Ingredientes activos: Fingolimod
GILENYA 0,5 mg cápsulas duras
Indicaciones ¿Por qué se usa Gilenya? ¿Para qué sirve?
Que es Gilenya
El ingrediente activo de Gilenya es fingolimod.
Para que sirve Gilenya
Gilenya se usa en adultos para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM) remitente-recurrente, particularmente en:
Pacientes que no han respondido a la terapia con tratamiento para la EM.
o
Pacientes con EM grave de rápida evolución.
Gilenya no cura la EM, pero ayuda a reducir el número de recaídas y ralentiza la progresión de la discapacidad física causada por la EM.
¿Qué es la esclerosis múltiple?
La EM es una enfermedad crónica que afecta el sistema nervioso central (SNC), que incluye el cerebro y la médula espinal.En la EM, la inflamación destruye la vaina protectora (llamada mielina) que recubre los nervios en el SNC e impide que los nervios funcionen como deberían. Este proceso se llama desmielinización.
La EM remitente-recidivante se caracteriza por ataques recurrentes (recaídas) de síntomas neurológicos que reflejan un estado inflamatorio del sistema nervioso central. Los síntomas varían de un paciente a otro, pero generalmente implican dificultad para caminar, entumecimiento, alteraciones de la visión o del equilibrio. Los síntomas de una recaída pueden desaparecer por completo cuando la recaída ha terminado, pero algunas molestias pueden persistir.
Cómo actúa Gilenya
Gilenya ayuda a proteger el sistema nervioso de los ataques del sistema inmunológico al reducir la capacidad de algunos glóbulos blancos (linfocitos) para circular libremente dentro del cuerpo y evitar que lleguen al cerebro y la médula espinal. Esto limita el daño nervioso causado por la EM.
Contraindicaciones Cuándo no se debe usar Gilenya
No tome Gilenya
- si tiene una respuesta inmunitaria reducida (debido a un síndrome de inmunodeficiencia, una enfermedad o medicamentos que deprimen el sistema inmunológico).
- si tiene una infección grave en curso o una infección crónica en curso, como hepatitis o tuberculosis.
- si tiene cáncer activo (excepto si es un tipo de cáncer de piel llamado cáncer de piel de células basales).
- si tiene problemas graves de hígado.
- si es alérgico al fingolimod oa cualquiera de los demás componentes de este medicamento.
Si se encuentra en alguna de estas situaciones, informe a su médico antes de tomar Gilenya.
Precauciones de uso Qué necesita saber antes de tomar Gilenya
Hable con su médico antes de tomar Gilenya:
- si tiene latidos cardíacos irregulares o anormales.
- si experimenta síntomas de frecuencia cardíaca baja (por ejemplo, mareos, náuseas o palpitaciones).
- si tiene algún problema cardíaco, obstrucción de los vasos sanguíneos de su corazón, ha tenido un ataque cardíaco o paro cardíaco en el pasado, o tiene angina de pecho.
- si ha tenido un accidente cerebrovascular en el pasado.
- si padece insuficiencia cardíaca.
- si tiene problemas respiratorios graves mientras duerme (apnea del sueño grave).
- si le han dicho que tiene un electrocardiograma anormal.
- si está tomando o ha tomado recientemente medicamentos para el ritmo cardíaco irregular como quinidina, disopiramida, amiodarona o sotalol.
- si está tomando o ha tomado recientemente medicamentos que ralentizan los latidos del corazón (como betabloqueantes, verapamilo, diltiazem o ivabradina, digoxina, medicamentos anticolinesterasa o pilocarpina).
- si alguna vez ha tenido episodios de pérdida repentina del conocimiento o desmayos (síncope).
- si tiene la intención de vacunarse.
- si nunca ha tenido varicela.
- si tiene o ha tenido alteraciones visuales u otros signos de hinchazón en el área de la visión central (mácula) en la parte posterior del ojo (una condición conocida como edema macular, ver más abajo), si tiene o ha tenido una "inflamación o" infección del ojo (uveítis), o si tiene diabetes (que puede causar problemas en los ojos).
- si tiene problemas de hígado.
- si tiene la presión arterial alta que no puede controlarse con medicamentos.
- si tiene problemas pulmonares graves o si tiene tos por fumar.
Si se encuentra en alguna de estas situaciones, informe a su médico antes de tomar Gilenya.
Frecuencia cardíaca lenta (bradicardia) y latidos cardíacos irregulares: al inicio del tratamiento, Gilenya provoca una disminución de la frecuencia cardíaca. Como resultado, puede experimentar mareos o cansancio, conciencia de los latidos cardíacos o una caída de la presión arterial. médico, ya que puede necesitar tratamiento inmediato. Gilenya también puede causar latidos cardíacos irregulares, especialmente después de la primera dosis. Los latidos cardíacos irregulares generalmente vuelven a la normalidad en menos de un día. La frecuencia cardíaca lenta generalmente regresa a la normalidad en un mes.
Su médico le pedirá que permanezca en la clínica u hospital durante al menos 6 horas después de administrar la primera dosis de Gilenya, durante las cuales se medirá su pulso y presión arterial en cualquier momento: de esta manera, se pueden tomar las medidas adecuadas en caso de de los efectos secundarios que se producen al inicio del tratamiento. Debe disponer de un electrocardiograma antes de la primera dosis de Gilenya y al final de las 6 horas de seguimiento. Su médico puede controlar su electrocardiograma de forma continua durante este período. Si después de las 6 o ' horas, su frecuencia cardíaca es muy baja o disminuye, o si su electrocardiograma muestra anomalías, es posible que deba ser observado durante un período más prolongado (al menos otras 2 horas y posiblemente hasta la mañana siguiente), hasta que estos problemas se resuelvan. lo mismo puede pasar si toma G de nuevo ilenya después de una interrupción del tratamiento, dependiendo de cuánto tiempo duró la interrupción y cuánto tiempo ha estado tomando Gilenya antes de la interrupción.
Si tiene o corre el riesgo de tener latidos cardíacos irregulares o anormales, si su electrocardiograma es anormal o si padece una enfermedad cardíaca o insuficiencia cardíaca, es posible que Gilenya no sea adecuado para usted.
Si alguna vez ha tenido episodios de pérdida repentina del conocimiento o frecuencia cardíaca reducida, es posible que Gilenya no sea adecuado para usted. Será atendido por un cardiólogo (cardiólogo) que le aconsejará sobre cómo iniciar su tratamiento con Gilenya, incluido el seguimiento hasta la mañana siguiente.
Si está tomando medicamentos que pueden provocar una disminución de la frecuencia cardíaca, es posible que Gilenya no sea adecuado para usted. Un cardiólogo lo verá y evaluará si puede tomar medicamentos que no disminuyan su frecuencia cardíaca como alternativa y le permitan iniciar el tratamiento con Gilenya. Si este cambio de terapia no es posible, su cardiólogo le aconsejará cómo iniciar el tratamiento con Gilenya, incluido el seguimiento hasta la mañana siguiente.
Si nunca ha tenido varicela: si nunca ha tenido varicela, su médico comprobará su inmunidad contra el virus que la causa (virus de la varicela zóster). Si no está protegido contra el virus, es posible que necesite una vacuna antes de comenzar el tratamiento con Gilenya. Si esto ocurre, su médico pospondrá el inicio del tratamiento con Gilenya hasta un mes después de completar el ciclo de vacunación completo.
Infecciones: Gilenya reduce el número de glóbulos blancos (especialmente linfocitos). Los glóbulos blancos combaten las infecciones. Mientras toma Gilenya (y hasta 2 meses después de suspender el tratamiento), puede contraer infecciones más fácilmente. Cualquier infección existente podría empeorar. Las infecciones pueden ser graves y potencialmente mortales. Si cree que tiene una infección, si tiene fiebre, si tiene síntomas de gripe o si tiene dolor de cabeza acompañado de rigidez en el cuello, sensibilidad a la luz, náuseas y / o confusión (estos pueden ser síntomas de meningitis), comuníquese con su médico de inmediato.
Edema macular: antes de iniciar el tratamiento con Gilenya, si tiene o ha tenido alteraciones visuales u otros signos de hinchazón en el área central de la visión (mácula) en la parte posterior del ojo, si tiene o ha tenido una "inflamación o" infección ocular. (uveítis) o si tiene diabetes, su médico puede pedirle que se haga un examen de la vista.
Su médico puede pedirle que se someta a un examen ocular 3-4 meses después de comenzar el tratamiento con Gilenya.
La mácula es una pequeña área de la retina ubicada en la parte posterior del ojo que le permite ver formas, colores y detalles de manera clara y nítida. Gilenya puede causar hinchazón de la mácula, una condición que se conoce como edema macular. se produce hinchazón, normalmente en los primeros 4 meses de tratamiento con Gilenya.
Es más probable que ocurra edema macular si tiene diabetes o ha tenido una "inflamación del ojo" llamada uveítis. En estos casos, su médico querrá controlarlo regularmente para detectar los primeros signos de edema macular.
Si ha sufrido de edema macular, hable con su médico antes de reiniciar el tratamiento con Gilenya.
El edema macular puede causar algunos de los síntomas visuales (neuritis óptica) que también ocurren durante los ataques de EM. En la etapa inicial, es posible que no haya síntomas. Asegúrese de informar a su médico sobre cualquier cambio en la visión. Su médico puede pedirle que los consulte . someterse a un examen ocular, especialmente si:
- el área de visualización central está desenfocada o tiene sombras;
- se desarrolla un punto ciego en el área de visión central;
- tiene problemas para distinguir colores o detalles finos.
Pruebas de función hepática: si tiene problemas hepáticos graves, no debe tomar Gilenya. El tratamiento con Gilenya puede afectar su función hepática. Es probable que no note ningún síntoma, pero si nota una coloración amarillenta en la piel o el blanco de los ojos, orina oscura anormal o náuseas y vómitos inexplicables, informe a su médico de inmediato.
Si presenta alguno de estos síntomas después de iniciar el tratamiento con Gilenya, informe a su médico de inmediato.
Durante los primeros doce meses de tratamiento, su médico le pedirá que se haga análisis de sangre para comprobar su función hepática. Si los resultados indican que hay un problema de hígado, es posible que deba interrumpirse el tratamiento con Gilenya.
Alta presión
Dado que Gilenya provoca un ligero aumento de la presión arterial, es posible que su médico le controle la presión arterial con regularidad. Problemas pulmonares Gilenya tiene un efecto débil sobre la función pulmonar. En pacientes con problemas pulmonares graves o tos por fumar, los efectos secundarios pueden ocurrir con mayor facilidad.
