Ingredientes activos: Sunitinib
SUTENT 12,5 mg cápsulas duras
SUTENT 25 mg cápsulas duras
SUTENT 37,5 mg cápsulas duras
SUTENT 50 mg cápsulas duras
Indicaciones ¿Por qué se usa Sutent? ¿Para qué sirve?
Sutent contiene el principio activo sunitinib, que es un inhibidor de la proteína quinasa. Se usa para tratar el cáncer al prevenir la actividad de un grupo específico de proteínas que se sabe que están involucradas en el crecimiento y diseminación de las células cancerosas.
Sutent solo se lo recetará un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer.
Sutent se usa para tratar a adultos con los siguientes tipos de cáncer:
- Cáncer de estroma gastrointestinal (GIST), un tipo de cáncer de estómago e intestinos, en los casos en los que el imatinib (otro medicamento contra el cáncer) ya no funciona o ya no se puede tomar.
- Cáncer de riñón metastásico (CCRM), un tipo de cáncer de riñón que se ha diseminado a otras partes del cuerpo.
- Tumores neuroendocrinos pancreáticos (pNET) (tumores de las células productoras de hormonas del páncreas) que están progresando o son irresecables
. Si no está seguro de cómo actúa Sutent o por qué le han recetado este medicamento, consulte a su médico.
Contraindicaciones cuando no se debe usar Sutent
No tome Sutent:
- Si es alérgico al sunitinib oa cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Sutent
Informe a su médico antes de tomar Sutent:
- Si tiene la presión arterial alta. Sutent puede hacer que su presión arterial se eleve. Su médico puede controlar su presión arterial mientras está tomando Sutent y necesitará tomar medicamentos para bajar su presión arterial si es necesario.
- Si tiene o ha tenido trastornos de la sangre, problemas de hemorragia o hematomas. El tratamiento con Sutent puede conllevar un mayor riesgo de hemorragia, cambios en el número de determinadas células sanguíneas cuya deficiencia conduce a anemia o afecta la capacidad de coagulación de la sangre. El riesgo de hemorragia puede ser mayor si está tomando warfarina o acenocumarol, medicamentos que diluyen la sangre para prevenir la formación de coágulos. Informe a su médico si experimenta algún sangrado mientras toma Sutent.
- Si tiene problemas de corazón. Sutent puede causar problemas cardíacos. Informe a su médico si se siente muy cansado, tiene dificultad para respirar o tiene pies y tobillos hinchados.
- Si experimenta cambios anormales en el ritmo cardíaco. Sutent puede provocar cambios en el ritmo cardíaco. Mientras esté en tratamiento con Sutent, es posible que su médico le haga un electrocardiograma para evaluar el alcance de estos cambios.Informe a su médico si se siente mareado, débil o tiene latidos cardíacos anormales mientras toma Sutent.
- Si ha tenido recientemente problemas con coágulos de sangre en sus venas y / o arterias (tipos de vasos sanguíneos), incluyendo accidente cerebrovascular, ataque cardíaco, embolia o trombosis. Póngase en contacto con su médico inmediatamente si experimenta síntomas como opresión o dolor en el pecho, dolor en los brazos, espalda, cuello o mandíbula, dificultad para respirar, entumecimiento o debilidad en un lado del cuerpo, temblores al caminar, dolor durante el tratamiento con Sutent. o mareos.
- Si tiene problemas de tiroides. Sutent puede causar problemas de tiroides. Dígale a su médico si se cansa más fácilmente mientras toma Sutent, generalmente siente más frío que otras personas, o su voz baja. Se debe controlar la función tiroidea antes de tomar Sutent y regularmente mientras esté tomando el medicamento. Si la tiroides no produce suficiente hormona tiroidea, puede ser necesario tomar una hormona tiroidea de reemplazo.
- Si tiene o ha tenido problemas con el páncreas o la vesícula biliar. Informe a su médico si presenta alguno de los siguientes signos y síntomas: dolor de estómago (parte superior del abdomen), náuseas, vómitos y fiebre, que pueden deberse a la inflamación del páncreas o de la vesícula biliar.
- Si tiene o alguna vez ha tenido problemas de hígado. Informe a su médico si experimenta alguno de los siguientes signos y síntomas de problemas hepáticos durante el tratamiento con Sutent: picazón, coloración amarillenta de la piel o los ojos, orina oscura y dolor o malestar en la zona superior derecha del estómago. Su médico debe realizar pruebas para comprobar la función hepática antes y durante el tratamiento con Sutent, y según sea clínicamente apropiado.
- Si tiene o ha tenido problemas de riñón. El médico controlará la función de los riñones.
- Si está a punto de someterse a una cirugía o ha tenido una operación recientemente, Sutent puede afectar la forma en que cicatrizan sus heridas. Generalmente, si está a punto de someterse a una operación, tendrá que dejar de usar Sutent. Su médico decidirá cuándo comenzar de nuevo el tratamiento con Sutent.
- Es recomendable hacerse una revisión dental antes de iniciar el tratamiento con Sutent.
- Si tiene o ha tenido dolor en la boca, dientes y / o mandíbula, hinchazón o llagas en la boca, entumecimiento o sensación de pesadez en la mandíbula, o pérdida de dientes, informe a su médico y dentista inmediatamente.
- Si se somete a un tratamiento dental invasivo o una cirugía dental, informe a su médico que está siendo tratado con Sutent, especialmente si también está tomando bisfosfonatos intravenosos o los ha tomado anteriormente.Los bisfosfonatos son medicamentos que se usan para prevenir complicaciones óseas que pueden haber sido recetadas para otro problema médico.
- Si tiene o ha tenido alguna vez trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Durante el tratamiento con este medicamento puede producirse 'pioderma gangrenosa' (ulceración dolorosa de la piel) o 'fascitis necrotizante' (una infección de la piel / tejidos blandos que se propaga rápidamente y que puede ser mortal). síndrome, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme) con el uso de sunitinib, que inicialmente aparecen en el tronco como manchas rojizas en forma de diana o parches circulares, a menudo con ampollas en el centro. La reacción puede progresar a ampollas o descamación generalizada de la piel y puede ser fatal. Si desarrolla una erupción o cualquiera de estos síntomas cutáneos, consulte a un médico de inmediato.
- Si tiene o ha tenido convulsiones. Informe a su médico lo antes posible si tiene presión arterial alta, dolor de cabeza, pérdida de la visión.
- Si tiene diabetes. Los niveles de azúcar en sangre deben controlarse regularmente en pacientes diabéticos para ver si es necesario cambiar la dosis de los medicamentos para la diabetes a fin de minimizar el riesgo de niveles bajos de azúcar en sangre.
Niños y adolescentes
Sutent no está indicado para pacientes menores de 18 años. Sutent no se ha estudiado en niños y adolescentes.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden modificar el efecto de Sutent?
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tomar cualquier otro medicamento, incluidos los adquiridos sin receta y los que se adquieren sin receta.
Algunos medicamentos pueden modificar los niveles de Sutent en el organismo.Debe informar a su médico si está tomando medicamentos que contienen los siguientes principios activos:
- ketoconazol, itraconazol, utilizados para tratar infecciones por hongos
- eritromicina, claritromicina, rifampicina - utilizados para tratar infecciones
- ritonavir - utilizado para tratar el SIDA
- dexametasona: un corticosteroide que se usa para varias afecciones
- fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, utilizados para tratar la epilepsia y otras afecciones neurológicas
- preparaciones a base de hierbas que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum), que se utilizan para tratar la depresión y la ansiedad
Sutent con alimentos y bebidas
Debe evitarse la ingesta de zumo de pomelo durante el tratamiento con Sutent.
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo y lactancia
Si está embarazada o sospecha que está embarazada, informe a su médico.
Sutent no debe usarse durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario. Su médico discutirá con usted los posibles riesgos del tratamiento con Sutent durante el embarazo.
Si es posible un embarazo, debe utilizar un método anticonceptivo fiable mientras esté en tratamiento con Sutent.
Si está en periodo de lactancia, informe a su médico. No debe amamantar mientras esté en tratamiento con Sutent.
Conducción y uso de máquinas
Si se siente mareado o inusualmente cansado, tenga especial cuidado al conducir o utilizar máquinas.
Dosis, método y momento de administración Cómo utilizar Sutent: Posología
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico.
En caso de duda, consulte a su médico. Su médico le recetará la dosis adecuada según el tipo de cáncer que necesite tratar. Si está en tratamiento para GIST o MRCC, la dosis habitual es de 50 mg una vez al día durante 28 días (4 semanas), seguidos de 14 días (2 semanas) de reposo (sin medicación), en ciclos de 6 semanas. Si está en tratamiento para pNET, la dosis habitual es de 37,5 mg una vez al día, sin período de descanso. Su médico determinará la dosis que necesita y cuándo interrumpir el tratamiento con Sutent. Sutent puede tomarse con o sin alimentos.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Sutent
Si toma más Sutent del que debiera
Si accidentalmente ha tomado demasiadas cápsulas, hable con su médico de inmediato. Es posible que se requiera atención médica.
Si olvidó tomar Sutent
No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Sutent?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Comuníquese con su médico de inmediato si experimenta alguno de estos efectos secundarios graves (ver también Lo que necesita saber antes de tomar Sutent):
Problemas del corazón. Informe a su médico si se siente muy cansado, tiene dificultad para respirar o tiene pies y tobillos hinchados. Estos pueden ser síntomas de problemas cardíacos como insuficiencia cardíaca y problemas del músculo cardíaco (miocardiopatía).
Problemas respiratorios o pulmonares. Informe a su médico si experimenta tos, dolor en el pecho, falta de aire repentina o tos con sangre. Estos podrían ser síntomas de una embolia pulmonar que ocurre cuando los coágulos de sangre viajan a los pulmones.
Problemas de riñon. Informe a su médico si experimenta una "frecuencia alterada o ausencia de orinar, que podrían ser síntomas de insuficiencia renal".
Sangrado. Informe a su médico de inmediato si experimenta alguno de los siguientes síntomas o un problema de sangrado grave mientras toma Sutent: estómago (abdomen) hinchado y doloroso; vomitando con sangre; heces oscuras y pegajosas; dolor de cabeza o cambios en el estado mental, tos con sangre o esputo con sangre de los pulmones o las vías respiratorias.
Destrucción del tumor que causa perforación intestinal Informe a su médico si tiene dolor intestinal intenso, fiebre, náuseas, vómitos, sangre en las heces o cambios en los hábitos intestinales.
Otros efectos secundarios que pueden ocurrir con Sutent son:
Efectos adversos muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas)
- Reducción del número de plaquetas, glóbulos rojos y / o glóbulos blancos (por ejemplo, neutrófilos).
- Dificultad para respirar
- Alta presión sanguínea.
- Cansancio excesivo, pérdida de fuerza.
- Hinchazón causada por líquido debajo de la piel y alrededor de los ojos, erupción alérgica profunda.
- Dolor / irritación en la boca, dolor / inflamación / boca seca, alteraciones del gusto, malestar estomacal, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, dolor / hinchazón abdominal, pérdida / reducción del apetito.
- Actividad reducida de la glándula tiroides (hipotiroidismo).
- Mareo
- Dolor de cabeza.
- Hemorragia nasal.
- Dolor de espalda, dolor en las articulaciones.
- Dolor en brazos y piernas.
- Coloración amarillenta de la piel / decoloración de la piel, pigmentación excesiva de la piel, decoloración del cabello, erupción en las palmas y plantas de los pies, erupción, piel seca.
