Ingredientes activos: Enalapril (Maleato de Enalapril), Hidroclorotiazida
Acesistem 20 mg / 12,5 mg comprimidos
Indicaciones ¿Por qué se utiliza Acesistem? ¿Para qué sirve?
Acesistem contiene los principios activos enalapril e hidroclorotiazida.
Enalapril pertenece a un grupo de medicamentos llamados inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (inhibidores de la ECA) y actúa ensanchando los vasos sanguíneos para facilitar que el corazón bombee sangre a todas las partes del cuerpo.
La hidroclorotiazida pertenece al grupo de medicamentos denominados diuréticos y actúa favoreciendo la eliminación de una mayor cantidad de agua y sales a través de los riñones, con la consiguiente disminución de la presión arterial. Juntos, enalapril e hidroclorotiazida ayudan a reducir la presión arterial alta.
Acesistem está indicado para el tratamiento de la presión arterial alta (hipertensión) en aquellos pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con enalapril solo.
Contraindicaciones Cuando no se debe usar Acesistem
No tome Acesistem:
- si es alérgico a enalapril, hidroclorotiazida o cualquiera de los demás componentes de este medicamento;
- si alguna vez ha tenido reacciones alérgicas, con hinchazón de la cara, labios, lengua y / o garganta, con dificultad para tragar y respirar, después de un tratamiento previo con otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (inhibidores de la ECA);
- si tiene angioedema hereditario o idiopático (es decir, sin una causa aparente);
- si es alérgico a algún medicamento derivado de las sulfonamidas (pregunte a su médico si no está seguro de qué son los medicamentos derivados de las sulfonamidas);
- si no orina (anuria);
- si tiene insuficiencia renal grave;
- si está embarazada de más de tres meses (es mejor evitar ACESISTEM incluso en la fase temprana del embarazo, ver secciones "Advertencias y precauciones" y "Embarazo y lactancia");
- si tiene insuficiencia hepática grave, si tiene diabetes o insuficiencia renal y está siendo tratado con un medicamento para bajar la presión arterial que contiene aliskiren (ver sección "Otros medicamentos y ACESISTEM").
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Acesistem
Hable con su médico o farmacéutico antes de tomar Acesistem.
Dígale a su médico:
- si tiene más de 70 años;
- si cree que está embarazada o tiene intención de quedarse embarazada porque le recetará otro medicamento en lugar de Acesistem. Acesistem no se recomienda al principio del embarazo y no debe tomarse si está embarazada de más de tres meses, ya que puede causar daños graves a su bebé si se usa en esa etapa (ver secciones "No tome Acesistem" y "Embarazo y lactancia ");
- si tiene o ha tenido vómitos y / o diarrea;
- si está en tratamiento con diuréticos (medicamentos que aumentan la cantidad de agua y sales excretadas por los riñones);
- si está tomando un tipo especial de diuréticos llamados diuréticos ahorradores de potasio, si está usando suplementos de potasio, medicamentos que aumentan los niveles de potasio en sangre o sustitutos de la sal que contienen potasio (ver sección "Otros medicamentos y Acesistem");
- si sigue una dieta baja en sodio;
- si tiene o ha tenido alguna vez problemas de hígado (ver sección 2 "No tome Acesistem");
- si tiene "insuficiencia renal o se somete a hemodiálisis (ver sección 2" No tome Acesistem ");
- si tiene un estrechamiento o bloqueo de los vasos sanguíneos que llevan sangre a los riñones (estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria del único riñón que funciona);
- si tiene problemas de riñón debido a la diabetes (nefropatía diabética);
- si ha tenido un trasplante de riñón recientemente;
- si orina con frecuencia;
- si está usando corticosteroides, hormona adrenocorticotrópica (medicamentos hormonales);
- si tiene una enfermedad del colágeno que afecte a los vasos sanguíneos (por ejemplo, lupus eritematoso, artritis reumatoide), si está en tratamiento con medicamentos que inhiben la respuesta inmunitaria, si está tomando los medicamentos alopurinol o procainamida, o cualquier combinación de estas afecciones;
- si tiene o ha tenido una afección alérgica, asma o una afección que cause dolor en las articulaciones, enrojecimiento de la piel y fiebre (lupus eritematoso sistémico);
- si alguna vez ha tenido reacciones alérgicas que pueden ocurrir, por ejemplo, con hinchazón de la cara, labios, boca o garganta (angioedema);
- si tiene problemas cardíacos o cerebrales, especialmente:
- una "insuficiencia cardíaca.
- una enfermedad causada por un flujo sanguíneo reducido en los vasos sanguíneos del corazón (enfermedad cardiovascular isquémica) o una enfermedad causada por una circulación sanguínea alterada en el cerebro (enfermedad cerebrovascular).
- un estrechamiento de las válvulas del corazón (estenosis aórtica) o una afección que provoca el engrosamiento del músculo cardíaco (miocardiopatía hipertrófica).
- insuficiencia cardiaca aguda.
- si su médico le ha dicho que su acidez en sangre es más alta de lo normal (acidosis metabólica);
- si tiene diabetes
- si está deshidratado;
- si está tomando alguno de los siguientes medicamentos utilizados para tratar la presión arterial alta:
- un 'antagonista del receptor de angiotensina II' (AIIRA) (también conocido como sartanes, por ejemplo, valsartán, telmisartán, irbesartán), especialmente si tiene problemas renales relacionados con la diabetes.
- aliskiren
Su médico puede controlar su función renal, presión arterial y la cantidad de electrolitos (por ejemplo, potasio) en su sangre a intervalos regulares. Consulte también la información bajo el título "No tome Acesistem". - si va a someterse a un tratamiento para reducir los efectos de una "alergia a las picaduras de abejas o avispas (tratamiento de desensibilización);
- si va a someterse a un tratamiento para eliminar el colesterol de la sangre mediante maquinaria (aféresis de lipoproteínas de baja densidad - LDL);
- si va a someterse a una cirugía o anestesia. Se debe informar al anestesista que está siendo tratado con Acesistem;
- si va a someterse a un examen para evaluar la función de las glándulas paratiroideas (función paratiroidea), porque el tratamiento con Acesistem debe interrumpirse antes de este examen;
Informe a su médico durante el tratamiento con Acesistem:
- si tiene diabetes y nota hipoglucemia.
- si desarrolla reacciones alérgicas que pueden ocurrir, por ejemplo, con hinchazón de la cara, labios, boca o garganta. Los pacientes de raza negra tienen un mayor riesgo de desarrollar estas reacciones.
- tiene una tos seca y persistente porque podría deberse a uno de los principios activos contenidos en Acesistem.
- si tiene síntomas de niveles alterados de sal, por ejemplo. sequedad de boca, sed, debilidad y dolor muscular, calambres musculares, cansancio, somnolencia, inquietud, presión arterial baja, aumento de la frecuencia cardíaca, disminución de la producción de orina y malestar estomacal o intestinal como náuseas y vómitos.
- si tiene algún signo de infección.
Si es un paciente de raza negra, es importante que sepa que los medicamentos como Acesistem pueden ser menos eficaces para reducir la presión arterial. Niños y adolescentes Acesistem no debe administrarse a niños y adolescentes.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden modificar el efecto de Acesistem?
Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando, ha utilizado recientemente o podría utilizar cualquier otro medicamento.