Recuento sanguíneo El efecto deseado del tratamiento con Gilenya es reducir la cantidad de glóbulos blancos en la sangre. Por lo general, estos vuelven a la normalidad en los 2 meses posteriores a la interrupción del tratamiento. Si necesita hacerse análisis de sangre, informe a su médico que está tomando Gilenya. .
Antes de comenzar el tratamiento con Gilenya, su médico le confirmará si su recuento de glóbulos blancos es suficiente y puede pedirle que lo repita con regularidad. Si no tiene suficientes glóbulos blancos, es posible que deba dejar de tomar Gilenya.
Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)
En raras ocasiones se ha notificado un síndrome llamado encefalopatía posterior reversible (SEPR) en pacientes con esclerosis múltiple tratados con Gilenya. Los síntomas pueden incluir la aparición repentina de dolor de cabeza intenso, confusión, convulsiones y cambios en la visión. Informe a su médico si presenta alguno de estos síntomas durante el tratamiento con Gilenya.
Uso en ancianos
La experiencia con Gilenya en pacientes de edad avanzada mayores de 65 años es limitada Si tiene más preguntas, consulte a su médico.
Niños y adolescentes
Gilenya no está indicado para su uso en niños y adolescentes menores de 18 años, ya que no se ha estudiado en pacientes con EM menores de 18 años.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden cambiar el efecto de Gilenya?
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento. Informe a su médico si está tomando alguno de los siguientes medicamentos:
- Medicamentos que inhiben o modifican el sistema inmunológico, incluidos otros medicamentos utilizados para tratar la EM, como interferón beta, acetato de glatiramer, natalizumab, mitoxantrona, teriflunomida, dimetilfumarato o alemtuzumab. No debe usar Gilenya con estos medicamentos, ya que pueden intensificar el efecto sobre el sistema inmunológico (ver también "No tome Gilenya").
- Corticosteroides, debido al posible efecto aditivo sobre el sistema inmunológico.
- Vacunas. Si necesita vacunarse, consulte primero a su médico. Durante y hasta 2 meses después del tratamiento con Gilenya, no debe recibir algunos tipos de vacunas (vacunas vivas atenuadas) ya que pueden desencadenar la infección que se suponía que debían prevenir. Otras vacunas pueden no funcionar tan bien como de costumbre si se administran en este momento. .
- Medicamentos que ralentizan los latidos del corazón (como betabloqueantes, como atenolol). El uso concomitante de Gilenya con estos medicamentos podría intensificar el efecto sobre la frecuencia cardíaca en los primeros días del tratamiento con Gilenya.
- Medicamentos para el ritmo cardíaco irregular, como quinidina, disopiramida, amiodarona o sotalol. Su médico puede decidir no recetarle Gilenya si está tomando este tipo de medicamentos, ya que pueden intensificar el efecto sobre los latidos cardíacos irregulares.
- Otros medicamentos:
- inhibidores de la proteasa, antiinfecciosos como ketoconazol, antifúngicos azólicos, claritromicina o telitromicina.
- carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fenitoína, efavirenz o hierba de San Juan (riesgo potencial de eficacia reducida).
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo y lactancia
Antes de comenzar el tratamiento con Gilenya, su médico puede pedirle que se haga una prueba de embarazo para asegurarse de que no está embarazada. Mientras esté tomando Gilenya o durante dos meses después de suspender el tratamiento, debe evitar quedarse embarazada ya que existe el riesgo de dañar al bebé. Hable con su médico sobre los métodos anticonceptivos confiables que puede usar durante el tratamiento con Gilenya y durante 2 meses después de suspender el tratamiento. .
Si queda embarazada mientras toma Gilenya, interrumpa el tratamiento e informe a su médico de inmediato. Su médico decidirá con usted qué es lo mejor para usted y su bebé.
No amamante mientras esté tomando Gilenya. Gilenya se excreta en la leche materna con el riesgo de efectos secundarios graves para el recién nacido.
Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar cualquier medicamento.
Conducción y uso de máquinas
Su médico le dirá si su enfermedad le permite conducir y utilizar máquinas de forma segura. No se espera que Gilenya afecte a la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Sin embargo, al comienzo del tratamiento, deberá permanecer en el consultorio de su médico o en el hospital durante 6 horas después de tomar la primera dosis de Gilenya. La capacidad para conducir y utilizar máquinas puede verse afectada durante este tiempo y potencialmente más allá.
Posología y forma de empleo Cómo usar Gilenya: Posología
El tratamiento con Gilenya será supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de la esclerosis múltiple.
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico.
En caso de duda, consulte a su médico. La dosis es de una cápsula una vez al día. Tome Gilenya una vez al día con un vaso de agua. Puede tomar Gilenya con o sin alimentos.
Tomar Gilenya a la misma hora todos los días le ayudará a recordar cuándo tomar el medicamento.
No exceda la dosis recomendada.
Su médico puede cambiarle directamente del tratamiento con interferón beta, acetato de glatiramer o dimetilfumarato a Gilenya si no hay signos de anomalías causadas por tratamientos anteriores. Es posible que su médico le pida que le haga un análisis de sangre para descartar estas anomalías. Después de suspender el natalizumab, puede ser necesario esperar 2-3 meses antes de comenzar el tratamiento con Gilenya. Para cambiar de teriflunomida, su médico puede recomendarle que espere un cierto período de tiempo o que proceda con un procedimiento de eliminación acelerada. Si ha sido tratado con alemtuzumab, se requiere una evaluación cuidadosa y una discusión con su médico para decidir si Gilenya es adecuado para usted.
Si no está seguro de cuánto tiempo tomará Gilenya, consulte a su médico o farmacéutico.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Gilenya
Si toma más Gilenya del que debiera
Si ha tomado demasiadas cápsulas de Gilenya, informe a su médico de inmediato.
Si olvidó tomar Gilenya
Si ha estado tomando Gilenya durante menos de 1 mes y se olvidó de tomar 1 dosis durante un día completo, hable con su médico antes de tomar la siguiente dosis. Su médico puede decidir observarlo cuando tome su próxima dosis.
Si ha estado tomando Gilenya durante al menos 1 mes y ha olvidado tomar su medicamento durante más de 2 semanas, hable con su médico antes de tomar su próxima dosis. Su médico puede decidir observarlo cuando tome su próxima dosis. Sin embargo, si olvidó tomar su medicamento durante 2 semanas o menos, puede tomar la siguiente dosis según lo planeado.
Nunca tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.
Si deja de tomar Gilenya
No deje de tomar Gilenya ni cambie su dosis sin antes hablar con su médico.
Gilenya permanecerá en el cuerpo hasta 2 meses después de suspender el tratamiento. El número de glóbulos blancos (linfocitos) puede permanecer bajo durante este tiempo y aún pueden ocurrir los efectos secundarios descritos en este prospecto. Después de suspender el tratamiento con Gilenya, puede ser necesario esperar de 6 a 8 semanas antes de comenzar un nuevo tratamiento para la esclerosis múltiple.
Si necesita reiniciar Gilenya después de más de 2 semanas de suspender el tratamiento, el efecto sobre la frecuencia cardíaca que normalmente ocurre al inicio del tratamiento puede ocurrir nuevamente. doctor.
Si tiene más preguntas sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Gilenya?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Algunos efectos secundarios pueden ser o volverse graves.
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):
- Tos con flema, malestar en el pecho, fiebre (signos de trastornos pulmonares).
- Infección por el virus del herpes (fuego de San Antonio o herpes zoster), con síntomas como ampollas, ardor, picazón o dolor en la piel, generalmente en la parte superior del cuerpo o en la cara. Otros síntomas pueden ser fiebre y debilidad en las primeras etapas .infección, seguida de entumecimiento, picazón o manchas rojas con dolor intenso
- Ritmo cardíaco lento (bradicardia), ritmo cardíaco irregular
Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):
- Neumonía con síntomas como fiebre, tos, dificultad para respirar.
- Edema macular (hinchazón en el área de visión central de la retina en la parte posterior del ojo) con síntomas como sombras o puntos ciegos en el centro de la visión, visión borrosa, problemas para distinguir colores o detalles.
Raras (pueden afectar hasta 1 de cada 1000 personas):
- Un síndrome llamado encefalopatía posterior reversible. Los síntomas pueden incluir la aparición repentina de dolor de cabeza intenso, confusión, convulsiones y / o alteraciones visuales.
Casos aislados:
- Infecciones criptocócicas (un tipo de infección por hongos), incluida la meningitis criptocócica con síntomas como dolor de cabeza acompañado de rigidez en el cuello, sensibilidad a la luz, náuseas y / o confusión.
Si tiene alguno de estos efectos secundarios, informe a su médico de inmediato.
Otros efectos secundarios
Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas):
- Infección por el virus de la influenza con síntomas como fatiga, escalofríos, dolor de garganta, dolor articular o muscular, fiebre.
- Sensación de presión o dolor en las mejillas y la frente (sinusitis).
- Dolor de cabeza
- Diarrea
- Dolor de espalda
- Análisis de sangre que muestran niveles más altos de enzimas hepáticas.
- Tos
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):
- Tiña, una "infección micótica de la piel (pitiriasis versicolor)
- Mareo
- Dolor de cabeza intenso a menudo acompañado de náuseas, vómitos y sensibilidad a la luz (migraña).
- Niveles bajos de glóbulos blancos (linfocitos, leucocitos)
- Debilidad
- Erupción cutánea con picazón, enrojecimiento y ardor (eccema)
- Picor
- Aumento de los niveles de grasas (triglicéridos) en sangre.
- Perdida de cabello
- Sibilancias
- Depresión
- Visión borrosa (ver también la sección sobre "edema macular" Algunos efectos secundarios pueden ser o volverse graves ")
- Hipertensión (Gilenya puede provocar un ligero aumento de la presión arterial)
Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):
- Niveles bajos de algunos glóbulos blancos (neutrófilos).
- Estado de ánimo deprimido
Raras (pueden afectar hasta 1 de cada 1000 personas):
- Trastornos de los vasos sanguíneos
- Trastornos del sistema nervioso.
- Cáncer del sistema linfático (linfoma)
Frecuencia no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles):
- Reacción alérgica y erupción cutánea.
Si alguno de estos efectos secundarios se produce de forma grave, informe a su médico.
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluidos los posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede notificar los efectos secundarios directamente a través del sistema de notificación nacional que figura en el Apéndice V. Al notificar los efectos secundarios, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja y el blister después de "CAD" / "CAD". La fecha de vencimiento se refiere al último día de ese mes.
