDL circulantes". La atorvastatina es eficaz para reducir el colesterol LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, una población que generalmente no responde a los fármacos hipolipemiantes.
En un estudio de dosis-respuesta, se demostró que la atorvastatina reduce las concentraciones de colesterol total (30% - 46%), colesterol LDL (41% - 61%), apolipoproteína B (34% - 50%) y triglicéridos (14% - 33%). %) causando aumentos simultáneamente variables en el colesterol HDL y la apolipoproteína A1. Estos resultados se han mostrado en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, formas no familiares de hipercolesterolemia e hiperlipemia mixta, incluidos pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente.
Se ha demostrado que la reducción del colesterol total, el colesterol LDL y la apolipoproteína B reduce el riesgo de eventos cardiovasculares y la mortalidad cardiovascular.
Hipercolesterolemia familiar homocigota
Un estudio multicéntrico de uso compasivo de etiqueta abierta de 8 semanas con una fase de extensión opcional de duración variable reclutó a 335 pacientes, 89 de los cuales fueron identificados como pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica. El porcentaje medio de reducción del colesterol LDL fue de aproximadamente el 20% en estos 89 pacientes. La atorvastatina se ha administrado en dosis de hasta 80 mg / día.
Arteriosclerosis
En el estudio Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Reduction Study (REVERSAL) se evaluó el efecto de un tratamiento hipolipemiante agresivo con atorvastatina 80 mg y de un tratamiento estándar con pravastatina 40 mg sobre la aterosclerosis coronaria mediante ecografía intravascular (IVUS), en el curso de angiografía, en pacientes con enfermedad de las arterias coronarias. En este ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado, se realizó IVUS en 502 pacientes al inicio del estudio y a los 18 meses. No se observó progresión de la aterosclerosis en el grupo de atorvastatina (n = 253).
La mediana de los cambios porcentuales en el volumen total de ateroma (objetivo principal del estudio) desde el inicio fue de -0,4% (p = 0,98) para el grupo de atorvastatina y + 2,7% (p = 0,001) para el grupo de pravastatina (n = 249). Comparación de los efectos de atorvastatina versus pravastatina fue estadísticamente significativa (p = 0.02). En este estudio no se evaluó el efecto del tratamiento hipolipemiante agresivo sobre los criterios de valoración cardiovasculares (p. Ej., Necesidad de revascularización, infarto de miocardio no mortal, muerte coronaria).
En el grupo de atorvastatina, el colesterol LDL disminuyó a una media de 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg / dL ± 30) desde un valor inicial de 3,89 mmol / L ± 0,7 (150 mg / dL ± 28) y en el grupo de pravastatina el colesterol LDL disminuyó. a un valor medio de 2,85 mmol / L ± 0,7 (110 mg / dL ± 26) desde un valor inicial de 3,89 mmol / L ± 0,7 (150 mg / dL ± 26) (pPCR igual al 36,4% en el grupo de atorvastatina en comparación con el Reducción del 5,2% observada en el grupo de pravastatina (p
Los resultados del estudio se obtuvieron con la dosis de 80 mg y, por lo tanto, no se pueden extrapolar a las dosis más bajas.
Los perfiles de seguridad y tolerabilidad fueron comparables entre los dos grupos de tratamiento.
En este estudio no se evaluó el efecto del tratamiento hipolipemiante agresivo sobre los principales criterios de valoración cardiovasculares, por lo que se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos de imagen para la prevención primaria y secundaria de eventos cardiovasculares.
El síndrome coronario agudo
En el estudio MIRACL, se evaluó atorvastatina 80 mg en 3.086 pacientes (atorvastatina n = 1.538; placebo n = 1.548) con síndrome coronario agudo (infarto de miocardio no Q o angina inestable). El tratamiento se inició durante la fase aguda después del ingreso hospitalario y duró durante un período de 16 semanas. El tratamiento con atorvastatina 80 mg / día aumentó el tiempo hasta el inicio del criterio de valoración primario combinado, definido como muerte por cualquier causa, infarto de miocardio no mortal, paro cardíaco con reanimación o angina de pecho con evidencia de isquemia miocárdica requiriendo hospitalización, lo que indica una reducción del riesgo del 16% (p = 0,048). Esto se debió principalmente a una reducción del 26% en el riesgo de reingreso por angina de pecho con evidencia de isquemia miocárdica (p = 0,018). Los otros criterios de valoración secundarios no alcanzaron individualmente la significación estadística (global: Placebo: 22,2%; Atorvastatina: 22,4%).
