Ingredientes activos: dipiridamol, ácido acetilsalicílico
AGGRENOX 200 mg + 25 mg cápsulas duras de liberación modificada
Indicaciones ¿Por qué se usa Aggrenox? ¿Para qué sirve?
CATEGORÍA FARMACOTERAPÉUTICA
Antitrombóticos, agentes antiplaquetarios: combinación de dipiridamol / ácido acetilsalicílico.
INDICACIONES TERAPEUTICAS
Prevención del ictus en pacientes con accidentes isquémicos transitorios previos o ictus isquémico completo por trombosis (prevención secundaria).
Contraindicaciones cuando no se debe usar Aggrenox
- Hipersensibilidad a los principios activos (dipiridamol y ácido acetilsalicílico), a los salicilatos oa alguno de los excipientes.
- Pacientes con úlcera gástrica o duodenal activa o con trastornos de la coagulación.
- Embarazo y lactancia: AGGRENOX generalmente está contraindicado en el primer y segundo trimestre del embarazo y durante la lactancia, contraindicado en el tercer trimestre (ver también "Advertencias especiales").
- El uso de este medicamento está contraindicado en niños y jóvenes menores de dieciséis años.
- Debido a la presencia de ácido acetilsalicílico, debe evitarse la administración de AGGRENOX en pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular inferior a 10 ml / min) o hepática.
En caso de enfermedades hereditarias raras que puedan ser incompatibles con un excipiente del medicamento, el mismo está contraindicado.
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Aggrenox
Advertencias relacionadas con el ácido acetilsalicílico
Debido a la presencia de ácido acetilsalicílico, AGGRENOX debe usarse con precaución en pacientes con asma, rinitis alérgica, pólipos nasales, dolor gástrico o duodenal crónico o recurrente, insuficiencia renal o hepática o deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Antes de iniciar el tratamiento con AGGRENOX, debe asegurarse de que el paciente no haya tenido previamente reacciones de hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico u otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos.
Patologías cardiovasculares
Entre otras propiedades, el dipiridamol tiene una acción vasodilatadora. El dipiridamol debe usarse con precaución en pacientes con enfermedad arterial coronaria grave, incluida angina inestable o infarto de miocardio reciente, obstrucción del flujo de salida ventricular o inestabilidad hemodinámica (p. Ej., Insuficiencia cardíaca congestiva).
Miastenia gravis
En pacientes con miastenia gravis, puede ser necesaria una modificación del régimen de tratamiento si se cambia la dosis de dipiridamol (ver "Interacciones").
La dosis de ácido acetilsalicílico presente en AGGRENOX no se ha estudiado en la prevención secundaria del infarto de miocardio.
Niños y adolescentes
Existe una posible asociación entre el ácido acetilsalicílico y el síndrome de Reye cuando se administra a niños. Por lo tanto, AGGRENOX no debe usarse en niños y adolescentes con estados febriles o infecciones virales con o sin fiebre, debido al riesgo de síndrome de Reye. enfermedad rara que afecta al cerebro y al hígado y puede ser mortal.
Personas mayores
Las personas mayores de 70 años, especialmente en presencia de terapias concomitantes, deben usar este medicamento solo después de consultar a un médico.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden cambiar el efecto de Aggrenox?
Informe a su médico o farmacéutico si ha tomado recientemente otros medicamentos, incluso sin receta.
Medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) / Corticosteroides / Alcohol
Los efectos secundarios gastrointestinales aumentan cuando se administra ácido acetilsalicílico en combinación con AINE, corticosteroides o consumo crónico de alcohol.
La asociación de dipiridamol con ácido acetilsalicílico no aumenta la incidencia de hemorragia.
La administración concomitante de ibuprofeno, pero ciertamente no la de otros AINE o paracetamol, puede limitar los efectos cardiovasculares beneficiosos de la aspirina en pacientes con mayor riesgo cardiovascular.
Sustancias que afectan la coagulación sanguínea.
Cuando se utiliza dipiridamol en combinación con cualquier otra sustancia que afecte a la coagulación, como anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios, deben tenerse en cuenta las precauciones, advertencias y tolerabilidad descritas en los prospectos de estos medicamentos.