No conservar por encima de 25ºC.
Almacene en el paquete original para proteger el medicamento de la humedad.
No utilice paquetes que estén dañados o muestren signos de alteración.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, ya que esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Qué contiene Gilenya
- El ingrediente activo es fingolimod. Cada cápsula contiene 0,5 mg de fingolimod (como hidrocloruro).
- Los demás componentes son: Contenido de la cápsula: estearato de magnesio, manitol Cubierta de la cápsula: óxido de hierro amarillo (E172), dióxido de titanio (E171), gelatina Tinta: laca (E904), alcohol deshidratado, alcohol isopropílico, alcohol butílico, propilenglicol, agua purificada , solución concentrada de amoniaco, hidróxido de potasio, óxido de hierro negro (E172), óxido de hierro amarillo (E172), dióxido de titanio (E171), dimeticona
Aspecto de Gilenya y contenido del envase
Las cápsulas duras de Gilenya 0,5 mg tienen un cuerpo opaco blanco opaco y una tapa opaca de color amarillo intenso. La escritura negra "FTY0,5mg" está grabada en la cabeza y dos bandas amarillas están grabadas en el cuerpo.
Gilenya está disponible en envases que contienen 7, 28 o 98 cápsulas, o en envases múltiples que contienen 84 cápsulas (3 envases de 28 cápsulas). Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
GILENYA 0.5 MG CÁPSULAS DURAS
▼ Medicamento sujeto a seguimiento adicional. Esto permitirá la rápida identificación de nueva información de seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar cualquier sospecha de reacciones adversas. Consulte la sección 4.8 para obtener información sobre cómo notificar las reacciones adversas.
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada cápsula dura contiene 0,5 mg de fingolimod (como hidrocloruro).
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Cápsula dura.
Cápsula de 16 mm con tapón opaco amarillo intenso y cuerpo opaco blanco; grabado negro "FTY0.5 mg" en la cabeza y dos bandas circulares amarillas grabadas en el cuerpo.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
Gilenya está indicado solo, como fármaco modificador de la enfermedad, en la esclerosis múltiple remitente-recidivante de gran actividad en los siguientes grupos de pacientes adultos:
- Pacientes con alta actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento con al menos una terapia. modificando la enfermedad (ver las secciones 4.4 y 5.1 para conocer las excepciones e información sobre lavado).
Estos pacientes pueden definirse como aquellos que no han respondido a un curso de terapia completo y adecuado (generalmente al menos un año de tratamiento) con al menos una terapia. modificando la enfermedad. Los pacientes deben haber tenido al menos 1 recaída en el año anterior durante el tratamiento y tener al menos 9 lesiones hiperintensas en T2 en la resonancia magnética cerebral o al menos 1 lesión realzada con gadolinio. Un paciente no respondedor también se puede definir como un paciente que tiene una tasa de recaídas sin cambios o aumentada en comparación con el año anterior o que tiene recaídas graves.
o
- Pacientes con esclerosis múltiple remitente-recidivante grave de rápida evolución, definida por dos o más recaídas incapacitantes en un año, y con 1 o más lesiones realzadas con gadolinio en la RM cerebral o con un aumento significativo de la carga de lesiones en T2 en comparación con una RM anterior reciente. llevado a cabo.
04.2 Posología y forma de administración
El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en esclerosis múltiple.
Dosis
La dosis recomendada de Gilenya es una cápsula de 0,5 mg por vía oral una vez al día. Gilenya puede tomarse tanto durante las comidas como fuera de ellas.
Se recomienda realizar la misma monitorización que al inicio del tratamiento después de la primera dosis si se interrumpe el tratamiento por:
• 1 o más días durante las dos primeras semanas de tratamiento
• más de 7 días durante la tercera y cuarta semana de tratamiento
• más de 2 semanas después de un mes de tratamiento.
Si la interrupción del tratamiento es de menor duración que la descrita anteriormente, el tratamiento debe continuar con la administración de la siguiente dosis según lo planificado (ver sección 4.4).
Poblaciones especiales
Personas mayores
Gilenya debe utilizarse con precaución en pacientes de 65 años o más, ya que no hay datos suficientes disponibles sobre seguridad y eficacia (ver sección 5.2).
Insuficiencia renal
En los principales estudios pivotales realizados en esclerosis múltiple, Gilenya no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal. Según los estudios de farmacología clínica, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a grave.
Función hepática alterada
Gilenya no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) (ver sección 4.3). Aunque no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, se recomienda precaución al iniciar el tratamiento en estos pacientes (ver secciones 4.4 y 5.2).
Pacientes diabéticos
Gilenya no se ha estudiado en pacientes con esclerosis múltiple y diabetes mellitus. Gilenya debe utilizarse con precaución en estos pacientes debido a un posible aumento del riesgo de edema macular (ver secciones 4.4 y 4.8). Estos pacientes deben someterse a exámenes oftalmológicos periódicos para detectar signos de edema macular.
Población pediátrica
Aún no se ha establecido la seguridad y eficacia de Gilenya en niños de 0 a 18 años. Los datos actualmente disponibles se describen en la sección 5.2, pero no se puede hacer una recomendación posológica.
04.3 Contraindicaciones
- Síndrome de inmunodeficiencia diagnosticado.
- Pacientes que tienen un mayor riesgo de infecciones oportunistas, incluidos los pacientes inmunodeprimidos (incluidos los tratados con terapias inmunosupresoras concomitantes o los inmunodeprimidos por terapias anteriores).
- Infecciones activas graves, infecciones activas crónicas (hepatitis, tuberculosis).
- Tumores malignos activos diagnosticados, a excepción de los pacientes con cáncer de piel de células basales.
- Insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh).
- Hipersensibilidad al principio activo oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
Bradiarritmia
El inicio del tratamiento con Gilenya da como resultado una disminución transitoria de la frecuencia cardíaca y también puede estar asociado con retrasos en la conducción auriculoventricular, incluidos episodios aislados de bloqueo auriculoventricular completo, transitorio y de resolución espontánea (ver secciones 4.8 y 5.1).
Después de la administración de la primera dosis, la disminución de la frecuencia cardíaca comienza en una hora y es máxima en las primeras 6 horas. En los días siguientes este efecto posdosis persiste, aunque generalmente de menor intensidad, y generalmente disminuye durante las siguientes semanas. Con la administración continuada, la frecuencia cardíaca media vuelve a la línea de base en un mes. Sin embargo, en pacientes particulares, la frecuencia cardíaca puede no regresar a la línea de base al final del primer mes. Las anomalías de la conducción generalmente han sido transitorias y asintomáticas. tratamiento y se resolvió dentro de las primeras 24 horas después de iniciar el tratamiento. Si es necesario, la disminución de la frecuencia cardíaca inducida por fingolimod puede revertirse mediante la administración parenteral de dosis de atropina o isoprenalina.
Todos los pacientes deben someterse a un electrocardiograma y una medición de la presión arterial antes de la primera dosis de Gilenya y después de 6 horas. Todos los pacientes deben ser monitoreados durante 6 horas para detectar signos y síntomas de bradicardia, con medición de la frecuencia cardíaca y la presión arterial cada hora. Se recomienda la monitorización ECG continua (en tiempo real) durante estas 6 horas.
Si se presentan síntomas de bradiarritmia después de la administración, se deben iniciar los procedimientos adecuados de manejo clínico del paciente y continuar con la monitorización hasta que los síntomas se hayan resuelto. Si un paciente requiere una intervención farmacológica durante la monitorización después de la primera dosis, la monitorización debe realizarse hasta la mañana siguiente en un entorno hospitalario y debe repetirse después de la segunda dosis de Gilenya.
Si, al final de las 6 horas, el valor de la frecuencia cardíaca es el más bajo después de la primera dosis (lo que sugiere que el efecto farmacodinámico máximo sobre el corazón puede no manifestarse todavía), la monitorización debe continuar durante al menos 2 horas y hasta que el corazón También es necesaria una monitorización adicional (al menos hasta la mañana siguiente y en todo caso hasta la resolución de los síntomas) si, transcurridas 6 horas desde la administración de la primera dosis, la frecuencia cardíaca es de latidos por minuto, o si el El electrocardiograma muestra un nuevo bloqueo auriculoventricular de segundo grado o superior, o si el intervalo QTc es ≥ 500 mseg. La aparición de un bloqueo auriculoventricular de tercer grado en cualquier momento también debe llevar a una extensión de la monitorización (al menos hasta la mañana siguiente).
Debido al riesgo de alteraciones graves del ritmo, Gilenya no debe utilizarse en pacientes con Mobitz tipo II de segundo grado o bloqueo auriculoventricular superior, en pacientes con síndrome del seno enfermo o bloqueo sinoauricular, antecedentes de bradicardia sintomática o síncope recurrente, o en pacientes. con prolongación significativa del QT (QTc> 470 mseg (mujeres) o> 450 mseg (hombres)).Dado que la bradicardia significativa puede ser mal tolerada en pacientes con cardiopatía isquémica conocida (incluida la angina de pecho), enfermedad cerebrovascular, antecedentes de infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, antecedentes de paro cardíaco, hipertensión no controlada o apnea del sueño grave, Gilenya no debe utilizarse en estos pacientes. El tratamiento con Gilenya solo debe considerarse en estos pacientes si los beneficios esperados superan los riesgos potenciales; si se decide iniciar la terapia con Gilenya, se debe consultar a un cardiólogo antes de iniciar el tratamiento para definir el seguimiento más adecuado. Se recomienda la monitorización al menos hasta la mañana siguiente para el inicio del tratamiento (ver también sección 4.5).
Gilenya no se ha estudiado en pacientes con arritmias que requieran tratamiento con antiarrítmicos de clase Ia (p. Ej., Quinidina, disopiramida) o clase III (p. Ej., Amiodarona, sotalol). Los antiarrítmicos de clase Ia y clase III se han asociado con casos de torsades de pointes en pacientes con bradicardia. Dado que el inicio del tratamiento con Gilenya da como resultado una disminución de la frecuencia cardíaca, Gilenya no debe utilizarse concomitantemente con estos medicamentos.