El perfil de seguridad de atorvastatina en el estudio MIRACL coincidió con el descrito en la sección 4.8.
Prevención de enfermedades cardiovasculares
El efecto de la atorvastatina sobre la enfermedad arterial coronaria mortal y no mortal se evaluó en el grupo de hipolipemiantes del Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA), un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Los pacientes eran hipertensos, de entre 40 y 79 años, sin infarto de miocardio previo ni tratamiento para la angina de pecho y con niveles de colesterol total (CT) ≤ 6,5 mmol / l (251 mg / dl). Todos los pacientes tenían al menos 3 de los riesgos predefinidos. factores cardiovasculares: varón, edad = 55 años, tabaquismo, diabetes, antecedente de enfermedad coronaria en familiar de primer grado, TC: HDL> 6, enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular izquierda, eventos cerebrovasculares previos, cambios ECG específicos, proteinuria / albuminuria. No todos los pacientes incluidos tenían un alto riesgo de un primer evento cardiovascular.
Los pacientes fueron tratados con terapia antihipertensiva (régimen basado en amlodipino o atenolol) y atorvastatina 10 mg / día (n = 5.168) o placebo (n = 5.137).
El efecto de atorvastatina sobre la reducción del riesgo absoluto y relativo es el siguiente:
1 Basado en la diferencia en la frecuencia de eventos que ocurrieron durante la mediana del período de seguimiento de 3.3 años.
CHD = enfermedad de las arterias coronarias, MI = infarto de miocardio.
La mortalidad total y la mortalidad cardiovascular no se redujeron significativamente (185 frente a 212 eventos, p = 0,17 y 74 frente a 82 eventos, p = 0,51). En los análisis de subgrupos basados en el género (81% hombres, 19% mujeres), se encontró un efecto positivo de atorvastatina en hombres, pero no pudo establecerse en mujeres, posiblemente debido a las bajas tasas de eventos en el subgrupo de mujeres. La mortalidad total y cardiovascular fue numéricamente más alta en las mujeres (38 frente a 30 y 17 frente a 12), pero esto no fue estadísticamente significativo.
Hubo una interacción significativa con el tratamiento debido a la terapia antihipertensiva al inicio del estudio. El criterio principal de valoración (cardiopatía coronaria mortal e infarto de miocardio no mortal) se redujo significativamente con atorvastatina en los pacientes tratados con amlodipino (HR 0,47 (0,32-0,69) p = 0,00008), pero no en los tratados con atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17) ), p = 0,287).
El efecto de la atorvastatina sobre las enfermedades cardíacas mortales y no mortales también se evaluó en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, el Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) realizado en pacientes con diabetes tipo 2. 40 - 75 años, sin antecedentes de enfermedad cardiovascular y con cLDL = 4,14 mmol / l (160 mg / dl) y TG = 6,78 mmol / l (600 mg / dl). Todos los pacientes tenían al menos 1 de los siguientes factores de riesgo: hipertensión, tabaquismo continuo, retinopatía, microalbuminuria o macroalbuminuria. Los pacientes fueron tratados con atorvastatina 10 mg / día (n = 1428) o placebo (n = 1410) durante un período de seguimiento medio de 3,9 años.
El efecto de atorvastatina sobre la reducción del riesgo absoluto y relativo es el siguiente:
1 Basado en la diferencia en la frecuencia de eventos que ocurrieron durante la mediana del período de seguimiento de 3,9 años.
AMI = infarto agudo de miocardio, CABG = cirugía de derivación de arterias coronarias, CHD = enfermedad de las arterias coronarias, MI = infarto de miocardio; PTCA = angioplastia coronaria transluminal percutánea.
No se observaron diferencias en el efecto del tratamiento en relación con el sexo, la edad o el nivel basal de LDL-C. Se observó una tendencia positiva en la tasa de mortalidad (82 muertes en el grupo de placebo frente a 61 muertes en el grupo de atorvastatina, p = 0,0592).