- Tos.
- Fiebre.
- Dificultad para conciliar el sueño.
Efectos adversos frecuentes (pueden afectar de 1 a 10 de cada 100 personas)
- Formación de coágulos en los vasos sanguíneos.
- Suministro de sangre insuficiente al músculo cardíaco, debido a la obstrucción o constricción de las arterias coronarias.
- Dolor de pecho.
- Cantidad reducida de sangre bombeada por el corazón.
- Retención de líquidos también alrededor de los pulmones.
- Infecciones
- Nivel de azúcar en sangre reducido. Si experimenta signos y síntomas de niveles bajos de azúcar en sangre: Informe a su médico lo antes posible si experimenta fatiga, palpitaciones, sudoración, hambre y pérdida del conocimiento.
- Pérdida de proteínas en la orina, que a veces conduce a hinchazón.
- Síndrome de la gripe.
- Análisis de sangre anormales, incluidos los niveles de enzimas hepáticas y pancreáticas.
- Niveles elevados de ácido úrico en sangre.
- Hemorroides, dolor rectal, sangrado de encías, dificultad para tragar o incapacidad para tragar.
- Sensación de ardor o dolor en la lengua, inflamación del revestimiento del tracto digestivo, exceso de gases en el estómago o los intestinos.
- Pérdida de peso.
- Dolor musculoesquelético (dolor en músculos y huesos), debilidad muscular, fatiga muscular, dolor muscular, espasmos musculares.
- Sequedad nasal, congestión nasal.
- Desgarro excesivo.
- Cambios en la sensibilidad de la piel, piel seca, picor, descamación e inflamación de la piel, ampollas, acné, decoloración de las uñas, caída del cabello.
- Sensaciones anormales en las extremidades.
- Reducción / aumento excesivo de la sensibilidad, especialmente al tacto.
- Ardor en el estomago.
- Deshidración.
- Enrojecimiento facial.
- Cambio en el color de la orina.
- Depresión.
- Escalofríos.
Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar de 1 a 10 de cada 1.000 personas)
- Infecciones de tejidos blandos, incluso en la región anogenital, potencialmente mortales.Comuníquese con su médico de inmediato si experimenta síntomas de infección alrededor de una herida en la piel, como fiebre, dolor, enrojecimiento, hinchazón o supuración de pus o sangre.
- Carrera.
- Ataque cardíaco causado por un suministro de sangre interrumpido o reducido al corazón.
- Cambios en la actividad eléctrica del corazón o alteración del ritmo cardíaco.
- Líquido alrededor del corazón (derrame pericárdico).
- Insuficiencia hepática.
- Dolor en el estómago (abdomen) causado por "inflamación del páncreas".
- Destrucción del tumor provocando perforación del intestino.
- Inflamación (hinchazón y enrojecimiento) de la vesícula biliar con o sin cálculos asociados.
- Canal de comunicación anormal entre dos cavidades corporales o con la piel.
- Dolor en la boca, dientes y / o mandíbula, hinchazón o irritación en la boca, entumecimiento o sensación de pesadez en la mandíbula, o aflojamiento de los dientes. Estos pueden ser los signos y síntomas de una lesión en el hueso de la mandíbula (osteonecrosis). Informe a su médico y dentista de inmediato si presenta alguno de estos signos y síntomas.
- Producción excesiva de hormonas tiroideas que resulta en un aumento del metabolismo. Problemas con la cicatrización de heridas después de la cirugía.
- Aumento de una enzima muscular en sangre (creatina fosfoquinasa).
- Reacción inapropiada y excesiva a los alérgenos.
Efectos adversos raros (pueden afectar de 1 a 10 de cada 10.000 personas)
- Reacciones graves de la piel y / o membranas mucosas (síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme).
- Síndrome de lisis tumoral (TLS): el TLS abarca un conjunto de complicaciones metabólicas que pueden ocurrir durante el tratamiento del cáncer. Son causados por los productos de degradación de las células cancerosas afectadas y pueden incluir: náuseas, dificultad para respirar, latidos cardíacos irregulares, calambres musculares, convulsiones, orina turbia y fatiga asociada con resultados anormales en las pruebas de laboratorio (niveles altos de potasio, ácido úrico y ácido fosfórico). y niveles bajos de calcio en sangre) que pueden provocar cambios en la función renal e insuficiencia renal aguda.
- Deterioro anormal de los músculos que puede causar problemas renales (rabdomiólisis).
- Función cerebral alterada que puede provocar una variedad de síntomas, como dolor de cabeza, confusión, convulsiones y pérdida de la visión (síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible).
- Ulceración dolorosa de la piel (pioderma gangrenoso).
- Inflamación del hígado (hepatitis).
- Inflamación de la glándula tiroides.
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta algún efecto adverso, consulte con su médico, incluido cualquier efecto adverso que no se mencione en este prospecto. También puede notificar los efectos secundarios directamente a través del sistema de notificación nacional que figura en el Apéndice V. Al notificar los efectos secundarios, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
- Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
- No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja y en la etiqueta después de "CAD". La fecha de caducidad se refiere al último día del mes.
- Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
- No utilice este medicamento si nota que el envase está dañado o muestra signos de alteración.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Que contiene Sutent
Sutent 12,5 mg cápsulas duras
El ingrediente activo es sunitinib. Cada cápsula contiene malato de sunitinib equivalente a 12,5 mg de sunitinib.
Los demás componentes son:
- Contenido de la cápsula: manitol (E421), croscarmelosa sódica, povidona (K-25) y estearato de magnesio.
- Cubierta de la cápsula: gelatina, óxido de hierro rojo (E172) y dióxido de titanio (E171).
- Tinta: goma laca, propilenglicol, hidróxido de sodio, povidona y dióxido de titanio (E171).
Sutent 25 mg cápsulas duras
El ingrediente activo es sunitinib. Cada cápsula contiene malato de sunitinib equivalente a 25 mg de sunitinib.
Los demás componentes son:
- Contenido de la cápsula: manitol (E421), croscarmelosa sódica, povidona (K-25) y estearato de magnesio.
- Cubierta de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro amarillo (E172), óxido de hierro rojo (E172), óxido de hierro negro (E172).
- Tinta: goma laca, propilenglicol, hidróxido de sodio, povidona y dióxido de titanio (E171)
Sutent 37,5 mg cápsulas duras
El ingrediente activo es sunitinib. Cada cápsula contiene malato de sunitinib equivalente a 37,5 mg de sunitinib.
Los demás componentes son:
- Contenido de la cápsula: manitol (E421), croscarmelosa sódica, povidona (K-25) y estearato de magnesio.
- Cubierta de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro amarillo (E172).
- Tinta: goma laca, propilenglicol, hidróxido de potasio, óxido de hierro negro (E172).
Sutent 50 mg cápsulas duras
El ingrediente activo es sunitinib. Cada cápsula contiene malato de sunitinib equivalente a 50 mg de sunitinib.
Los demás componentes son:
- Contenido de la cápsula: manitol (E421), croscarmelosa sódica, povidona (K-25) y estearato de magnesio.
- Cubierta de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro amarillo (E172), óxido de hierro rojo (E172) y óxido de hierro negro (E172).
- Tinta: goma laca, propilenglicol, hidróxido de sodio, povidona y dióxido de titanio (E171).
Descripción del aspecto de Sutent y contenido del envase
Sutent 12,5 mg está disponible como cápsulas de gelatina dura con una tapa y un cuerpo de color naranja, con "Pfizer" en tinta blanca en la tapa y "STN 12.5 mg" en el cuerpo, que contiene gránulos de color amarillo-naranja.
Sutent 25 mg está disponible como cápsulas de gelatina dura con una tapa de caramelo y un cuerpo naranja, con "Pfizer" en tinta blanca en la tapa y "STN 25 mg" en el cuerpo, que contiene gránulos de color amarillo-naranja.
Sutent 37,5 mg está disponible como cápsulas de gelatina dura con una tapa y un cuerpo amarillos, con "Pfizer" en tinta negra en la tapa y "STN 37.5 mg" en el cuerpo, que contienen gránulos de color amarillo-naranja.
Sutent 50 mg está disponible como cápsulas de gelatina dura con una tapa y un cuerpo de color caramelo, con "Pfizer" en tinta blanca en la tapa y "STN 50 mg" en el cuerpo, que contiene gránulos de color amarillo anaranjado. Está disponible en frascos de 30 cápsulas y blísteres unidosis perforados que contienen 28 x 1 cápsulas.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
SUTENT CÁPSULAS DURAS DE 12,5 MG
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada cápsula contiene malato de sunitinib, que corresponde a 12,5 mg de sunitinib.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Cápsula dura.
Cápsulas de gelatina con tapa y cuerpo de color naranja, marcadas con tinta blanca "Pfizer" en la tapa, "STN 12,5 mg" en el cuerpo y que contienen gránulos de color amarillo anaranjado.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
Tumor estromal del tracto gastrointestinal (GIST)
SUTENT está indicado para el tratamiento del cáncer del estroma gastrointestinal (GIST) irresecable y / o metastásico en adultos después del fracaso del tratamiento con imatinib debido a resistencia o intolerancia.
Carcinoma metastásico de células renales (CCRM)
SUTENT está indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales (CCRM) avanzado / metastásico en adultos.
Tumores neuroendocrinos de páncreas (pNET)
SUTENT está indicado para el tratamiento de tumores neuroendocrinos pancreáticos (pNET) bien diferenciados, irresecables o metastásicos en la progresión de la enfermedad en adultos.
La experiencia con SUTENT como fármaco de primera línea es limitada (ver sección 5.1).
04.2 Posología y forma de administración
El tratamiento con sunitinib debe iniciarlo un médico con experiencia en la administración de agentes anticancerosos.
Dosis
Para GIST y MRCC la dosis recomendada de SUTENT es de 50 mg por vía oral una vez al día, durante 4 semanas consecutivas, seguido de 2 semanas de reposo (esquema 4/2) para realizar un ciclo completo de 6 semanas.
Para pNET, la dosis recomendada de SUTENT es de 37,5 mg por vía oral una vez al día, sin un período de descanso programado.
Ajuste de dosis
Seguridad y tolerabilidad
Para GIST y MRCC, se pueden realizar modificaciones de dosis en incrementos de 12,5 mg según la seguridad y tolerabilidad del paciente individual. La dosis diaria no debe exceder los 75 mg ni debe reducirse por debajo de los 25 mg.
Para pNET, se pueden realizar modificaciones de la dosis en incrementos de 12,5 mg en función de la seguridad y la tolerabilidad del paciente individual. La dosis máxima administrada en el estudio de fase 3 pNET fue de 50 mg por día.
Puede ser necesario suspender la ingesta de algunas dosis en función de la seguridad y tolerabilidad del paciente individual.
Inhibidores / inductores de CYP3A4
Debe evitarse la coadministración de sunitinib con inductores potentes del CYP3A4, como rifampicina (ver secciones 4.4. Y 4.5). Si esto no es posible, es posible que sea necesario aumentar la dosis de sunitinib en incrementos de 12,5 mg (hasta 87,5 mg / día para GIST y MRCC o 62,5 mg / día para pNET) basándose en un control cuidadoso de la tolerabilidad.
Debe evitarse la coadministración de sunitinib con inhibidores potentes del CYP3A4, como ketoconazol (ver secciones 4.4 y 4.5). Si esto no es posible, es posible que sea necesario reducir la dosis de sunitinib a una dosis mínima de 37,5 mg por día para GIST y MRCC o 25 mg por día para pNET, en base a un control cuidadoso de la tolerabilidad.