Experiencia con Gilenya en pacientes en tratamiento concomitante con betabloqueantes, bloqueadores de los canales de calcio que causan una disminución de la frecuencia cardíaca (como verapamilo, diltiazem o ivabradina), o con otros medicamentos que pueden disminuir la frecuencia cardíaca (por ejemplo, digoxina, medicamentos anticolinesterasa o pilocarpina). Dado que el inicio del tratamiento con Gilenya también se asocia con una disminución de la frecuencia cardíaca (ver también la sección 4.8 Bradiarritmia), el uso concomitante de estos medicamentos al inicio del tratamiento con Gilenya puede asociarse con bradicardia grave y bloqueo cardíaco. Debido a los posibles efectos aditivos sobre la frecuencia cardíaca, no se debe iniciar el tratamiento con Gilenya en pacientes que reciben estos medicamentos (ver también sección 4.5). En estos pacientes, el tratamiento con Gilenya solo debe considerarse si los beneficios esperados superan los riesgos potenciales. Si se considera la terapia con Gilenya, se recomienda que se consulte a un cardiólogo antes de comenzar el tratamiento para considerar cambiar a otros medicamentos que no causen una disminución de la frecuencia cardíaca. Si no es posible interrumpir el tratamiento con estos fármacos, se debe consultar a un cardiólogo para definir un seguimiento adecuado al inicio del tratamiento, se recomienda un seguimiento al menos hasta la mañana siguiente (ver también sección 4.5).
Dependiendo de la duración de la interrupción y la duración del tratamiento (tiempo entre el inicio del tratamiento y su interrupción), los efectos sobre la frecuencia cardíaca y la conducción auriculoventricular pueden volver cuando se reinicia el tratamiento con Gilenya. Se recomienda realizar la misma monitorización que al inicio del tratamiento después de la primera dosis si se interrumpe el tratamiento por:
• 1 o más días durante las dos primeras semanas de tratamiento
• más de 7 días durante la tercera y cuarta semana de tratamiento
• más de 2 semanas después de un mes de tratamiento.
Si la interrupción del tratamiento es de menor duración que la descrita anteriormente, el tratamiento debe continuar con la administración de la siguiente dosis según lo planeado.
Intervalo QT
En un estudio minucioso del intervalo QT realizado con dosis de fingolimod de 1,25 mg o 2,5 mg, en estado estacionario (cuando el efecto cronotrópico negativo de fingolimod todavía estaba presente), el tratamiento con fingolimod indujo la prolongación de la dosis. Intervalo QT corregido (QTc), con el límite superior del intervalo de confianza del 90% ≤ 13,0 ms. No se observó correlación dosis-respuesta o exposición-respuesta entre fingolimod y la prolongación del intervalo QTc., Ni como valor absoluto ni como cambio con respecto al valor inicial.
Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. No se observó una prolongación clínicamente significativa del intervalo QT en los estudios en pacientes con esclerosis múltiple, pero los pacientes con riesgo de desarrollar una prolongación del intervalo QT no se incluyeron en los ensayos clínicos.
Se deben evitar los medicamentos que pueden prolongar el intervalo QTc en pacientes con factores de riesgo importantes, como hipopotasemia o prolongación congénita del intervalo QT.
Infecciones
Un efecto farmacodinámico relevante de Gilenya es la reducción dosis-dependiente del recuento de linfocitos periféricos al 20-30% de los valores basales. Esto se debe al secuestro reversible de linfocitos en los tejidos linfoides (ver sección 5.1).
Antes de iniciar el tratamiento con Gilenya, debe estar disponible un recuento sanguíneo completo reciente (es decir, tomado dentro de los 6 meses antes o después de suspender el tratamiento anterior). También se recomienda durante el tratamiento evaluar los recuentos sanguíneos periódicamente después de 3 meses y al menos una vez al año a partir de entonces, y en caso de aparición de signos de infección. Un recuento absoluto de linfocitos por debajo de 0,2x109 / l, si se confirma, debe llevar a la interrupción del tratamiento. volver a la normalidad, ya que se interrumpió el tratamiento con fingolimod en los ensayos clínicos en pacientes con recuentos absolutos de linfocitos inferiores a 0,2x109 / l.
El inicio del tratamiento con Gilenya debe posponerse en pacientes con infecciones graves en curso hasta la recuperación.
Se debe evaluar el estado de inmunidad de los pacientes contra la varicela antes de iniciar el tratamiento con Gilenya. En ausencia de antecedentes de varicela confirmados por un médico o evidencia de un ciclo completo de vacunación contra la varicela, se recomienda que los pacientes se sometan a pruebas de detección de anticuerpos contra el virus varicela-zóster (VZV) antes de comenzar la terapia con Gilenya. Para los pacientes con un título de anticuerpos negativo, se recomienda un ciclo de vacunación completo contra la varicela antes de iniciar el tratamiento con Gilenya (ver sección 4.8). El inicio del tratamiento con Gilenya debe posponerse 1 mes para que la vacunación sea totalmente eficaz.
Los efectos de Gilenya sobre el sistema inmunológico pueden aumentar el riesgo de infecciones (ver sección 4.8). Se deben implementar estrategias diagnósticas y terapéuticas efectivas en pacientes tratados con Gilenya que presenten síntomas de infecciones. Se debe indicar a los pacientes que informen a su médico sobre los síntomas de infección durante el tratamiento con Gilenya.
Si se desarrolla una infección grave en un paciente, se debe considerar la interrupción del tratamiento con Gilenya y se debe evaluar el balance beneficio-riesgo antes de reanudar el tratamiento.
La eliminación de fingolimod después de la interrupción del tratamiento puede tardar hasta dos meses y, por lo tanto, el control de la infección debe persistir durante este período. Se debe indicar a los pacientes que notifiquen los síntomas de infección dentro de los dos meses posteriores a la interrupción del tratamiento con fingolimod.
Edema macular
Se ha notificado edema macular con o sin alteraciones visuales en el 0,5% de los pacientes tratados con 0,5 mg de fingolimod, principalmente en los primeros 3-4 meses de tratamiento (ver sección 4.8). Por lo tanto, se recomienda una evaluación oftalmológica 3-4 meses después del inicio del tratamiento.Si los pacientes informan alteraciones visuales en cualquier momento durante el tratamiento, se debe realizar un examen del fondo de ojo, incluida la mácula.
Los pacientes con antecedentes de uveítis y los pacientes con diabetes mellitus tienen un mayor riesgo de desarrollar edema macular (ver sección 4.8). Gilenya no se ha estudiado en pacientes con esclerosis múltiple y diabetes mellitus concomitante. Se recomienda que los pacientes con esclerosis múltiple y diabetes mellitus concomitante o con antecedentes de uveítis se sometan a una evaluación oftalmológica antes de iniciar el tratamiento y controles de seguimiento durante el tratamiento.
No se ha estudiado la continuación del tratamiento con Gilenya en pacientes con edema macular. Se recomienda interrumpir el tratamiento con Gilenya si se produce edema macular en un paciente. Al decidir si se debe reanudar o no el tratamiento con Gilenya después de la cicatrización, se deben considerar los posibles beneficios y riesgos para el paciente individual.
Función del hígado
En pacientes con esclerosis múltiple tratados con Gilenya se han notificado elevaciones de las enzimas hepáticas, en particular alanina aminotransferasa (ALT), pero también gamma glutamiltranspeptidasa (GGT) y aspartato transaminasa (AST). En los ensayos clínicos, se produjeron elevaciones de ALT ≥3 veces el límite superior del rango normal (LSN) en el 8,0% de los pacientes tratados con fingolimod 0,5 mg en comparación con el 1,9% de los pacientes tratados con placebo. Aumentos de 5 veces el límite superior del rango normal Ocurrió en el 1,8% de los pacientes tratados con fingolimod y en el 0,9% de los pacientes tratados con placebo.En los ensayos clínicos, el tratamiento con fingolimod se interrumpió si el aumento era> 5 veces el límite superior del rango normal. En algunos pacientes que fueron tratados nuevamente después de la suspensión, reaparecieron elevaciones de transaminasas hepáticas, lo que confirma una relación entre este aumento y el fármaco. En los estudios clínicos, las elevaciones de las transaminasas hepáticas se produjeron en cualquier momento durante el tratamiento, aunque la mayoría se produjo en los primeros 12 meses. Los niveles de transaminasas en sangre volvieron a la normalidad aproximadamente 2 meses después de la interrupción del tratamiento con fingolimod.
Gilenya no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave preexistente (clase C de Child-Pugh) y, por tanto, no debe utilizarse en estos pacientes (ver sección 4.3).
Debido a las propiedades inmunosupresoras de fingolimod, el inicio del tratamiento debe retrasarse en pacientes con hepatitis viral activa hasta la resolución de la fase activa.
Antes de iniciar el tratamiento con Gilenya, deben estar disponibles análisis recientes (es decir, dentro de los 6 meses anteriores) de los niveles de transaminasas y bilirrubina. En ausencia de síntomas clínicos, los niveles de transaminasas hepáticas deben controlarse después de 1, 3, 6, 9 y 12 meses. Si los niveles de transaminasas hepáticas alcanzan valores superiores a 5 veces el límite normal (LSN), deben organizarse controles más frecuentes, incluidos controles de bilirrubina sérica y fosfatasa alcalina (ALP). Los valores de transaminasas permanecen más de 5 veces el límite normal (LSN), el tratamiento con Gilenya debe interrumpirse y reiniciarse solo cuando los valores de transaminasas hepáticas hayan vuelto a la normalidad.
En pacientes que presenten síntomas de disfunción hepática, como náuseas inexplicables, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia, ictericia y / u orina oscura, se deben evaluar los niveles de enzimas hepáticas; Si se confirma una lesión hepática significativa (p. ej., niveles de transaminasas hepáticas que superan el límite superior del rango normal en más de 5 veces y / o aumentan los niveles de bilirrubina sérica), se debe interrumpir el tratamiento con Gilenya.La reanudación de la terapia dependerá de si se identifica o no otra causa de lesión hepática y del beneficio para el paciente al reanudar la terapia frente al riesgo de recurrencia de la disfunción hepática.
Aunque no hay datos que establezcan que los pacientes con enfermedad hepática preexistente tengan un mayor riesgo de desarrollar pruebas de función hepática elevadas, se debe tener precaución al administrar Gilenya a pacientes con antecedentes de enfermedad hepática significativa.
Interferencia con ensayos serológicos
Como fingolimod reduce el recuento de linfocitos en sangre mediante la redistribución a órganos linfoides secundarios, no se puede utilizar para evaluar el estado de los linfocitos de un paciente tratado con Gilenya. Las pruebas de laboratorio que implican el uso de células mononucleares circulantes requieren mayores volúmenes de sangre debido a la reducción del número de linfocitos circulantes.
Efectos sobre la presión arterial.