Accidente cerebrovascular recurrente
En el estudio de prevención de accidentes cerebrovasculares mediante reducción agresiva de los niveles de colesterol (SPARCL), se evaluaron los efectos de 80 mg de atorvastatina una vez al día o placebo sobre el accidente cerebrovascular en 4.731 pacientes que habían tenido un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio (AIT) en los 6 meses anteriores y que habían tenido un accidente cerebrovascular. sin antecedentes de enfermedad cardíaca (CC). El 60% de los pacientes eran hombres de 21 a 92 años (edad media 63) con un LDL basal medio de 133 mg / dL (3,4 mmol / L). El valor medio de LDL-C fue 73 mg / dL (1,9 mmol / L) durante el tratamiento con atorvastatina y 129 mg / dL (3,3 mmol / L) durante el tratamiento con placebo.
La mediana de seguimiento fue de 4,9 años.
Atorvastatina 80 mg redujo el riesgo de la variable principal de ictus mortal o no mortal en un 15% (HR 0,85; IC del 95%, 0,72-1,00; p = 0,05 o 0,84; IC del 95%, 0,71-0,99; p = 0,03 después de ajuste de los factores basales) en comparación con placebo.La mortalidad por todas las causas fue del 9,1% (216/2365) para la atorvastatina frente al 8,9% (211/2366) para el placebo.
Un análisis post-hoc encontró que la atorvastatina 80 mg redujo la incidencia de ictus isquémico (218/2365, 9,2% versus 274/2366, 11,6%, p = 0,01) y aumentó la incidencia de ictus hemorrágico (55/2365, 2,3% versus 33/2366, 1,4%, 1,4%) versus placebo.
El riesgo de ictus hemorrágico aumentó en los pacientes incluidos en el estudio con ictus hemorrágico previo (7/45 de atorvastatina frente a 2/48 de placebo; HR 4,06; IC del 95%, 0,84 - 19,57) y el riesgo de ictus isquémico es similar para los dos grupos (3/45 de atorvastatina versus 2/48 de placebo; HR 1,64; IC del 95%, 0,27 - 9,82).
El riesgo de ictus hemorrágico aumentó en los pacientes incluidos en el estudio y con infarto lacunar previo (20/708 de atorvastatina frente a 4/701 de placebo; HR 4,99; IC del 95%, 1,71-14,61), pero el riesgo también se redujo en estos pacientes. . de accidente cerebrovascular isquémico (79/708 atorvastatina versus 102/701 placebo; HR 0,76; IC del 95%, 0,57-1,02). Es posible que el riesgo neto de accidente cerebrovascular sea mayor en pacientes con infarto lacunar previo que toman 80 mg / día de atorvastatina. La mortalidad por todas las causas fue del 15,6% (7/45) en el grupo de atorvastatina en comparación con el 10,4% (5/48) en el grupo de atorvastatina. subgrupo de pacientes con ictus hemorrágico previo. La mortalidad por todas las causas fue del 10,9% (77/708) para atorvastatina versus 9,1% (64/701) para placebo en el subgrupo de pacientes con infarto lacunar previo.
Población pediátrica
Hipercolesterolemia familiar heterocigótica en pacientes pediátricos de 6 a 17 años.
Se realizó un estudio abierto de 8 semanas para evaluar la farmacocinética, farmacodinámica, seguridad y tolerabilidad de atorvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica confirmada genéticamente y colesterol LDL basal de = 4 mmol / l Un total de 39 niños y adolescentes entre se inscribieron las edades de 6 y 17 años. El grupo A incluyó a 15 niños de 6 a 12 años y Tanner Stage 1. El grupo B incluyó a 24 niños de 10 a 17 años y Tanner Stage = 2.
