Ingredientes activos: Ivabradina
Corlentor 5 mg comprimidos recubiertos con película.
Corlentor 7,5 mg comprimidos recubiertos con película.
Indicaciones ¿Por qué se usa Corlentor? ¿Para qué sirve?
Corlentor (ivabradina) es un medicamento para el corazón que se usa para tratar:
- sintomático de angina de pecho estable (una enfermedad que causa dolor en el pecho) en pacientes adultos cuya frecuencia cardíaca es mayor o igual a 70 latidos por minuto. Se usa en pacientes adultos que no pueden tolerar o no pueden tomar medicamentos para el corazón llamados beta También se usa en combinación con betabloqueantes en pacientes adultos cuya afección no se controla completamente con un betabloqueante.
- de insuficiencia cardíaca crónica en pacientes adultos cuya frecuencia cardíaca es mayor o igual a 75 latidos por minuto Se utiliza en combinación con la terapia convencional, que incluye el tratamiento con un betabloqueante o cuando los betabloqueantes están contraindicados o no son tolerados.
Acerca de la "angina de pecho estable" (comúnmente llamada "angina de pecho"):
La angina estable es una enfermedad cardíaca que se produce cuando el corazón no recibe suficiente oxígeno y suele aparecer entre los 40 y los 50 años de edad. El síntoma más común de la angina es el dolor o malestar en el pecho. Es más probable que la angina de pecho ocurra cuando el corazón late rápidamente en situaciones como "actividad física", emoción, exposición al frío o después de comer. Este aumento de la frecuencia cardíaca puede causar dolor en el pecho en personas que padecen angina.
Información sobre insuficiencia cardíaca crónica:
La insuficiencia cardíaca crónica es una enfermedad cardíaca que ocurre cuando el corazón no puede bombear suficiente sangre al resto del cuerpo. Los síntomas más comunes de la insuficiencia cardíaca son dificultad para respirar, fatiga, cansancio e hinchazón del cuerpo.
¿Cómo actúa Corlentor?
Corlentor actúa principalmente reduciendo la frecuencia cardíaca en unos pocos latidos por minuto. Esto reduce la necesidad de oxígeno del corazón, particularmente durante aquellas situaciones en las que es más probable un ataque de angina.
De esta forma, Corlentor ayuda a controlar y disminuir el número de ataques de angina. Además, dado que una frecuencia cardíaca elevada afecta adversamente la función cardíaca y la esperanza de vida de los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, la acción específica de reducción de la frecuencia cardíaca de la ivabradina ayuda a mejorar la función cardíaca y la esperanza de vida en estos pacientes.
Contraindicaciones Cuándo no se debe usar Corlentor
No tome Corlentor
- si es alérgico a la ivabradina oa cualquiera de los demás componentes de este medicamento;
- si su frecuencia cardíaca en reposo antes del tratamiento es demasiado baja (menos de 70 latidos por minuto);
- si sufre un shock cardiogénico (una enfermedad del corazón tratada en el hospital);
- si padece un trastorno del ritmo cardíaco;
- si sufre un infarto;
- si tiene la tensión arterial muy baja;
- si padece angina inestable (una forma grave en la que el dolor de pecho se presenta con mucha frecuencia y con o sin esfuerzo);
- si tiene insuficiencia cardíaca que ha empeorado recientemente;
- si el latido del corazón lo impone exclusivamente el marcapasos;
- si tiene problemas de hígado graves;
- si ya está tomando medicamentos para tratar infecciones por hongos (como ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (como iosamicina, claritromicina, telitromicina o eritromicina administrados por vía oral) o medicamentos para tratar infecciones por VIH (como nelfinavir, ritonavir) o nefazodona ( medicamento para tratar la depresión) o diltiazem, verapamilo (usado para la presión arterial alta o angina de pecho);
- si es una mujer que puede tener hijos y no utiliza un "método anticonceptivo adecuado";
- si está embarazada o intentando tener un hijo;
- si está amamantando.
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Corlentor
Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar Corlentor.
- si sufre alteraciones del ritmo cardíaco (como latidos cardíacos irregulares, palpitaciones, aumento del dolor en el pecho) o fibrilación auricular grave (una forma de arritmia que hace que los latidos cardíacos sean irregulares), o un "trastorno del electrocardiograma (ECG) llamado" síndrome del QT ",
- si se cansa con facilidad, se siente mareado o le falta el aire (esto podría significar que su corazón late demasiado lento),
- si padece síntomas de fibrilación auricular (inusualmente altos (más de 110 latidos por minuto) o frecuencia cardíaca irregular en reposo sin motivo aparente que dificulte la medición),
- si ha tenido un ictus reciente (ataque cerebral),
- si tiene la presión arterial baja de leve a moderada,
- si padece tensión arterial descontrolada, especialmente tras un cambio en el tratamiento antihipertensivo,
- si tiene insuficiencia cardíaca grave o insuficiencia cardíaca con una anomalía en el electrocardiograma (ECG) denominada "bloqueo de rama",
- si padece una enfermedad crónica de la retina,
- si tiene problemas de hígado moderados,
- si tiene problemas graves de riñón.
Si se encuentra en alguna de las situaciones anteriores, consulte a su médico inmediatamente antes o durante el tratamiento con Corlentor.
Niños
Corlentor no debe utilizarse en niños y adolescentes menores de 18 años.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden cambiar el efecto de Corlentor?
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento.
Asegúrese de informar a su médico si está tomando alguno de los siguientes medicamentos, ya que es posible que sea necesario controlar o ajustar la dosis de Corlentor:
- fluconazol (un medicamento antifúngico)
- rifampicina (un antibiótico)
- barbitúricos (para el insomnio o la epilepsia)
- fenitoína (para la epilepsia)
- Hypericum perforatum o hierba de San Juan (producto a base de plantas utilizado para la depresión)
- medicamentos que prolongan el intervalo QT para tratar alteraciones del ritmo u otras afecciones como:
- quinidina, disopiramida, ibutilida, sotalol, amiodarona (para tratar las alteraciones del ritmo cardíaco)
- bepridil (para tratar la angina de pecho)
- ciertos tipos de medicamentos para tratar la ansiedad, la esquizofrenia u otras psicosis (como pimozida, ziprasidona, sertindol)
- medicamentos para la malaria (como mefloquina o halofantrina)
- eritromicina intravenosa (un antibiótico) - pentamidina (un antiparasitario)
- cisaprida (utilizada para el reflujo gastroesofágico)
- Algunos tipos de diuréticos que pueden causar niveles bajos de potasio en sangre, como furosemida, hidroclorotiazida, indapamida (utilizados para tratar el edema, para la presión arterial alta).
Toma de Corlentor con alimentos y bebidas
Evite el jugo de toronja mientras toma Corlentor
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo y lactancia
No tome Corlentor si está embarazada o planea quedar embarazada (ver "No tome Corlentor"). Si está embarazada y ha tomado Corlentor, hable con su médico.
No tome Corlentor si puede tener hijos, a menos que esté utilizando las medidas anticonceptivas adecuadas (ver "No tome Corlentor").
No tome Corlentor si está amamantando (ver "No tome Corlentor"). Hable con su médico si está amamantando o tiene la intención de amamantar, ya que debe interrumpir la lactancia si toma Corlentor.
Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.
Conducción y uso de máquinas
Corlentor puede provocar fenómenos visuales luminosos temporales (un brillo temporal en el campo de visión, ver "Posibles efectos secundarios"). Si esto le sucede, tenga mucho cuidado al conducir o manejar maquinaria, especialmente cuando puede haber cambios repentinos en la intensidad de la luz, especialmente al conducir de noche.