Se ha demostrado que el ácido acetilsalicílico aumenta el riesgo de hemorragia cuando se administra con anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o anagrelida.
Cuando se administra dipiridamol junto con warfarina, cualquier sangrado no es más frecuente ni más intenso que el observado con warfarina sola.
Anticonvulsivos
Se ha demostrado que el ácido acetilsalicílico aumenta el efecto del ácido valproico y la fenitoína, aumentando el riesgo de efectos secundarios.
Adenosina
El dipiridamol aumenta los niveles sanguíneos y los efectos cardiovasculares de la adenosina, por lo que se debe considerar la conveniencia de un reajuste de la dosis de adenosina.
Antihipertensivos
El dipiridamol puede aumentar el efecto hipotensor de los medicamentos antihipertensivos.
Inhibidores de la colinesterasa
El dipiridamol puede contrarrestar el efecto anticolinesterasa de los medicamentos inhibidores de la colinesterasa y potencialmente empeorar los casos de miastenia gravis.
Hipoglucemiantes / Metotrexato
El efecto de los fármacos hipoglucemiantes y la toxicidad del metotrexato pueden potenciarse con la administración concomitante de ácido acetilsalicílico.
Espironolactona / Agentes uricosúricos
El ácido acetilsalicílico puede disminuir el efecto natriurético de la espironolactona y puede inhibir el efecto de los fármacos uricosúricos (como probenecid, sulfinpirazona).
El efecto del tratamiento puede verse modificado si se toma ácido acetilsalicílico concomitantemente con otros medicamentos como:
- anticoagulantes (por ejemplo, warfarina);
- medicamentos contra el rechazo (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus);
- antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos e inhibidores de la ECA);
- analgésicos y antiinflamatorios (por ejemplo, esteroides, AINE);
- medicamentos para la gota (probenecid);
- medicamentos contra el cáncer y la artritis reumatoide (metotrexato).
Antes de usar ácido acetilsalicílico, informe a su médico si está tomando otros medicamentos (incluida la automedicación).
Advertencias Es importante saber que:
Sangrado
Debido al riesgo de hemorragia, al igual que con otros agentes antiplaquetarios, AGGRENOX debe usarse con precaución en pacientes con mayor riesgo de hemorragia, deben ser seguidos de cerca para detectar cualquier signo de hemorragia, incluida la hemorragia oculta (ver "Interacciones").
Los pacientes que toman medicamentos concomitantes que pueden aumentar el riesgo de hemorragia, como anticoagulantes, agentes antiplaquetarios, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), anagrelida deben tratarse con precaución (ver "Interacciones").
Trastornos biliares
Se ha informado de un pequeño número de casos en los que se ha incorporado dipiridamol no conjugado a los cálculos biliares en cantidades variables (hasta el 70% del peso seco del cálculo). Todos estos pacientes eran ancianos, habían experimentado colangitis ascendente y habían sido tratados con dipiridamol oral durante varios años. No se ha demostrado que el dipiridamol sea el desencadenante de cálculos biliares en estos pacientes. Es posible que la desglucuronidación bacteriana del dipiridamol conjugado en la bilis sea el mecanismo responsable de la presencia de dipiridamol en los cálculos biliares.
Dolor de cabeza o migraña
El dolor de cabeza o migraña que pueda surgir especialmente al comienzo del tratamiento con AGGRENOX no debe tratarse con dosis analgésicas de ácido acetilsalicílico.
Prueba de esfuerzo con dipiridamol intravenoso
La experiencia clínica sugiere que los pacientes tratados con dipiridamol oral que también deben someterse a una prueba de estrés farmacológico con dipiridamol intravenoso deben interrumpir la terapia oral con medicamentos que contienen dipiridamol 24 horas antes de ser tratados con dipiridamol intravenoso. Tomar dipiridamol por vía oral 24 horas antes de la prueba de esfuerzo. con dipiridamol intravenoso puede afectar la sensibilidad de la prueba.
Usar durante el embarazo o la lactancia
Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar cualquier medicamento.