Informe a su médico si está usando o debería usar los siguientes medicamentos:
- otros medicamentos para reducir la presión arterial, ya que pueden reducir aún más la presión arterial
- diuréticos (medicamentos que aumentan la cantidad de agua y sales excretadas por los riñones) p. ej. furosemida
- nitroglicerina, otros nitratos y medicamentos que actúan dilatando los vasos sanguíneos (agentes vasodilatadores)
- medicamento utilizado para tratar cambios en el ritmo del corazón, por ejemplo:
- quinidina
- procainamida
- amiodarona
- sotalol
- medicamentos para la depresión (antidepresivos)
- medicamentos utilizados en trastornos psiquiátricos graves (antipsicóticos)
- medicamentos utilizados para la anestesia
- barbitúricos (medicamento para la epilepsia)
- medicamentos para la diabetes, por ejemplo. insulina y otros medicamentos orales
- medicamentos que retienen potasio o que pueden aumentar los niveles de potasio:
- suplementos de potasio
- sustitutos de la sal que contienen potasio
- medicamentos para bajar la presión arterial llamados ahorradores de potasio, por ejemplo. amilorida, eplerenona, triamtereno, espironolactona
- litio (medicamento para los trastornos del estado de ánimo)
- fármacos antiinflamatorios no esteroides, p. ej. l "ácido acetilsalicílico
- colestiramina y colestipol (medicamentos para reducir el colesterol en sangre)
- corticosteroides, hormona adrenocorticotrópica (medicamentos hormonales)
- noradrenalina
- medicamentos que relajan los músculos, p. ej. tubocurarina
- medicamentos contra el cáncer, por ejemplo. ciclofosfamida, metotrexato
- medicamentos que afectan al corazón (glucósidos digitálicos, por ejemplo, digitálicos)
- laxantes
- carbenoxolona (medicamento para las úlceras)
- aurotiomalato de sodio, utilizado en la terapia con oro y administrado por inyección
- analgésicos opioides (medicamentos utilizados para reducir el dolor)
Es posible que su médico deba cambiar su dosis y / o tomar otras precauciones:
- si está tomando un antagonista del receptor de angiotensina II (AIIRA) o aliskiren (ver también la información bajo "No tome Acesistem y" Advertencias y precauciones ")
Toma de acesistemo con alimentos, bebidas y alcohol
No beba alcohol mientras esté tomando Acesistem, ya que puede producirse una caída brusca de la presión arterial, especialmente al ponerse de pie (hipotensión ortostática).
La mayoría de la gente toma Acesistem con un vaso de agua.
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo y lactancia
Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.
El embarazo
Acesistem no se recomienda al principio del embarazo y no debe tomarse si está embarazada de más de tres meses, ya que puede causar daños graves a su bebé si se usa en ese momento. Informe a su médico si cree que está embarazada. O está planea quedar embarazada porque le recetarán otro medicamento en lugar de Acesistem.
Hora de la comida
Informe a su médico si está amamantando o está a punto de comenzar a amamantar. Acesistem no se recomienda durante la lactancia a menos que su médico lo considere estrictamente necesario.
Si desea amamantar, su médico puede recetarle otro tratamiento en lugar de Acesistem.
Conducción y uso de máquinas
Acesistem puede provocar mareos y cansancio; tenga especial cuidado si tiene que conducir o utilizar máquinas.
Acesistem contiene lactosa (un azúcar de la leche)
Si su médico le ha dicho que padece "intolerancia a ciertos azúcares, consulte con él antes de tomar este medicamento".
Para quienes realizan actividades deportivas
El uso de la droga sin necesidad terapéutica constituye dopaje y en cualquier caso puede determinar pruebas antidopaje positivas.
Dosis, método y momento de administración Cómo utilizar Acesistem: Posología
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico o farmacéutico. En caso de duda, consulte a su médico o farmacéutico.
Su médico determinará la dosis adecuada de Acesistem, según su enfermedad y los demás medicamentos que esté tomando. Es muy importante que continúe tomando Acesistem durante el tiempo indicado por su médico, ya que esto mantendrá su presión arterial bajo control. No tome más comprimidos de los que le haya indicado su médico.
La dosis inicial de tratamiento recomendada es de medio comprimido al día.
La dosis habitual es de 1 comprimido al día; si es necesario, su médico puede indicarle que aumente la dosis a 2 comprimidos al día, en una sola dosis.
La mayoría de las personas toman este medicamento con un vaso de agua.
Si está en tratamiento con un diurético, su médico le indicará que lo suspenda unos días antes de comenzar el tratamiento con Acesistem. Si esto no es posible, el médico decidirá si iniciar la terapia con Acesistem con dosis más bajas.
Uso en pacientes con problemas renales.
No se recomienda el uso de Acesistem en pacientes con problemas renales (insuficiencia renal).
Si olvidó tomar Acesistem
No tome una dosis doble para compensar las tabletas olvidadas.
Si tiene más preguntas sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico o farmacéutico.
Si deja de tomar Acesistem
No deje de tomar este medicamento a menos que su médico se lo indique.
Si tiene más preguntas sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico o farmacéutico.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado una sobredosis de Acesistem
En caso de ingestión accidental de una dosis excesiva de Acesistem, notifique a su médico inmediatamente o acuda al hospital más cercano.
Si usted (u otra persona) ha tomado demasiado de este medicamento, pueden aparecer los siguientes síntomas:
- descenso excesivo de la presión arterial (hipotensión marcada, asociada con el bloqueo del sistema renina-angiotensina);
- aturdimiento;
- problemas graves de circulación (choque circulatorio);
- niveles alterados de sal en sangre (alteraciones electrolíticas como hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia);
- problemas graves de riñón (insuficiencia renal);
- aumento de la frecuencia respiratoria (hiperventilación);
- aumento o disminución de la frecuencia cardíaca (taquicardia, bradicardia);
- aumento de la percepción de los latidos del corazón (palpitaciones);
- mareo
- ansiedad;
- tos;
- pérdida de líquidos (deshidratación), debido al exceso de orina (diuresis).
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Acesistem?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Deje de tomar Acesistem y comuníquese con su médico de inmediato si presenta:
- hinchazón de la cara, labios, lengua y / o garganta que puede causar dificultad para respirar o tragar
- hinchazón de manos, pies o tobillos • urticaria
Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas)
- Visión borrosa
- Mareo
- Tos
- Náusea
- Debilidad muscular
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
- Diarrea, dolor abdominal
- Calambres musculares
- Dolor de cabeza
- Cansancio
- Depresión
- Desmayo
- Reducción o aumento de los niveles de potasio en sangre.
- Aumento del colesterol y las grasas (triglicéridos) en sangre.
- Aumento de los niveles de ácido úrico en sangre.
- Cambios en el gusto
- Reducción de la presión arterial, especialmente al ponerse de pie.
- Alteraciones del ritmo cardíaco
- Dolor de pecho (angina de pecho
- Dolor de pecho
- Dificultad para respirar
- Erupciones en la piel, reacciones alérgicas.
- Hinchazón de la cara, lengua, labios y extremidades.
- Aumento de los niveles de creatinina en sangre.
Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas)
- Anemia
- Reducción de los niveles de magnesio en sangre.
- Enrojecimientos
- Gota
- Dolor en las articulaciones
- Silbidos y zumbidos en los oídos.
- Reducción de los niveles de azúcar en sangre.
- Nerviosismo, confusión, insomnio, somnolencia
- Cambios en la sensación de las extremidades u otras partes del cuerpo (parestesia).
- Mareo
- Ataque cardíaco, palpitaciones.
- Accidente cerebrovascular (AIT, "mini accidente cerebrovascular")
- Dolor de garganta, cambio de voz (ronquera), secreción nasal, asma
- Inflamación del páncreas (pancreatitis), vómitos, digestión difícil, estreñimiento, pérdida de apetito, irritación del estómago, boca seca, lesión del estómago (úlcera péptica), exceso de gases en el estómago o intestinos (flatulencia).
- Alteración de la motilidad intestinal (íleo)
- Urticaria, picazón, sudoración
- Perdida de cabello
- Deterioro de la función renal, incluida insuficiencia renal, acumulación de sustancias en la sangre que deben excretarse a través de los riñones (uremia), presencia de proteínas en la orina.
- Reducción de los niveles de sodio en sangre.
- Disminución del deseo sexual, impotencia.
- Sensación general de malestar (malestar), fiebre.
Raras (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas)
- Reducción de glóbulos blancos
- Reducción del número de plaquetas en sangre.
- Reducción del número de todas las células sanguíneas (pancitopenia).
- Depresión de la médula ósea: disminución del número de células sanguíneas provocada por un mal funcionamiento del sistema que produce células sanguíneas.
- Ganglios linfáticos agrandados
- Enfermedades del sistema inmunológico (enfermedades autoinmunes)
- Disminución de los niveles de células sanguíneas (hematocrito) y niveles de hemoglobina.
- Aumento de los niveles de azúcar en sangre
- Anormalidad de los sueños, alteraciones del sueño.
- Pérdida parcial de la motilidad y la sensibilidad de los músculos voluntarios.
- Mala circulación sanguínea en las extremidades (fenómeno de Raynaud)
- Problemas pulmonares, incluyendo neumonía, agua en los pulmones (que causa dificultad para respirar), alveolitis causada por alergia, resfriado.