La dosis inicial de atorvastatina fue un comprimido masticable de 5 mg al día en el grupo A y un comprimido de 10 mg al día en el grupo B. Si un sujeto no alcanzó el nivel de colesterol LDL objetivo
Los valores medios de colesterol LDL, colesterol total, colesterol VLDL y apolipoproteína B se redujeron en la segunda semana en todos los sujetos. En sujetos en los que se duplicó la dosis, se observaron reducciones adicionales desde el comienzo de la segunda semana, primera evaluación después del aumento de la dosis. El porcentaje medio de reducción en los parámetros lipídicos fue similar para ambos grupos, independientemente de si los sujetos permanecieron con la dosis inicial o duplicaron la dosis inicial. En la semana 8, el cambio porcentual con respecto al valor inicial para el colesterol LDL y el colesterol total promedió el 40% y el 30%, respectivamente, en todo el rango de exposición al fármaco.
Hipercolesterolemia familiar heterocigótica en pacientes pediátricos de 10 a 17 años.
En un estudio doble ciego controlado con placebo seguido de una fase abierta, 187 niños y niñas (fase post-menarca), de 10 a 17 años (edad media 14,1 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HF) o hipercolesterolemia grave. fueron aleatorizados para recibir tratamiento con atorvastatina (n = 140) o placebo (n = 47) durante 26 semanas y, posteriormente, todos fueron tratados con atorvastatina durante 26 semanas. La dosis de atorvastatina (una vez al día) fue de 10 mg durante las primeras 4 semanas y luego aumentó gradualmente a 20 mg si el nivel de colesterol LDL era> 3.36 mmol / L. La atorvastatina redujo significativamente los niveles plasmáticos de colesterol total, colesterol LDL, triglicéridos y apolipoproteína B en la fase doble ciego de 26 semanas. El colesterol LDL medio alcanzado fue de 3,38 mmol / l (rango: 1,81-6,26 mmol / l) en el tratamiento con atorvastatina. comparado con 5,91 mmol / l (rango: 3,93-9,96 mmol / l) obtenido en el grupo placebo en la fase doble ciego de 26 semanas.
Otro estudio pediátrico con atorvastaína versus colestipol en pacientes con hipercolesterolemia de 10 a 18 años mostró que atorvastatina (N = 25) provocó una reducción significativa del colesterol LDL en la semana 26 (p.
Un estudio de uso compasivo en pacientes con hipercolesterolemia grave (incluida la hipercolesterolemia homocigótica) incluyó a 46 pacientes tratados con atorvastatina titulada en función de la respuesta al tratamiento (algunos sujetos fueron tratados con 80 mg de atorvastatina al día). El estudio duró 3 años: se redujo el colesterol LDL. en un 36%.
No se ha establecido la eficacia a largo plazo del tratamiento con atorvastatina pediátrica para reducir la morbilidad y la mortalidad en adultos.
La Agencia Europea de Medicamentos ha renunciado a la obligación de presentar los resultados de los estudios con atorvastatina en niños de 0 años y tratamiento de la hipercolesterolemia heterocigótica y en niños de 0 a
05.2 "Propiedades farmacocinéticas
Absorción
La atorvastatina se absorbe rápidamente después de la administración oral; las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) se alcanzan en 1 a 2 horas.
El grado de absorción aumenta en proporción a la dosis de atorvastatina. Después de la administración oral, la biodisponibilidad de los comprimidos recubiertos con película es del 95% al 99% en relación con la solución de atorvastatina oral. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina es aproximadamente del 12% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa es aproximadamente del 30%. La baja disponibilidad sistémica se atribuye al aclaramiento presistémico en la mucosa gastrointestinal y / o al metabolismo hepático de primer paso.
Distribución
El volumen medio de distribución de atorvastatina es de aproximadamente 381 L. La atorvastatina se une en un 98% o más a las proteínas plasmáticas.
Biotransformación
La atorvastatina es metabolizada por el citocromo P450 3A4 a derivados orto y parahidroxilados y varios productos de beta oxidación. Además de otras vías metabólicas, estos productos también se metabolizan por glucuronicación. In vitro inhibición de la HMG-CoA reductasa por orto y para Los metabolitos hidroxilados son equivalentes a los de la atorvastatina. Aproximadamente el 70% de la actividad inhibidora circulante de la HMG-CoA reductasa se atribuye a los metabolitos activos.