Corlentor contiene lactosa
Si su médico le ha indicado que padece una intolerancia a ciertos azúcares, consulte con él antes de tomar este medicamento.
Dosis, método y momento de administración Cómo usar Corlentor: Posología
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico o farmacéutico. En caso de duda, consulte a su médico o farmacéutico.
Corlentor debe tomarse con las comidas.
Si está en tratamiento para la angina de pecho estable.
La dosis inicial no debe exceder un comprimido de Corlentor 5 mg dos veces al día. Si todavía tiene síntomas de angina y tolera bien la dosis diaria de 5 mg dos veces al día, la dosis puede aumentarse. La dosis de mantenimiento no debe exceder de 7,5 mg dos veces al día. Su médico le recetará la dosis. La dosis habitual es una comprimido por la mañana y un comprimido por la noche. En algunos casos (por ejemplo, si es una persona de edad avanzada), su médico puede recetarle la mitad de la dosis, por ejemplo, medio comprimido de 5 mg de Corlentor 5 mg (que corresponde a 2,5 mg de ivabradina) en la por la mañana y medio comprimido de 5 mg por la noche
Si está en tratamiento por insuficiencia cardíaca crónica.
La dosis inicial habitual recomendada es un comprimido de Corlentor 5 mg dos veces al día, que se aumentará si es necesario a un comprimido de Corlentor 7,5 mg dos veces al día. Su médico decidirá la dosis más adecuada. La dosis habitual es un comprimido por la mañana y un comprimido por la noche. En algunos casos (por ejemplo, si es una persona de edad avanzada), su médico puede recetarle que reduzca la dosis a la mitad, es decir, medio comprimido de 5 mg de Corlentor 5 mg (que corresponde a 2,5 mg de ivabradina) por la mañana y medio comprimido de 5 mg. .la noche.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Corlentor
Si toma más Corlentor del que debiera
Una dosis alta de Corlentor podría hacerle sentir sin aliento o cansado porque su frecuencia cardíaca se ha reducido demasiado. Si esto sucede, comuníquese con su médico de inmediato.
Si olvidó tomar Corlentor
Si olvidó tomar una dosis de Corlentor, tome la siguiente dosis a la hora habitual.
No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.
El calendario impreso en el blíster que contiene los comprimidos le ayudará a recordar cuándo tomó su último comprimido de Corlentor.
Si deja de tomar Corlentor
Dado que el tratamiento de la angina de pecho o la insuficiencia cardíaca crónica suele ser de por vida, debe hablar con su médico antes de dejar de tomar este medicamento.
Si estima que el efecto de Corlentor es demasiado fuerte o débil, comuníqueselo a su médico o farmacéutico.
Si tiene más preguntas sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Corlentor?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
La frecuencia de las posibles reacciones adversas enumeradas a continuación se describe utilizando la siguiente convención:
muy frecuentes: pueden afectar a más de 1 de cada 10 pacientes
Frecuentes: pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas.
poco frecuentes: pueden afectar hasta 1 de cada 100 pacientes
raras: pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 pacientes
muy raras: pueden afectar hasta 1 de cada 10.000 pacientes
frecuencia no conocida: la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles.
Las reacciones adversas más frecuentes que se producen con este medicamento dependen de la dosis y están relacionadas con su mecanismo de acción:
Muy común
Fenómenos visuales brillantes (breves momentos de aumento de brillo, a menudo causados por cambios repentinos en la intensidad de la luz). También se pueden describir como un halo, destellos de colores, ruptura de la imagen o imágenes múltiples. Estos fenómenos generalmente se desarrollan en los primeros dos meses de tratamiento, después de lo cual pueden ocurrir repetidamente y resolverse durante o después del tratamiento.
común
Cambio en la función cardíaca (los síntomas son una disminución de la frecuencia cardíaca) Estos fenómenos ocurren especialmente durante los primeros 2-3 meses de iniciar el tratamiento.
También se han informado otros efectos secundarios:
común
Contracción rápida e irregular del corazón, percepción anormal de los latidos del corazón, presión arterial descontrolada, dolor de cabeza, mareos y visión borrosa (visión borrosa).
Poco común
Palpitaciones y latidos cardíacos irregulares, malestar (náuseas), estreñimiento, diarrea, dolor abdominal, mareos (mareos), dificultad para respirar (disnea), calambres musculares, cambios en los parámetros de laboratorio: niveles elevados de ácido úrico en sangre, exceso de eosinófilos (un tipo de glóbulos blancos) y creatinina elevada (producto de la degradación del músculo) en la sangre, erupción cutánea, angioedema (como hinchazón de la cara, lengua o garganta, dificultad para respirar o tragar), presión arterial baja, desmayos, sensación de cansancio, sensación de debilidad. , rastro cardíaco anormal en el ECG, visión doble, visión deficiente.
Raro
Urticaria, picor, enrojecimiento de la piel, malestar.
Muy raro
Ritmo cardíaco irregular.
Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluidos los posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede informar los efectos secundarios directamente a través del sistema de notificación nacional que se enumera en el Apéndice V.
Al informar los efectos secundarios, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja y el blister después de "CAD". La fecha de caducidad se refiere al último día del mes.
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, ya que esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Qué contiene Corlentor
- El principio activo es ivabradina (como hidrocloruro). Corlentor 5 mg: un comprimido recubierto con película contiene 5 mg de ivabradina (equivalente a 5,390 mg de hidrocloruro de ivabradina). Corlentor 7,5 mg: un comprimido recubierto con película contiene 7,5 mg de ivabradina (equivalente a 8,085 mg de hidrocloruro de ivabradina).
- Los demás componentes del núcleo del comprimido son: lactosa monohidrato, estearato de magnesio (E470B), almidón de maíz, maltodextrina, sílice coloidal anhidra (E551), y en el recubrimiento del comprimido: hipromelosa (E464), dióxido de titanio (E171), macrogol 6000, glicerol (E422), estearato de magnesio (E470B), óxido de hierro amarillo (E172), óxido de hierro rojo (E172).
Aspecto de Corlentor y contenido del envase
Los comprimidos de Corlentor 5 mg son de color salmón, alargados, recubiertos con película, ranurados en ambos lados y grabados con "5" en un lado y en el otro.
Los comprimidos de Corlentor de 7,5 mg son comprimidos recubiertos con película, triangulares, de color salmón, grabados con "7,5" en un lado y en el otro.
Los comprimidos están disponibles en envases calendario (blísteres de aluminio / PVC) que contienen 14, 28, 56, 84, 98, 100 o 112 comprimidos.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
COMPRIMIDOS CORLENTOR 5 MG RECUBIERTOS CON PELÍCULA
▼ Medicamento sujeto a seguimiento adicional. Esto permitirá la rápida identificación de nueva información de seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar cualquier sospecha de reacciones adversas. Consulte la sección 4.8 para obtener información sobre cómo notificar las reacciones adversas.
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Un comprimido recubierto con película contiene 5 mg de ivabradina (equivalente a 5,390 mg de ivabradina como hidrocloruro).
Excipiente con efecto conocido: 63,91 mg de lactosa monohidrato.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película.
Comprimido recubierto con película, oblongo, de color salmón, ranurado en ambos lados, grabado con "5" en un lado.
La tableta se puede dividir en mitades iguales.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento sintomático de la angina de pecho crónica estable.