Los pacientes con hipertensión no controlada por fármacos fueron excluidos de los ensayos clínicos previos a la comercialización de Gilenya; por lo tanto, se recomienda una atención especial si se trata con Gilenya a pacientes con hipertensión no controlada.
En estudios clínicos en pacientes con esclerosis múltiple, el tratamiento con fingolimod 0,5 mg se asoció con un aumento medio de aproximadamente 3 mmHg en la presión arterial sistólica y aproximadamente 1 mmHg de la presión arterial diastólica: estos aumentos se produjeron aproximadamente 1 mes después del inicio del tratamiento y persistieron con En un estudio de dos años controlado con placebo, la hipertensión se notificó como un evento adverso en el 6,5% de los pacientes tratados con 0,5 mg de Gilenya y en el 3,3% de los pacientes tratados con placebo. Por lo tanto, debe controlar su presión arterial periódicamente durante el tratamiento con Gilenya.
Efectos sobre el sistema respiratorio
Durante el tratamiento con Gilenya se observaron ligeras disminuciones dependientes de la dosis en el volumen espiratorio forzado (FEV1) y la capacidad de difusión del monóxido de carbono (Dlco), disminuciones que se produjeron en el primer mes y se mantuvieron estables durante el transcurso del tratamiento. Gilenya debe utilizarse con precaución en pacientes con trastornos respiratorios graves, fibrosis pulmonar y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (ver sección 4.8).
Síndrome de encefalopatía posterior reversible
Se han notificado casos raros de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) en ensayos clínicos y en la experiencia postcomercialización con la dosis de 0,5 mg (ver sección 4.8) .Los síntomas notificados incluyeron la aparición repentina de dolor de cabeza intenso, náuseas, vómitos, alteración del estado mental, alteraciones y convulsiones. Los síntomas de SEPR suelen ser reversibles pero pueden progresar a ictus isquémico o hemorragia cerebral. El retraso en el diagnóstico y el tratamiento puede llevar a consecuencias neurológicas permanentes. Si se sospecha la presencia de SEPR, se debe interrumpir el tratamiento con Gilenya.
Tratamiento previo con terapias inmunosupresoras o inmunomoduladoras
No se han realizado estudios para evaluar la eficacia y seguridad de Gilenya cuando los pacientes cambian de teriflunomida, dimetilfumarato o alemtuzumab a Gilenya, cuando los pacientes cambian de otra terapia. modificando la enfermedad en Gilenya, se debe tener en cuenta la vida media y el mecanismo de acción de la otra terapia para evitar un efecto aditivo sobre el sistema inmunológico y, al mismo tiempo, minimizar el riesgo de reactivación de la enfermedad. Se recomienda evaluar un hemograma completo antes de iniciar el tratamiento con Gilenya para asegurarse de que se hayan resuelto los efectos sobre el sistema inmunológico inducidos por la terapia anterior (p. ej., citopenia).
Por lo general, el tratamiento con Gilenya puede iniciarse inmediatamente después de la interrupción del tratamiento con interferón o acetato de glatiramer.
En el caso del dimetilfumarato, el período de lavado debe ser suficiente para restaurar un recuento sanguíneo adecuado antes de iniciar el tratamiento con Gilenya.
Debido a la larga vida media del natalizumab, la eliminación generalmente toma hasta 2-3 meses después de suspender el tratamiento. La teriflumonida también se elimina lentamente del plasma. Sin un procedimiento de eliminación acelerada, la eliminación de teriflunomida del plasma puede llevar desde varios meses hasta 2 años. Se recomienda realizar un procedimiento de eliminación acelerada como se describe en el resumen de las características del producto para la teriflunomida o, alternativamente, el período de lavado no debe ser inferior a 3,5 meses. Se debe tener precaución al cambiar a los pacientes de la terapia con natalizumab o teriflunomida a Gilenya con respecto a los posibles efectos concomitantes sobre el sistema inmunológico.
Alemtuzumab tiene efectos inmunosupresores intensos y prolongados. Dado que se desconoce la duración real de estos efectos, se recomienda no iniciar el tratamiento con Gilenya después de alemtuzumab a menos que los beneficios del tratamiento para el paciente individual superen claramente los riesgos.
La decisión de coadministrar tratamientos prolongados con corticosteroides debe tomarse después de una cuidadosa consideración.
Administración concomitante con inductores potentes del CYP450
Fingolimod debe usarse con precaución en combinación con inductores potentes del CYP450. Se recomienda no administrar hierba de San Juan de forma concomitante (ver sección 4.5).
Interrupción de la terapia.
En función de la vida media del fármaco, si se decide interrumpir el tratamiento con Gilenya, debe dejarse un intervalo de 6 semanas sin tratamiento para permitir que el fingolimod se elimine de la sangre (ver sección 5.2). vuelve a los valores normales en 1-2 meses después de la interrupción del tratamiento (ver sección 5.1). El inicio de otras terapias durante este intervalo de tiempo da como resultado una exposición concomitante a fingolimod. El uso de fármacos inmunosupresores poco después de la interrupción de la administración de Gilenya puede tener un efecto adicional sobre el sistema inmunológico y, por lo tanto, se recomienda precaución.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Terapias antineoplásicas, inmunomoduladoras o inmunosupresoras
No se deben administrar terapias antineoplásicas, inmunomoduladoras o inmunosupresoras de forma concomitante debido al riesgo de efectos aditivos sobre el sistema inmunológico (ver secciones 4.3 y 4.4).
También se debe tener precaución cuando los pacientes inicien la terapia con Gilenya después de suspender el tratamiento con terapias de acción prolongada con efectos sobre el sistema inmunológico, como natalizumab o mitoxantrona (ver sección 4.4) .En ensayos clínicos en esclerosis. de corticosteroides no se asoció con una mayor tasa de infecciones.
Vacunas
Las vacunas pueden ser menos eficaces durante el tratamiento y hasta dos meses después de interrumpir el tratamiento con Gilenya. El uso de vacunas vivas atenuadas puede suponer un riesgo de infecciones y, por tanto, debe evitarse (ver secciones 4.4 y 4.8).
Sustancias que inducen bradicardia
Fingolimod se estudió en combinación con atenolol y diltiazem. Cuando se administró fingolimod con atenolol en un estudio de interacción en voluntarios sanos, hubo una reducción adicional del 15% en la frecuencia cardíaca al inicio del tratamiento; este efecto no se observó con diltiazem. Debido al efecto aditivo potencial. Frecuencia cardíaca, el tratamiento con Gilenya debe no debe iniciarse en pacientes que toman betabloqueantes u otros medicamentos que puedan disminuir la frecuencia cardíaca, como antiarrítmicos de clase Ia y III, bloqueadores de los canales del calcio (como ivabradina, verapamilo o diltiazem), digoxina, anticolinesterasas o pilocarpina (ver secciones 4.4 y 4.8). Si se considera el tratamiento con Gilenya para estos pacientes, se debe consultar a un cardiólogo para considerar el cambio a otros medicamentos que no causen disminución de la frecuencia cardíaca o para definir una monitorización adecuada al inicio del tratamiento. Si no es posible suspender el tratamiento con medicamentos que disminuyen la frecuencia cardíaca, se recomienda la monitorización al menos hasta la mañana siguiente.
Cambios en la farmacocinética de fingolimod inducidos por otras sustancias.
Fingolimod es metabolizado principalmente por CYP4F2. Otras enzimas como CYP3A4 también pueden estar involucradas en su metabolización, particularmente en el caso de una potente inducción de CYP3A4. No se espera que los inhibidores potentes de la proteína transportadora afecten el comportamiento de fingolimod. La coadministración de fingolimod con ketoconazol resultó en un aumento de 1,7 veces en la exposición (AUC) a fingolimod y fosfato de fingolimod mediante la inhibición de CYP4F2. Se debe tener precaución al administrar fingolimod con sustancias que pueden inhibir CYP3A4 (inhibidores de proteasa, antifúngicos azólicos, algunos macrólidos como claritromicina o telitromicina).
La administración concomitante de 600 mg de carbamazepina dos veces al día, alcanzó el estado de equilibrio y una dosis única de 2 mg de fingolimod redujo el AUC de fingolimod y su metabolito en aproximadamente un 40%. Otros inductores potentes de la enzima CYP3A4, como rifampicina, fenobarbital, fenitoína, efavirenz y la hierba de San Juan pueden inducir una reducción del AUC de fingolimod y su metabolito al menos en esta magnitud. Dado que esto podría comprometer potencialmente su eficacia, se debe tener precaución cuando se administre en combinación. Sin embargo, no se recomienda la administración concomitante con hierba de San Juan (ver sección 4.4).
Cambios en la farmacología de otras sustancias inducidos por fingolimod
Es poco probable que fingolimod interaccione con sustancias metabolizadas principalmente por las enzimas CYP450 o sustratos de las principales proteínas transportadoras.
La coadministración de fingolimod con ciclosporina no produjo ningún cambio en la exposición a ciclosporina o fingolimod, por lo que no se espera que fingolimod altere la farmacocinética de los medicamentos que son sustratos del CYP3A4.
La coadministración de fingolimod con anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel) no produjo ningún cambio en la exposición a los anticonceptivos orales.
04.6 Embarazo y lactancia
Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en mujeres
Antes de iniciar el tratamiento con Gilenya, se debe informar a las mujeres en edad fértil de los posibles riesgos graves para el feto y de la necesidad de utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento con Gilenya. Dado que la eliminación del fingolimod del organismo tarda aproximadamente dos meses después de interrumpir el tratamiento (ver sección 4.4), puede existir un riesgo potencial para el feto y, por tanto, las medidas anticonceptivas deben continuar durante ese tiempo.
El embarazo
Debe disponerse de una prueba de embarazo negativa antes de iniciar el tratamiento en mujeres en edad fértil.Las mujeres no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento y se recomienda un método anticonceptivo eficaz. Si una mujer queda embarazada mientras toma Gilenya, se recomienda suspender el tratamiento.
Los estudios en animales han demostrado toxicidad para la reproducción, incluida la pérdida fetal y defectos de órganos, en particular el tronco arterial persistente y la comunicación interventricular (ver sección 5.3) Además, el receptor sobre el que actúa el fingolimod (esfingosina 1-fosfato) participa en la formación vascular durante la embriogénesis. Existen datos muy limitados sobre el uso de fingolimod en mujeres embarazadas.
No hay datos sobre los efectos del fingolimod en el trabajo de parto y el parto.