Se debe considerar la elección de un medicamento concomitante alternativo con un potencial mínimo o nulo para inducir o inhibir el CYP3A4.
Poblaciones especiales
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de sunitinib en pacientes menores de 18 años.
No hay datos disponibles.
No existe indicación para un uso específico de sunitinib en niños desde el nacimiento hasta los 6 años de edad en el tratamiento de GIST irresecables y / o metastásicos después del fracaso del tratamiento con imatinib debido a resistencia o intolerancia. No hay indicación para un uso específico de sunitinib en la población pediátrica en el tratamiento del CCRM y en el tratamiento de pNET bien diferenciados, irresecables o metastásicos en la progresión de la enfermedad.
No se recomienda el uso de sunitinib en la población pediátrica.
Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)
Aproximadamente un tercio de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos que recibieron sunitinib tenían 65 años o más. No se observaron diferencias significativas en la seguridad y eficacia entre sujetos más jóvenes y mayores.
Deterioro hepático
No se requiere un ajuste de dosis inicial cuando se administra sunitinib a pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (estadios A y B de Child-Pugh). No se ha estudiado el uso de sunitinib en sujetos con insuficiencia hepática grave (estadio C de Child-Pugh), por lo que no se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).
Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis inicial cuando se administra sunitinib a pacientes con insuficiencia renal (moderada a grave) o enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) sometidos a hemodiálisis. Los ajustes posteriores de la dosis deben realizarse en función de la seguridad y tolerabilidad de cada paciente (ver sección 5.2).
Método de administración
SUTENT es para administración oral. Puede tomarse con o sin alimentos.
Si no se toma una dosis, no se debe administrar una dosis adicional. El paciente debe tomar la dosis prescrita habitual al día siguiente.
04.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
Debe evitarse la coadministración con inductores potentes de CYP3A4, ya que puede reducir la concentración plasmática de sunitinib (ver secciones 4.2 y 4.5).
Debe evitarse la administración concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4, ya que puede aumentar la concentración plasmática de sunitinib (ver secciones 4.2 y 4.5).
Trastornos de la piel y los tejidos.
La decoloración de la piel, que puede deberse al color del principio activo (amarillo), es una reacción adversa muy común que ocurre en aproximadamente el 30% de los pacientes. Se debe advertir a los pacientes que durante el tratamiento con sunitinib pueden producirse decoloración del cabello o También puede ocurrir piel. Otros posibles efectos dermatológicos pueden incluir sequedad, engrosamiento o agrietamiento de la piel, ampollas o una erupción ocasional en las palmas o plantas de los pies.
Las reacciones anteriores no fueron acumulativas, fueron generalmente reversibles y generalmente no dieron lugar a la interrupción del tratamiento. Se han notificado casos de pioderma gangrenosa, generalmente reversible después de la interrupción del medicamento. Se han notificado reacciones cutáneas graves, incluidos casos de eritema multiforme ( EM) y casos atribuibles al síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), algunos de ellos mortales. Con signos o síntomas de SSJ, NET o EM (p. Ej., Erupción cutánea a menudo con ampollas o lesiones de las mucosas) tratamiento con sunitinib debe interrumpirse. Si se confirma el diagnóstico de SSJ o NET, no se debe reanudar el tratamiento. En algunos casos de sospecha de ME, después de la resolución de la reacción, los pacientes pueden reintroducir el tratamiento con sunitinib en dosis más bajas toleradas; algunos de estos pacientes también recibieron tratamiento concomitante con corticosteroides o antisépticos tamines.
Hemorragia y sangrado causado por tumores.
En la experiencia postcomercialización se han notificado acontecimientos hemorrágicos, algunos con desenlace mortal, incluidas hemorragias gastrointestinales, respiratorias, urinarias y cerebrales.
Se produjeron episodios hemorrágicos en el 18% de los pacientes tratados con sunitinib en comparación con el 17% de los pacientes del grupo placebo en un estudio de fase 3 de GIST. Los pacientes con CCRM que recibieron sunitinib que nunca habían sido tratados previamente con sunitinib informaron episodios hemorrágicos en el 39% de los casos en comparación con el 11% de pacientes tratados con IFN-α. Diecisiete (4,5%) pacientes tratados con sunitinib en comparación con 5 (1,7%) pacientes tratados con IFN-α experimentaron episodios hemorrágicos de Grado 3 o superiores. El veintiséis por ciento de los pacientes que recibieron sunitinib para el CCRM resistente a las citocinas informaron episodios hemorrágicos. Los episodios hemorrágicos, excluida la epistaxis, se produjeron en el 21,7% de los pacientes tratados con sunitinib en comparación con el 9,85% de los pacientes del grupo placebo en el estudio de fase 3 pNET. La evaluación de rutina de este evento debe incluir un hemograma completo y un examen físico.
La epistaxis fue la reacción hemorrágica adversa más común, habiéndose informado en aproximadamente la mitad de los pacientes con tumores sólidos que informaron episodios hemorrágicos. Algunos de estos episodios epistaxis fueron graves pero muy raramente mortales.
Se han notificado episodios de hemorragia tumoral, a veces asociados con necrosis tumoral; algunos de estos episodios hemorrágicos fueron fatales.
En los ensayos clínicos, "se produjo hemorragia tumoral en aproximadamente el 2% de los pacientes con GIST. Estos eventos pueden ocurrir repentinamente y, en el caso de cánceres de pulmón, pueden presentarse en forma de" hemoptisis grave y potencialmente mortal o como hemorragia pulmonar ". En los ensayos clínicos se han observado casos de hemorragia pulmonar, algunos con desenlace fatal, y también se han notificado después de la comercialización en pacientes tratados con sunitinib para CCRM, GIST y cáncer de pulmón. SUTENT no está aprobado para su uso en pacientes con cáncer de pulmón.
Pacientes en tratamiento concomitante con anticoagulantes (p. Ej.warfarina, acenocumarol) se pueden controlar periódicamente con un hemograma completo (plaquetas), factores de coagulación (PT / INR) y un examen físico.
Desórdenes gastrointestinales
Diarrea, náuseas / vómitos, dolor abdominal, dispepsia y estomatitis / dolor oral fueron las reacciones adversas gastrointestinales notificadas con más frecuencia; También se han notificado casos de esofagitis (ver sección 4.8).
La atención de apoyo para las reacciones adversas gastrointestinales que requieran tratamiento puede incluir medicamentos con propiedades antieméticas, antidiarreicas o antiácidas.
Se han producido complicaciones gastrointestinales graves, en ocasiones mortales, incluida la perforación gastrointestinal, en pacientes con neoplasias malignas intraabdominales tratados con sunitinib. En el estudio de fase 3 GIST, se produjo una hemorragia gastrointestinal mortal en el 0,98% de los pacientes tratados con placebo.
Hipertensión
La hipertensión fue una reacción adversa muy común notificada en los estudios clínicos. La dosis de sunitinib se redujo o su administración se suspendió temporalmente en aproximadamente el 2,7% de los pacientes en los que se produjo hipertensión. En ninguno de estos pacientes se suspendió permanentemente sunitinib. Hipertensión grave (> 200 mmHg). sistólica o diastólica de 110 mmHg) ocurrieron en el 4,7% de los pacientes con tumores sólidos. La hipertensión severa ocurrió en el 12% de los pacientes no tratados previamente en el grupo de sunitinib y en menos del 1% de los del grupo de IFN-α. En el estudio de fase 3 pNET, se notificó hipertensión en el 26,5% de los pacientes que tomaban sunitinib en comparación con el 4,9% de los pacientes del grupo placebo. Se produjeron episodios de hipertensión grave en pacientes con pNET en el 10% de los pacientes tratados con sunitinib y en el 3% de los pacientes tratados con sunitinib. los tratados con placebo Los pacientes deben ser evaluados para detectar hipertensión y monitoreados apropiadamente. Se recomienda la suspensión temporal del tratamiento en pacientes con hipertensión grave no controlada con tratamiento farmacológico. El tratamiento puede reanudarse cuando la hipertensión esté adecuadamente controlada.
Trastornos hematológicos
Se observó una reducción absoluta en los recuentos de neutrófilos de grado 3 y 4 en el 10% y el 1,7% de los pacientes inscritos en el estudio de fase 3 GIST, respectivamente, y en el 16% y el 1,6% de los pacientes incluidos en el estudio. CCRM de fase 3 y en 13 % y 2,4% de los pacientes incluidos en el estudio de fase 3 pNET. Se notificó una reducción de los recuentos de plaquetas de grado 3 y 4 en el 3,7% y el 0,4% de los pacientes, respectivamente. Los pacientes incluidos en el estudio de fase 3 GIST, en el 8,2% y el 1,1% de los pacientes incluidos en el estudio de fase 3 de CCRM y en el 3,7% y el 1,2% de los pacientes incluidos en el estudio de fase 3 sobre pNET.
Los eventos anteriores no fueron acumulativos, fueron generalmente reversibles y generalmente no condujeron a la interrupción del tratamiento. Ninguno de estos eventos en los estudios de fase 3 fue fatal, pero se han reportado eventos hematológicos raros en la fase poscomercialización del producto. incluyendo hemorragia asociada con trombocitopenia e infecciones neutropénicas.
Se ha observado que la anemia ocurre tanto en las etapas iniciales como en las tardías del tratamiento con sunitinib; se han informado los grados 3 y 4.
Se deben realizar hemogramas completos al comienzo de cada ciclo de tratamiento en pacientes que reciben sunitinib.
Patologias cardiacas
Se han notificado acontecimientos cardiovasculares, algunos de ellos mortales, como insuficiencia cardíaca, miocardiopatía, isquemia de miocardio e infarto de miocardio, en pacientes tratados con sunitinib. Estos datos indican que sunitinib aumenta el riesgo de miocardiopatía. No se han identificado factores de riesgo adicionales específicos para la miocardiopatía inducida por sunitinib distintos del efecto específico del fármaco en pacientes tratados. Sunitinib debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de estos eventos o que tienen antecedentes de tales eventos.
En estudios clínicos, se produjeron descensos en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 20% y por debajo del límite inferior de la normalidad en aproximadamente el 2% de los pacientes con GIST tratados con sunitinib, el 4% de los pacientes con CCRM refractario a las citocinas tratados con sunitinib y en 2 % de pacientes con GIST tratados con placebo. Estas disminuciones de la FEVI no parecen ser progresivas y, a menudo, mejoran con el tratamiento continuado. En el estudio realizado en pacientes con CCRM y nunca tratados previamente, el 27% de los pacientes tratados con sunitinib y el 15% de los tratados con IFN-α tenían un valor de FEVI por debajo del límite inferior de la normalidad. A dos pacientes (
En pacientes con GIST, se notificaron episodios de "insuficiencia cardíaca", "insuficiencia cardíaca congestiva" o "insuficiencia ventricular izquierda" en el 1,2% de los pacientes tratados con sunitinib y en el 1% de los pacientes tratados con placebo. En el estudio pivotal en fase 3 en GIST (n = 312), se produjeron reacciones cardíacas mortales relacionadas con el tratamiento en el 1% de los pacientes en ambos brazos del estudio (brazo de sunitinib y placebo). En un estudio de fase 2 de pacientes con CCRM resistente a citocinas, el 0,9% de los pacientes notificaron un infarto de miocardio mortal relacionado con el tratamiento y en un estudio de fase 3 de pacientes con CCRM que nunca habían sido tratados previamente, el 0,6% de los pacientes del grupo de IFN-α y El 0% de los pacientes del grupo de sunitinib notificaron acontecimientos cardíacos mortales. En el estudio de fase 3 pNET, un paciente (1%) que tomaba sunitinib presentó insuficiencia cardíaca mortal relacionada con el tratamiento. No está clara una posible correlación entre la inhibición del receptor de tirosina quinasa (RTK) y la función cardíaca.