El embarazo
No hay pruebas suficientes sobre la seguridad del dipiridamol y el ácido acetilsalicílico en dosis bajas durante el embarazo. Por lo tanto, AGGRENOX debe administrarse en el primer y segundo trimestre del embarazo solo si el médico lo considera esencial en términos de los beneficios esperados en comparación con los riesgos potenciales. Además, AGGRENOX no debe administrarse durante el tercer trimestre del embarazo (ver "Contraindicaciones").
Hora de la comida
El dipiridamol y los salicilatos se excretan en la leche materna. Por lo tanto, AGGRENOX solo debe administrarse a mujeres en período de lactancia si es estrictamente necesario.
Fertilidad
No se han realizado estudios sobre los efectos del medicamento en la fertilidad humana.
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Sin embargo, en ensayos clínicos se han informado síntomas como mareos y confusión (consulte "Efectos secundarios"). Por tanto, se aconseja a los pacientes que tengan precaución al conducir o utilizar máquinas.
Si los pacientes experimentan estos síntomas, deben evitar actividades potencialmente peligrosas como conducir o manejar maquinaria.
Información importante sobre algunos de los componentes de AGGRENOX
AGGRENOX contiene lactosa y sacarosa. Si su médico le ha indicado que padece una intolerancia a ciertos azúcares, consulte con él antes de tomar este medicamento.
Posología y forma de empleo Modo de empleo Aggrenox: Posología
Para administración oral. La dosis recomendada es de 1 cápsula dos veces al día, generalmente 1 por la mañana y 1 por la noche, preferiblemente con las comidas.
Las cápsulas deben tragarse enteras sin masticar.
Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de AGGRENOX, consulte a su médico o farmacéutico.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Aggrenox
En caso de ingestión / ingesta accidental de una dosis excesiva de AGGRENOX, notifique a su médico inmediatamente o acuda al hospital más cercano.
Síntomas
Dada la relación de dosis de dipiridamol a ácido acetilsalicílico, la sobredosis está dominada por los signos y síntomas del dipiridamol.
Debido al pequeño número de casos notificados, existe una experiencia limitada de sobredosis con dipiridamol. Se esperan síntomas como sensación de calor, rubor, sudoración, inquietud, sensación de debilidad, mareos y dolores de angina. Puede observarse caída de la presión arterial y taquicardia.
Los signos y síntomas de una sobredosis aguda moderada de ácido acetilsalicílico son hiperventilación, zumbidos, náuseas, vómitos, alteraciones de la visión y la audición, mareos y confusión. En caso de intoxicación grave se puede observar delirio, temblor, disnea, sudoración. Hemorragia, deshidratación, alteraciones en el equilibrio ácido-base y en la composición electrolítica de la sangre, hipotermia y coma. Los mareos y los zumbidos en los oídos pueden ser un síntoma de sobredosis, especialmente en pacientes de edad avanzada.
Terapia
Se recomienda la terapia sintomática. Debe considerarse el lavado gástrico. La administración de derivados de xantina (p. Ej., Aminofilina) puede contrarrestar los efectos hemodinámicos de la sobredosis de dipiridamol. Debido a su amplia distribución tisular y eliminación hepática predominante, el dipiridamol apenas está disponible para una eliminación acelerada.
Si tiene más preguntas sobre el uso de AGGRENOX, pregunte a su médico o farmacéutico.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Aggrenox?
Como todos los medicamentos, AGGRENOX puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Efectos indeseables de AGGRENOX enumerados por clases sistémicas-orgánicas:
Trastornos del sistema sanguíneo y linfático.
Trombocitopenia (recuento plaquetario reducido), anemia, anemia ferropénica debida a hemorragia digestiva oculta.
Trastornos del sistema inmunológico.
Reacciones de hipersensibilidad que incluyen erupción cutánea, urticaria, broncoespasmo severo y angioedema.
Trastornos del sistema nervioso
Hemorragia intracraneal, mareos, dolor de cabeza, incluso migraña (especialmente al inicio del tratamiento).
Trastornos oculares
Hemorragia del ojo.