La ivabradina está indicada para el tratamiento sintomático de la angina de pecho crónica estable en adultos con enfermedad de las arterias coronarias y ritmo sinusal normal y frecuencia cardíaca ≥ 70 lpm. La ivabradina está indicada:
• en adultos que no pueden tolerar o que tienen una contraindicación para el uso de betabloqueantes
• o en combinación con betabloqueantes en pacientes no controlados adecuadamente con una dosis óptima de betabloqueantes.
Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica.
La ivabradina está indicada en la insuficiencia cardíaca crónica de clase II a IV de la NYHA con disfunción sistólica, en pacientes con ritmo sinusal y cuya frecuencia cardíaca es ≥ 75 lpm, en combinación con la terapia convencional, incluido el tratamiento con un betabloqueante o en caso de terapia con un betabloqueante. está contraindicado o no se tolera (ver sección 5.1).
04.2 Posología y forma de administración
Dosis
Para las diferentes concentraciones, se encuentran disponibles comprimidos recubiertos con película que contienen 5 mg y 7,5 mg de ivabradina.
Tratamiento sintomático de la angina de pecho crónica estable
Se recomienda que la decisión de iniciar o titular el tratamiento se tome después de mediciones repetidas de la frecuencia cardíaca, un ECG o una monitorización ambulatoria de 24 horas.
La dosis inicial de ivabradina no debe exceder los 5 mg dos veces al día en pacientes menores de 75 años. Después de 3-4 semanas de tratamiento, si el paciente aún presenta síntomas, si la dosis inicial es bien tolerada y si la frecuencia cardíaca en reposo permanece por encima de 60 lpm, la dosis puede aumentarse a la siguiente dosis más alta en pacientes que reciben 2,5 mg. dos veces al día o 5 mg dos veces al día. La dosis de mantenimiento no debe exceder los 7,5 mg dos veces al día.
Si no hay mejoría de los síntomas de la angina en los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento, se debe interrumpir el tratamiento con ivabradina.
Además, si solo hay una respuesta sintomática limitada y cuando no hay una reducción clínicamente relevante en la frecuencia cardíaca en reposo dentro de los tres meses, se debe considerar la interrupción del tratamiento.
Si, durante el tratamiento, la frecuencia cardíaca en reposo disminuye por debajo de 50 latidos por minuto (lpm) o si el paciente informa síntomas relacionados con la bradicardia como mareos, fatiga o hipotensión, se debe ajustar la dosis, considerando también la dosis más baja de 2,5 mg dos veces. al día (medio comprimido de 5 mg dos veces al día). Después de la reducción de la dosis, se debe controlar la frecuencia cardíaca (ver sección 4.4). El tratamiento debe suspenderse si la frecuencia cardíaca permanece por debajo de 50 lpm o si los síntomas de bradicardia persisten a pesar de la reducción de la dosis.
Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica.
El tratamiento solo debe iniciarse en pacientes con insuficiencia cardíaca estable. Se recomienda que el médico tratante tenga experiencia en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica.
La dosis inicial habitual recomendada de ivabradina es de 5 mg dos veces al día. Después de dos semanas de tratamiento, la dosis puede aumentarse a 7,5 mg dos veces al día, si la frecuencia cardíaca en reposo es continuamente superior a 60 lpm, o disminuirse a 2,5 mg dos veces al día (medio comprimido). 5 mg dos veces al día) si el la frecuencia cardíaca en reposo permanece continuamente por debajo de 50 lpm o si tiene síntomas relacionados con la bradicardia como mareos, fatiga o hipotensión. Si la frecuencia cardíaca está entre 50 y 60 lpm, se debe mantener la dosis de 5 mg dos veces al día.
Si la frecuencia cardíaca en reposo disminuye persistentemente por debajo de 50 latidos por minuto (lpm) durante el tratamiento o si el paciente informa síntomas relacionados con la bradicardia, la dosis debe reducirse a la siguiente dosis más baja en pacientes que reciben 7, 5 mg dos veces al día o 5 mg dos veces al día. . Si la frecuencia cardíaca aumenta continuamente por encima de 60 latidos por minuto en reposo, la dosis puede ajustarse a la siguiente dosis más alta en pacientes que toman 2,5 mg dos veces al día o 5 mg dos veces al día.
Se debe interrumpir el tratamiento si la frecuencia cardíaca permanece por debajo de 50 lpm o si persisten los síntomas de bradicardia (ver sección 4.4).
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
En pacientes de 75 años de edad o mayores, se debe considerar una dosis inicial más baja (2,5 mg dos veces al día, es decir, medio comprimido de 5 mg dos veces al día) antes de un aumento de dosis si es necesario.
Pacientes con insuficiencia renal
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal y aclaramiento de creatinina superior a 15 ml / min (ver sección 5.2).
No hay datos disponibles en pacientes con aclaramiento de creatinina por debajo de 15 ml / min. Por tanto, la ivabradina debe utilizarse con precaución en este grupo de pacientes.
Pacientes con insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Se debe tener precaución al prescribir ivabradina a pacientes con insuficiencia hepática moderada.La ivabradina está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave ya que no se ha estudiado en este grupo de pacientes y se espera un gran aumento de la concentración sistémica (ver secciones 4.3 y 4.5).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de ivabradina en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica en niños menores de 18 años.
Los datos disponibles se describen en las secciones 5.1 y 5.2, pero no se puede hacer una recomendación posológica.
Método de administración
Los comprimidos deben tomarse por vía oral dos veces al día, es decir, una vez por la mañana y otra por la noche, durante las comidas (ver sección 5.2).
04.3 Contraindicaciones
- Hipersensibilidad al principio activo oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
- Frecuencia cardíaca en reposo por debajo de 70 latidos por minuto, antes del tratamiento
- Shock cardiogénico
- Infarto agudo del miocardio
- Hipotensión grave (
- insuficiencia hepática grave
- Síndrome del nódulo sinusal
- Bloqueo sinoauricular
- Insuficiencia cardíaca aguda o inestable
- Personas con marcapasos (frecuencia cardíaca establecida exclusivamente por el marcapasos)
- Angina inestable
- Bloqueo AV de tercer grado
- En combinación con potentes inhibidores del citocromo P450 3A4 como antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina). per os, iosamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) y nefazodona (ver secciones 4.5 y 5.2)
- En combinación con verapamilo o diltiazem, que son inhibidores moderados de CYP3A4 con propiedades reductoras de la frecuencia cardíaca (ver sección 4.5).
- Embarazo, lactancia y mujeres en edad fértil que no utilizan medidas anticonceptivas adecuadas (ver sección 4.6).
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
Advertencias especiales
Falta de beneficio en los resultados clínicos en pacientes con angina de pecho estable crónica sintomática
La ivabradina está indicada solo para el tratamiento sintomático de la angina de pecho crónica estable, ya que la ivabradina no ha mostrado ningún beneficio sobre los resultados cardiovasculares (por ejemplo, infarto de miocardio o muerte cardiovascular) (ver sección 5.1).
Medición de frecuencia cardíaca
Dado que la frecuencia cardíaca puede fluctuar considerablemente con el tiempo, al determinar la frecuencia cardíaca antes de iniciar el tratamiento con ivabradina y al considerar la titulación de la dosis en pacientes que reciben ivabradina, se deben considerar mediciones repetidas de la frecuencia cardíaca, un ECG o una monitorización ambulatoria de 24 horas.Lo anterior también se aplica a pacientes con una frecuencia cardíaca baja, especialmente cuando la frecuencia cardíaca desciende por debajo de 50 lpm o después de una reducción de la dosis (ver sección 4.2).