- Inflamación de la mucosa de la boca, úlceras bucales y aftas, inflamación de la lengua.
- Problemas hepáticos que incluyen insuficiencia hepática, inflamación del hígado (hepatitis), coloración amarillenta de la piel, las membranas mucosas y los ojos (ictericia), inflamación de la vesícula biliar y muerte de las células hepáticas que pueden ser potencialmente mortales.
- Aumento de los niveles de enzimas hepáticas (signo de daño hepático).
- Aumento de los niveles de bilirrubina.
- Reacciones alérgicas graves con fiebre alta, manchas rojas en la piel (eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, púrpura), erupción cutánea grave con pérdida de piel y cabello (dermatitis exfoliativa), lupus eritematoso, erupción en descamación de la piel ( eritrodermia), aparición de pequeñas ampollas llenas de líquido en la piel (pénfigo) • Disminución de la producción de orina (oliguria) • Inflamación aguda del riñón (nefritis intersticial)
- Agrandamiento de las mamas en los hombres (ginecomastia)
Muy raros (pueden afectar hasta 1 de cada 10.000 personas)
- Aumento de los niveles de calcio (hipercalcemia).
- Hinchazón por acumulación de líquido en el intestino (angioedema intestinal).
Frecuencia no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
- Síndrome debido a secreción anormal de hormona antidiurética (SIADH)
Otros posibles efectos secundarios
Un complejo de síntomas que puede incluir:
- fiebre
- inflamación de un tipo particular de membrana que recubre algunos órganos (serositis)
- inflamación de los vasos sanguíneos
- dolor en músculos, articulaciones y huesos
- ESR elevada (visible en los análisis de sangre)
- aumento del número de determinados tipos de glóbulos blancos en la sangre (eosinofilia, leucocitosis)
- Reacciones cutáneas, incluidas reacciones cutáneas a la luz solar.
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta cualquier efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluido cualquier posible efecto adverso no mencionado en este prospecto. También puede informar de los efectos secundarios directamente a través del sistema de notificación nacional en "www.agenziafarmaco.it/it/responsabili". Al informar los efectos secundarios, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que se indica en el paquete después de CAD. La fecha de caducidad se refiere al último día de ese mes.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, ya que esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Otra información
Que contiene Acesistem
- Los ingredientes activos son maleato de enalapril e hidroclorotiazida. Cada comprimido contiene 20 mg de maleato de enalapril y 12,5 mg de hidroclorotiazida.
- Los demás componentes son bicarbonato de sodio, lactosa monohidrato, óxido de hierro amarillo, almidón de maíz, almidón pregelatinizado y estearato de magnesio.
Descripción de la apariencia de Acesistem y contenido del paquete.
Cada envase contiene un blíster de 14 o 28 comprimidos.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
ACESISTEM COMPRIMIDOS DE 20 MG + 12,5 MG
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido contiene 20 mg de maleato de enalapril y 12,5 mg de hidroclorotiazida.
Excipiente con efectos conocidos:
Un comprimido contiene 141,3 mg de lactosa monohidrato.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Tabletas.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la hipertensión en pacientes para los que está indicada la combinación terapéutica.
04.2 Posología y forma de administración
ACESISTEM contiene 20 mg de maleato de enalapril y 12,5 mg de hidroclorotiazida.
Dosis
Hipertensión
Es recomendable iniciar la terapia con ½ tableta al día.
En la hipertensión, la dosis habitual es de 1 comprimido una vez al día, si es necesario, la dosis puede aumentarse a 2 comprimidos, una vez al día.
Terapia diurética previa
En pacientes que ya están en tratamiento con diuréticos, el uso de enalapril puede dar lugar a respuestas hipotensivas marcadas En estos pacientes, si la combinación es necesaria, es importante si es posible suspender el diurético unos días antes de administrar enalapril. Si esto no es posible, es fundamental iniciar el tratamiento con enalapril a dosis bajas (normalmente 2,5 mg). En estas circunstancias, una combinación de dosis fija no es apropiada; se puede usar más tarde cuando la titulación de los componentes individuales haya demostrado la necesidad de las dosis presentes en el comprimido de ACESISTEM.
Dosis en insuficiencia renal
Las tiazidas pueden ser diuréticos inapropiados para su uso en pacientes con insuficiencia renal y son ineficaces con valores de aclaramiento de creatinina de 30 ml / min o menos (es decir, en presencia de insuficiencia renal moderada o grave).
En pacientes con aclaramiento de creatinina> 30 e
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños.
Por tanto, no se recomienda el uso del producto en edad pediátrica.
Pacientes de edad avanzada
En los estudios clínicos, la eficacia y la tolerabilidad del maleato de enalapril y la hidroclorotiazida administrados concomitantemente fueron similares en pacientes de edad avanzada y en pacientes más jóvenes.
04.3 Contraindicaciones
• Hipersensibilidad a los principios activos oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina ≤ 30 ml / min).
• Anuria.
• Historia de edema angioneurótico asociado a un tratamiento previo con un inhibidor de la ECA.
• Angioedema hereditario o idiopático.
• Hipersensibilidad a los fármacos derivados de las sulfonamidas.
• Segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).
• Insuficiencia hepática severa.
• El uso concomitante de ACESISTEM con productos que contienen aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (tasa de filtración glomerular TFG 2) (ver secciones 4.5 y 5.1).
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
Maleato de Enalapril-Hidroclorotiazida
Hipotensión y desequilibrio hidroelectrolítico.
Rara vez se observa hipotensión sintomática en pacientes hipertensos sin complicaciones. En pacientes hipertensos tratados con ACESISTEM, es más probable que ocurra hipotensión sintomática en caso de disminución del volumen sanguíneo del paciente, por ejemplo, después de un tratamiento con diuréticos, una dieta baja en sodio, diarrea o vómitos (ver Se deben realizar mediciones periódicas de los electrolitos séricos a intervalos apropiados en estos pacientes. Se debe prestar especial atención a los pacientes con enfermedad isquémica cardíaca o cerebrovascular en quienes una hipotensión excesiva puede provocar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular. Hipotensión sintomática. se ha observado en pacientes hipertensos con insuficiencia cardíaca con o sin insuficiencia renal asociada.
Si se produce hipotensión, se debe colocar al paciente en decúbito supino y, si es necesario, se le debe administrar una infusión intravenosa con solución salina. Una respuesta hipotensiva transitoria no es una contraindicación para la administración de dosis adicionales, que generalmente se pueden administrar sin dificultad después de un aumento de la presión arterial debido a la expansión de volumen.
Insuficiencia renal
ACESISTEM no debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina 30 ml / min) hasta que la titulación de enalapril haya demostrado la necesidad de la dosis presente en esta formulación (ver sección 4.2).
Algunos pacientes hipertensos sin enfermedad renal preexistente aparente han desarrollado elevaciones en BUN y creatinina sérica cuando se administró enalapril concomitantemente con un diurético (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo, Enalapril Maleate, Deterioro de la función renal; Hidroclorotiazida, insuficiencia renal en el párrafo 4.4). Si esto ocurre, se debe suspender la terapia con ACESISTEM. Esta circunstancia debería sugerir la posibilidad de una estenosis de la arteria renal básica (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo, maleato de enalapril, hipertensión renovascular en el párrafo 4.4).
Hiperpotasemia
La combinación de enalapril con un diurético de dosis baja no puede excluir la posibilidad de hiperpotasemia (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo, maleato de enalapril, hiperpotasemia en el párrafo 4.4).
Litio
En general, no se recomienda la combinación de litio con enalapril y diuréticos (ver sección 4.5).
Lactosa
ACESISTEM contiene 141,3 mg de lactosa por comprimido. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Maleato de Enalapril
Doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS)
Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueantes de los receptores de angiotensina II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluida la insuficiencia renal aguda). Por tanto, no se recomienda el bloqueo doble del RAAS mediante el uso combinado de inhibidores de la ECA, bloqueantes de los receptores de angiotensina II o aliskiren (ver secciones 4.5 y 5.1).
Si la terapia de doble bloqueo se considera absolutamente necesaria, solo debe realizarse bajo la supervisión de un especialista y con un control estrecho y frecuente de la función renal, los electrolitos y la presión arterial.
Los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los receptores de angiotensina II no deben usarse simultáneamente en pacientes con nefropatía diabética.