Hora de la comida
El fingolimod se excreta en la leche de animales lactantes en concentraciones 2-3 veces superiores a las encontradas en el plasma de la madre (ver sección 5.3). Debido al potencial de reacciones adversas graves a fingolimod en lactantes, las mujeres en tratamiento con Gilenya no deben amamantar.
Fertilidad
Los datos de los estudios preclínicos no indican que fingolimod esté asociado con un mayor riesgo de alteración de la fertilidad (ver sección 5.3).
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Gilenya sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas es nula o insignificante.
Sin embargo, a veces pueden producirse mareos o somnolencia al iniciar el tratamiento con Gilenya Se recomienda que los pacientes sean observados durante 6 horas al iniciar el tratamiento con Gilenya (ver sección 4.4 Bradiarritmia).
04.8 Efectos indeseables
Resumen del perfil de seguridad
La población de seguridad de Gilenya se deriva de dos ensayos clínicos de fase III controlados con placebo y un ensayo clínico de fase III con control activo realizado en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recidivante. Incluye un total de 2.431 pacientes tratados con Gilenya (0,5 o 1,25 mg). En el ensayo clínico de 2 años controlado con placebo D2301 (FREEDOMS), 854 pacientes (placebo: 418 pacientes) fueron tratados con fingolimod. En el estudio D2309 (FREEDOMS II) de 2 años controlado con placebo, se trató con fingolimod a 728 pacientes con esclerosis múltiple (placebo: 355 pacientes). Los resultados agrupados de estos dos estudios indican que las reacciones adversas más graves que se produjeron con Gilenya 0,5 mg fueron infecciones, edema macular y bloqueo auriculoventricular transitorio al inicio del tratamiento. Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥ 10%) que se produjeron con Gilenya 0,5 mg fueron gripe, sinusitis, dolor de cabeza, diarrea, dolor de espalda, enzimas hepáticas elevadas y tos. La reacción adversa más frecuente con Gilenya 0.5 mg que provocó la "interrupción del tratamiento" fue un aumento de los niveles de ALT en sangre (2,2%). En un estudio de 1 año D2302 (TRANSFORMS) que involucró a 849 pacientes tratados con fingolimod y usando interferón beta-1α como control, las reacciones adversas que ocurrieron fueron generalmente similares a las de los estudios controlados con placebo, teniendo en cuenta la diferente duración del estudio.
Las reacciones adversas notificadas para Gilenya 0,5 mg en los estudios D2301 (FREEDOMS) y D2309 (FREEDOMS II) se enumeran a continuación. Las categorías de frecuencia se definen utilizando la siguiente convención: muy común (≥1 / 10); común (≥1 / 100,
Tabla resumen de reacciones adversas
* No informado en los estudios FREEDOMS, FREEDOMS II y TRANSFORMS. La categorización de la frecuencia de los eventos se basó en una "exposición al fingolimod estimada de aproximadamente 10,000 pacientes en todos los ensayos clínicos".
Descripción de algunas reacciones adversas específicas
Infecciones
En ensayos clínicos en pacientes con esclerosis múltiple, la tasa global de infecciones (65,1%) notificada con la dosis de 0,5 mg fue similar a la observada con placebo. Sin embargo, las infecciones del tracto respiratorio inferior, principalmente bronquitis y, en menor medida, infecciones herpéticas y neumonías, fueron más frecuentes en los pacientes tratados con Gilenya.
Se han notificado algunos casos de infección herpética diseminada, incluidos casos mortales, incluso con la dosis de 0,5 mg.
Edema macular
En estudios clínicos en pacientes con esclerosis múltiple, se produjo edema macular en el 0,5% de los pacientes tratados con la dosis recomendada de 0,5 mg y en el 1,1% de los pacientes tratados con la dosis más alta (1, 25 mg). La mayoría de los casos ocurrieron dentro de los primeros 3-4 meses de terapia. Algunos pacientes informaron visión borrosa y disminución de la agudeza visual; otros estaban asintomáticos y el diagnóstico se realizó durante una visita oftalmológica de rutina. El edema macular generalmente mejoró o se resolvió espontáneamente después de suspender el tratamiento. No se ha estudiado el riesgo de recurrencia después de la reexposición al tratamiento. .
La incidencia de edema macular aumenta en pacientes con esclerosis múltiple con antecedentes de uveítis (17% con antecedentes de uveítis frente a 0,6% sin antecedentes de uveítis). Gilenya no se ha estudiado en pacientes con esclerosis múltiple y diabetes mellitus. enfermedad asociada con un mayor riesgo de edema macular (ver sección 4.4) En estudios clínicos en pacientes con trasplante renal, incluidos pacientes con diabetes mellitus, el tratamiento con fingolimod 2,5 mg y 5 mg dio como resultado un aumento del doble de la incidencia de edema macular.
Bradiarritmia
El inicio del tratamiento con Gilenya da como resultado una disminución transitoria de la frecuencia cardíaca y también puede estar asociado con retrasos en la conducción auriculoventricular. En los ensayos clínicos en pacientes con esclerosis múltiple, la disminución máxima de la frecuencia cardíaca se observó dentro de las primeras 6 horas después de la cirugía ". inicio del tratamiento, con disminuciones en la frecuencia de una media de 12-13 latidos por minuto durante el tratamiento con Gilenya 0,5 mg. Rara vez se ha observado una disminución de la frecuencia cardíaca por debajo de 40 latidos por minuto en pacientes tratados con Gilenya 0,5 mg. La frecuencia cardíaca media volvió a la línea de base dentro de 1 mes de tratamiento continuado. La bradicardia fue generalmente asintomática, pero algunos pacientes experimentaron síntomas de leves a moderados, incluyendo hipotensión, mareos, fatiga y / o palpitaciones, que se resolvieron en las primeras 24 horas después del inicio del tratamiento (ver también las secciones 4.4 y 5.1).
En estudios clínicos en pacientes con esclerosis múltiple, se observó bloqueo auriculoventricular de primer grado (prolongación del "intervalo PR al ECG") en el 4,7% de los pacientes tratados con fingolimod 0,5 mg, en el 2,8% de los pacientes. 1α y en el 1,6% de los pacientes tratados con placebo. Se ha notificado bloqueo auriculoventricular de segundo grado en menos del 0,2% de los pacientes tratados con 0,5 mg de Gilenya. En la experiencia postcomercialización, se han notificado episodios aislados de bloqueo auriculoventricular completo transitorio que se resuelve espontáneamente durante el período de seguimiento de 6 horas después de la primera dosis de Gilenya. horas después del inicio del tratamiento.Aunque no se requirió intervención médica para la mayoría de los pacientes, a un paciente en tratamiento con Gilenya 0, 5 mg se le administró isoprenalina después de un bloqueo auriculoventricular de segundo grado Mobitz tipo 1 asintomático.
En la experiencia posterior a la comercialización, se han producido acontecimientos aislados de aparición tardía, incluida la asistolia transitoria y la muerte inexplicable, en las 24 horas siguientes a la administración de la primera dosis. La evaluación de estos casos se complica por la presencia de medicamentos concomitantes y / o medicamentos preexistentes. La correlación de estos eventos con Gilenya es incierta.
Presión arterial
En estudios clínicos en pacientes con esclerosis múltiple, el tratamiento con Gilenya 0,5 mg se asoció con un aumento medio de la presión arterial sistólica de aproximadamente 3 mmHg y de la presión arterial diastólica de aproximadamente 1 mmHg: estos aumentos se produjeron aproximadamente 1 mes después del inicio del tratamiento y se mantuvo con Se notificó hipertensión en el 6,5% de los pacientes tratados con fingolimod 0,5 mg y en el 3,3% de los pacientes tratados con placebo. Se han notificado casos de hipertensión que pueden requerir tratamiento con fármacos antihipertensivos o la suspensión de Gilenya durante el primer mes y en el primer día de tratamiento (ver también sección 4.4 Efectos sobre la presión arterial).
Función del hígado
Se han notificado elevaciones de las enzimas hepáticas en pacientes con esclerosis múltiple tratados con Gilenya. En estudios clínicos, se observó elevación asintomática de los niveles de ALT en sangre ≥3 veces y ≥5 veces el límite superior del rango normal (LSN) en el 8,0% y el 1,8% de los pacientes tratados con Gilenya, respectivamente. 0,5 mg. tras la interrupción del tratamiento, reaparecieron elevaciones de las transaminasas hepáticas, lo que confirma una relación entre este aumento y el fármaco. En los ensayos clínicos, las elevaciones de las transaminasas hepáticas se produjeron en cualquier momento durante el tratamiento, aunque la mayoría ocurrió en los primeros 12 meses. Los niveles de ALT volvieron a la normalidad aproximadamente 2 meses después de interrumpir el tratamiento con Gilenya. En un pequeño número de pacientes (N = 10 con la dosis de 1,25 mg, N = 2 con la dosis de 0,5 mg), que experimentaron elevaciones de ALT ≥5 veces el límite superior del rango normal y que continuaron el tratamiento con Gilenya, valores de ALT volvió a la normalidad en aproximadamente 5 meses (ver también la sección 4.4 Función hepática).
Trastornos del sistema nervioso
En estudios clínicos, eventos raros que involucraron al sistema nervioso, incluyendo accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico y trastornos neurológicos atípicos, como por ejemplo eventos similares a la encefalomielitis diseminada aguda (EAD).
Patologías vasculares
Se han producido casos raros de enfermedad arterial periférica en pacientes tratados con fingolimod en dosis más altas (1,25 mg).
Sistema respiratorio
Durante el tratamiento con Gilenya se observaron ligeras disminuciones dependientes de la dosis en el volumen espiratorio forzado (FEV1) y la capacidad de difusión del monóxido de carbono (Dlco), disminuciones que se produjeron en el primer mes y se mantuvieron estables durante el transcurso del tratamiento. En el mes 24, el porcentaje de reducción desde el valor inicial en el FEV1 previsto fue del 2,7% para fingolimod 0,5 mg y del 1,2% para placebo, una diferencia que se resolvió después de interrumpir el tratamiento. Las reducciones de Dlco al mes 24 fueron del 3,3% para fingolimod 0,5 mg y del 2,7%. para placebo.
Linfomas
Se han notificado casos de varios tipos de linfoma tanto en los ensayos clínicos como en la experiencia poscomercialización, incluido un caso mortal de linfoma de células B positivo para el virus de Epstein-Barr (VEB). La incidencia de casos de linfoma (células B y células T. ) fue mayor en los estudios clínicos de lo esperado en la población general.