Arritmia cardíaca
La ivabradina no es eficaz en el tratamiento o la prevención de arritmias cardíacas y es probable que pierda su eficacia cuando se produce una taquiarritmia (es decir, taquicardia ventricular o supraventricular). Por lo tanto, no se recomienda la ivabradina en pacientes con fibrilación auricular u otras arritmias cardíacas que interfieren con la función. del nódulo sinoauricular.
En pacientes tratados con ivabradina, el riesgo de desarrollar fibrilación auricular aumenta (ver sección 4.8). Se ha notificado fibrilación auricular con más frecuencia en pacientes que toman amiodarona concomitante o antiarrítmicos potentes de clase I. Se recomienda que se realicen controles clínicos periódicos en pacientes tratados con ivabradina para comprobar la aparición de fibrilación auricular (prolongada o paroxística). Monitorización del ECG, si está clínicamente indicado (por ejemplo, en el caso de angina agravada, palpitaciones, pulso irregular).
Se debe informar a los pacientes de los signos y síntomas de la fibrilación auricular y se les debe recomendar que se comuniquen con su médico si se presentan estos signos y síntomas.
Si se desarrolla fibrilación auricular durante el tratamiento, se debe reconsiderar cuidadosamente el equilibrio de beneficios y riesgos de continuar el tratamiento con ivabradina.
Los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con defectos de conducción intraventricular (bloqueo del haz izquierdo, bloqueo del haz derecho) y disincronía ventricular deben ser monitoreados de cerca.
Uso en pacientes con bloqueo AV de segundo grado
No se recomienda la ivabradina en pacientes con bloqueo AV de segundo grado.
Uso en pacientes con frecuencia cardíaca reducida
No se debe administrar ivabradina a pacientes con una frecuencia cardíaca en reposo antes del tratamiento por debajo de 70 latidos por minuto (ver sección 4.3).
Si, durante el tratamiento, la frecuencia cardíaca en reposo disminuye de forma persistente por debajo de 50 lpm o si el paciente informa síntomas relacionados con la bradicardia como mareos, fatiga o hipotensión, se debe reducir la dosis o se debe interrumpir el tratamiento. 50 lpm o si persisten los síntomas debidos a la bradicardia (ver sección 4.2).
Combinación con bloqueadores de los canales de calcio
El uso combinado de ivabradina con bloqueantes de los canales de calcio que reducen la frecuencia cardíaca como verapamilo o diltiazem está contraindicado (ver secciones 4.3 y 4.5). No hubo ningún problema de seguridad de la combinación de ivabradina con nitratos y bloqueadores de los canales de calcio de tipo dihidropiridina como amlodipina. No se ha demostrado una "eficacia adicional" de la ivabradina en combinación con bloqueadores de los canales de calcio del tipo dihidropiridina (ver sección 5.1).
Insuficiencia cardiaca crónica
La insuficiencia cardíaca debe ser estable antes de considerar el tratamiento con ivabradina. La ivabradina debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase funcional IV de la NYHA, ya que los datos disponibles en esta población son limitados.
Carrera
No se recomienda el uso de ivabradina inmediatamente después de un accidente cerebrovascular, ya que no hay datos disponibles.
Función visual
La ivabradina afecta la función de la retina (ver sección 5.1). Hasta la fecha, no hay evidencia de un efecto tóxico de la ivabradina en la retina, sin embargo, se desconocen los efectos sobre la función de la retina del tratamiento a más largo plazo. Se debe considerar la interrupción del tratamiento en caso de un empeoramiento inesperado de la función visual. Se debe tener precaución en pacientes con retinitis pigmentosa.
Precauciones de uso
Pacientes con hipotensión
Se dispone de datos limitados en pacientes con hipotensión leve a moderada y, por lo tanto, ivabradina debe utilizarse con precaución en estos pacientes.La ivabradina está contraindicada en pacientes con hipotensión grave (presión arterial
Fibrilación auricular - Arritmias cardíacas
No hay evidencia de riesgo de bradicardia (excesiva) al volver al ritmo sinusal cuando se realiza cardioversión farmacológica en pacientes que reciben ivabradina. Sin embargo, en ausencia de datos completos, se debe considerar la cardioversión eléctrica (DC) no urgente 24 horas después de la última ingesta de ivabradina.
Uso en pacientes con síndrome de QT largo congénito o tratados con medicamentos que prolongan el intervalo QT
Debe evitarse el uso de ivabradina en pacientes con síndrome de QT largo congénito o tratados con medicamentos que prolongan el intervalo QT (ver sección 4.5). Si la combinación resulta necesaria, se debe realizar una monitorización cardíaca cuidadosa.
La frecuencia cardíaca reducida, como la causada por la ivabradina, puede exacerbar la prolongación del intervalo QT, lo que puede provocar arritmias graves y, en particular, Giros del dedo del pie.
Pacientes hipertensos que requieran cambios en el tratamiento antihipertensivo
En el estudio SHIFT, más pacientes informaron episodios de aumento de la presión arterial mientras tomaban ivabradina (7,1%) que los pacientes que tomaban placebo (6,1%). Estos episodios ocurrieron con mayor frecuencia poco después de que se cambiara el tratamiento antihipertensivo, fueron transitorios y no afectaron el efecto del tratamiento con ivabradina.
Cuando se realizan modificaciones al tratamiento en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica que reciben ivabradina, se debe controlar la presión arterial después de un intervalo de tiempo adecuado (ver sección 4.8).
Excipientes
Como los comprimidos contienen lactosa, los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Interacciones farmacodinámicas
Combinaciones no recomendadas
Medicamentos que prolongan el intervalo QT
- medicamentos cardiovasculares que prolongan el intervalo QT (p. ej., quinidina, disopiramida, bepridil, sotalol, ibutilida, amiodarona)
- medicamentos no cardiovasculares que prolongan el intervalo QT (por ejemplo, pimozida, ziprasidona, sertindol, mefloquina, halofantrina, pentamidina, cisaprida, eritromicina intravenosa)
Debe evitarse el uso concomitante de medicamentos que prolongan el intervalo QT cardiovasculares y no cardiovasculares con ivabradina, ya que la prolongación del intervalo QT puede verse agravada por la reducción de la frecuencia cardíaca. Si la combinación resulta necesaria, se debe prestar especial atención. Monitorización cardíaca (ver sección 4.4) .
Uso concomitante con precauciones
Diuréticos que causan pérdida de potasio (diuréticos tiazídicos y diuréticos de asa): la hipopotasemia puede aumentar el riesgo de arritmias. Dado que la ivabradina puede causar bradicardia, el resultado de la combinación de hipopotasemia y bradicardia es un factor predisponente para arritmias graves, especialmente en pacientes con síndrome de QT largo congénito e inducido por fármacos.
Interacciones farmacocinéticas
Citocromo P450 3A4 (CYP3A4)
La ivabradina se metaboliza únicamente por CYP3A4 y es un inhibidor muy débil de este citocromo.Se ha demostrado que ivabradina no afecta el metabolismo y las concentraciones plasmáticas de otros sustratos de CYP3A4 (inhibidores débiles, moderados y potentes). Los inhibidores e inductores de CYP3A4 pueden interactuar con la ivabradina y afectar su metabolismo y farmacocinética a un nivel clínicamente significativo.Los estudios de interacción farmacológica han establecido que los inhibidores de CYP3A4 aumentan las concentraciones plasmáticas de ivabradina, mientras que los inductores disminuyen. Un aumento en la concentración plasmática de ivabradina puede estar asociado con un riesgo de bradicardia excesiva (ver sección 4.4).