Excreción
La atorvastatina se elimina principalmente en la bilis después del metabolismo hepático y / o extrahepático. Sin embargo, el fármaco no parece sufrir una recirculación enterohepática significativa. En humanos, la vida media de eliminación plasmática media de la atorvastatina es de aproximadamente 14 horas. La vida media de la atorvastatina es de aproximadamente 14 horas. La actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente 20 a 30 horas debido a la contribución de los metabolitos activos.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos en los ancianos sanos son más altas que en los adultos jóvenes, mientras que los efectos sobre los lípidos son comparables a los observados en poblaciones de pacientes más jóvenes.
Pediatría: En un estudio abierto de 8 semanas, pacientes pediátricos de 6 a 17 años, estadio 1 de Tanner (N = 15) y estadio de Tanner ≥2 (N = 24), con hipercolesterolemia familiar heterocigótica y colesterol LDL basal ≥ 4 mmol / L fueron tratados con atorvastatina 5 mg o 10 mg comprimidos masticables una vez al día o atorvastatina 10 mg o 20 mg comprimidos recubiertos con película, respectivamente. El peso corporal fue la única covariante significativa en el modelo farmacocinético poblacional de atorvastatina El aclaramiento oral aparente de atorvastatina en pacientes pediátricos fue similar al de los adultos utilizando ecuaciones alométricas basadas en el peso corporal. Se observaron reducciones significativas en el colesterol LDL y el colesterol total en el rango de dosis de exposición a atorvastatina y o-hidroxiiatorvastatina.
Sexo: Las concentraciones de atorvastatina y sus metabolitos activos en las mujeres difieren de las de los hombres (mujeres: aproximadamente un 20% más de Cmax y aproximadamente un 10% menos de AUC). Estas diferencias no fueron de importancia clínica, por lo que no hubo diferencias clínicamente significativas. De los efectos sobre los lípidos. entre hombres y mujeres.
Insuficiencia renal: la enfermedad renal no afecta la concentración plasmática ni los efectos hipolipemiantes de atorvastatina y sus metabolitos activos.
Insuficiencia hepática: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos aumentan notablemente (aproximadamente 16 veces la Cmáx y aproximadamente 11 veces el AUC) en pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica (Child-Pugh B).
Polimorfismo de SLCO1B1. La captación hepática de todos los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la atorvastatina, implica el transportador OATP1B1. Los pacientes con polimorfismo SLCO1B1 tienen riesgo de exposición aumentada a atorvastatina, lo que aumenta el riesgo de rabdomiólisis (ver párrafo 4.4). El polimorfismo en el gen que codifica OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) se asocia con un aumento 2,4 veces mayor en la exposición a atorvastatina (AUC) que en individuos sin esta variante del genotipo (c.521TT). En estos pacientes también hay alteración genética de la captación hepática de atorvastatina es posible y se desconocen las posibles consecuencias sobre la eficacia.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
La atorvastatina no reveló potencial mutagénico ni clastogénico en una serie de 4 pruebas in vitro y una prueba in vivo. La atorvastatina no fue carcinogénica en ratas; sin embargo, la administración de dosis altas en ratones (con un AUC 0-24h 6-11 veces mayor que el alcanzado en humanos a la dosis máxima recomendada) resultó en la aparición de adenomas hepatocelulares en machos y carcinomas hepatocelulares en mujeres.
Los estudios experimentales en animales han proporcionado evidencia de que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden afectar el desarrollo de embriones o fetos. La atorvastatina no mostró ningún efecto sobre la fertilidad en ratas, conejos y perros y no mostró ningún efecto teratogénico. Sin embargo, se observó toxicidad fetal en ratas y conejos después de la administración de dosis tóxicas para la madre. El desarrollo de las crías de rata se retrasó y la supervivencia posnatal se redujo después de la exposición a altas dosis de atorvastatina. Se encontró evidencia de transferencia placentaria en ratas.
En ratas, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son similares a las encontradas en la leche materna. Se desconoce si la atorvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche materna.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Núcleo de la tableta:
Manitol
Celulosa microcristalina
Crospovidona
Carbonato de sodio anhidro
Povidona K30
Metionina
Estearato de magnesio
Revestimiento:
Hipromelosa 6cP
Dióxido de titanio (E 171)
Macrogol 6000
06.2 Incompatibilidad
Irrelevante.