Estenosis aórtica / Miocardiopatía hipertrófica
Como todos los vasodilatadores, los inhibidores de la ECA deben administrarse con precaución a pacientes con obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo y deben evitarse en caso de shock cardiogénico y obstrucción hemodinámicamente significativa.
Insuficiencia renal
Se ha notificado insuficiencia renal en asociación con enalapril y se ha producido principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca grave o enfermedad renal subyacente, incluida estenosis de la arteria renal. Si se reconoce de forma rápida y se trata adecuadamente, la insuficiencia renal asociada al tratamiento con enalapril suele ser reversible (ver sección 4.2 y Advertencias y precauciones especiales de empleo, maleato de enalapril-hidroclorotiazida, función renal alterada; Hidroclorotiazida, insuficiencia renal en el párrafo 4.4).
Hipertensión renovascular
En pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria del único riñón funcional tratado con inhibidores de la ECA, existe un mayor riesgo de hipotensión e insuficiencia renal. La pérdida de la función renal puede ocurrir con solo cambios menores en la creatinina sérica. En estos pacientes, el tratamiento debe iniciarse bajo estrecha supervisión médica y monitorización de la función renal.
Transplante de riñón
No hay experiencia con la administración de enalapril en pacientes con un trasplante de riñón reciente. Por tanto, no se recomienda el tratamiento con enalapril.
Pacientes en hemodiálisis
El uso de enalapril no está indicado en pacientes que requieran diálisis por insuficiencia renal.
Se han notificado reacciones anafilactoides en pacientes dializados con membranas de alto flujo (p. Ej. AN 69) y tratados al mismo tiempo con un inhibidor de la ECA. Para tales pacientes, se debe considerar el uso de un tipo diferente de membrana de diálisis o una clase diferente de agentes antihipertensivos.
Insuficiencia hepática
En raras ocasiones, los inhibidores de la ECA se han asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestásica o hepatitis y progresa a necrosis hepática fulminante y (a veces) a la muerte. Se desconoce el mecanismo de este síndrome. Los pacientes que toman inhibidores de la ECA y desarrollan ictericia o elevaciones marcadas de las enzimas hepáticas deben suspender el inhibidor de la ECA y someterse a un seguimiento médico adecuado (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo, hidroclorotiazida, hepatopatía en el párrafo 4.4).
Neutropenia / agranulocitosis
Se han notificado casos de neutropenia / agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. En pacientes con función renal normal y sin otros factores de complicación, la neutropenia ocurre raramente. Enalapril debe usarse con extrema precaución en pacientes con enfermedad del colágeno vascular, terapia inmunosupresora, tratamientos con alopurinol o procainamida o una combinación de estos factores de complicación, especialmente si existe insuficiencia renal preexistente. Algunos de estos pacientes han desarrollado infecciones graves que en algunos casos Los casos no han respondido a la terapia intensiva con antibióticos. Cuando se usa enalapril en estos pacientes, se recomienda un control periódico de los recuentos de glóbulos blancos y se debe indicar a los pacientes que informen cualquier signo de infección.
Hiperpotasemia
Se han observado elevaciones del potasio sérico en algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluido enalapril. Los factores de riesgo para el desarrollo de hiperpotasemia incluyen insuficiencia renal, empeoramiento de la función renal, edad (> 70 años), diabetes mellitus, eventos intercurrentes, particularmente deshidratación, insuficiencia cardíaca aguda, acidosis metabólica y uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (p. Ej. espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio o sucedáneos de la sal que contengan potasio; o tomar otros medicamentos asociados con aumentos del potasio sérico (p. ej., heparina). Especialmente en pacientes con insuficiencia renal, el uso de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio puede provocar un aumento significativo del potasio sérico. La hiperpotasemia puede provocar arritmias graves, a veces mortales. Si el uso concomitante de enalapril y cualquiera de los medicamentos anteriores se considera apropiado, deben usarse con precaución y con un control frecuente del potasio sérico (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo, maleato de enalapril-hidroclorotiazida, hiperpotasemia; Hidroclorotiazida, efectos metabólicos y endocrinos sección 4.4 y sección 4.5).
Pacientes diabéticos
Se debe aconsejar a los pacientes diabéticos tratados con antidiabéticos orales o insulina que inicien un tratamiento con un inhibidor de la ECA que vigilen de cerca la aparición de hipoglucemia, especialmente durante el primer mes de uso concomitante (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo, Hidroclorotiazida, Efectos metabólicos y endocrinos sección 4.4 y sección 4.5).
Hipersensibilidad / edema angioneurótico
Se ha notificado edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y / o laringe en pacientes tratados con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, incluido el maleato de enalapril. Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. En tales casos, ACESISTEM debe administrarse interrumpido de inmediato e instituido un seguimiento adecuado para asegurar la resolución completa de los síntomas antes de que el paciente sea dado de alta.Incluso en los casos en que la hinchazón se limita a la lengua únicamente, sin dificultad respiratoria, los pacientes pueden requerir una observación prolongada ya que el tratamiento con antihistamínicos y corticosteroides puede no ser suficiente. En muy raras ocasiones, se han notificado muertes debido a angioedema asociado con edema laríngeo o edema lingual. En pacientes que afectan la lengua, es probable que la glotis o la laringe experimenten obstrucción de las vías respiratorias, especialmente en aquellos con antecedentes de cirugía de las vías respiratorias.Si hay afectación de la lengua, la glotis o la laringe, que probablemente cause una "obstrucción de las vías respiratorias, se debe administrar de inmediato una terapia adecuada, como epinefrina 1: 1000 por vía subcutánea (0,3 a 0,5 ml) y / o mantener una vía aérea permeable". debe estar asegurado.
Se ha notificado una mayor incidencia de angioedema en pacientes de raza negra tratados con inhibidores de la ECA que en pacientes de raza blanca. Sin embargo, los pacientes de raza negra generalmente parecen tener un mayor riesgo de angioedema.
Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con el tratamiento con inhibidores de la ECA pueden tener un mayor riesgo de angioedema durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA (ver también sección 4.3).
Reacciones anafilactoides durante la desensibilización a himenópteros
En raras ocasiones, los pacientes en tratamiento con inhibidores de la ECA han informado reacciones anafilactoides potencialmente mortales durante la desensibilización con veneno de himenópteros. Estas reacciones se evitaron suspendiendo temporalmente la terapia con inhibidores de la ECA antes de cada desensibilización.
Reacciones anafilactoides en el curso de la aféresis de LDL
En raras ocasiones, los pacientes en tratamiento con inhibidores de la ECA han informado reacciones anafilácticas potencialmente mortales durante la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con sulfato de dextrano. Estas reacciones se evitaron interrumpiendo temporalmente la terapia con inhibidores de la ECA antes de cada sesión de aféresis.
Tos
Se ha informado tos con el uso de inhibidores de la ECA. Por lo general, la tos no es productiva, es persistente y se resuelve al suspender el tratamiento. La tos inducida por inhibidores de la ECA debe considerarse en el diagnóstico diferencial de la tos.
Cirugía / Anestesia
Enalapril bloquea la formación de angiotensina II y, por tanto, altera la capacidad de compensación a través del sistema renina-angiotensina de pacientes sometidos a cirugía mayor o anestesia con agentes que provocan hipotensión. La hipotensión que se produce por este mecanismo puede corregirse mediante expansión de volumen ( ver sección 4.5).
El embarazo
La terapia con inhibidores de la ECA no debe iniciarse durante el embarazo.
Se deben utilizar tratamientos antihipertensivos alternativos con un perfil de seguridad comprobado para su uso durante el embarazo en pacientes que planean quedarse embarazadas, a menos que se considere esencial continuar con el tratamiento con inhibidores de la ECA. Cuando se diagnostique un embarazo, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA y, si procede, una terapia alternativa. debe iniciarse (ver secciones 4.3 y 4.6).
No se recomienda el uso de enalapril durante la lactancia.
Diferencias étnicas
Al igual que con otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, el enalapril es aparentemente menos eficaz para reducir la presión arterial en los negros que en los no negros, posiblemente debido a una mayor prevalencia de la condición de renina baja en la población hipertensa de raza negra.