Contraindicaciones para usar en combinación.
El uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 como antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina per os, iosamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) y nefazodona están contraindicados (ver sección 4.3). Los potentes inhibidores de CYP3A4, ketoconazol (200 mg una vez al día) e iosamicina (1 g una vez al día) aumentan la concentración plasmática media de ivabradina en 7-8 veces.
Inhibidores moderados del CYP3A4: Los estudios de interacción específicos en voluntarios sanos y pacientes han demostrado que la combinación de ivabradina con medicamentos que disminuyen la frecuencia cardíaca, como diltiazem o verapamilo, conduce a un aumento de la concentración de ivabradina (aumento del área bajo la curva) (AUC) de 2-3 veces) y una disminución adicional de la frecuencia cardíaca de 5 lpm. El uso concomitante de ivabradina con estos medicamentos está contraindicado (ver sección 4.3).
No se recomienda el uso combinado
Zumo de pomelo: la concentración de ivabradina se duplica tras la coadministración con zumo de pomelo. Por tanto, debe evitarse la ingesta de zumo de pomelo.
Precaución para su uso en combinación
- Inhibidores moderados del CYP3A4: Se puede considerar el uso de ivabradina en combinación con otros inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, fluconazol) a la dosis inicial de 2,5 mg dos veces al día y si la frecuencia cardíaca en reposo es mayor a 70 lpm, controlando la frecuencia cardíaca.
- Inductores de CYP3A4: inductores de CYP3A4 (p. Ej., Rifampicina, barbitúricos, fenitoína, Hypericum perforatum [Hierba de San Juan]) puede disminuir la concentración y la actividad de la ivabradina. El uso concomitante de medicamentos inductores del CYP3A4 puede requerir un ajuste de la dosis de ivabradina. Se ha demostrado que el uso combinado de ivabradina 10 mg dos veces al día con hierba de San Juan da como resultado una reducción del 50% en el AUC de ivabradina. La ingesta de hierba de San Juan debe limitarse durante el tratamiento. Con ivabradina
Otros usos en asociación
Los estudios de interacciones medicamentosas específicas no han mostrado efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética y farmacodinamia de ivabradina para los siguientes medicamentos: inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inhibidores de la HMG CoA reductasa (simvastatina), bloqueantes de los canales de calcio dihidropiridínicos (amlopidina, lacipidina). ), digoxina y warfarina Además, no hubo efectos clínicamente significativos de ivabradina sobre la farmacocinética de simvastatina, amlodipino, lacidipino, sobre la farmacocinética y farmacodinamia de digoxina, warfarina y sobre la farmacodinamia de la aspirina.
Durante los ensayos clínicos esencial Fase III: los siguientes medicamentos se han combinado de forma rutinaria con ivabradina sin ninguna evidencia de seguridad: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de la angiotensina II, betabloqueantes, diuréticos, agentes antialdosterona, nitratos de corta y larga duración, inhibidores de la HMG CoA reductasa, fibratos, inhibidores de la bomba de protones, agentes antidiabéticos orales, aspirina y otros fármacos antiplaquetarios.
Población pediátrica
Los estudios de interacciones solo se han realizado en adultos.
04.6 Embarazo y lactancia
Las mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento (ver sección 4.3).
El embarazo
Los datos sobre el uso de ivabradina en mujeres embarazadas no existen o son limitados. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Estos estudios han mostrado efectos embriotóxicos y teratogénicos (ver sección 5.3). El riesgo potencial para los seres humanos. Los seres humanos se desconoce, por lo tanto ivabradina está contraindicada durante el embarazo (ver sección 4.3).
Hora de la comida
Los estudios en animales indican que la ivabradina se excreta en la leche, por lo que está contraindicada durante la lactancia (ver sección 4.3).
Las mujeres que requieran tratamiento con ivabradina deben dejar de amamantar y elegir un método alternativo de alimentación para el bebé.
Fertilidad
Los estudios en ratas no mostraron ningún efecto sobre la fertilidad de machos y hembras (ver sección 5.3).
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Se realizó un estudio específico en voluntarios sanos para evaluar la posible influencia de la ivabradina en la capacidad de conducción y no se encontró ningún cambio en la capacidad de conducción.Sin embargo, en la experiencia postcomercialización se han notificado casos de alteración de la capacidad de conducción debido a síntomas visuales. La ivabradina puede provocar fenómenos luminosos transitorios que consisten principalmente en fosfenos (ver sección 4.8). La posible aparición de estos fenómenos lumínicos debe tenerse en cuenta al conducir o utilizar maquinaria en situaciones en las que puedan producirse cambios bruscos en la intensidad de la luz, especialmente al conducir de noche.
La ivabradina no afecta la capacidad de utilizar máquinas.
04.8 Efectos indeseables
Resumen del perfil de seguridad
La ivabradina se ha estudiado en ensayos clínicos en los que participaron casi 45.000 pacientes.
Las reacciones adversas más frecuentes observadas con ivabradina, fenómenos luminosos (fosfenos) y bradicardia, son dosis-dependientes y están correlacionadas con el efecto farmacológico del medicamento.
Tabla de reacciones adversas
Las siguientes reacciones adversas se observaron durante los ensayos clínicos y se enumeran utilizando la siguiente frecuencia: muy frecuentes (≥1 / 10); común (≥1 / 100,
* Frecuencia calculada a partir de ensayos clínicos para eventos adversos informados a partir de informes espontáneos.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
El 14,5% de los pacientes informó fenómenos de luz (fosfenos), descritos como un "aumento transitorio del brillo en un" área limitada del campo visual. Suelen ser desencadenados por cambios bruscos en la intensidad de la luz. Los fosfenos también se pueden describir como un halo, descomposición de la imagen (efectos estroboscópicos o caleidoscópicos), luces de colores intensos o imágenes múltiples (persistencia retiniana). La aparición de fosfenos suele ocurrir dentro de los dos primeros meses de terapia, después de lo cual pueden ocurrir repetidamente.
En general, se informa que los fosfenos tienen una intensidad leve o moderada. Todos los fosfenos se resolvieron durante o después del tratamiento y la mayoría (77,5%) se resolvieron durante el tratamiento. Menos del 1% de los pacientes cambiaron sus hábitos diarios o tuvieron que interrumpir el tratamiento debido a los fosfenos.
El 3,3% de los pacientes notificó bradicardia, principalmente durante los primeros 2-3 meses después del inicio del tratamiento. El 0,5% de los pacientes presentaba bradicardia grave con frecuencia cardíaca menor o igual a 40 lpm.
En el estudio SIGNIFY, se observó fibrilación auricular en el 5,3% de los pacientes que tomaban ivabradina en comparación con el 3,8% de los pacientes del grupo placebo. en un análisis combinado De todos los ensayos clínicos Fase II / III controlados doble ciego de al menos tres meses de duración, que incluyeron a más de 40.000 pacientes, la incidencia de fibrilación auricular fue del 4,86% en los pacientes tratados con ivabradina, en comparación con el 4,08% del grupo de control, que corresponde a una razón de riesgo de 1,26, IC del 95% [1,15 - 1,39].
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través de la página web: www. agenziafarmaco .gov.it / it / directores de la Agencia Italiana de Medicamentos.
04.9 Sobredosis
Síntomas
La sobredosis puede provocar bradicardia grave y prolongada (ver sección 4.8).