Los pacientes que han notificado acontecimientos cardíacos, en los 12 meses anteriores a la administración de sunitinib, como infarto de miocardio (incluida angina grave / inestable), cirugía de derivación coronaria / periférica, ICC sintomática, acontecimiento cerebrovascular o ataque isquémico transitorio o embolia pulmonar, fueron excluidos de ensayos clínicos con sunitinib. Se desconoce si los pacientes con estas afecciones concomitantes pueden tener un mayor riesgo de desarrollar disfunción ventricular izquierda relacionada con el fármaco.
Se debe realizar una estrecha vigilancia de los signos y síntomas clínicos de insuficiencia cardíaca congestiva, especialmente en pacientes con factores de riesgo cardíaco y / o con antecedentes de enfermedad de las arterias coronarias.
Se aconseja a los médicos que sopesen este riesgo frente a los posibles beneficios del fármaco. Estos pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar signos y síntomas clínicos de insuficiencia cardíaca congestiva durante el tratamiento con sunitinib. También se deben considerar las evaluaciones de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo basales y periódicas cuando el paciente esté en tratamiento con sunitinib. En pacientes sin factores de riesgo cardíaco, aún debe considerarse una evaluación de la fracción de eyección ventricular al inicio del estudio.
En presencia de manifestaciones clínicas de ICC, se recomienda la interrupción del tratamiento con sunitinib. Se debe interrumpir la administración de sunitinib y / o reducir la dosis en pacientes sin evidencia clínica de insuficiencia cardíaca congestiva pero con una disminución de la fracción de eyección entre el 20% y el 50%. desde la línea de base.
Prolongación del intervalo QT
Datos de estudios preclínicos (in vitro Y en vivo), realizados con dosis superiores a las recomendadas en humanos, indican que sunitinib puede inhibir los procesos de repolarización cardíaca (p. ej., prolongación del intervalo QT).
Se produjeron aumentos en el intervalo QTc a más de 500 mseg a una tasa del 0,5%, y se produjeron cambios desde el valor inicial de más de 60 mseg en el 1,1% de 450 pacientes con tumores sólidos; Ambos parámetros se reconocen como variaciones potencialmente significativas. A concentraciones correspondientes a aproximadamente el doble de las concentraciones terapéuticas, se encontró que sunitinib prolongaba el intervalo QTcF (corregido según la fórmula de Frederica).
La prolongación del intervalo QT se estudió en un estudio en el que participaron 24 pacientes, de 20 a 87 años de edad, con neoplasias malignas avanzadas. Los resultados de este estudio demostraron que sunitinib tuvo un efecto sobre el intervalo QTc (definido como un cambio medio ajustado por placebo> 10 ms, con un límite superior de 90% CI> 15 mseg) a la concentración terapéutica (día 3) utilizando el método de corrección de la línea de base de 24 horas, y en concentraciones superiores a las terapéuticas (día 9) usando ambos métodos de corrección en la línea de base. Ningún paciente informó un valor de QTc> 500 mseg.Aunque se observó un efecto en el intervalo QTcF el día 3 24 horas después de la dosificación (es decir, con la concentración plasmática terapéutica esperada después de la dosis inicial recomendada de 50 mg) con el método de corrección basal de 24 horas, la importancia clínica de este hallazgo no está clara. .
Utilizando evaluaciones completas de ECG en serie correspondientes a exposiciones terapéuticas o exposiciones superiores a la terapéutica, se observó que ninguno de los pacientes de las poblaciones evaluables o ITT tenía una prolongación del intervalo QTc "grave" (por lo tanto, igual o mayor que
Grado 3 de CTCAE versión 3.0).
A concentraciones plasmáticas terapéuticas, el cambio máximo medio en el intervalo QTcF (corregido por la fórmula de Frederica) desde el valor inicial fue de 9,6 ms (IC del 90%: 15,1 ms). A concentraciones terapéuticas correspondientes a aproximadamente el doble de las concentraciones terapéuticas, el cambio máximo en el intervalo QTcF desde el valor inicial fue de 15,4 mseg (IC del 90% 22,4 mseg).
La moxifloxacina (400 mg) utilizada como control positivo mostró un cambio máximo medio en el intervalo QTcF desde el valor inicial de 5,6 mseg. Ningún sujeto informó un efecto en el intervalo QTc mayor que el grado 2 (CTCAE versión 3.0).
La prolongación del intervalo QT puede aumentar el riesgo de arritmias ventriculares, incluida la Torsade de Pointes. Se ha observado Torsade de Pointes en
Sunitinib debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT, en pacientes tratados con antiarrítmicos o con medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT, o en pacientes con cardiopatía preexistente relevante, bradicardia o anomalías electrolíticas. La coadministración de sunitinib con inhibidores potentes del CYP3A4 debe limitarse debido al posible aumento de las concentraciones plasmáticas de sunitinib (ver secciones 4.2 y 4.5).
Eventos tromboembólicos venosos
Se observaron acontecimientos tromboembólicos venosos relacionados con el tratamiento en aproximadamente el 1,0% de los pacientes con tumores sólidos tratados con sunitinib en los estudios clínicos, incluidos los estudios GIST y MRCC.
En un estudio de fase 3 GIST, siete pacientes (3%) que recibieron sunitinib y ningún paciente en el grupo de placebo experimentó eventos tromboembólicos venosos; cinco de los siete pacientes tenían trombosis venosa profunda (TVP) de grado 3 y dos tenían trombosis venosa profunda de grado 1 o 2. Cuatro de estos siete pacientes que estaban siendo tratados por GIST interrumpieron después de la observación de TVP.
Trece pacientes (3%) tratados con sunitinib en el estudio de fase 3 de CCRM y nunca tratados previamente y cuatro pacientes (2%) de los dos estudios de CCRM resistente a citocinas informaron episodios tromboembólicos venosos. Nueve de estos pacientes presentaron episodios tromboembólicos venosos. A " embolia pulmonar, uno con grado 2 y ocho con grado 4. Ocho de estos pacientes tenían TVP, uno con grado 1, dos con grado 2, cuatro con grado 3 y uno con grado 4. En un paciente con embolia pulmonar en el estudio de CCRM , refractario a las citocinas, se interrumpió la dosis.
De los pacientes con CCRM no tratados previamente con IFN-α, seis (2%) informaron eventos tromboembólicos venosos, un paciente (embolia pulmonar, todos de grado 4.
Se notificaron eventos tromboembólicos venosos en 1 (1,2%) paciente en el grupo de sunitinib y 5 (6,1%) pacientes en el grupo de placebo en el estudio de fase 3 pNET. Dos de estos sujetos tratados con placebo informaron TVP, uno de grado 2 y uno de grado 3.
No se observaron casos con desenlace fatal en los estudios pivotales de GIST, MRCC y pNET. Se han observado casos con desenlace fatal en el entorno poscomercialización del producto (ver eventos respiratorios y sección 4.8).
Eventos tromboembólicos arteriales
Se han notificado casos de acontecimientos tromboembólicos arteriales (ATE), a veces mortales, en pacientes tratados con sunitinib. Los eventos más frecuentes incluyeron accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio e isquemia cerebral. Los factores de riesgo asociados con eventos tromboembólicos arteriales, además de la malignidad preexistente y la edad de 65 años o más, incluyeron hipertensión, diabetes mellitus y evento tromboembólico previo.
Eventos respiratorios
Los pacientes que sufrieron embolia pulmonar en los 12 meses anteriores fueron excluidos de los ensayos clínicos con sunitinib.
En pacientes que recibieron sunitinib en los estudios pivotales de fase 3, se observaron eventos pulmonares (disnea, derrame pleural, embolia pulmonar o edema pulmonar) en aproximadamente el 17,8% de los pacientes con GIST, en aproximadamente el 26,7% de los que tenían CCRM y en el 12% de los pacientes. pacientes con pNET.
Aproximadamente el 22,2% de los pacientes con tumores sólidos, incluidos GIST y CCRM, tratados con sunitinib en estudios clínicos informaron eventos pulmonares.
Se observaron casos de embolia pulmonar en aproximadamente el 3,1% de los pacientes con GIST y aproximadamente el 1,2% de los pacientes con CCRM tratados con sunitinib en estudios de fase 3 (ver sección 4.4. - Acontecimientos tromboembólicos venosos). No se observaron casos de embolia pulmonar en pacientes con pNET. tratados con sunitinib en el estudio de Fase 3. Se han observado casos raros con desenlace fatal en el entorno poscomercialización (ver sección 4.8).
Disfunción tiroidea
Se recomienda evaluar la función tiroidea midiendo los valores de laboratorio de referencia en todos los pacientes. Los pacientes con hipotiroidismo o hipertiroidismo preexistente deben ser tratados de acuerdo con la práctica clínica estándar antes de iniciar el tratamiento con sunitinib. Durante el tratamiento con sunitinib, se debe realizar un control de rutina de la función tiroidea cada 3 meses. Además, todos los pacientes deben ser monitoreados de cerca durante el tratamiento para detectar posibles signos y síntomas de disfunción tiroidea y los pacientes que desarrollen cualquier signo y / o síntoma indicativo de disfunción tiroidea deben someterse a pruebas de laboratorio de la función tiroidea como se espera clínicamente. Los pacientes que desarrollen disfunción tiroidea deben ser tratados de acuerdo con la práctica clínica estándar.
Se ha observado que se produce hipotiroidismo al inicio o al final del tratamiento con sunitinib.
Se notificó hipotiroidismo como una reacción adversa en 7 pacientes (4%) que recibieron sunitinib en los dos estudios de CCRM realizados en pacientes refractarios a citocinas; en 61 pacientes (16%) que recibieron sunitinib y en tres pacientes (
Además, se notificaron elevaciones de TSH en 4 pacientes (2%) tratados por CCRM resistente a citocinas. En general, el 7% de la población de CCRM informó evidencia clínica o de laboratorio de hipotiroidismo relacionado con el tratamiento. Se observó hipotiroidismo adquirido en el 6,2% de los pacientes del estudio GIST que tomaban sunitinib en comparación con el 1% del grupo placebo. En el estudio de fase 3 pNET, se informó hipotiroidismo en 6 pacientes (7,2%) que recibieron sunitinib y en un paciente (1,2%) que recibieron placebo.