Hidroclorotiazida
Insuficiencia renal
Las tiazidas pueden no ser los diuréticos adecuados para el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal y son ineficaces a valores de aclaramiento de creatinina de 30 ml / min o menos (es decir, insuficiencia renal moderada o grave) (ver sección 4.2 y Advertencias y precauciones especiales de empleo, maleato de enalapril-hidroclorotiazida, función renal alterada; Maleato de enalapril, función renal alterada en el párrafo 4.4).
Hepatopatía
Las tiazidas deben usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que ligeros cambios en el equilibrio hídrico y electrolítico pueden precipitar un coma hepático (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo, Maleato de enalapril, Insuficiencia hepática en la sección 4.4.).
Efectos metabólicos y endocrinos.
La terapia con tiazidas puede alterar la tolerancia a la glucosa. Es posible que sea necesario ajustar la dosis de los medicamentos antidiabéticos, incluida la insulina (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo, maleato de enalapril, pacientes diabéticos en el párrafo 4.4).
La terapia con diuréticos tiazídicos puede estar asociada con un aumento de los niveles de colesterol y triglicéridos; sin embargo, con la dosis de 12,5 mg de hidroclorotiazida, se notificaron efectos mínimos o nulos. Además, en los ensayos clínicos con 6 mg de hidroclorotiazida no se notificaron efectos clínicamente significativos sobre la glucosa, el colesterol, los triglicéridos, el sodio, el magnesio o el potasio.
En algunos pacientes, la terapia con tiazidas puede estar asociada con el desarrollo de hiperuricemia y / o gota. Este efecto hiperuricemiante parece estar relacionado con la dosis y no es clínicamente significativo con la dosis de 6 mg de hidroclorotiazida contenida en NEOPREX. Además, enalapril puede aumentar la excreción urinaria de ácido úrico y, por tanto, atenuar el efecto hiperuricemiante de la hidroclorotiazida.
Se deben realizar mediciones periódicas de los electrolitos séricos a intervalos apropiados, como es el caso de cualquier paciente tratado con diuréticos.
Las tiazidas (incluida la hidroclorotiazida) pueden causar desequilibrio electrolítico (hipopotasemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Los signos de advertencia de desequilibrio electrolítico son xerostomía, sed, fatiga muscular, letargo, somnolencia, inquietud, dolor muscular o calambres, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales. náuseas y vómitos.
Aunque puede producirse hipopotasemia durante el uso de diuréticos tiazídicos, la terapia concomitante con enalapril puede reducir la hipopotasemia inducida por diuréticos. El riesgo de hipopotasemia es mayor en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes con diuresis marcada, en pacientes con una ingesta oral inadecuada de electrolitos y en pacientes tratados con terapia concomitante con corticosteroides o ACTH (ver sección 4.5).
La hiponatremia puede ocurrir en pacientes edematosos en condiciones climáticas de alta temperatura. La deficiencia de cloruro suele ser leve y no suele requerir tratamiento.
Las tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y causar un aumento leve e intermitente del calcio sérico en ausencia de trastornos conocidos del metabolismo del calcio. La hipercalcemia marcada puede ser un signo de hiperparatiroidismo latente. El tratamiento con tiazidas debe suspenderse antes de realizar pruebas de función paratiroidea.
Se ha demostrado que las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia.
Prueba antidopaje
La hidroclorotiazida contenida en este medicamento puede dar un resultado positivo en las pruebas antidopaje.
Hipersensibilidad
En pacientes que toman tiazidas, pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial. Se ha informado de la exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico con el uso de tiazidas.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Maleato de Enalapril-Hidroclorotiazida
Otros fármacos antihipertensivos
El uso concomitante de estos medicamentos puede aumentar los efectos hipotensores de enalapril e hidroclorotiazida. El uso concomitante con nitroglicerina y otros nitratos, u otros vasodilatadores, puede reducir aún más la presión arterial.
Litio
Se han notificado aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y toxicidad por litio durante la administración concomitante de litio e inhibidores de la ECA. El uso concomitante de diuréticos tiazídicos puede aumentar aún más los niveles de litio y aumentar el riesgo de toxicidad por litio con inhibidores de la ECA.
No se recomienda el uso de ACESISTEM con litio, pero si la combinación es necesaria, se debe realizar una monitorización cuidadosa de los niveles séricos de litio (ver sección 4.4).
Fármacos anti-inflamatorios no esteroideos
La administración crónica de AINE puede reducir el efecto antihipertensivo de un inhibidor de la ECA o puede disminuir el efecto diurético, natriurético y antihipertensivo de los diuréticos.
La administración concomitante de AINE (incluidos los inhibidores de la COX-2) e inhibidores de la ECA tiene un efecto aditivo sobre el aumento del potasio sérico y puede provocar un deterioro de la función renal. Estos efectos suelen ser reversibles. En raras ocasiones, puede producirse insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con insuficiencia renal (como ancianos o pacientes con depleción de volumen, incluidos aquellos en tratamiento con diuréticos).
Maleato de Enalapril
Doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS)
Los datos de ensayos clínicos han demostrado que el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la ECA, bloqueadores del receptor de angiotensina II o aliskiren se asocia con una mayor frecuencia de reacciones adversas, como hipotensión, hiperpotasemia y disminución función renal (incluida la insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un único agente activo en el sistema RAAS (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).
Diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio
Los inhibidores de la ECA atenúan la pérdida de potasio inducida por diuréticos. Los diuréticos ahorradores de potasio (p. Ej., Espironolactona, triamtereno o amilorida), los suplementos de potasio o los sustitutos de la sal que contienen potasio pueden producir aumentos significativos del potasio sérico. Si está indicado el uso concomitante debido a una hipopotasemia demostrada, deben usarse con precaución y con un control frecuente del potasio sérico (ver sección 4.4).
Diuréticos (tiazidas o diuréticos de asa)
El tratamiento previo con diuréticos a dosis altas puede provocar una depleción de volumen y un riesgo de hipotensión al iniciar el tratamiento con enalapril (ver secciones 4.2 y 4.4). Los efectos hipotensores pueden reducirse interrumpiendo los diuréticos, aumentando el volumen sanguíneo o ingiriendo sales.
Antidepresivos tricíclicos / Antipsicóticos / Anestésicos
El uso concomitante de algunos medicamentos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos con inhibidores de la ECA puede provocar una reducción adicional de la presión arterial (ver sección 4.4).
Simpaticomiméticos
Los simpaticomiméticos pueden reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidores de la ECA.
Antidiabético
Los estudios epidemiológicos han sugerido que la administración concomitante de inhibidores de la ECA y medicamentos antidiabéticos (insulinas, hipoglucemiantes orales) puede causar un aumento del efecto hipoglucemiante con riesgo de hipoglucemia. Este efecto parece ocurrir con mayor probabilidad durante las primeras semanas del tratamiento combinado. en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.8).
Alcohol
El alcohol aumenta el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA.
Ácido acetilsalicílico, trombolíticos y betabloqueantes
Enalapril puede administrarse de forma segura concomitantemente con ácido acetilsalicílico (a dosis cardiológicas), trombolíticos y betabloqueantes.
Auroterapia
En raras ocasiones se han notificado reacciones nitritoides (cuyos síntomas incluyen enrojecimiento facial, náuseas, vómitos e hipotensión) en pacientes que reciben oro inyectable (aurotiomalato de sodio) y terapia concomitante con inhibidores de la ECA, incluido enalapril.
Hidroclorotiazida
Relajantes musculares no despolarizantes
Las tiazidas pueden aumentar la sensibilidad a la tubocurarina.
Alcohol, barbitúricos o analgésicos opioides
Puede producirse una potenciación de la hipotensión ortostática.
Medicamentos antidiabéticos (orales e insulina)
Puede ser necesario ajustar la dosis del fármaco antidiabético (ver sección 4.8).
Resinas de colestiramina y colestipol
La presencia de resinas de intercambio aniónico interfiere con la absorción de hidroclorotiazida. Las dosis únicas de colestiramina o resinas de colestipol se unen a la hidroclorotiazida y reducen su absorción en el tracto gastrointestinal hasta en un 85% y un 43%, respectivamente.
Fármacos que alargan el intervalo QT (p. Ej., Quinidina, procainamida, amiodarona, sotalol)
Mayor riesgo de torsade de pointes.