Gestión
La bradicardia grave debe tratarse sintomáticamente en un entorno especializado. En el caso de bradicardia con mala tolerancia hemodinámica, se puede considerar el tratamiento sintomático que incluya el uso intravenoso de fármacos agonistas beta como la isoprenalina. Si es necesario, se puede instituir una electroestimulación cardíaca temporal.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: terapia cardíaca.
Código ATC: C01EB17.
Mecanismo de acción
La ivabradina es un fármaco que reduce selectivamente la frecuencia cardíaca al actuar mediante la inhibición selectiva y específica de la corriente del marcapasos cardíaco. LOS f, que controla la despolarización diastólica espontánea en el nódulo sinusal y regula la frecuencia cardíaca. Los efectos cardíacos son específicos del nódulo sinusal, sin efecto sobre los tiempos de conducción intraauricular, auriculoventricular o intraventricular, ni sobre la contractilidad miocárdica o la repolarización ventricular.
La ivabradina también puede interactuar con la corriente LOS h presente en la retina y que tiene características muy cercanas a la de la corriente cardíaca LOS F. Esta corriente interviene en el proceso de resolución temporal del sistema visual, reduciendo la respuesta retiniana a estímulos luminosos intensos. En algunas circunstancias desencadenantes (por ejemplo, cambios rápidos en el brillo), una inhibición parcial de LOS h por parte de la ivabradina subyace a los fenómenos de luz que ocasionalmente pueden ser notificados por los pacientes. Los fenómenos de luz (fosfenos) se describen como un "aumento de brillo transitorio en un" área limitada del campo visual (ver sección 4.8).
Efectos farmacodinámicos
La principal propiedad farmacodinámica de la ivabradina en humanos es una reducción específica de la frecuencia cardíaca dependiente de la dosis. El análisis de la reducción de la frecuencia cardíaca con dosis de hasta 20 mg dos veces al día indica que existe una tendencia a alcanzar una meseta, lo que es coherente con la reducción del riesgo de sufrir bradicardias graves con una frecuencia inferior a 40 lpm (ver sección 4.8).
A las dosis normalmente recomendadas, la reducción de la frecuencia cardíaca es de aproximadamente 10 lpm en reposo y durante el ejercicio. Esto conduce a una reducción de la carga de trabajo cardíaca y del consumo de oxígeno por parte del miocardio. La ivabradina no afecta la conducción intracardíaca, la contractilidad (ausencia de efecto inotrópico negativo) o la repolarización ventricular:
- en estudios clínicos electrofisiológicos, la ivabradina no tuvo ningún efecto sobre los tiempos de conducción auriculoventricular o intraventricular ni sobre el intervalo QT corregido;
- en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo (fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) entre el 30 y el 45%), la ivabradina no tuvo ningún efecto adverso sobre la fracción de eyección.
Eficacia clínica y seguridad
La eficacia antianginosa y antiisquémica de la ivabradina se evaluó en cinco ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego (tres frente a placebo y los otros frente a atenolol y amlodipino, respectivamente). Estos estudios incluyeron un total de 4.111 pacientes con angina de pecho. , de los cuales 2.617 tratados con ivabradina.
Se encontró que la ivabradina 5 mg dos veces al día era eficaz en los parámetros de la prueba de esfuerzo dentro de las 3-4 semanas de tratamiento, y se confirmó la eficacia con 7,5 mg dos veces al día. En particular, el beneficio adicional sobre la dosis de 5 mg dos veces al día se estableció en un estudio controlado comparando con atenolol: la duración total del ejercicio evaluado al valor mínimo de eficacia aumentó aproximadamente 1 minuto después de un mes de tratamiento con 5 mg dos veces al día. diariamente y mejoró aún más en casi 25 segundos después de un período posterior de 3 meses de titulación forzada a 7.5 mg dos veces al día En este estudio, los beneficios antianginosos y antiisquémicos de la ivabradina se han confirmado en pacientes ≥ 65 años. Se encontró que la eficacia de 5 y 7,5 mg dos veces al día sobre los parámetros de la prueba ergométrica fue consistente en todos los estudios (duración total del ejercicio, tiempo hasta la interrupción de la prueba de esfuerzo del dolor anginoso, tiempo hasta el inicio del dolor anginoso y tiempo hasta el inicio del 1 mm de desplazamiento del segmento ST) y se asoció con una disminución de aproximadamente el 70% en la frecuencia de los ataques de angina.El régimen de dos veces al día dio una "eficacia uniforme en" un lapso de 24 horas.
En un estudio aleatorizado controlado con placebo en 889 pacientes, la ivabradina administrada además de atenolol 50 mg una vez al día demostró una eficacia aditiva en todos los parámetros de la prueba de esfuerzo (ETT) en el punto mínimo de la actividad del fármaco (12 horas después de la ingesta oral).
En un estudio aleatorizado controlado con placebo en 725 pacientes, ivabradina no mostró eficacia aditiva sobre amlodipino 10 mg una vez al día en el punto mínimo de actividad del fármaco (12 horas después de la ingesta oral), mientras que se demostró una eficacia aditiva en el pico (3- 4 horas después de la ingesta oral).
En un estudio aleatorizado y controlado con placebo en 1277 pacientes, la ivabradina demostró una eficacia aditiva estadísticamente significativa sobre la respuesta al tratamiento (definida como la reducción de al menos 3 ataques de angina por semana y / o el alargamiento de al menos 60 segundos en el tiempo hasta el subnivel). De 1 mm del segmento ST durante la prueba de esfuerzo al rueda de andar) además de amlodipino 5 mg una vez al día o nifedipino GITS 30 mg una vez al día, al mínimo de actividad del fármaco (12 horas después de la ingesta oral de ivabradina) durante un período de tratamiento de 6 semanas (OR = 1, 3, IC del 95% [1,0 -1,7]; p = 0,012) La ivabradina no mostró eficacia aditiva en otros parámetros de la prueba de esfuerzo (criterios de valoración secundarios) a la actividad mínima del fármaco, mientras que sí mostró eficacia aditiva en la actividad máxima (3-4 horas después de la ingesta oral de ivabradina).
La eficacia de la ivabradina se mantuvo completamente durante los períodos de tratamiento de 3 o 4 meses en los estudios de eficacia clínica. No hubo evidencia de desarrollo de tolerancia al fármaco (pérdida de eficacia) durante el tratamiento, ni de ningún fenómeno. rebote después de un cese abrupto del tratamiento. Los efectos antianginosos y antiisquémicos de la ivabradina se asociaron con una reducción de la frecuencia cardíaca dependiente de la dosis y con una reducción significativa del producto frecuencia-presión (frecuencia cardíaca x presión arterial sistólica) en reposo y durante el ejercicio. Los efectos sobre la presión arterial y la resistencia vascular periférica fueron menores y clínicamente insignificantes.
Se demostró una reducción sostenida de la frecuencia cardíaca en pacientes tratados con ivabradina durante al menos un año (n = 713). No se observó influencia sobre el metabolismo de lípidos o carbohidratos.
La eficacia antianginosa y antiisquémica de la ivabradina también se mantiene en pacientes diabéticos (n = 457) con un perfil de seguridad similar al observado en la población general.
Se realizó un gran estudio de resultados, BEAUTIFUL, en 10917 pacientes con enfermedad de las arterias coronarias y disfunción del ventrículo izquierdo (infarto agudo de miocardio u hospitalización por nueva aparición o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. El estudio no mostró diferencias en la tasa de resultado primario compuesto en la ivabradina). grupo versus grupo placebo (riesgo relativo de ivabradina: placebo 1,00, p = 0,945).