La función tiroidea se controló prospectivamente en dos estudios en pacientes con cáncer de mama; SUTENT no está aprobado para el tratamiento del cáncer de mama. En un estudio, se informó hipotiroidismo en 15 sujetos (13,6%) tratados con sunitinib y en 3 sujetos (2,9%) tratados con la terapia estándar. Se informó un aumento de TSH en sangre en 1 sujeto. (0,9%) tratado con sunitinib y en ningún sujeto tratado con terapia estándar. No se informó hipertiroidismo en ninguno de los sujetos tratados con sunitinib y se informó en 1 sujeto (1,0%) que recibió la terapia estándar. En el otro estudio, se informó hipotiroidismo en un total de 31 sujetos (13%) tratados con sunitinib y 2 sujetos (0,8%) tratados con capecitabina Se notificó un aumento de TSH en sangre en 12 sujetos (5,0%) tratados con sunitinib y en ningún sujeto tratado con capecitabina. Se notificó hipertiroidismo en 4 sujetos (1,7%) tratados con sunitinib y en ningún sujeto tratado con capecitabina. Se notificó disminución de TSH en sangre en 3 sujetos (1,3%) tratados con sunitinib y en ningún sujeto tratado con capecitabina. Se notificó aumento de T4 en 2 sujetos (0,8%) tratados con sunitinib y 1 sujeto (0,4%) tratado con capecitabina. El aumento de T3 se informó en 1 sujeto (0,8%) tratado con sunitinib y en ningún sujeto tratado con capecitabina. Todos los eventos relacionados con la tiroides notificados fueron de Grado 1-2.
Rara vez se han notificado casos de hipertiroidismo, algunos seguidos de hipotiroidismo, y casos de tiroiditis en ensayos clínicos y en la fase de comercialización del producto.
Pancreatitis
Se han observado aumentos en la actividad de la lipasa y amilasa sérica en pacientes con varios tumores sólidos que reciben sunitinib. Los aumentos en la actividad de la lipasa sérica fueron transitorios y generalmente no se asociaron con signos y síntomas de pancreatitis en sujetos con tumores sólidos de varios tipos.
Se observó pancreatitis con poca frecuencia (
Se han notificado casos de eventos pancreáticos graves, algunos con desenlace fatal.
Si se presentan síntomas de pancreatitis, se debe interrumpir el tratamiento con sunitinib y se debe proporcionar a los pacientes los cuidados de apoyo adecuados. No se informaron eventos de pancreatitis relacionados con el tratamiento en el estudio de fase 3 pNET.
Hepatotoxicidad
Se ha observado hepatotoxicidad en pacientes tratados con sunitinib. Se han observado casos de insuficiencia hepática, a veces con desenlace fatal, en la función hepática (alanina transaminasa [ALT], aspartato transaminasa [AST], niveles de bilirrubina). Signos o síntomas de insuficiencia hepática, Se debe interrumpir el tratamiento con sunitinib y los pacientes deben recibir la atención médica de apoyo adecuada.
Trastornos hepatobiliares
El tratamiento con sunitinib puede asociarse con colecistitis, incluida la colecistitis alitiásica y la colecistitis enftematosa. En los estudios clínicos fundamentales, la incidencia de colecistitis fue del 0,5%.
Se han notificado casos de colecistitis en el entorno poscomercialización.
Función renal
Se han notificado casos de insuficiencia renal, insuficiencia renal y / o insuficiencia renal aguda, en algunos casos con desenlace fatal.
Los factores de riesgo asociados con insuficiencia / insuficiencia renal en pacientes que recibieron sunitinib incluyeron, además del carcinoma de células renales preexistente: edad avanzada, diabetes mellitus, insuficiencia renal preexistente, insuficiencia cardíaca, hipertensión, sepsis, deshidratación / hipovolemia y rabdomiólisis.
No se ha evaluado sistemáticamente la seguridad de continuar el tratamiento con sunitinib en pacientes con proteinuria de moderada a grave.
Se han notificado casos de proteinuria y casos raros de síndrome nefrótico. Se recomienda un análisis de orina inicial y se debe vigilar a los pacientes para detectar el posible desarrollo o empeoramiento de la proteinuria.
El tratamiento con sunitinib debe suspenderse en pacientes con síndrome nefrótico.
Fístulas
Si se produce la formación de fístulas, se debe interrumpir el tratamiento con sunitinib. Existe información limitada disponible sobre el tratamiento prolongado con sunitinib en pacientes que presentan fístulas.
Deterioro del proceso de cicatrización de heridas.
Se han notificado casos de alteración de la cicatrización de heridas durante el tratamiento con sunitinib. No se han realizado estudios clínicos formales sobre el efecto de sunitinib en la cicatrización de heridas. Por razones de precaución, se recomienda interrumpir temporalmente el tratamiento con sunitinib en pacientes sometidos a cirugía mayor. La experiencia clínica con respecto al tiempo necesario para reiniciar el tratamiento después de una cirugía mayor es limitada. Por lo tanto, la decisión de reanudar el tratamiento con sunitinib después de una cirugía mayor debe basarse en el juicio clínico de la recuperación de la cirugía.
Osteonecrosis de la mandíbula / maxilar
Se han notificado casos de osteonecrosis de la mandíbula en pacientes tratados con SUTENT. En la mayoría de los casos notificados, los pacientes habían recibido tratamiento previo o concomitante con bisfosfonatos intravenosos, con lo que la osteonecrosis de la mandíbula es un riesgo identificado, por lo que se debe tener precaución cuando SUTENT y bisfosfonatos intravenosos se administren de forma concomitante o en combinación de forma secuencial.
Las intervenciones dentales invasivas también se han identificado como un factor de riesgo. Se debe considerar la realización de un examen dental y una atención dental preventiva adecuada antes del tratamiento con SUTENT. Si es posible, se deben evitar las intervenciones dentales invasivas en pacientes que hayan tomado previamente o estén tomando bisfosfonatos intravenosos (ver sección 4.8).
Hipersensibilidad / angioedema
Si se produce edema debido a una reacción de hipersensibilidad, se debe interrumpir el tratamiento con sunitinib y administrar el tratamiento médico estándar.
Trastornos del sistema nervioso.
Alteraciones del gusto
Se notificó disgeusia en aproximadamente el 28% de los pacientes que recibieron sunitinib durante los ensayos clínicos.
Convulsiones
En ensayos clínicos con sunitinib y postcomercialización, se han observado casos de convulsiones en sujetos con o sin evidencia radiológica de metástasis cerebrales. Además, ha habido un número limitado de notificaciones (dolor de cabeza, disminución del estado de alerta, deterioro de la función mental y pérdida de la visión, incluida la ceguera cortical, que deben controlarse con tratamiento médico, incluido el control de la hipertensión. Se recomienda la suspensión temporal de sunitinib; después de la resolución de En el evento, el tratamiento puede reanudarse a discreción del médico tratante.
Síndrome de lisis tumoral (TLS)
En los estudios clínicos se han observado raramente casos de síndrome de lisis tumoral (SLT), algunos con desenlace fatal, y se han notificado después de la comercialización en pacientes tratados con sunitinib. Los factores de riesgo de SLT incluyen una gran carga tumoral, insuficiencia renal crónica preexistente, oliguria, deshidratación, hipotensión y orina ácida. Estos pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente y tratados según esté clínicamente indicado; para estos pacientes, se debe considerar la hidratación profiláctica.
Infecciones
Se han notificado casos de infecciones graves, con o sin neutropenia, incluidos algunos casos con desenlace fatal.
Las infecciones que se observan con mayor frecuencia con el tratamiento con sunitinib son las típicas del paciente con cáncer, como las respiratorias, las vías urinarias, la piel y la sepsis.
Se han notificado casos raros, a veces mortales, de fascitis necrotizante, incluido el del perineo. La terapia con sunitinib debe suspenderse en pacientes que desarrollen fascitis necrotizante e iniciarse de inmediato el tratamiento apropiado.
Hipoglucemia
Se han notificado casos de disminución de la glucosa en sangre durante el tratamiento con sunitinib, algunos de ellos clínicamente sintomáticos y que requirieron hospitalización debido a la pérdida del conocimiento. En caso de hipoglucemia sintomática, el tratamiento con sunitinib debe interrumpirse temporalmente. Los niveles de glucosa en sangre deben controlarse regularmente en pacientes diabéticos para evaluar si es necesario ajustar la dosis de los medicamentos para la diabetes para minimizar el riesgo de hipoglucemia.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Los estudios de interacciones solo se han realizado en adultos.
Medicamentos que pueden para aumentar concentraciones plasmáticas de sunitinib
En voluntarios sanos, la coadministración de una dosis única de sunitinib con ketoconazol, un inhibidor potente del CYP3A4, dio como resultado un aumento de la Cmax y el AUC0-∞ combinados de [sunitinib + metabolito primario] en un 49% y un 51%, respectivamente.
La administración de sunitinib con inhibidores potentes del CYP3A4 (p. Ej., Ritonavir , itraconazol, eritromicina, claritromicina, jugo de toronja) pueden aumentar las concentraciones de sunitinib.
Por lo tanto, se debe evitar la combinación con inhibidores de CYP3A4 o se debe considerar un medicamento alternativo con un potencial mínimo o nulo para inhibir CYP3A4.
Si esto no es posible, es posible que sea necesario reducir la dosis de SUTENT a un mínimo de 37,5 mg / día para GIST y MRCC o 25 mg / día para pNET, en base a un control cuidadoso de la tolerabilidad (ver sección 4.2).
Medicamentos que pueden reducir concentraciones plasmáticas de sunitinib
En voluntarios sanos, la coadministración de una dosis única de sunitinib y rifampicina inductora de CYP3A4 resultó en una reducción de [sunitinib + metabolito primario] Cmax y AUC0-∞ combinados en un 23% y 46%, respectivamente.
Administración de sunitinib con inductores potentes de CYP3A4 (p. Ej., Dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o preparaciones a base de hierbas que contengan hierba de San Juan /Hypericum perforatum) puede reducir las concentraciones de sunitinib. Por lo tanto, se debe evitar la asociación con inductores de CYP3A4 o se debe considerar un medicamento alternativo con un potencial mínimo o nulo para inducir CYP3A4. Si esto no es posible, la dosis de SUTENT puede aumentarse en incrementos de 12, 5 mg (hasta a 87,5 mg / día para GIST y MRCC o 62,5 mg / día para pNET) basado en un control cuidadoso de la tolerabilidad (ver sección 4.2).
04.6 Embarazo y lactancia
El embarazo
No se han realizado estudios en mujeres embarazadas que reciben sunitinib. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción, incluidas malformaciones fetales (ver sección 5.3).
SUTENT no debe utilizarse durante el embarazo o en mujeres que no utilicen medidas anticonceptivas eficaces, a menos que los beneficios potenciales justifiquen el riesgo potencial para el feto. Si se utiliza SUTENT durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento con SUTENT, se debe informar a la paciente de los riesgos potenciales para el feto.
Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz y que eviten quedarse embarazadas durante el tratamiento con SUTENT.
Hora de la comida
Sunitinib y / o sus metabolitos se excretan en la leche de rata. Se desconoce si sunitinib o su principal metabolito activo se excretan en la leche materna. Dado que los principios activos se excretan generalmente en la leche materna y teniendo en cuenta las posibles reacciones adversas graves en los lactantes, las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento con SUTENT.
Fertilidad
Los datos preclínicos sugieren que la fertilidad masculina y femenina puede verse afectada por el tratamiento con sunitinib (ver sección 5.3).
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se debe informar a los pacientes de la posible aparición de mareos durante el tratamiento con sunitinib.
04.8 Efectos indeseables
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas más graves relacionadas con el tratamiento con sunitinib, algunas mortales, son insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca, embolia pulmonar, perforación gastrointestinal y hemorragias (por ejemplo, hemorragias respiratorias, gastrointestinales, relacionadas con tumores, urinarias y cerebrales).