Patologias cardiacas
Taquicardia, empeoramiento de los síntomas de la enfermedad de las arterias coronarias, síncope.
Patologías vasculares
Hipotensión, sofocos.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Epistaxis.
Desórdenes gastrointestinales
Vómitos, náuseas, diarrea, dispepsia, úlcera gástrica, úlcera duodenal, gastritis erosiva, hemorragia gastrointestinal, dolor abdominal.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Sangrado de la piel que incluye contusión, hematomas y hematomas.
Trastornos del sistema musculoesquelético, tejido conectivo
Mialgia.
Pruebas de diagnóstico
Tiempo de sangrado prolongado.
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos
Hemorragia posprocedimiento, hemorragia procesal.
Otros efectos indeseables conocidos para los ingredientes activos individuales son los siguientes, también se considera que están destinados a AGGRENOX.
Dipiridamol:
Los efectos secundarios adicionales informados con dipiridamol solo son los siguientes:
Se ha informado que el dipiridamol se incorpora a los cálculos biliares.
Ácido acetilsalicílico:
Los efectos secundarios adicionales informados con ácido acetilsalicílico solo son los siguientes:
Trastornos del sistema sanguíneo y linfático.
Coagulación intravascular diseminada, coagulopatía.
Trastornos del sistema inmunológico.
Reacciones anafilácticas (especialmente en pacientes con asma).
Trastornos del metabolismo y la nutrición.
Hipoglucemia (niños), hiperglucemia, sed, deshidratación, hiperpotasemia, acidosis metabólica, alcalosis respiratoria.
Desórdenes psiquiátricos
Estado de confusión.
Trastornos del sistema nervioso
Agitación, edema cerebral, letargo, convulsiones. Trastornos del oído y del laberinto Acúfenos, sordera.
Patologias cardiacas
Arritmia.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Disnea, sangrado gingival, edema laríngeo, hiperventilación, edema pulmonar, taquipnea.
Desórdenes gastrointestinales
Úlcera gástrica perforada, úlcera duodenal perforada, melena, hematemesis, pancreatitis.
Trastornos hepatobiliares
Hepatitis, síndrome de Reye.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Eritema polimórfico.
Trastornos del sistema musculoesquelético, tejido conectivo
Rabdomiólisis.
Trastornos renales y urinarios.
Insuficiencia renal, nefritis intersticial, necrosis papilar renal, proteinuria.
Embarazo, puerperio y afecciones perinatales.
Embarazo prolongado, parto prolongado, recién nacidos a término, muerte fetal, hemorragia en el embarazo, hemorragia posparto.
Desordenes generales y condiciones administrativas del sitio
Pirexia, hipotermia.
Pruebas de diagnóstico
Pruebas de función hepática anormales, aumento del ácido úrico en sangre (puede provocar ataques de gota), tiempo de protrombina prolongado.
El cumplimiento de las instrucciones contenidas en el prospecto reduce el riesgo de reacciones adversas.
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta cualquier efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluido cualquier posible efecto adverso no mencionado en este prospecto. Los efectos secundarios también se pueden informar directamente a través del sistema de notificación nacional en www.agenziafarmaco.it/it/responsabili Al notificar efectos secundarios, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Advertencia: no use el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el paquete.
La fecha de caducidad indicada se refiere al producto en envase intacto, correctamente almacenado.
Conservar por debajo de 30 ° C, mantener el frasco cerrado para protegerlo de la humedad.
MANTENGA AGGRENOX FUERA DEL ALCANCE Y DE LA VISTA DE LOS NIÑOS.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, ya que esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Otra información
COMPOSICIÓN
Una cápsula contiene: Ingredientes activos: dipiridamol 200 mg; ácido acetilsalicílico 25 mg.
Excipientes: ácido tartárico, povidona, copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo (1: 2), talco, goma arábiga, ftalato de hipromelosa, hipromelosa, triacetina, dimeticona 350, ácido esteárico / palmítico, lactosa monohidrato, estearato de aluminio, sílice coloidal de maíz, almidón , celulosa microcristalina, sacarosa, E 171; cápsula (dura): gelatina, E 171, E 172, agua purificada.
FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO
Cápsulas duras de liberación modificada. Envases de: 50, 60 cápsulas.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
AGGRENOX 200 MG + 25 MG CÁPSULAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA DURA
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Una cápsula contiene:
dipiridamol 200 mg
ácido acetilsalicílico 25 mg
Excipientes con efecto conocido: una cápsula contiene 53 mg de lactosa y 11,3 mg de sacarosa.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Cápsulas duras de liberación modificada.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
AGGRENOX está indicado para la prevención del ictus en pacientes con accidentes isquémicos transitorios previos o ictus isquémico completo por trombosis (prevención secundaria).
04.2 Posología y forma de administración
La dosis recomendada es una cápsula dos veces al día, generalmente una vez por la mañana y otra por la noche, preferiblemente con las comidas.
Las cápsulas deben tragarse enteras sin masticar.
04.3 Contraindicaciones
• Hipersensibilidad a los principios activos, a los salicilatos oa alguno de los excipientes.
• Pacientes con úlcera gástrica o duodenal activa o con trastornos de la coagulación.
• Embarazo y lactancia: AGGRENOX está generalmente contraindicado en el primer y segundo trimestre del embarazo y durante la lactancia, contraindicado en el tercer trimestre (ver sección 4.6).
• El uso de este medicamento está contraindicado en niños y jóvenes menores de dieciséis años.
• Debido a la presencia de ácido acetilsalicílico, debe evitarse la administración de AGGRENOX en pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular inferior a 10 ml / min) o hepática (ver también sección 5.2).
En caso de enfermedades hereditarias raras que puedan ser incompatibles con un excipiente del medicamento, el mismo está contraindicado.
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
Sangrado
Debido al riesgo de hemorragia, al igual que con otros agentes antiagregantes plaquetarios, AGGRENOX debe utilizarse con precaución en pacientes con un mayor riesgo de hemorragia, deben ser seguidos de cerca para detectar cualquier signo de hemorragia, incluida la hemorragia oculta (ver sección 4.5).
Los pacientes que toman medicamentos concomitantes que pueden aumentar el riesgo de hemorragia, como anticoagulantes, agentes antiplaquetarios, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o anagrelida, deben tratarse con precaución (ver sección 4.5).
Patologías cardiovasculares
Entre otras propiedades, el dipiridamol tiene una acción vasodilatadora. El dipiridamol debe usarse con precaución en pacientes con enfermedad arterial coronaria grave, incluida angina inestable o infarto de miocardio reciente, obstrucción del flujo de salida ventricular o inestabilidad hemodinámica (p. Ej., Insuficiencia cardíaca congestiva).
La dosis de ácido acetilsalicílico presente en AGGRENOX no se ha estudiado en la prevención secundaria del infarto de miocardio.
Miastenia gravis
En pacientes con miastenia gravis, puede ser necesaria una modificación del programa de tratamiento en caso de un cambio en la dosis de dipiridamol (ver sección 4.5).
Trastornos biliares
Se ha informado de un pequeño número de casos en los que se ha incorporado dipiridamol no conjugado a los cálculos biliares en cantidades variables (hasta el 70% del peso seco del cálculo). Todos estos pacientes eran ancianos, habían experimentado colangitis ascendente y habían sido tratados con dipiridamol oral durante varios años. No se ha demostrado que el dipiridamol sea el desencadenante de cálculos biliares en estos pacientes. Es posible que la desglucuronidación bacteriana del dipiridamol conjugado en la bilis sea el mecanismo responsable de la presencia de dipiridamol en los cálculos biliares.
Dolor de cabeza o migraña
El dolor de cabeza o migraña que pueda surgir especialmente al comienzo del tratamiento con AGGRENOX no debe tratarse con dosis analgésicas de ácido acetilsalicílico.
Hipersensibilidad
Además, se recomienda precaución en pacientes hipersensibles a los AINE.