En el análisis post hoc de un subgrupo de pacientes con angina sintomática en la aleatorización (n = 1507), no hubo informes de seguridad de muerte cardiovascular, hospitalización por infarto agudo de miocardio o insuficiencia cardíaca (ivabradina 12,0% versus placebo 15,5%, p = 0,05 ).
Se realizó un gran estudio de resultados clínicos, SIGNIFY, en 19.102 pacientes con enfermedad de las arterias coronarias y sin insuficiencia cardíaca clínicamente evidente (FEVI> 40%), además de la terapia de base óptima. Se utilizó un régimen superior a la posología aprobada (dosis inicial de 7,5 mg dos veces al día (5 mg dos veces al día, si la edad es ≥ 75 años) y se tituló hasta 10 mg dos veces al día). El principal criterio de eficacia fue la combinación de muerte cardiovascular o infarto de miocardio no fatal. El estudio no mostró diferencias en la frecuencia del criterio de valoración primario compuesto (PCE) en el grupo de ivabradina frente al grupo de placebo (riesgo relativo de ivabradina / placebo 1,08, p = 0,197). Se notificó bradicardia en el 17,9% de los pacientes del grupo de ivabradina ( 2,1% en el grupo placebo) El 7,1% de los pacientes recibieron verapamilo, diltiazem o inhibidores potentes del CYP3A4 durante el estudio.
Se observó un pequeño aumento estadísticamente significativo en PCE en un subgrupo preespecificado de pacientes con angina al inicio, CCS clase II o superior (n = 12,049) (tasas anuales 3.4% vs 2.9%, riesgo relativo ivabradina / placebo 1.18, p = 0.018) , pero no en el subgrupo de la población total de pacientes con angina en clase CCS ≥ I (n = 14.286) (riesgo relativo ivabradina / placebo 1,11, p = 0,110).
La dosis utilizada en el estudio, superior a la aprobada, no explica del todo los resultados obtenidos.
El estudio SHIFT es un gran estudio multicéntrico, internacional, aleatorizado, controlado, doble ciego de resultados con placebo en 6,505 pacientes adultos con insuficiencia cardíaca crónica (≥ 4 semanas), clase II a IV de la NYHA, con una fracción de eyección ventricular izquierda reducida (FEVI). ≤ 35%) y una frecuencia cardíaca en reposo ≥ 70 lpm.
Los pacientes recibieron terapia convencional que incluía betabloqueantes (89%), inhibidores de la ECA y / o antagonistas de la angiotensina II (91%), diuréticos (83%) y agentes antialdosterona (60%). En el grupo tratado con ivabradina, 67 % de los pacientes fueron tratados con 7,5 mg dos veces al día. La mediana de seguimiento fue de 22,9 meses. El tratamiento con ivabradina se asoció con una reducción media de la frecuencia cardíaca de 15 lpm en comparación con la línea de base de 80 lpm La diferencia en la frecuencia cardíaca entre el grupo de ivabradina y el placebo fue de 10,8 lpm a los 28 días, 9,1 lpm a los 12 meses y 8,3 lpm a los 24 meses.
El estudio demostró una reducción del riesgo relativo del 18% clínica y estadísticamente significativa en la frecuencia de la variable principal compuesta de mortalidad cardiovascular y hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (índice de riesgo: 0,82, IC del 95% [0,75; 0,90] - p
Efecto del tratamiento sobre el criterio de valoración principal compuesto, sus componentes y criterios de valoración secundarios
La reducción observada en el criterio de valoración principal se mantuvo independientemente del sexo, la clasificación de la NYHA, la etiología isquémica o no isquémica de la insuficiencia cardíaca y los antecedentes previos de diabetes o hipertensión.
En el subgrupo de pacientes con HR ≥ 75 lpm (n = 4150), se observó una mayor reducción en la variable principal compuesta del 24% (cociente de riesgo: 0,76, IC del 95% [0,68; 0,85] - p
En este subgrupo de pacientes, el perfil de seguridad de ivabradina es consistente con el de la población total.
Se observó un efecto significativo sobre el criterio de valoración principal compuesto en el grupo total de pacientes que recibieron terapia con betabloqueantes (índice de riesgo: 0,85, IC del 95% [0,76; 0,94]).
En el subgrupo de pacientes con HR ≥ 75 lpm y con la dosis óptima recomendada de betabloqueante, no se observó ningún beneficio estadísticamente significativo en el criterio de valoración principal compuesto (cociente de riesgo: 0,97, IC del 95% [0,74; 1, 28]) y otros criterios de valoración secundarios, incluida la hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (índice de riesgo: 0,79, IC del 95% [0,56; 1,10]) o muerte por insuficiencia cardíaca (índice de riesgo: 0,69, IC del 95% [0,31; 1,53]).
En la última encuesta se informó una mejora significativa en la clase de la NYHA: mejoró en 887 pacientes (28%) tratados con ivabradina en comparación con 776 pacientes (24%) tratados con placebo (p = 0,001).
Población pediátrica
Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 116 pacientes pediátricos (17 de 6 a 12 meses, 36 de 1 a 3 años y 63 de 3 a 18 años) con insuficiencia cardíaca crónica y miocardiopatía dilatada (MCD). además del óptimo tratamiento básico. 74 pacientes recibieron ivabradina (con una proporción de 2: 1). La dosis inicial fue de 0,02 mg / kg dos veces al día en el grupo de edad de 6 a 12 meses, de 0,05 mg / kg dos veces al día en el grupo de edad de 1 a 3 años y en el grupo de edad de 1 a 3 años. 3 y 18 años con peso corporal peso corporal ≥ 40 kg. La dosis se ajustó en función de la respuesta terapéutica con una dosis máxima de 0,2 mg / kg dos veces al día, 0,3 mg / kg dos veces al día y 15 mg / kg dos veces al día, respectivamente. En este estudio, la ivabradina se administró como una formulación líquida oral o como una tableta dos veces al día. La ausencia de diferencias farmacocinéticas entre las 2 formulaciones se demostró en un estudio cruzado de dos períodos, aleatorizado, abierto, realizado en 24 voluntarios adultos sanos.
Se logró una reducción del 20% en la frecuencia cardíaca, sin bradicardia, en el 69,9% de los pacientes del grupo de ivabradina frente al 12,2% del grupo de placebo durante el período de titulación de 2 a 8 semanas (razón de posibilidades: E = 17,24, IC del 95% [ 5,91; 50,30]).
La dosis media de ivabradina que resultó en una reducción del 20% en la frecuencia cardíaca fue de 0,13 ± 0,04 mg / kg dos veces al día, 0,10 ± 0,04 mg / kg dos veces al día, respectivamente. Día y 4,1 ± 2,2 mg dos veces al día en los subgrupos de edad de 1 a 3 años. , De 3 a 18 años y peso corporal
Después de 12 meses de tratamiento, la fracción de eyección ventricular izquierda media aumentó del 31,8% al 45,3% en el grupo de ivabradina en comparación con un aumento del 35,4% al 42,3% en el grupo de placebo. C "fue una mejora en la clase NYHA en el 37,7% de los pacientes tratados con ivabradina en comparación con el 25,0% de los pacientes del grupo placebo. Estas mejoras no fueron estadísticamente significativas.
El perfil de seguridad durante un año fue similar al descrito en pacientes adultos con insuficiencia cardíaca crónica.
No se han estudiado los efectos a largo plazo de la ivabradina sobre el crecimiento, la pubertad y el desarrollo general, así como la eficacia a largo plazo de la terapia con ivabradina en la infancia para reducir la enfermedad cardiovascular / mortalidad.