Glucósidos digitálicos
La hipopotasemia puede sensibilizar o aumentar la respuesta del corazón a los efectos tóxicos de la digital (p. Ej., Aumento de la irritabilidad ventricular).
Corticosteroides, ACTH
Aumento de la depleción de electrolitos, especialmente hipopotasemia.
Diuréticos kaliuréticos (por ejemplo, furosemida), carbenoxolona o abuso de laxantes
La hidroclorotiazida puede aumentar la pérdida de potasio y / o magnesio.
Aminas presoras (p. Ej., Norepinefrina)
El efecto de las aminas presoras puede disminuir.
Fármacos citostáticos (p. Ej., Ciclofosfamida, metotrexato)
Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de fármacos citotóxicos y potenciar sus efectos mielosupresores.
04.6 Embarazo y lactancia
El embarazo
Inhibidores de la ECA
No se recomienda el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4) El uso de inhibidores de la ECA está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).
La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad después de la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo.
Para las pacientes que planean quedarse embarazadas, se deben utilizar tratamientos antihipertensivos alternativos con un perfil de seguridad comprobado para su uso durante el embarazo, a menos que se considere esencial continuar con el tratamiento con inhibidores de la ECA.
Cuando se diagnostica un embarazo, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.
Se sabe que la exposición a los inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre induce toxicidad fetal (función renal disminuida, oligohidramnios, retraso de la osificación del cráneo) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia) en mujeres (ver sección 5.3).
Si se ha producido una exposición a un inhibidor de la ECA a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda la comprobación ecográfica de la función renal y del cráneo. Los recién nacidos cuyas madres hayan tomado inhibidores de la ECA deben ser controlados de cerca para detectar hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).
Hidroclorotiazida
Existe experiencia limitada con hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre Los estudios en animales son insuficientes.
La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Basado en su mecanismo de acción, el uso de hidroclorotiazida durante el segundo y tercer trimestre del embarazo puede comprometer la perfusión placentaria fetal y puede causar efectos fetales y neonatales como ictericia, alteraciones en el equilibrio electrolítico y trombocitopenia.
La hidroclorotiazida no debe usarse para el tratamiento del edema gestacional, la hipertensión gestacional o la preeclampsia debido al riesgo de disminución del volumen plasmático e hipoperfusión placentaria sin un efecto beneficioso sobre el curso de la enfermedad.
La hidroclorotiazida no debe usarse para el tratamiento de la hipertensión en mujeres embarazadas, excepto en situaciones raras en las que no se puede usar ningún otro tratamiento.
Hora de la comida
Enalapril
Los datos farmacocinéticos limitados demuestran concentraciones muy bajas en la leche materna (ver sección 5.2).
Aunque estas concentraciones parecen ser clínicamente irrelevantes, no se recomienda el uso de ACESISTEM en la lactancia materna en lactantes prematuros y en las primeras semanas después del parto, debido al hipotético riesgo de efectos cardiovasculares y renales y porque no hay suficiente experiencia clínica.
En bebés mayores, si se considera necesario para la madre, ACESISTEM se puede tomar durante la lactancia, pero en este caso se debe realizar un seguimiento del bebé por la posible aparición de efectos adversos.
Hidroclorotiazida
La hidroclorotiazida se excreta en la leche materna en pequeñas cantidades. Los diuréticos tiazídicos en dosis altas provocan una diuresis intensa que puede inhibir la producción de leche. No se recomienda el uso de ACESISTEM durante la lactancia. Si se toma ACESISTEM durante la lactancia, las dosis deben mantenerse lo más bajas posible.
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Al conducir vehículos o utilizar máquinas, debe tenerse en cuenta que ocasionalmente pueden producirse mareos o cansancio (ver sección 4.8).
04.8 Efectos indeseables
Las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos y la experiencia poscomercialización con ACESISTEM, enalapril solo o hidroclorotiazida solo, incluyen:
Muy frecuentes (> 1/10); Frecuentes (> 1/100, 1 / 1.000, 1 / 10.000,
Trastornos del sistema sanguíneo y linfático.
Poco frecuentes: anemia (incluida anemia aplásica y hemolítica).
Raras: neutropenia, trombocitopenia, agranulocitosis, depresión de la médula ósea, leucopenia, pancitopenia, linfadenopatía.
Trastornos del sistema inmunológico.
Frecuentes: hipersensibilidad, edema angioneurótico: se han notificado edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y / o laringe (ver sección 4.4).
Raras: enfermedades autoinmunes.
Patologías endocrinas
Frecuencia no conocida: síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH).
Trastornos del metabolismo y la nutrición.
Frecuentes: hipopotasemia, hiperuricemia.
Poco frecuentes: hipoglucemia (ver sección 4.4), hipomagnesemia, gota *.
Muy raras: hipercalcemia (ver sección 4.4).
Desórdenes psiquiátricos
Frecuentes: depresión.
Poco frecuentes: confusión, insomnio, nerviosismo, disminución de la libido *.
Raras: cambios en la actividad del sueño, alteraciones del sueño.
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: dolor de cabeza, síncope, alteración del gusto.
Poco frecuentes: somnolencia, parestesia.
Raras: paresia (debido a hipopotasemia).
Trastornos oculares
Muy frecuentes: visión borrosa.
Trastornos del oído y del laberinto.
Poco frecuentes: mareos, acúfenos.
Patologias cardiacas
Frecuentes: arritmia (alteraciones del ritmo cardíaco), angina de pecho, taquicardia.
Poco frecuentes: palpitaciones, infarto de miocardio.
Patologías vasculares
Muy frecuentes: mareos.
Frecuentes: hipotensión, hipotensión ortostática.
Poco frecuentes: accidente cerebrovascular, posiblemente secundario a hipotensión excesiva en pacientes de alto riesgo (ver sección 4.4), rubor.
Raras: fenómeno de Raynaud.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Muy frecuentes: tos.
Frecuentes: disnea.
Poco frecuentes: rinorrea, laringodinia y ronquera, broncoespasmo / asma.
Raras: infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria (incluyendo neumonía y edema pulmonar), rinitis, alveolitis alérgica / neumonía eosinofílica.
Desórdenes gastrointestinales
Muy frecuentes: náuseas.
Frecuentes: diarrea, dolor abdominal.
Poco frecuentes: íleo, pancreatitis, vómitos, dispepsia, estreñimiento, anorexia, irritación gástrica, sequedad de boca, úlcera péptica, flatulencia *.
Raras: estomatitis, úlceras aftosas, glositis.
Muy raras: angioedema intestinal.
Trastornos hepatobiliares
Raras: insuficiencia hepática, necrosis hepática (potencialmente mortal), hepatitis - hepatocelular o colestásica, ictericia, colecistitis (especialmente en pacientes con colelitiasis preexistente).
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes: erupción cutánea (exantema).
Poco frecuentes: diaforesis, prurito, urticaria, alopecia.
Raras: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, necrólisis epidérmica tóxica, púrpura, lupus eritematoso cutáneo, eritrodermia, pénfigo.
Se ha informado un complejo de síntomas que puede incluir algunas o todas las siguientes afecciones: fiebre, serositis, vasculitis, mialgia / miositis, artralgia / artritis, positividad de anticuerpos antinucleares (ANA), ESR elevada, eosinofilia y leucocitosis. Puede producirse erupción cutánea, fotosensibilidad u otras manifestaciones dermatológicas.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes: calambres musculares †.
Poco frecuentes: artralgia *.
Trastornos renales y urinarios.
Poco frecuentes: disfunción renal, insuficiencia renal, proteinuria.
Raras: oliguria, nefritis intersticial.
Enfermedades del aparato reproductor y la mama.
Poco frecuentes: impotencia.
Raras: ginecomastia.
Desordenes generales y condiciones administrativas del sitio
Muy frecuentes: astenia.
Frecuentes: dolor de pecho, fatiga.
Poco frecuentes: malestar, fiebre.
Pruebas de diagnóstico
Frecuentes: hiperpotasemia, aumento de la creatinina sérica, aumento del colesterol, aumento de los triglicéridos.
Poco frecuentes: aumento de la uremia, hiponatremia.
Raras: aumento de la glucosa en sangre, aumento de las enzimas hepáticas, aumento de la bilirrubina en sangre, disminución de la hemoglobina, disminución del hematocrito.
* Observado solo con dosis de 12,5 y 25 mg de hidroclorotiazida, como la dosis presente en ACESISTEM.