Advertencias relacionadas con el ácido acetilsalicílico
Debido a la presencia de ácido acetilsalicílico, AGGRENOX debe usarse con precaución en pacientes con asma, rinitis alérgica, pólipos nasales, dolor gástrico o duodenal crónico o recurrente, insuficiencia renal o hepática (ver sección 5.2) o deficiencia de glucosa-6-fosfato. deshidrogenasa.
Niños y adolescentes
Existe una posible asociación entre el ácido acetilsalicílico y el síndrome de Reye cuando se administra a niños. Por lo tanto, AGGRENOX no debe usarse en niños y adolescentes con estados febriles o infecciones virales con o sin fiebre, debido al riesgo de síndrome de Reye. enfermedad rara que afecta al cerebro y al hígado y puede ser mortal.
Personas mayores
Las personas mayores de 70 años, especialmente en presencia de terapias concomitantes, deben usar este medicamento solo después de consultar a un médico.
Prueba de esfuerzo con dipiridamol intravenoso
La experiencia clínica sugiere que los pacientes tratados con dipiridamol oral que también deben someterse a una prueba de estrés farmacológico con dipiridamol intravenoso deben interrumpir la terapia oral con medicamentos que contienen dipiridamol 24 horas antes de ser tratados con dipiridamol intravenoso. Tomar dipiridamol por vía oral 24 horas antes de la prueba de esfuerzo. con dipiridamol intravenoso puede afectar la sensibilidad de la prueba.
Advertencias relativas a algunos de los componentes de AGGRENOX
Una cápsula contiene 53 mg de lactosa y 11,3 mg de sacarosa, que constituyen 106 mg de lactosa y 22,6 mg de sacarosa a la dosis diaria máxima recomendada: pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa y / o galactosa, deficiencia de lactasa o glucosa. malabsorción de galactosa o insuficiencia de sacarasa isomaltasa no debe tomar este medicamento.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) / Corticosteroides / Alcohol
Los efectos secundarios gastrointestinales aumentan cuando se administra ácido acetilsalicílico en combinación con AINE, corticosteroides o consumo crónico de alcohol.
La administración concomitante de ibuprofeno, pero ciertamente no la de otros AINE o paracetamol, puede limitar los efectos cardiovasculares beneficiosos de la aspirina en pacientes con mayor riesgo cardiovascular.
Sustancias que afectan la coagulación sanguínea.
Cuando se utiliza dipiridamol en combinación con cualquier otra sustancia que afecte a la coagulación, como anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios, debe tenerse en cuenta el perfil de seguridad de estos medicamentos.
Se ha demostrado que el ácido acetilsalicílico aumenta el riesgo de hemorragia cuando se administra con anticoagulantes, fármacos antiplaquetarios, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o anagrelida.
La asociación de dipiridamol con ácido acetilsalicílico no aumenta la incidencia de hemorragia.
Cuando se administra dipiridamol junto con warfarina, cualquier sangrado no es más frecuente ni más intenso que el observado con warfarina sola.
Anticonvulsivos
Se ha demostrado que el ácido acetilsalicílico aumenta el efecto del ácido valproico y la fenitoína, aumentando el riesgo de efectos secundarios.
Adenosina
El dipiridamol aumenta los niveles sanguíneos y los efectos cardiovasculares de la adenosina, por lo que se debe considerar la conveniencia de un reajuste de la dosis de adenosina.
Antihipertensivos
El dipiridamol puede aumentar el efecto hipotensor de los medicamentos antihipertensivos.
Inhibidores de la colinesterasa
El dipiridamol puede contrarrestar el efecto anticolinesterasa de los medicamentos inhibidores de la colinesterasa y, potencialmente, puede empeorar los casos de miastenia gravis (ver sección 4.4).
Hipoglucemiantes / Metotrexato
El efecto de los fármacos hipoglucemiantes y la toxicidad del metotrexato pueden potenciarse con la administración concomitante de ácido acetilsalicílico.
Espironolactona / Agentes uricosúricos
El ácido acetilsalicílico puede disminuir el efecto natriurético de la espironolactona y puede inhibir el efecto de los fármacos uricosúricos (como probenecid, sulfinpirazona).