06.3 Período de validez
2 años.
06.4 Precauciones especiales de conservación
Botella de plástico: No conservar a temperatura superior a 25 ° C.
Blísteres de Al / Al: No conservar a temperatura superior a 30 ° C.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Blísters o frascos de Al / Al hechos de plástico HDPE y una tapa redonda de plástico LDPE de color blanco con abertura para rasgar y anillo de sellado y recipiente de plástico HDPE relleno con gel de sílice como desecante, que contiene:
Envases blíster de 7 o 10 comprimidos: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 100, 112, 126, 140, 168, 500
Botellas:
10 mg: 10, 28, 30, 100, 200 comprimidos
20 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 100 comprimidos
40 mg: 10, 14, 28, 30, 50,56, 100 comprimidos
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
Sin precauciones especiales.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
CRINOS S.p.A., Via Pavia, 6 - 20136 Milán
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
ARKAS 10 mg comprimidos recubiertos con película, 7 comprimidos Al / Al blister AIC n. 041460015
ARKAS 10 mg comprimidos recubiertos con película, 10 comprimidos blister Al / Al AIC n. 041460027
ARKAS 10 mg comprimidos recubiertos con película, 14 comprimidos blister de Al / Al AIC n. 041460039
ARKAS 10 mg comprimidos recubiertos con película, 28 comprimidos blister de Al / Al AIC n. 041460041
ARKAS 10 mg comprimidos recubiertos con película, 30 comprimidos blister de Al / Al AIC n. 041460054
ARKAS 10 mg comprimidos recubiertos con película, 50 comprimidos Al / Al blister AIC n. 041460066
ARKAS 10 mg comprimidos recubiertos con película, 56 comprimidos Blísteres de Al / Al AIC n. 041460078
ARKAS 10 mg comprimidos recubiertos con película, 84 comprimidos blister Al / Al AIC n. 041460080
ARKAS 10 mg comprimidos recubiertos con película, 100 tabs Al / Al blisters AIC n. 041460092
ARKAS 10 mg comprimidos recubiertos con película, 112 comprimidos Blísteres de Al / Al AIC n. 041460104
ARKAS 10 mg comprimidos recubiertos con película, 126 comprimidos blister Al / Al AIC n. 041460116
ARKAS 10 mg comprimidos recubiertos con película, blister de Al / Al de 140 cpr AIC n. 041460128
ARKAS 10 mg comprimidos recubiertos con película, blister de 168 cpr Al / Al AIC n. 041460130
ARKAS 10 mg comprimidos recubiertos con película, 500 comprimidos Al / Al blister AIC n. 041460142
ARKAS 10 mg comprimidos recubiertos con película, 10 comprimidos Frasco de HDPE AIC n. 041460155
ARKAS 10 mg comprimidos recubiertos con película, 28 comprimidos Frasco de HDPE AIC n. 041460167
ARKAS 10 mg comprimidos recubiertos con película, 30 comprimidos Frasco de HDPE AIC n. 041460179
ARKAS 10 mg comprimidos recubiertos con película, 100 comprimidos Frasco de HDPE AIC n. 041460181
ARKAS 10 mg comprimidos recubiertos con película, 200 comprimidos Frasco de HDPE AIC n. 041460193
ARKAS 20 mg comprimidos recubiertos con película, 7 comprimidos blister Al / Al AIC n. 041460205
ARKAS 20 mg comprimidos recubiertos con película, 10 comprimidos Blísteres de Al / Al AIC n. 041460217
ARKAS 20 mg comprimidos recubiertos con película, 14 comprimidos blister de Al / Al AIC n. 041460229
ARKAS 20 mg comprimidos recubiertos con película, 28 comprimidos blister de Al / Al AIC n. 041460231
ARKAS 20 mg comprimidos recubiertos con película, 30 comprimidos blister de Al / Al AIC n. 041460243
ARKAS 20 mg comprimidos recubiertos con película, 50 comprimidos Al / Al blister AIC n. 041460256