Las reacciones adversas más comunes de cualquier grado (notificadas por pacientes en ensayos clínicos fundamentales para CCR, GIST y pNET) incluyeron disminución del apetito, alteraciones del gusto, hipertensión, fatiga, alteraciones gastrointestinales (por ejemplo, diarrea, náuseas, estomatitis, dispepsia y vómitos), decoloración. de la piel y síndrome de eritrodisestesia palmoplantar. Estos síntomas pueden disminuir con el tratamiento continuo. El hipotiroidismo puede surgir durante el tratamiento.Los trastornos hematológicos (por ejemplo, neutropenia, trombocitopenia y anemia) se encuentran entre las reacciones adversas más frecuentes a los medicamentos.
Eventos adversos mortales distintos de los enumerados en la sección 4.4. o en la sección 4.8 y considerados posiblemente relacionados con sunitinib incluyen insuficiencia orgánica múltiple, coagulación intravascular diseminada, hemorragia peritoneal, insuficiencia suprarrenal, neumotórax, shock y muerte súbita.
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas notificadas por pacientes con GIST, MRCC y pNET en un conjunto de datos agrupados de 7115 pacientes se enumeran a continuación y se clasifican por sistema de clasificación de órganos, frecuencia y gravedad (NCI-CTCAE). También se informan las reacciones adversas posteriores a la comercialización identificadas en los estudios clínicos. Dentro de cada clase de frecuencia, las reacciones adversas se notifican en orden decreciente de gravedad.
Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1 / 10), frecuentes (≥1 / 100a
Tabla 1 - Reacciones adversas notificadas en estudios clínicos
Se han agrupado los siguientes términos:
a Nasofaringitis y herpes oral
b Bronquitis, infección del tracto respiratorio inferior, neumonía e infección del tracto respiratorio
c Absceso, absceso de extremidades, absceso anal, absceso de encías, absceso hepático, absceso pancreático, absceso perineal, absceso perirrectal, absceso rectal, absceso subcutáneo y absceso dental
d Candidiasis esofágica y candidiasis oral
y celulitis e infección de la piel
f Sepsis y shock séptico
g Absceso abdominal, sepsis abdominal, diverticulitis y osteomielitis
h Reducción del apetito y anorexia
i Disgeusia, ageusia y alteración del gusto
j Síndrome coronario agudo, angina de pecho, angina inestable, oclusión de la arteria coronaria, isquemia miocárdica
k Reducción / anomalía de la fracción de eyección
l Infarto agudo de miocardio, infarto de miocardio, infarto de miocardio silente
m Dolor orofaríngeo y faringolaríngeo
n Estomatitis y estomatitis aftosa
o Dolor abdominal, dolor abdominal superior e inferior
p Perforación gastrointestinal e intestinal
q Colecistitis y colecistitis alítica
r Piel amarilla, decoloración de la piel y trastornos de la pigmentación.
s Dermatitis psoriasiforme, erupción exfoliativa, erupción, erupción eritematosa, erupción folicular, erupción generalizada, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular y erupción pruriginosa
t Reacción cutánea y patología cutánea
u Patología y decoloración de las uñas
v Fatiga y astenia
w Edema facial, edema y edema periférico
x Amilasa y aumento de amilasa
* Incluye eventos fatales
Descripción de las reacciones adversas identificadas
Infecciones e infestaciones: Se han notificado casos de infecciones graves (con o sin neutropenia), incluidos casos con desenlace fatal. Se han notificado casos de fascitis necrotizante, en ocasiones mortales, que también podrían afectar a la zona del perineo (ver también sección 4.4).
Trastornos del sistema sanguíneo y linfático: Se han notificado casos de microangiopatía trombótica. En estos casos, se recomienda la suspensión temporal de SUTENT; después de la resolución de estos eventos, el tratamiento puede reiniciarse a discreción del médico tratante.
Trastornos del sistema inmunológico: Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluido angioedema.
Trastornos del sistema nervioso: Se han notificado pocos casos, algunos mortales, de sujetos que presentan convulsiones y evidencia radiológica de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR) (ver también sección 4.4).
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Se ha informado una mayor incidencia de eventos hipoglucémicos en pacientes con pNET en comparación con pacientes con CCRM y GIST. Sin embargo, muchos de los eventos adversos observados en los ensayos clínicos no se consideraron relacionados con el tratamiento del estudio.
Trastornos hepatobiliares: Se ha informado disfunción hepática y puede incluir anomalías en las pruebas de función hepática, hepatitis o insuficiencia hepática.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Se han notificado casos de pioderma gangrenosa, generalmente reversible tras la interrupción del tratamiento (ver también sección 4.4).
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Se han notificado casos de miopatía y / o rabdomiólisis, algunos asociados con insuficiencia renal aguda. Los pacientes que presenten signos o síntomas de toxicidad muscular deben ser tratados de acuerdo con la práctica médica estándar.
Se han notificado casos de formación de fístulas, a veces asociados con necrosis y regresión tumorales, en algunos casos con desenlace fatal.
Se han notificado casos de osteonecrosis de la mandíbula en pacientes tratados con SUTENT, muchos de los cuales ocurrieron en pacientes que tenían factores de riesgo reconocidos de osteonecrosis de la mandíbula, en particular exposición a bifosfonatos intravenosos y / o antecedentes de enfermedades dentales que requerían intervenciones dentales invasivas (ver también sección 4.4).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación. En "Anexo V .
04.9 Sobredosis
No existe un antídoto específico para la sobredosis con sunitinib y el tratamiento de la sobredosis debe incluir medidas de soporte generales. Si está indicado, la eliminación del principio activo no absorbido puede lograrse mediante emesis o lavado gástrico. Se han notificado casos de sobredosis; en algunos de los casos En estos casos, las reacciones adversas que se produjeron coincidieron con el perfil de seguridad conocido de sunitinib.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, inhibidores de la proteína quinasa.
Código ATC: LO1XE04.
Mecanismo de acción
Sunitinib inhibe múltiples receptores de tirosina quinasa (RTK) que participan en el crecimiento tumoral, la neoangiogénesis tumoral y la progresión metastásica del cáncer. Sunitinib ha sido identificado como un inhibidor de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRα y PDGFRβ), receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3), receptor del factor de células madre (KIT), receptor de tirosina quinasa FLT3 (Fms-like tirosina quinasa 3), el receptor CSF-1R (receptor del factor estimulante de colonias (CSF-1R)) y el receptor del factor neutrófico derivado de la glía (RET). El principal metabolito muestra una potencia comparable a la del sunitinib en pruebas bioquímicas y celulares.
Eficacia clínica y seguridad
Se estudió la seguridad y eficacia clínica de sunitinib en el tratamiento de pacientes con GIST resistentes a imatinib (es decir, aquellos pacientes que habían progresado durante o después del tratamiento con imatinib) o intolerantes a imatinib (es decir, aquellos que tenían una toxicidad significativa durante el tratamiento con imatinib). que impidió la continuación del tratamiento), en el tratamiento de pacientes con CCRM y en el tratamiento de pacientes con pNET inoperable.
La eficacia se basa en el tiempo transcurrido hasta la progresión del tumor y el aumento de la supervivencia en pacientes con GIST, la supervivencia libre de progresión y la tasa de respuesta objetiva en pacientes con CCRM no tratados previamente y pacientes con CCRM refractarios al tratamiento con CCRM, respectivamente. Citocinas, y en la supervivencia libre de progresión de los pacientes. con pNET.
Tumores estromales del tracto gastrointestinal (GIST)
Se realizó un estudio inicial escalonado abierto en pacientes con GIST después del fracaso de imatinib (mediana de la dosis diaria máxima de 800 mg) debido a resistencia o intolerancia. Se inscribieron 97 pacientes con diferentes dosis y regímenes de dosificación; Se trató a 55 pacientes con SUTENT 50 mg de acuerdo con el programa recomendado de retiro del medicamento de 4 semanas y de dos semanas (programa 4/2).
En este estudio, la mediana del tiempo hasta la progresión del TTP fue de 34,0 semanas (IC del 95% = 22,0-46,0 semanas).
Se realizó un estudio de fase 3 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de sunitinib en pacientes con GIST que eran intolerantes o tenían progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento con imatinib (mediana de la dosis máxima diaria de 800 mg). En este estudio, 312 pacientes (2: 1) fueron aleatorizados para ser tratados con 50 mg de sunitinib o placebo, por vía oral una vez al día de acuerdo con el programa 4/2 hasta la progresión de la enfermedad o el retiro del estudio por "otra razón (207 pacientes recibieron sunitinib y 105 placebo).
El criterio de valoración principal de eficacia del estudio fue TTP, definido como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera documentación de la progresión objetiva del tumor. En el momento del análisis intermedio preespecificado, la mediana de TTP con sunitinib era de 28,9 semanas (IC del 95% = 21,3-34,1 semanas). ) cuando fue evaluado por el investigador, y 27,3 semanas (IC del 95% = 16,0-32,1 semanas) cuando fue evaluado por el Comité de Revisión Independiente y fue estadísticamente superior al TTP de 5,1 semanas obtenido con placebo (IC del 95% = 4,4-10,1 semanas, pag
Comité de Revisión Independiente. La diferencia en la supervivencia general estuvo estadísticamente a favor de sunitinib [cociente de riesgo: 0,491 95% (IC 0,290-0,831)]; el riesgo de muerte fue 2 veces mayor en los pacientes del grupo de placebo que en los del grupo de sunitinib.
Tras el análisis provisional de eficacia y seguridad, por recomendación del DSMB independiente, el estudio fue cegado y se ofreció a los pacientes del grupo de placebo que cambiaran a un tratamiento abierto con sunitinib.
Un total de 255 pacientes fueron tratados con sunitinib en la fase de tratamiento de etiqueta abierta del estudio, incluidos 99 pacientes tratados inicialmente con placebo.
El análisis de los criterios de valoración primarios y secundarios en la fase abierta del estudio reconfirmó los resultados obtenidos en el momento del análisis intermedio, como se muestra en la tabla siguiente.
Tabla 2 - Resumen de criterios de valoración de eficacia (población ITT)
La mediana de supervivencia global (SG) en la población ITT fue de 72,7 semanas y 64,9 semanas (HR 0,876, IC del 95%: 0,679 - 1,129, p = 0,306) en el grupo de tratamiento con sunitinib y el grupo de placebo, respectivamente. En este análisis, el grupo de placebo incluyó a los pacientes asignados al azar a placebo y posteriormente se les cambió a un tratamiento abierto con sunitinib.
Carcinoma metastásico de células renales (CCRM) en pacientes no tratados previamente
Se llevó a cabo un estudio de Fase 3 internacional, multicéntrico y aleatorizado para evaluar la eficacia y seguridad de sunitinib en comparación con el interferón IFN-α en pacientes con CCRM no tratados previamente. Se aleatorizó 1: 1 a setecientos cincuenta pacientes para los grupos de tratamiento; recibieron tratamiento con sunitinib en ciclos repetidos de 6 semanas. Cada ciclo consta de 4 semanas con 50 mg por día por vía oral seguida de 2 semanas sin tomar el fármaco (programa 4/2), o con IFN-α administrado por vía oral subcutánea a una dosis de 3 millones de unidades (MU ) la primera semana, 6 MU la segunda semana y a partir de la tercera semana a una dosis de 9 MU según un tratamiento de 3 días no consecutivos cada semana.