† La frecuencia de calambres musculares definida como común se refiere a dosis de 12,5 y 25 mg de hidroclorotiazida, como la dosis presente en ACESISTEM, mientras que la frecuencia del evento se define como infrecuente cuando se refiere a la dosis de 6 mg de hidroclorotiazida presente en el NEOPREX.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se ruega a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación. "Dirección www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Sobredosis
No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis de ACESISTEM. El tratamiento es sintomático y de apoyo. Se debe interrumpir el tratamiento con ACESISTEM y mantener al paciente bajo estrecha observación. Las medidas sugeridas incluyen la inducción de vómitos, la administración de carbón activado y un laxante si la ingestión es reciente y la corrección de la deshidratación, el desequilibrio electrolítico y la hipotensión de acuerdo con los procedimientos establecidos.
Maleato de Enalapril
Los efectos más relevantes de la sobredosis informados hasta la fecha son hipotensión marcada, que se produce aproximadamente seis horas después de la ingestión de los comprimidos, concomitante con el bloqueo del sistema renina-angiotensina y mareos. Los síntomas asociados con la sobredosis de inhibidores de la ECA pueden incluir shock circulatorio, alteraciones electrolíticas. , insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareos, ansiedad y tos. Tras la ingestión de 300 mg y 440 mg de maleato de enalapril, se han notificado niveles séricos de enalaprilato 100 y 200 veces superiores, respectivamente. dosis terapéuticas.
La infusión intravenosa de solución salina es el tratamiento recomendado en caso de sobredosis. En caso de hipotensión, el paciente debe colocarse en una posición antichoque. Si está disponible, también se puede considerar el tratamiento con angiotensina II y / o catecolaminas en infusión. En caso de ingestión reciente. , tomar medidas para eliminar el maleato de enalapril (p. ej., emesis, lavado gástrico, administración de adsorbentes y sulfato de sodio) Enalaprilato puede eliminarse de la circulación general mediante hemodiálisis (ver párrafo 4.4). Para la bradicardia resistente al tratamiento, está indicado el tratamiento con marcapasos. Los signos vitales, los electrolitos séricos y las concentraciones de creatinina deben controlarse de forma continua.
Hidroclorotiazida
Los signos y síntomas más comúnmente observados son los causados por depleción de electrolitos (hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) y deshidratación, como resultado de "diuresis excesiva. Si también se ha administrado digitalis, la hipopotasemia puede acentuar una" arritmia cardíaca ".
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (inhibidores de la ECA) y diuréticos.
Código ATC: C09BA02.
ACESISTEM (maleato de enalapril / hidroclorotiazida, MSD) es la combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (maleato de enalapril) y un diurético (hidroclorotiazida); esta combinación confiere a ACESISTEM propiedades antihipertensivas y diuréticas.
El maleato de enalapril se denomina químicamente maleato de (S) -1- [N- [1- (etoxicarbonil) -3-fenilpropil] -L-alanil] -L-prolina (1: 1), mientras que la hidroclorotiazida es 6 -cloro- 7-sulfamoil-3,4-dihidro- (2H) -1,2,4-benzotiadiazina-1,1-dióxido.
El maleato de enalapril y la hidroclorotiazida se han utilizado solos o concomitantemente para el tratamiento de la hipertensión.
Los efectos antihipertensivos de estos dos agentes son aditivos y se mantienen durante al menos 24 horas.
Se ha demostrado que el componente de maleato de enalapril de ACESISTEM atenúa la pérdida de potasio asociada con la hidroclorotiazida.
El maleato de enalapril y la hidroclorotiazida tienen un esquema de dosificación similar. ACESISTEM presenta una formulación conveniente para la administración concomitante de maleato de enalapril e hidroclorotiazida.
Mecanismo de acción
Maleato de Enalapril
La enzima convertidora de angiotensina (ECA) es una peptidil dipeptidasa que cataliza la conversión de angiotensina I en angiotensina II, una sustancia que actúa por presión. Después de la absorción, enalapril se hidroliza a enalaprilato, que lo inhibe. La inhibición de la ECA produce una disminución de los niveles plasmáticos de angiotensina II, lo que conduce a un aumento de la actividad de la renina plasmática (debido a la interrupción de la retroalimentación negativa ejercida sobre la liberación de renina) y una disminución de la secreción de aldosterona. La ECA es idéntica a la quinasa II; en consecuencia, enalapril también puede bloquear la degradación de la bradicinina, un potente péptido vasodepresor. Sin embargo, el papel de esta última en los efectos terapéuticos de enalapril aún no se ha dilucidado. El mecanismo por el cual enalapril reduce la presión arterial parece consistir principalmente en la supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que juega un papel muy importante en la regulación de la presión arterial. Enalapril tiene una acción antihipertensiva incluso en pacientes con hipertensión con niveles bajos de renina.
Maleato de Enalapril - Hidroclorotiazida
La hidroclorotiazida es un agente diurético y antihipertensivo que aumenta la actividad de la renina plasmática. Aunque enalapril solo tiene actividad antihipertensiva incluso en pacientes con hipertensión con niveles bajos de renina, la administración concomitante de hidroclorotiazida en estos pacientes conduce a una mayor reducción de la presión arterial.
Maleato de Enalapril
La administración de maleato de enalapril a pacientes con hipertensión dio como resultado una reducción de la presión arterial tanto en decúbito supino como en bipedestación sin un aumento significativo de la frecuencia cardíaca. La hipotensión postural sintomática es rara. En algunos pacientes, lograr una reducción óptima de la presión arterial puede requerir varias semanas de tratamiento. La suspensión brusca del maleato de enalapril no se asocia con un aumento rápido de la presión arterial.
La inhibición eficaz de la actividad de la ECA suele producirse de 2 a 4 horas después de la administración oral de una dosis única de enalapril. El inicio de la actividad antihipertensiva suele observarse después de una hora y la actividad máxima se alcanza de 4 a 6 horas después de la administración. La duración del efecto es la dosis -relacionado. Sin embargo, se ha demostrado que a las dosis recomendadas los efectos antihipertensivos y hemodinámicos se mantienen durante al menos 24 horas.
En estudios hemodinámicos en pacientes con hipertensión esencial, la reducción de la presión arterial se acompaña de una reducción de la resistencia arterial periférica con un ligero aumento del gasto cardíaco y poco o ningún cambio en la frecuencia cardíaca. Después de la administración de maleato de enalapril hubo un aumento en el flujo sanguíneo renal, mientras que la tasa de filtración glomerular permaneció sin cambios. En pacientes que ya tenían una tasa de filtración glomerular baja antes del tratamiento, esta usualmente aumentaba.
El tratamiento antihipertensivo con enalapril conduce a una reducción significativa de la hipertrofia ventricular izquierda, mientras se mantiene el rendimiento sistólico del ventrículo izquierdo.
Dos grandes ensayos controlados aleatorios (ONTARGET (ONTARGET (Telmisartan solo en curso y en combinación con Ramipril Global Endpoint Trial) y VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) han examinado el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un antagonista de la receptor de angiotensina II.
ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o diabetes mellitus tipo 2 asociada con evidencia de daño orgánico. VA NEPHRON-D fue un estudio realizado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.
Estos estudios no demostraron ningún efecto beneficioso significativo sobre los resultados renales y / o cardiovasculares y la mortalidad, mientras que se observó un mayor riesgo de hiperpotasemia, lesión renal aguda y / o hipotensión en comparación con la monoterapia.
Estos resultados también son relevantes para otros inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de angiotensina II, dadas sus propiedades farmacodinámicas similares.
Por tanto, los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II no deben utilizarse simultáneamente en pacientes con nefropatía diabética.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio destinado a verificar la ventaja de agregar aliskiren a la terapia estándar de un inhibidor de la ECA o un antagonista del receptor de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica. , enfermedad cardiovascular, o ambas. El estudio finalizó antes de tiempo debido a un mayor riesgo de eventos adversos. La muerte cardiovascular y el accidente cerebrovascular fueron numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo de placebo, y los eventos adversos graves de interés (hiperpotasemia, y disfunción renal) se notificaron con más frecuencia en el grupo de aliskiren que en el grupo de placebo.