ARKAS 20 mg comprimidos recubiertos con película, 56 comprimidos Al / Al blister AIC n. 041460268
ARKAS 20 mg comprimidos recubiertos con película, 84 comprimidos blister Al / Al AIC n. 041460270
ARKAS 20 mg comprimidos recubiertos con película, 100 tabs Al / Al blisters AIC n. 041460282
ARKAS 20 mg comprimidos recubiertos con película, 112 comprimidos Blísteres de Al / Al AIC n. 041460294
ARKAS 20 mg comprimidos recubiertos con película, 126 comprimidos Blísteres de Al / Al AIC n. 041460306
ARKAS 20 mg comprimidos recubiertos con película, 140 comprimidos blister de Al / Al AIC n. 041460318
ARKAS 20 mg comprimidos recubiertos con película, 168 comprimidos Blister de Al / Al AIC n. 041460320
ARKAS 20 mg comprimidos recubiertos con película, 500 comprimidos Al / Al blister AIC n. 041460332
ARKAS 20 mg comprimidos recubiertos con película, 7 comprimidos Frasco de HDPE AIC n. 041460344
ARKAS 20 mg comprimidos recubiertos con película, 10 comprimidos Frasco de HDPE AIC n. 041460357
ARKAS 20 mg comprimidos recubiertos con película, 14 comprimidos Frasco de HDPE AIC n. 041460369
ARKAS 20 mg comprimidos recubiertos con película, 28 comprimidos Frasco de HDPE AIC n. 041460371
ARKAS 20 mg comprimidos recubiertos con película, 30 comprimidos Frasco de HDPE AIC n. 041460383
ARKAS 20 mg comprimidos recubiertos con película, 100 comprimidos Frasco de HDPE AIC n. 041460395
ARKAS 40 mg comprimidos recubiertos con película, 7 comprimidos Al / Al blister AIC n. 041460407
ARKAS 40 mg comprimidos recubiertos con película, 10 comprimidos Blísteres de Al / Al AIC n. 041460419
ARKAS 40 mg comprimidos recubiertos con película, 14 comprimidos blister de Al / Al AIC n. 041460421
ARKAS 40 mg comprimidos recubiertos con película, 28 tabs Al / Al blister AIC n. 041460433
ARKAS 40 mg comprimidos recubiertos con película, 30 comprimidos blister de Al / Al AIC n. 041460445
ARKAS 40 mg comprimidos recubiertos con película, 50 comprimidos Al / Al blister AIC n. 041460458
ARKAS 40 mg comprimidos recubiertos con película, 56 comprimidos Blísteres de Al / Al AIC n. 041460460
ARKAS 40 mg comprimidos recubiertos con película, 84 comprimidos blister Al / Al AIC n. 041460472
ARKAS 40 mg comprimidos recubiertos con película, 100 tabs Al / Al blister AIC n. 041460484
ARKAS 40 mg comprimidos recubiertos con película, 112 comprimidos Blister de Al / Al AIC n. 041460496
ARKAS 40 mg comprimidos recubiertos con película, 126 comprimidos Blísteres de Al / Al AIC n. 041460508
ARKAS 40 mg comprimidos recubiertos con película, 140 comprimidos Al / Al blister AIC n. 041460510
ARKAS 40 mg comprimidos recubiertos con película, 168 comprimidos Blister de Al / Al AIC n. 041460522
ARKAS 40 mg comprimidos recubiertos con película, 500 comprimidos Al / Al blister AIC n. 041460534
ARKAS 40 mg comprimidos recubiertos con película, 10 comprimidos Frasco de HDPE AIC n. 041460546
ARKAS 40 mg comprimidos recubiertos con película, 14 comprimidos Frasco de HDPE AIC n. 041460559
ARKAS 40 mg comprimidos recubiertos con película, 28 comprimidos Frasco de HDPE AIC n. 041460561
ARKAS 40 mg comprimidos recubiertos con película, 30 comprimidos Frasco de HDPE AIC n. 041460573
ARKAS 40 mg comprimidos recubiertos con película, 50 comprimidos Frasco de HDPE AIC n. 041460585
ARKAS 40 mg comprimidos recubiertos con película, 56 comprimidos Frasco de HDPE AIC n. 041460597
ARKAS 40 mg comprimidos recubiertos con película, 100 comprimidos Frasco de HDPE AIC n. 041460609
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
22 de marzo de 2012