Síndrome hemofagocítico
Se han notificado casos muy raros de síndrome hemofagocítico (Síndrome hemofagocítico, HPS) con desenlace fatal en pacientes tratados con fingolimod en el contexto de una "infección". HPS es una condición poco común que se ha descrito en asociación con infecciones, inmunosupresión y una variedad de enfermedades autoinmunes.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación. En "Anexo V .
04.9 Sobredosis
Las dosis únicas de hasta 80 veces la dosis recomendada (0,5 mg) fueron bien toleradas en voluntarios sanos. Con la dosis de 40 mg, 5 de los 6 sujetos informaron debilidad en el pecho o malestar clínicamente relacionado con la reactividad de las vías respiratorias.
El fingolimod puede inducir bradicardia al inicio del tratamiento. La disminución de la frecuencia cardíaca generalmente ocurre dentro de una hora después de la primera dosis y es máxima dentro de las primeras 6 horas. El efecto cronotrópico negativo de Gilenya persiste más allá de las 6 horas y cede progresivamente durante los siguientes días de tratamiento (ver sección 4.4 para más detalles). Se han notificado casos de enlentecimiento de la conducción auriculoventricular, con informes aislados de bloqueo auriculoventricular. Resolución completa, transitoria y espontánea. (ver secciones 4.4 y 4.8).
Si la sobredosis coincide con la primera exposición a Gilenya, es importante que el paciente realice una monitorización electrocardiográfica continua (en tiempo real) con mediciones de frecuencia cardíaca y presión arterial cada hora, al menos durante las primeras 6 horas (ver sección 4.4).
También es necesaria una monitorización adicional (al menos hasta la mañana siguiente y en cualquier caso hasta que se resuelvan los síntomas) si, transcurridas 6 horas desde la administración de la primera dosis, la frecuencia cardíaca se reduce.
El fingolimod no se elimina ni por diálisis ni por plasmaféresis.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores selectivos.
Código ATC: L04AA27.
Mecanismo de acción
Fingolimod es un modulador del receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P). Por medio de la esfingosina quinasa, fingolimod se transforma en el metabolito activo fingolimod fosfato que se une, a bajas concentraciones nanomolares, al receptor S1P1 ubicado en la superficie de los linfocitos, y atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica para unirse al receptor en el sistema nervioso central. sistema S1P1 colocado en las células del sistema nervioso central. El fosfato de fingolimod, que actúa como un antagonista funcional de los receptores S1P expresados en los linfocitos, inhibe la capacidad de los linfocitos para escapar de los ganglios linfáticos, lo que resulta en la redistribución en lugar de la destrucción de los linfocitos. Esta redistribución reduce la infiltración de linfocitos patógenos en el sistema nervioso central, donde están involucrados en la inflamación de los nervios y el daño tisular. Estudios y experimentos con animales in vitro indican que el fingolimod también puede actuar interactuando con los receptores S1P expresados en las células del sistema nervioso central.
Efectos farmacodinámicos
Dentro de las 4-6 horas posteriores a la primera administración de fingolimod 0,5 mg, el número de linfocitos en la sangre periférica disminuye hasta aproximadamente el 75% del valor inicial. Continuando con la administración diaria, el número de linfocitos continúa disminuyendo durante dos semanas, alcanzando un valor mínimo de aproximadamente 500 células / microlitro, o aproximadamente el 30% del valor inicial. El 18% de los pacientes alcanzó un valor mínimo por debajo de 200 células / microlitro al menos una vez. Con un tratamiento diario continuo, la cantidad de linfocitos permanece baja. La mayoría de los linfocitos T y B migran regularmente a través de los órganos linfoides: el fingolimod actúa principalmente sobre estas células. Aproximadamente el 15-20% de los linfocitos T tienen un fenotipo TEM (efector de memoria): estas células son importantes para la vigilancia inmunitaria periférica. Dado que este tipo de linfocitos generalmente no migran a los órganos linfoides, el fingolimod no actúa sobre estas células. El aumento del número de linfocitos periféricos es evidente en los días posteriores a la interrupción del tratamiento con fingolimod; Los recuentos de linfocitos suelen volver a la normalidad en uno o dos meses. La administración crónica de fingolimod da como resultado una ligera disminución en el número de neutrófilos equivalente a aproximadamente el 80% del valor basal El fingolimod no actúa sobre los monocitos.
Fingolimod provoca una reducción transitoria de la frecuencia cardíaca y una disminución de la conducción auriculoventricular al inicio del tratamiento (ver secciones 4.4. Y 4.8). La reducción máxima de la frecuencia cardíaca se observa en las 6 horas posteriores a la administración, con un 70% del efecto cronotrópico negativo. Con administraciones posteriores, la frecuencia cardíaca vuelve a la línea de base en un mes. La reducción de la frecuencia cardíaca inducida por fingolimod puede revertirse mediante la administración parenteral de atropina o isoprenalina. También se ha demostrado que el salmeterol inhalado tiene un efecto cronotrópico positivo modesto. Al iniciar el tratamiento con fingolimod hay un aumento de las contracciones auriculares prematuras, pero no hay un aumento de la frecuencia de fibrilación / aleteo auricular o arritmias ventriculares o ectopia. El tratamiento con fingolimod no produce una disminución del gasto cardíaco y no afecta las respuestas simpaticomiméticas del corazón, incluida la variación de la frecuencia cardíaca diurna y la respuesta al esfuerzo.
El tratamiento con fingolimod, dosis únicas o repetidas de 0,5 mg y 1,25 mg durante dos semanas, no produce un aumento perceptible de la resistencia de las vías respiratorias medida como FEV1 y flujo espiratorio forzado (FEF) 25-75. Sin embargo, con dosis únicas de fingolimod ≥5 mg (10 veces la dosis recomendada), se produce un aumento dosis-dependiente de la resistencia de las vías respiratorias. El tratamiento con dosis repetidas de fingolimod de 0,5 mg, 1,25 mg o 5 mg no produce una alteración de la oxigenación o la desaturación de oxígeno durante el ejercicio o un aumento de la respuesta de las vías respiratorias a la metacolina. Los individuos que reciben fingolimod responden con broncodilatación normal a los betaagonistas inhalados.
Eficacia clínica y seguridad
La eficacia de Gilenya se demostró en dos estudios que evaluaron la administración una vez al día de fingolimod 0,5 mg y 1,25 mg en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recidivante (EMRR). Ambos estudios incluyeron pacientes que habían tenido ≥ 2 recaídas en los 2 años anteriores o ≥1 recaídas en el año anterior. La puntuación en la Escala ampliada del estado de discapacidad (EDSS) fue de 0 a 5,5. Un tercer estudio realizado en la misma población de pacientes se completó después del registro de Gilenya.
En el estudio D2301 (FREEDOMS), aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 2 años, se incluyeron 1272 pacientes (n = 425 tratados con fingolimod 0,5 mg, 429 con fingolimod 1,25 mg, 418 con placebo). Los valores medios de las características basales fueron: 37 años de edad, duración de la enfermedad 6,7 años, puntuación EDSS de 2,0. Los resultados se presentan en la Tabla 1. No hubo diferencias significativas entre las dosis de 0,5 mg y 1,25 mg para todos los criterios de valoración.
Tabla 1: Estudio D2301 (FREEDOMS): Resultados principales
† Progresión de la discapacidad definida como un aumento de 1 punto en la EDSS confirmada a los 3 meses
** pag
Todos los criterios de valoración clínicos se evaluaron mediante análisis intención de tratar. Los análisis relacionados con los datos de resonancia magnética utilizaron conjuntos de datos evaluables.
Pacientes que habían completado la fase centro del estudio FREEDOMS de 24 meses pudieron entrar en la fase de extensión de dosis ciega (D2301E1) y recibir fingolimod. Ingresaron un total de 920 pacientes (n = 331 continuaron con la dosis de 0,5 mg, 289 con la dosis de 1,25 mg, 155 cambiaron de placebo a 0,5 mg y 145 de placebo a 1,25 mg). Después de 12 meses (mes 36), aún se inscribieron 856 pacientes (93%). Entre el mes 24 y el mes 36, la tasa de recaída anualizada (ARR) para los pacientes que reciben fingolimod 0,5 mg en fase centro del estudio y que había continuado con la misma dosis (0,5 mg) era 0,17 (0,21 en fase centro de estudio). La tasa anualizada de recaída para los pacientes que cambiaron de placebo a fingolimod 0,5 mg fue de 0,22 (0,42 en fase centro de estudio).
Se obtuvieron resultados similares en un estudio de fase III, de 2 años, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (D2309; FREEDOMS 2) realizado en 1.083 pacientes con esclerosis múltiple remitente-recidivante (n = 358 tratados con fingolimod 0,5 mg , 370 con fingolimod 1,25 mg, 355 con placebo). Los valores medios de las características basales fueron: edad de 41 años, duración de la enfermedad 8,9 años, puntuación EDSS de 2,5.
Tabla 2: Estudio D2309 (FREEDOMS 2): Resultados principales
† Progresión de la discapacidad definida como un aumento de 1 punto en la EDSS confirmada a los 3 meses
** pag
Todos los criterios de valoración clínicos se evaluaron mediante análisis intención de tratar. Los análisis relacionados con los datos de resonancia magnética utilizaron conjuntos de datos evaluables.
En el estudio D2302 (TRANSFORMS), fase III, de 1 año de duración, aleatorizado, controlado a doble ciego y doble imbécil versus fármaco activo (interferón beta-1α) Se incluyeron 1280 pacientes (n = 429 tratados con fingolimod 0,5 mg, 420 con fingolimod 1,25 mg, 431 con inyección intramuscular de interferón beta-1α a una dosis de 30 microgramos una vez por semana). Los valores medios de las características basales fueron: edad de 36 años, duración de la enfermedad 5,9 años, puntuación EDSS de 2,0. Los resultados del estudio se presentan en la Tabla 3. No hubo diferencias significativas entre las dosis de 0,5 mg y 1,25 mg con respecto a los criterios de valoración del estudio.
Tabla 3: Estudio D2302 (TRANSFORMS): Resultados principales
† Progresión de la discapacidad definida como un aumento de 1 punto en la EDSS confirmada a los 3 meses
** pag
Todos los criterios de valoración clínicos se evaluaron mediante análisis intención de tratar. Los análisis relacionados con los datos de resonancia magnética utilizaron conjuntos de datos evaluables.