La Agencia Europea de Medicamentos ha renunciado a la obligación de presentar los resultados de los estudios con Corlentor en todos los subconjuntos de la población pediátrica en el tratamiento de la angina de pecho.
La Agencia Europea de Medicamentos ha renunciado a la obligación de presentar los resultados de los estudios con Corlentor en niños menores de 6 meses en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica.
05.2 Propiedades farmacocinéticas
En condiciones fisiológicas, la ivabradina se libera rápidamente de los comprimidos y es muy soluble en agua (> 10 mg / ml). La ivabradina es el enantiómero S y no se ha demostrado bioconversión. en vivo. El derivado N-desmetilado de la ivabradina se ha identificado como el principal metabolito activo en humanos.
Absorción y biodisponibilidad
La ivabradina se absorbe rápida y casi completamente después de la administración oral con un pico plasmático alcanzado en aproximadamente una hora en ayunas.La biodisponibilidad absoluta de los comprimidos recubiertos con película es aproximadamente del 40%, debido al efecto de primer paso en el intestino y el hígado.
Los alimentos retrasan la absorción aproximadamente una hora y aumentan su presencia en el plasma entre un 20 y un 30%. Se recomienda que el comprimido se tome con las comidas para reducir la variabilidad intraindividual de la concentración (ver sección 4.2).
Distribución
La ivabradina se une aproximadamente en un 70% a las proteínas plasmáticas y, en los pacientes, el volumen de distribución en el estado estacionario es cercano a 100 L.La concentración plasmática máxima después de la administración crónica a la dosis recomendada de 5 mg dos veces al día es de 22 ng / ml (CV = 29%) La concentración plasmática media en estado de equilibrio es de 10 ng / ml (CV = 38%).
Biotransformación
La ivabradina se metaboliza ampliamente en el hígado y el intestino mediante oxidaciones catalizadas únicamente por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). El principal metabolito activo es el derivado N-desmetil (S18982), con una concentración de aproximadamente el 40% de la de la molécula madre. El metabolismo de este metabolito activo también involucra al CYP3A4. Ivabradina tiene una baja afinidad por CYP3A4, no muestra una inducción o inhibición clínicamente relevante de CYP3A4 y, por lo tanto, es poco probable que altere el metabolismo o las concentraciones plasmáticas de los sustratos de CYP3A4. Por el contrario, los inhibidores e inductores potentes pueden alterar sustancialmente las concentraciones plasmáticas de ivabradina (ver sección). 4.5).
Eliminación
La ivabradina se elimina con una vida media principal de 2 horas (70-75% del AUC) en plasma y una vida media efectiva de 11 horas. El aclaramiento total es de aproximadamente 400 ml / min y el aclaramiento renal es de aproximadamente 70 ml / min. La excreción de metabolitos ocurre en partes iguales con las heces y la orina Aproximadamente el 4% de la dosis oral se excreta inalterada en la orina.
Linealidad / No linealidad
La cinética de la ivabradina es lineal en el rango de dosis oral de 0,5 a 24 mg.
Poblaciones especiales
- Pacientes de edad avanzada: No se observaron diferencias farmacocinéticas (AUC y Cmax) entre pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) o muy ancianos (≥ 75 años) y la población general (ver sección 4.2).
- Insuficiencia renal: el impacto de la insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina de 15 a 60 ml / min) sobre la farmacocinética de la ivabradina es mínimo, de acuerdo con la modesta contribución del aclaramiento renal (aproximadamente el 20%) a la excreción total. Ivabradina y su principal metabolito S18982 ( ver sección 4.2).
- Insuficiencia hepática: en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child Pugh hasta 7), el AUC de la ivabradina libre y su principal metabolito activo es aproximadamente un 20% mayor que en sujetos con función hepática normal. Los datos son insuficientes para sacar conclusiones en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.2 y 4.3).
- Población pediátrica: el perfil farmacocinético de ivabradina en pacientes pediátricos con insuficiencia cardíaca crónica de 6 meses a 18 años es similar al perfil farmacocinético descrito en adultos cuando se aplica un esquema de titulación basado en la edad y el peso.
Relación farmacocinética / farmacodinámica (PK / PD)
El análisis de la relación PK / PD mostró que la frecuencia cardíaca disminuye prácticamente de forma lineal con el aumento de las concentraciones plasmáticas de ivabradina y S18982 para dosis de hasta 15-20 mg dos veces al día. A dosis más altas, la disminución de la frecuencia cardíaca ya no es proporcional a las concentraciones plasmáticas de ivabradina y tiende a alcanzar una meseta. Las concentraciones elevadas de ivabradina, que pueden ocurrir cuando se coadministra ivabradina con inhibidores potentes del CYP3A4, pueden producir una disminución excesiva de la frecuencia cardíaca, aunque este riesgo se reduce con inhibidores moderados del CYP3A4 (ver secciones 4.3, 4.4 y 4.5). La relación PK / PD de la ivabradina en pacientes pediátricos con insuficiencia cardíaca crónica de 6 meses a 18 años es similar a la descrita en adultos.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de la seguridad farmacología, toxicidad por dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico. Los estudios de toxicidad reproductiva han demostrado que la ivabradina no tiene ningún efecto sobre la fertilidad de ratas machos y hembras. Cuando se trató a animales gestantes durante la organogénesis con dosis cercanas a las terapéuticas, se observó una mayor incidencia de fetos con defectos en ratas y un pequeño número de fetos con ectrodactilia en conejos.
En perros tratados con ivabradina (dosis de 2, 7 o 24 mg / kg / día) durante un año, se observaron cambios reversibles en la función de la retina, pero no se encontró que estuvieran asociados con daño a las estructuras oculares. Estos datos son consistentes con los efectos farmacológicos de la ivabradina y son atribuibles a su interacción con el medicamento actual. LOS h activada en hiperpolarización, presente en la retina, y que comparte una amplia homología con la corriente del marcapasos cardíaco LOS F.
Otros estudios a largo plazo con dosis repetidas y estudios de carcinogenicidad no revelaron ningún cambio de relevancia clínica.
Evaluación de riesgos ambientales (Evaluación de riesgos ambientales, ERA)
La evaluación del riesgo medioambiental de la ivabradina se realizó de acuerdo con las directrices europeas de ERA.
Los resultados de estas evaluaciones apoyan la ausencia de un riesgo ambiental de la ivabradina y la ivabradina no representa un peligro ambiental.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Núcleo
Lactosa monohidrato
Estearato de magnesio (E470B)
Maicena
Maltodextrina
Sílice coloidal anhidra (E551)
Película de revestimiento
Hipromelosa (E464)
Dióxido de titanio (E171)
Macrogol 6000
Glicerol (E422)
Estearato de magnesio (E470B)
Óxido de hierro amarillo (E172)
Óxido de hierro rojo (E172)
06.2 Incompatibilidad
Irrelevante.
06.3 Período de validez
3 años.
06.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Blíster de Aluminio / PVC contenido en cajas de cartón.
Packs
Envases calendario que contienen 14, 28, 56, 84, 98, 100 o 112 comprimidos recubiertos con película.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
Sin instrucciones especiales.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Francia
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU / 1/05/317 / 001-007
037060011
037060023
037060047
037060050
037060062
037060074
A.I.C. 037060035 / E: Corlentor 5 mg comprimidos recubiertos con película - envase de 56 comprimidos
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 25/10/2005
Fecha de la última renovación: 25/10/2010
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
03/2015