La duración media del tratamiento fue de 11,1 meses (rango: 0,4 - 46,1) para el tratamiento con sunitinib y 4,1 meses (rango 0,1 - 45,6) para el tratamiento con IFN-α. Se informaron eventos adversos graves relacionados con el tratamiento (TRSAE) en el 23,7% de los pacientes que recibieron sunitinib y el 6,9% de los pacientes que recibieron IFN-α. Sin embargo, las tasas de interrupción debido a eventos adversos fueron del 20% para sunitinib y del 23% para IFN-α. Las interrupciones del tratamiento se produjeron en 202 pacientes (54%) en el grupo de sunitinib y 141 pacientes (39%) en el grupo de IFN-α.
Se produjeron reducciones de dosis en 194 pacientes (52%) tratados con sunitinib y 98 pacientes (27%) tratados con IFN-α. Los pacientes fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad o el retiro del estudio. El criterio de valoración principal de la eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP).
Un análisis intermedio planificado mostró una ventaja estadísticamente significativa para SUTENT sobre IFN-α. En este estudio, la mediana de SLP para el grupo de sunitinib fue de 47,3 semanas en comparación con 22,0 semanas para el grupo de IFN-α; el cociente de riesgos instantáneos fue de 0,415 (IC del 95%: 0,320-0,539, valor de p
El tratamiento con sunitinib se asoció con una supervivencia más prolongada que el tratamiento con IFN-α. La mediana de supervivencia global fue de 114,6 semanas para el grupo de sunitinib (IC del 95%: 100,1 - 142,9 semanas) y de 94,9 semanas para el grupo de IFN-α (IC del 95%: 77,7 - 117,0 semanas) con un cociente de riesgo de 0,821 (IC del 95%: 0,673-1,001; p = 0,0510 basado en la prueba de rango logarítmico no estratificado).
La supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG), observadas en la población por intención de tratar (ITT) y determinadas por evaluación de laboratorio radiológico, se resumen en las siguientes tablas:
Resumen de criterios de valoración de eficacia (población ITT)
Carcinoma de células renales metastásico refractario a citocinas (CCRM)
Se realizó un estudio de fase 2 con SUTENT en pacientes refractarios a la terapia previa con citocinas tratados con interleucina-2 o IFN-α. Sesenta y tres pacientes recibieron una dosis inicial oral de 50 mg de sunitinib una vez al día durante 4 semanas consecutivas, seguido de un período de descanso de 2 semanas para completar un ciclo completo de 6 semanas (programa de tratamiento 4/2). El criterio principal de valoración de la eficacia fue la tasa de respuesta objetiva (Objetivo
Tasa de respuesta (ORR)) de acuerdo con los criterios RECIST (Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos).
En este estudio, la tasa de respuesta objetiva fue del 36,5% (IC del 95%: 24,7% -49,6%) y la mediana del tiempo hasta la progresión (TTP) fue de 37,7 semanas (IC del 95%: 24,0-46,4 semanas).
Se llevó a cabo un estudio de confirmación abierto, de un solo brazo, multicéntrico para evaluar la eficacia y seguridad de sunitinib en pacientes con CCRM resistente al tratamiento previo con citocinas. Ciento seis pacientes recibieron al menos una dosis de 50 mg de sunitinib en la marco del esquema 4/2.
El criterio de valoración principal de eficacia de este estudio fue la tasa de TRO. Los criterios de valoración secundarios incluyeron TTP, duración de la respuesta (DR) y supervivencia global (SG).
En este estudio, la TRO fue del 35,8% (IC del 95%: 26,8% -47,5%). La RD y la mediana de SG aún no se habían alcanzado.
Tumores neuroendocrinos de páncreas (pNET)
Un estudio de apoyo de fase 2, multicéntrico y abierto evaluó la eficacia y seguridad de la monoterapia con sunitinib en dosis de 50 mg al día en un programa de 4/2 [4 semanas de tratamiento, 2 semanas de descanso] en pacientes con pNET inoperable En una cohorte de 66 En los pacientes con cáncer de células de los islotes pancreáticos, la variable principal de respuesta fue del 17%.
Se realizó un estudio pivotal de fase 3, multicéntrico, internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de sunitinib en monoterapia en pacientes con pNET inoperable.
Los pacientes que debían haber tenido una progresión documentada de la enfermedad basada en RECIST en los 12 meses anteriores fueron aleatorizados (1: 1) para recibir 37,5 mg de sunitinib una vez al día sin un período de espera programado (n = 86) o placebo (n = 85) .
El criterio de valoración principal fue la evaluación de la supervivencia libre de progresión (SLP) en los pacientes que tomaban sunitinib frente a los que recibían placebo. Otros criterios de valoración fueron la SG, el porcentaje de TRO, los resultados informados por el paciente y la seguridad.
Desde el punto de vista de las características demográficas, los grupos de pacientes tratados con sunitinib y placebo fueron comparables.Además, el 49% de los pacientes tratados con sunitinib y el 52% de los pacientes que recibieron placebo tenían tumores que no funcionaban y el 92% de los pacientes en ambos brazos tenían metástasis hepáticas. El estudio permitió el uso de análogos de la somatostatina.El 66% de los pacientes tratados con sunitinib y el 72% de los pacientes tratados con placebo habían sido tratados previamente con terapia sistémica. Además, el 24% de los pacientes del grupo de sunitinib y el 22% de los pacientes del grupo de placebo El grupo recibió análogos de somatostatina. En la evaluación del investigador se observó una ventaja clínicamente significativa de la SSP de sunitinib en comparación con el placebo. La mediana de SSP fue de 11,4 meses en el grupo de sunitinib en comparación con 5, 5 meses en el grupo de placebo [cociente de riesgo: 0,418 (IC del 95%: 0,263 , 0,662), valor de p = 0,0001]; se observaron resultados similares cuando se utilizaron evaluaciones de la respuesta tumoral, basadas en la aplicación de RECIST a las mediciones del tumor realizadas por los investigadores, para determinar la progresión de la enfermedad, como se muestra en la Tabla 3. A cociente de riesgo a favor de sunitinib se observó en todos los subgrupos evaluados para las características basales, incluido el análisis por número de terapias sistémicas previas. Un total de 29 pacientes en el brazo de sunitinib y 24 en el grupo de placebo no habían recibido terapias sistémicas previas; en estos pacientes no "cociente de riesgo para la SLP fue de 0,365 (IC del 95%: 0,156; 0,857), p = 0,0156.
De manera similar, entre los 57 pacientes en el brazo de sunitinib (incluidos 28 con 1 terapia sistémica previa y 29 con 2 o más terapias sistémicas) y 61 pacientes en el brazo de placebo (incluidos 25 con 1 terapia sistémica previa y 36 con 2 o más terapias sistémicas ) l "cociente de riesgo para la SLP fue de 0,456 (IC del 95%: 0,264; 0,787), p = 0,0036.
Se realizó un análisis de sensibilidad de la SLP cuando la SLP se basó en las mediciones del tumor por parte del investigador y cuando todos los sujetos, censurados por razones distintas a la finalización del estudio, se consideraron eventos de SLP. Este análisis proporcionó una estimación conservadora del efecto del tratamiento con sunitinib y confirmó el análisis primario, demostrando un "cociente de riesgo 0,507 (IC del 95%: 0,350; 0,733), p = 0,000193. El estudio fundamental en NET pancreático se interrumpió prematuramente según la recomendación de un Comité de Evaluación de Fármacos independiente, y el criterio de valoración principal se basó en la evaluación del investigador: ambas condiciones pueden haber afectado la estimación del efecto del tratamiento.
Para descartar sesgos en la evaluación de la SLP por parte de los investigadores, se realizó una revisión central cegada e independiente de las imágenes de diagnóstico; esta revisión apoyó la evaluación del investigador, como se muestra en la Tabla 3.
Tabla 3 - Resultados de eficacia del estudio pNET de fase 3
IC = intervalo de confianza, HR = Hazard ratio, NA = No aplica, NR = no alcanzado
una prueba no estratificada de rango logarítmico bilateral
b Prueba exacta de Fisher
La cifra de supervivencia general no estaba madura cuando se realizó el análisis. Hubo 9 muertes en el grupo de sunitinib y 21 muertes en el grupo de placebo. Se observó una diferencia estadísticamente significativa en la tasa de respuesta objetiva del sunitinib en comparación con el placebo.
En los casos de progresión de la enfermedad, se informó a los pacientes sobre el tratamiento que estaban recibiendo y a los pacientes que tomaban placebo se les ofreció la opción de inscribirse en un estudio de extensión abierto diferente con sunitinib. Debido al cierre anticipado del estudio, se informó a los pacientes restantes sobre el tratamiento que estaban recibiendo y se les ofreció acceso a un estudio de extensión abierto con sunitinib.Un total de 59 pacientes en el brazo de placebo fueron tratados con sunitinib en el estudio. de extensión.
Los resultados del Cuestionario sobre la calidad de vida de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC QLQ-C30) mostraron que la calidad de vida relacionada con la salud en general y los cinco dominios funcionales (físico, rol, cognitivo, emocional y social) se conservaron en los pacientes que recibieron sunitinib, en comparación con los que recibieron placebo, con pocos efectos secundarios sintomáticos.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha diferido la obligación de presentar los resultados de los estudios con SUTENT en uno o más subconjuntos de la población pediátrica para el tratamiento de GIST (ver sección 4.2 para obtener información sobre uso pediátrico).
La Agencia Europea de Medicamentos ha renunciado a la obligación de presentar los resultados de los estudios con SUTENT en todos los subconjuntos de la población pediátrica para el tratamiento de los carcinomas renales y pélvicos renales (con exclusión de nefroblastoma, nefroblastomatosis, sarcoma de células claras, nefroma mesoblástico, medular renal carcinoma y tumor rabdoide de riñón) (ver sección 4.2 para obtener información sobre uso pediátrico).
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con SUTENT en todos los subgrupos de la población pediátrica para el tratamiento de los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (con exclusión de neuroblastoma, neuroganglioblastoma, feocromocitoma) (ver sección 4.2 para obtener información sobre uso pediátrico). ).
05.2 "Propiedades farmacocinéticas
La farmacocinética de sunitinib se evaluó en 135 voluntarios sanos y en 266 pacientes con tumores sólidos. La farmacocinética fue similar en todas las poblaciones de pacientes con tumores sólidos analizadas y en voluntarios sanos.
Dentro de los regímenes de dosis de 25-100 mg, el área bajo la curva (AUC) y la Cmáx aumentan de manera proporcional a la dosis. Con la administración diaria repetida, sunitinib se acumula de 3 a 4 veces y el principal metabolito activo se acumula de 7 a 10 veces. Las concentraciones en estado estacionario de sunitinib y su principal metabolito activo se alcanzan en 10-14 días. Para el día 14, las concentraciones plasmáticas combinadas de sunitinib y su principal metabolito activo son de 62,9 a 101 ng / ml y representan las concentraciones objetivo previstas según los datos preclínicos para inhibir la fosforilación del receptor. in vitro y conducir a una reducción en la estasis / crecimiento tumoral en vivo.
El principal metabolito activo representa el 23-37% de la exposición total al fármaco. No se observan cambios significativos en la farmacocinética de sunitinib o del principal metabolito activo con ciclos repetidos una vez al día o repetidos en los regímenes de dosis probados.
Absorción
Después de la administración oral de sunitinib, las concentraciones máximas (Cmax) se observan generalmente dentro de las 6-12 horas (Tmax) de la ingesta del fármaco.
Los alimentos no tienen ningún efecto sobre la biodisponibilidad de sunitinib.
Distribución
La unión de sunitinib y su principal metabolito activo a las proteínas plasmáticas humanas en pruebas en vitro eran 95% y 90%, respectivamente, sin "dependencia aparente de la concentración".