Pacientes que habían completado la fase centro del estudio TRANSFORMS de 12 meses pudieron entrar en la fase de extensión de dosis ciega (D2302E1) y recibir fingolimod. Ingresaron un total de 1030 pacientes, sin embargo, 3 de ellos no recibieron tratamiento (n = 356 continuaron con la dosis de 0,5 mg, 330 con la dosis de 1,25 mg, 167 cambiaron de interferón beta-1α a 0, 5 mg y 174 de interferón beta -1α a 1,25 mg). Después de 12 meses (mes 24), aún se inscribieron 882 pacientes (86%). Entre los meses 12 y 24, la tasa de recaída anualizada (ARR) para los pacientes que reciben fingolimod 0,5 mg en fase centro del estudio y que había continuado con la misma dosis (0,5 mg) era 0,20 (0,19 en fase centro de estudio). La tasa anualizada de recaída para los pacientes que cambiaron de interferón beta-1α a fingolimod 0,5 mg fue de 0,33 (0,48 en la fase centro de estudio).
Los resultados agrupados de los estudios D2301 y D2302 mostraron una reducción constante y estadísticamente significativa del control de la tasa de recaída anualizada en subgrupos definidos por sexo, edad, tratamiento previo para la EM, actividad de la enfermedad o discapacidad al inicio del estudio.
Un análisis más detallado de los resultados de los ensayos clínicos demuestra efectos significativos del tratamiento en subgrupos de pacientes con esclerosis múltiple remitente-recidivante muy activa.
La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con Gilenya en uno o más subconjuntos de la población pediátrica con esclerosis múltiple (ver sección 4.2 para obtener información sobre el uso pediátrico).
05.2 "Propiedades farmacocinéticas
Se obtuvieron datos farmacocinéticos en voluntarios sanos, pacientes con trasplante renal y pacientes con esclerosis múltiple.
El metabolito farmacológicamente activo responsable de la eficacia es el fosfato de fingolimod.
Absorción
La absorción de fingolimod se produce lentamente (Tmax de 12-16 horas) y es extensa (≥85%). La biodisponibilidad absoluta aparente tras la administración oral es del 93% (intervalo de confianza: 79-111%). Concentraciones en sangre a estado estable los niveles se alcanzan dentro de 1-2 meses después de la administración de dosis únicas diarias de fingolimod y niveles de alo estado estable son aproximadamente 10 veces más altas que las observadas con la dosis inicial.
La ingesta de alimentos no cambia la concentración máxima (Cmax) o el valor de exposición sistémica (AUC) de fingolimod. La Cmáx del fosfato de fingolimod aumentó ligeramente en un 34% mientras que el AUC se mantuvo sin cambios, por lo que Gilenya puede tomarse con el estómago lleno o vacío (ver sección 4.2).
Distribución
El fingolimod se distribuye rápidamente en los glóbulos rojos y está presente en el 86% de los glóbulos. El fosfato de fingolimod tiene una distribución de glóbulos rojos un 17% menor. La unión a proteínas plasmáticas de fingolimod y fosfato de fingolimod es alta (> 99%).
El fingolimod se distribuye ampliamente en los tejidos con un volumen de distribución de aproximadamente 1200 ± 260 litros.
Biotransformación
En los seres humanos, el fingolimod se metaboliza mediante fosforilación estereoselectiva reversible con formación del enantiómero (S) farmacológicamente activo del fosfato de fingolimod. El fingolimod se elimina por biotransformación oxidativa, catalizada principalmente por CYP4F2 y posiblemente otras isoenzimas, y su posterior degradación a metabolitos inactivos, similar a la de los ácidos grasos. También se observó la formación de análogos de ceramidas apolares no polares farmacológicamente inactivos de fingolimod. La principal enzima involucrada en el metabolismo de fingolimod está parcialmente identificada y podría ser CYP4F2 o CYP3A4.
Tras una única administración oral de fingolimod [14C], los componentes principales relacionados con el fingolimod, detectados en la sangre por su contribución al AUC hasta 34 días después de la administración de los componentes radiomarcados totales, son el propio fingolimod (23%), el fosfato de fingolimod ( 10%) y algunos metabolitos inactivos (metabolito ácido carboxílico M3 (8%), metabolito ceramida M29 (9%) y metabolito ceramida M30 (7%)).
Eliminación
El aclaramiento sanguíneo de fingolimod es de 6,3 ± 2,3 L / hy la vida media de eliminación terminal media (t1 / 2) es de 6-9 días. Los niveles sanguíneos de fingolimod y fosfato de fingolimod disminuyen en paralelo en la fase terminal, lo que resulta en una mitad similar -vive para ambas moléculas.
Después de la administración oral, aproximadamente el 81% de la dosis se excreta lentamente en la orina como metabolitos inactivos. El fingolimod y el fosfato de fingolimod no se excretan inalterados en la orina, pero están presentes como componentes principales en las heces, con cantidades que representan cada uno menos del 2,5% de la dosis. Después de 34 días la recuperación de la dosis administrada es del 89%.
Linealidad
Las concentraciones de fingolimod y fosfato de fingolimod aumentan de manera aparentemente proporcional a la dosis después de la administración repetida de dosis únicas diarias de 0,5 mg o 1,25 mg.
Características en poblaciones específicas
La farmacocinética de fingolimod y fosfato de fingolimod no se diferencia entre hombres y mujeres, en pacientes de diferente origen étnico o en pacientes con insuficiencia renal de leve a grave.
En sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (clases A, B y C de Child-Pugh) no se observaron cambios en la Cmáx de fingolimod, mientras que el AUC de fingolimod aumentó en un 12%, 44% y 103%. En pacientes con insuficiencia hepática grave ( Child-Pugh clase C), la Cmáx del fosfato de fingolimod disminuyó en un 22% y el AUC no se modificó sustancialmente. No se ha evaluado la farmacocinética del fosfato de fingolimod en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. La vida media de eliminación aparente de fingolimod no se modificó en sujetos con insuficiencia hepática leve, mientras que aumentó aproximadamente en un 50% en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.
Fingolimod no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) (ver sección 4.3). El tratamiento con fingolimod debe iniciarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver sección 4.2).
La experiencia clínica y los datos farmacocinéticos en pacientes mayores de 65 años son limitados. Gilenya debe utilizarse con precaución en pacientes mayores de 65 años (ver sección 4.2).
Población pediátrica
Los datos de un estudio de trasplante de riñón que incluyó a 7 niños mayores de 11 años son limitados (estudio FTY720A0115). La comparación de estos datos con los de voluntarios adultos sanos tiene poca relevancia y no se pueden extraer conclusiones significativas con respecto a las propiedades farmacocinéticas de fingolimod en niños.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Se evaluó el perfil de seguridad preclínico de fingolimod en ratones, ratas, perros y monos. Los principales órganos diana fueron el sistema linfoide (linfopenia y atrofia linfoide), los pulmones (aumento de peso, hipertrofia de la musculatura lisa en la unión bronquioloalveolar) y en diversas especies el corazón (efecto cronotrópico negativo, aumento de la presión arterial, cambios perivasculares y miocardio degeneración); En un estudio de 2 años, fingolimod fue activo en los vasos sanguíneos (vasculopatía) solo en ratas a dosis de 0,15 mg / kg y superiores, equivalente a aproximadamente 4 veces la exposición sistémica humana (AUC) a una dosis diaria de 0,5 mg / kg. mg.
No se observó evidencia de carcinogenicidad en un estudio de 2 años en ratas con dosis orales de fingolimod hasta la dosis máxima tolerada de 2.5 mg / kg, que representa un margen de aproximadamente 50 veces la exposición sistémica humana (AUC) a una dosis de 0,5 mg. Sin embargo, en un estudio de 2 años en ratones, se observó una mayor incidencia de linfoma maligno a dosis de 0,25 mg / kg y superiores, equivalente a aproximadamente 6 veces la exposición humana. Sistémica (AUC) a una dosis diaria de 0,5 mg.
En estudios con animales, no se encontró que fingolimod fuera mutagénico o clastogénico.
Fingolimod no tuvo ningún efecto sobre el recuento / motilidad de espermatozoides o la fertilidad de ratas machos y hembras hasta la dosis máxima probada (10 mg / kg), que representa un margen de aproximadamente 150 veces la exposición sistémica humana (AUC) a una dosis diaria de 0,5 mg.
Se demostró que fingolimod es teratogénico en ratas cuando se administra a dosis de 0,1 mg / kg o más. Las malformaciones viscerales fetales más frecuentes son el tronco arterial persistente y la comunicación interventricular. El potencial teratogénico en conejos no puede evaluarse completamente; sin embargo, se observó un aumento de la mortalidad embriofetal con dosis de 1,5 mg / kg y superiores, y una disminución de los fetos viables, así como un retraso del crecimiento fetal con dosis de 5 mg / kg. Kg.
En ratas, la supervivencia de las crías de la generación F1 disminuyó en el período posparto temprano a dosis que no causaron toxicidad materna. Sin embargo, la generación F1 no se vio afectada por el tratamiento con fingolimod con respecto al peso corporal, el desarrollo, el comportamiento y la fertilidad.
El fingolimod se excretó en la leche de los animales lactantes tratados y el fingolimod y sus metabolitos atravesaron la barrera placentaria en conejas preñadas.
Evaluación de riesgos ambientales (Evaluación de riesgos ambientales, ERA)
No se prevé ningún riesgo medioambiental derivado del uso de Gilenya en pacientes con esclerosis múltiple recidivante.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Contenido de la cápsula:
Estearato de magnesio
Manitol
Cáscara de la cápsula:
Óxido de hierro amarillo (E172)
Dióxido de titanio (E171)
Gelatina
Tinta:
Laca (E904)
Alcohol deshidratado
Alcohol isopropílico
Alcohol butílico
Propilenglicol
Agua purificada
Solución de amoniaco concentrada
Hidróxido de potasio
Óxido de hierro negro (E172)
Óxido de hierro amarillo (E172)
Dióxido de titanio (E171)
Dimeticona
06.2 Incompatibilidad
Irrelevante.
06.3 Período de validez
2 años.
06.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar por encima de 25 ° C.
Almacene en el paquete original para proteger el medicamento de la humedad.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Envases que contienen 7, 28 o 98 cápsulas duras o envases múltiples que contienen 84 (3 envases de 28) en blísteres de PVC / PVDC / aluminio.
Envases que contienen 7 x 1 cápsulas duras en blísteres unidosis perforados de PVC / PVDC / aluminio.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
Sin instrucciones especiales.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Novartis Europharm Limited
Carretera de Wimblehurst
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU / 1/11/677 / 001-006
040949012
040949024
040949036
040949048
040949051
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
17.03.2011
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
Junio de 2014
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