Maleato de Enalapril - Hidroclorotiazida
En estudios clínicos, la magnitud de la reducción de la presión arterial observada con la combinación de maleato de enalapril e hidroclorotiazida fue mayor que la observada con cualquiera de los componentes usados solos. Además, el efecto antihipertensivo de ACESISTEM se mantuvo durante al menos 24 horas.
05.2 Propiedades farmacocinéticas
Maleato de Enalapril
El maleato de enalapril administrado por vía oral se absorbe rápidamente y alcanza las concentraciones séricas máximas en una hora después de la administración. Según la recuperación urinaria, el porcentaje de enalapril absorbido después de la administración oral es aproximadamente del 60%. Una vez absorbido, el enalapril se hidroliza rápida y extensamente a enalaprilato, un potente inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina. Las concentraciones séricas máximas de enalaprilato ocurren 3-4 horas después de una dosis oral de maleato de enalapril. La excreción de enalapril es principalmente renal. Los compuestos principales presentes en la orina son enalaprilato, que representa el 40% de la dosis, y enalapril inalterado. Aparte de la conversión a enalaprilato, no ha habido evidencia de metabolismo significativo de enalaprila.
El perfil de concentración sérica de enalaprilato muestra una fase terminal prolongada, claramente asociada con la unión a ECA. En sujetos con función renal normal, el estado de equilibrio de las concentraciones séricas se alcanza al cuarto día de tratamiento con maleato de enalapril. La vida media efectiva. La acumulación de enalaprilato después de múltiples dosis orales de maleato de enalapril es de 11 horas. La absorción oral de maleato de enalapril no se ve afectada por la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal.
El grado de absorción e hidrólisis de enalapril es similar para todas las dosis dentro del rango terapéutico recomendado.
Hora de la comida
Después de una dosis oral única de 20 mg en 5 mujeres posparto, el valor máximo medio de la leche de enalapril fue de 1,7 mcg / L (rango de 0,54 a 5,9 mcg / L) 4 a 6 horas después de la dosis posparto. El pico medio de enalaprilato fue de 1,7 mcg / L (rango de 1,2 a 2,3 mcg / L); los picos se produjeron en diferentes momentos durante el período de 24 horas. Utilizando los datos del nivel máximo de leche, la cantidad máxima estimada ingerida por un lactante exclusivamente amamantado sería aproximadamente el 0,16% de la dosis ajustada al peso de la madre.
Una mujer que había tomado una dosis oral de 10 mg por día de enalapril durante 11 meses tuvo niveles máximos de enalapril en la leche de 2 mcg / L 4 horas después de la dosis y niveles máximos de enalaprilato de aproximadamente 0,75 mcg / L 9 horas después de la dosis. La cantidad total de enalapril y enalaprilat dosificados en la leche durante el período de 24 horas fue de 1,44 mcg / L y 0,63 mcg / L, respectivamente. Los niveles de enalaprilato en la leche eran indetectables (
Hidroclorotiazida
La hidroclorotiazida no se metaboliza, pero se elimina rápidamente por el riñón. Con la monitorización de los niveles plasmáticos durante al menos 24 horas, se observó que la semivida plasmática variaba en un rango de 5,6 a 14,8 horas. Al menos el 61% de la dosis oral se elimina sin cambios en 24 horas. La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria pero no la barrera hematoencefálica.
Maleato de Enalapril - Hidroclorotiazida
Varias dosis concomitantes de maleato de enalapril e hidroclorotiazida tienen poco o ningún efecto sobre la biodisponibilidad de cada uno de estos fármacos. El comprimido combinado es bioequivalente a la administración concomitante de los dos componentes separados.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Maleato de Enalapril
La seguridad de enalapril se ha estudiado ampliamente en ratones, ratas, perros y monos para establecer su toxicidad general.
Toxicidad aguda
DL50 oral alrededor de 2.000 mg / kg en ratones y ratas.
Toxicidad subaguda y crónica
Ratas: en ratas tratadas hasta 1 año con 10-30-90 mg / kg / día hubo una ligera reducción en el aumento de peso medio en todos los niveles de dosis; los valores de azotemia aumentaron en ratas tratadas con 30 o 90 mg / día kg / día, sin embargo, no se encontraron cambios histológicos renales dependientes de fármacos.
Perros: Los perros tratados hasta por 1 año con 15 mg / kg / día no mostraron cambios dependientes del fármaco.
Monos: los monos tratados durante un mes con 30 mg / kg / día no mostraron cambios dependientes del fármaco.
Se realizaron estudios teratogénicos en ratas y conejos y se evaluaron los efectos de enalapril sobre la reproducción y el desarrollo posnatal en ratas. Enalapril se administró a ratas preñadas en dosis de hasta 1.200 mg / kg / día (2.000 veces la dosis máxima en humanos) a partir del día 6. hasta el día 17 de gestación y no se encontró evidencia de letalidad embrionaria o teratogenicidad.
No se encontraron efectos adversos sobre la actividad reproductiva en ratas macho y hembra tratadas con dosis de 10 a 90 mg / kg / día de enalapril. Ni enalapril, ni enalaprilat, ni enalapril asociado con hidroclorotiazida fueron mutagénicos. En la prueba de mutágeno microbiano de Ames con o sin activación metabólica. La combinación de enalapril e hidroclorotiazida fue negativa en un ensayo de elución alcalina in vitro en hepatocitos de rata y en un ensayo de aberración cromosómica in vitro. No se observaron efectos carcinogénicos después de 106 semanas de administración de enalapril en ratas, con dosis de hasta 90 mg / kg / día (150 veces la dosis diaria máxima para humanos).
Enalapril también se administró durante 94 semanas a ratones machos y hembras en dosis de hasta 90 y 180 mg / kg / día respectivamente (150 y 300 veces la dosis máxima diaria en humanos) y no se encontró evidencia de carcinogenicidad.
Hidroclorotiazida
En estudios de toxicología aguda y crónica, se ha demostrado que la hidroclorotiazida tiene una toxicidad relativamente baja.En estudios de toxicología aguda en animales, la DL50 en ratones es superior a 10.000 mg / kg en suspensión por vía oral y 884 mg / kg por vía intravenosa. En ratas, la DL50 aguda es superior a 10.000 mg / kg en suspensión por vía oral y 3.130 mg / kg en suspensión por vía intraperitoneal. En conejos, la DL50 intravenosa aguda es de 461 mg / kg y en perros de aproximadamente 1.000 mg / kg. Los perros toleran hasta 2000 mg / kg por vía oral sin signos de toxicidad. En estudios de toxicología oral crónica en ratas que utilizaron dosis de hasta 2000 mg / kg / día durante 5 días a la semana durante 26 semanas, no se observaron signos de efecto del fármaco ni cambios post mortem relacionados con el fármaco. Se administró hidroclorotiazida a ratas en un estudio de dos camadas, a ratones en un estudio de 2 generaciones ya conejos con una prueba de embarazo positiva Ninguno de estos estudios mostró efectos teratogénicos de la hidroclorotiazida. Las crías criadas hasta el destete o la madurez no mostraron signos de efectos relacionados con el tratamiento.
Maleato de Enalapril - Hidroclorotiazida
La DL50 aguda de hidroclorotiazida administrada por vía intraperitoneal a ratones fue menor cuando se administró enalapril por vía oral una hora antes del tratamiento. Sin embargo, esta variación fue leve y en dosis que no serían clínicamente significativas. No se observó ningún signo de toxicidad oral aguda de enalapril en ratones tratados previamente con hidroclorotiazida oral.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Bicarbonato de sodio, lactosa monohidrato, óxido de hierro amarillo, almidón de maíz, almidón pregelatinizado, estearato de magnesio.
06.2 Incompatibilidad
Irrelevante.
06.3 Período de validez
3 años.
06.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Los comprimidos están contenidos en blísteres de aluminio.
14 comprimidos de 20 mg + 12,5 mg
28 comprimidos de 20 mg + 12,5 mg
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
Sin instrucciones especiales.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
SIGMA-TAU INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE S.p.A.
Viale Shakespeare, 47 años
00144 Roma
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
14 comprimidos 20 mg + 12,5 mg AIC: 027395021
28 comprimidos 20 mg + 12,5 mg AIC: 027395033
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 15 de marzo de 1990 (14 cpr)
8 de julio de 2009 (28 cpr)
Fecha de la renovación más reciente: junio de 2010
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
Marzo de 2017