El volumen aparente de distribución (Vd) de sunitinib fue grande (2230 l), lo que indica una distribución a los tejidos.
Interacciones metabólicas
Los valores de Ki calculados in vitro para todas las isoformas del citocromo (CYP) examinadas (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 / 5 y CYP4A9 / 11) indicaron que es poco probable que sunitinib y su principal metabolito activo el metabolismo de otras sustancias activas que pueden ser metabolizadas por estas enzimas.
Biotransformación
Sunitinib es metabolizado principalmente por CYP3A4, la isoforma del citocromo P450, que produce su principal metabolito activo, el desetil sunitinib, que luego es metabolizado por la misma isoenzima.
Debe evitarse la coadministración de sunitinib e inductores o inhibidores potentes del CYP3A4 porque los niveles plasmáticos de sunitinib pueden estar alterados (ver secciones 4.4 y 4.5).
Eliminación
La excreción se produce principalmente a través de las heces (61%) y la eliminación renal del principio activo inalterado y sus metabolitos representa el 16% de la dosis administrada.Sunitinib y su principal metabolito activo fueron los principales compuestos identificados en plasma, orina y heces y representaron el 91,5%, 86,4% y 73,8%, respectivamente, de la radiactividad detectada en las muestras agrupadas. Se han identificado metabolitos menores en orina y heces, pero generalmente no se detectan en plasma. El aclaramiento oral total (CL / F) fue 34-62 L / h.
Después de la administración oral en voluntarios sanos, las semividas de eliminación de sunitinib y su principal metabolito activo, el desetilo, son aproximadamente de 40 a 60 horas y de 80 a 110 horas, respectivamente.
Poblaciones especiales
Deterioro hepático: Sunitinib y su principal metabolito son metabolizados principalmente por el hígado. Las exposiciones sistémicas después de una dosis única de sunitinib fueron similares en sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada (estadios A y B de Child-Pugh) en comparación con sujetos con función hepática normal. SUTENT no se ha estudiado en sujetos con insuficiencia hepática grave (estadio C de Child-Pugh).
Los estudios de cáncer excluyeron a los pacientes con ALT o AST> 2,5 x LSN (límite superior de normalidad) o si estos valores eran> 5,0 x LSN debido a metástasis hepáticas.
Insuficiencia renal: Los análisis farmacocinéticos de la población indicaron que el aclaramiento aparente de sunitinib (CL / F) no se vio afectado por el aclaramiento de creatinina en el rango considerado (42-347 ml / min). Las exposiciones sistémicas después de una dosis única de sunitinib fueron similares en sujetos con insuficiencia renal grave ( CLcr80 ml / min) .Aunque sunitinib y su metabolito principal no se eliminaron por hemodiálisis en sujetos con ESRD, las exposiciones sistémicas totales fueron un 47% más bajas para sunitinib y un 31% para su metabolito principal en comparación con los sujetos con función renal normal.
Peso, estado funcional: Los análisis farmacocinéticos de la población indican que no se requieren ajustes de la dosis inicial para el peso y el estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
Género de pertenencia: Los datos disponibles indican que las mujeres pueden tener un aclaramiento aparente de sunitinib (CL / F) un 30% menor que los hombres; esta diferencia, sin embargo, no requiere ajustes de la dosis inicial.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas y monos que duraron hasta 9 meses mostraron que los principales efectos en los órganos diana se encuentran en el tracto gastrointestinal (emesis y diarrea en monos); las glándulas suprarrenales (congestión cortical y / o hemorragia en ratas y monos, con necrosis seguida de fibrosis en ratas); el sistema sanguíneo y linfático (hipocelularidad de la médula ósea y depleción linfoide del timo, bazo y ganglios linfáticos); el páncreas exocrino (desgranulación de células acinares con necrosis unicelular); las glándulas salivales (hipertrofia acinar); articulaciones óseas (engrosamiento de la placa de crecimiento); útero (atrofia) y ovarios (reducción del desarrollo folicular). Todos los resultados se obtuvieron con niveles de exposición plasmática clínicamente relevantes de sunitinib. Otros efectos observados en los estudios incluyeron: prolongación del intervalo QTc, reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y La atrofia tubular, aumento de células mesangiales en el riñón, hemorragia del tracto gastrointestinal y mucosa oral e hipertrofia de las células de la hipófisis anterior (endometrio) y placa de crecimiento óseo (engrosamiento epifisario o displasia del cartílago) están relacionados con la acción farmacológica de sunitinib. La mayoría de estos eventos fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento durante 2-6 semanas.
Genotoxicidad
Se evaluó el potencial genotóxico de sunitinib in vitro y en vivo. Sunitinib no mostró efectos mutagénicos en bacterias utilizando la activación metabólica proporcionada por el hígado de rata. Sunitinib no indujo aberraciones cromosómicas estructurales en linfocitos periféricos humanos in vitro. Se ha observado poliploidía (aberraciones en el número de cromosomas) en linfocitos periféricos humanos. en vitro, tanto en presencia como en ausencia de activación metabólica. Sunitinib no mostró potencial clastogénico en la médula ósea de rata. en vivo. No se ha evaluado el potencial genotóxico del principal metabolito activo.
Carcinogenicidad
En el estudio de 1 mes para encontrar el rango de dosis (0, 10, 25, 75 o 200 mg / kg / día) en el que los ratones transgénicos rasH2 fueron alimentados con una sonda oral mediante la dosificación diaria y continua de la dosis cuando se administra, a Se observaron las dosis más altas (200 mg / kg / día) de carcinoma e hiperplasia de las glándulas de Brunner del duodeno.
Se realizó un estudio de 6 meses para evaluar la carcinogenicidad en ratones transgénicos rasH2 alimentados con un tubo oral administrando la dosis diaria (0, 8, 25, 75 [reducida a 50] mg / kg / día). A dosis ≥25 mg / kg / día administradas durante 1 o 6 meses (≥7,3 veces el AUC observado en pacientes que recibieron la dosis diaria recomendada [RDD]), se observó un aumento de la incidencia de antecedentes de carcinomas gastroduodenales. Hemangiosarcoma y / o hiperplasia de la mucosa gástrica.
En un estudio de 2 años para evaluar la carcinogenicidad en ratas (0, 0,33, 1 o 3 mg / kg / día) cuando se administró sunitinib en ciclos de 28 días seguidos de períodos de 7 días sin administración, se encontró un aumento en la incidencia de feocromocitoma e hiperplasia medular de la glándula suprarrenal en ratas macho que habían recibido una dosis de 3 mg / kg / día durante más de 1 año (≥ 7,8 veces el AUC en pacientes que recibieron RDD). El carcinoma de la glándula de Brunner se produjo en el duodeno a dosis ≥ 1 mg / kg / día en las mujeres, a dosis de 3 mg / kg / día en los hombres y fue evidente la hiperplasia de las células mucosas en las glándulas del estómago a dosis iguales. A 3 mg / kg / día en hombres; estos eventos ocurrieron a dosis de 0,9, 7,8 y 7,8 veces el AUC en pacientes que recibieron RDD, respectivamente. La relevancia de estos hallazgos neoplásicos observados en estudios de carcinogenicidad en ratones (rasH2 transgénico) y ratas en humanos tratados con sunitinib es incierta.
Toxicidad para la reproducción y el desarrollo
No se observaron efectos sobre la fertilidad masculina o femenina en los estudios de toxicidad reproductiva. Sin embargo, los estudios de toxicidad a dosis repetidas realizados en ratas y monos han mostrado efectos sobre la fertilidad femenina en forma de atresia folicular, degeneración del cuerpo lúteo, cambios endometriales en el útero y reducción del peso del útero y los ovarios a niveles clínicamente relevantes. exposición sistémica. Se observaron efectos sobre la fertilidad de la rata macho en forma de atrofia tubular en los testículos, reducción de espermatozoides en el epidídimo y depleción coloidal en la próstata y vesículas seminales a niveles de exposición plasmática 25 veces superiores a la exposición sistémica humana.
En ratas, la mortalidad embriofetal dio lugar a reducciones significativas en el número de fetos vivos, aumento del número de reabsorciones, aumento de las pérdidas posteriores a la implantación y pérdidas totales de descendencia en 8 de 28 hembras gestantes a niveles de exposición plasmática de 5,5 veces la exposición sistémica en humanos. . En conejos, las reducciones en el peso del útero preñado y el número de fetos vivos fueron causadas por el aumento de resorciones fetales, pérdidas postimplantación y pérdidas totales de descendencia en 4 de 6 hembras preñadas a niveles de exposición plasmática de 3 veces. Inhumanos. El tratamiento con sunitinib en ratas durante la organogénesis produjo efectos en el desarrollo a dosis ≥ 5 mg / kg / día, que consisten en una mayor incidencia de malformaciones esqueléticas fetales, caracterizadas principalmente por una osificación retardada de las vértebras torácicas / lumbares y que ocurren a niveles de exposición plasmática 5.5 veces la exposición sistémica humana. En conejos, los efectos sobre el desarrollo consistieron en una mayor incidencia de labio leporino a niveles de exposición plasmática aproximadamente iguales a los observados en la clínica, y labio leporino y paladar hendido a niveles de exposición plasmática 2,7 veces la exposición sistémica en el hombre.
Los efectos de sunitinib (0,3; 1,0; 3,0 mg / kg / día) sobre el desarrollo prenatal y posnatal se evaluaron en un estudio en ratas hembras preñadas. El aumento de peso corporal materno durante la gestación y la lactancia se redujo con dosis> 1 mg / kg / día, pero no se observó toxicidad reproductiva materna hasta dosis de 3 mg / kg / día (exposición estimada> 2, 3 veces el AUC observado en pacientes que recibieron RDD) Se observaron pesos corporales reducidos de las crías a dosis de 3 mg / kg / día en los períodos antes y después del destete.No se observó toxicidad para el desarrollo a dosis de 1 mg / kg / día (exposición aproximadamente ≥0,9 veces el AUC observado en pacientes que reciben RDD).
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Contenido de la cápsula
Manitol (E421)
Croscarmelosa sódica
Povidona (K-25)
Estearato de magnesio
Cáscara de la cápsula
Gelatina
Óxido de hierro rojo (E172)
Dióxido de titanio (E171)
Tinta
Goma laca
Propilenglicol
Hidróxido de sodio
Povidona
Dióxido de titanio (E171)
06.2 Incompatibilidad
Irrelevante.
06.3 Período de validez
3 años.
06.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Frascos de polietileno de alta densidad (HDPE), con cierre de polipropileno, que contienen 30 cápsulas duras.
Blísteres transparentes de poli (clorotrifluoroetileno) / PVC con dosis unitarias perforadas y con papel de aluminio con laca termosellable que contiene 28 x 1 cápsulas duras.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
Sin instrucciones especiales.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Pfizer Ltd
Ramsgate Road
Sandwich, Kent CT13 9NJ
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU / 1/06/347/001
037192022
EU / 1/06/347/004
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 19 de julio de 2006
Fecha de la última renovación: 09 de enero de 2012
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
11.0 PARA MEDICAMENTOS DE RADIO, DATOS COMPLETOS SOBRE LA DOSIMETRÍA DE RADIACIÓN INTERNA
12.0 PARA MEDICAMENTOS POR RADIO, INSTRUCCIONES ADICIONALES DETALLADAS SOBRE PREPARACIÓN EJECUTIVA Y CONTROL DE CALIDAD