Los datos experimentales indican que el ibuprofeno puede inhibir los efectos del ácido acetilsalicílico en dosis bajas sobre la agregación plaquetaria cuando se administran fármacos de forma concomitante. Sin embargo, los datos limitados y las incertidumbres relacionadas con su aplicación a la situación clínica no permiten sacar conclusiones firmes para el uso continuado de ibuprofeno; no parece haber ningún efecto clínicamente relevante por el uso ocasional de ibuprofeno (ver sección 5.1).
04.6 Embarazo y lactancia
El embarazo
Aunque los estudios preclínicos no han mostrado ningún riesgo para la salud (ver sección 5.3), no hay pruebas suficientes sobre la seguridad del dipiridamol y del ácido acetilsalicílico en dosis bajas durante el embarazo. Por lo tanto, AGGRENOX debe administrarse en el primer y segundo trimestre del embarazo solo si el médico lo considera esencial en términos de los beneficios esperados en comparación con los riesgos potenciales.
AGGRENOX también está contraindicado durante el tercer trimestre del embarazo.
Hora de la comida
El dipiridamol y los salicilatos se excretan en la leche materna (ver secciones 5.2 y 5.3).
Por lo tanto, en mujeres en período de lactancia, AGGRENOX solo debe administrarse si es estrictamente necesario.
Fertilidad
No se han realizado estudios sobre los efectos del medicamento en la fertilidad humana. En estudios preclínicos con dipiridamol o ácido acetilsalicílico, no se observó deterioro de la fertilidad (ver sección 5.3).
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Sin embargo, se debe advertir a los pacientes que en los ensayos clínicos se han notificado síntomas como mareos y confusión. Por lo tanto, se debe tener precaución al conducir o manejar maquinaria.
Si los pacientes experimentan estos síntomas, deben evitar actividades potencialmente peligrosas como conducir o manejar maquinaria.
04.8 Efectos indeseables
Resumen del perfil de seguridad
Los resultados de dos estudios a gran escala (ESPS-2, PRoFESS) en los que se inscribieron un total de 26.934 pacientes, 11.831 de los cuales fueron asignados al grupo de tratamiento AGGRENOX, se utilizaron para definir el perfil de seguridad de AGGRENOX. Estos datos se han integrado con la amplia experiencia de poscomercialización de AGGRENOX.
Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia son dolor de cabeza, mareos y eventos gastrointestinales como dispepsia, diarrea, náuseas y dolor abdominal. Las reacciones adversas graves más importantes asociadas con el uso de AGGRENOX fueron los episodios hemorrágicos.
Tabla de efectos indeseables
Las siguientes reacciones adversas se notificaron durante el uso de AGGRENOX en los estudios ESPS-2 y PRoFESS y como resultado de notificaciones espontáneas.
1 Reacciones adversas conocidas del dipiridamol solo
2 Reacciones adversas conocidas de la monoterapia con ácido acetilsalicílico
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Las reacciones adversas graves más importantes asociadas con el uso de AGGRENOX fueron los episodios hemorrágicos. Los datos de los estudios ESPS-2 y PRoFESS se evaluaron para detectar episodios hemorrágicos, incluido el sangrado mayor. Los episodios hemorrágicos se clasificaron, como cualquier sangrado, hemorragia grave, hemorragia intracraneal y hemorragia gastrointestinal:
En el estudio controlado ESPS-2, se trató a 1.650 pacientes en el grupo AGGRENOX (100%) y 1.649 en el grupo placebo (100%). La duración media del tratamiento fue de 1,4 años. La incidencia global de hemorragia fue del 8,7% en el grupo de AGGRENOX y del 4,5% en el grupo de placebo. La incidencia de hemorragia grave fue del 1,6% y el 0,4%, respectivamente. La incidencia de hemorragia intracraneal fue de 0,6% y 0,4%, respectivamente, mientras que la incidencia de hemorragia gastrointestinal fue de 4,3% y 2,6%, respectivamente.
En el estudio PRoFESS, se trataron 10.055 pacientes en el grupo AGGRENOX (100%). La duración media del tratamiento fue de 1,9 años. La incidencia global de hemorragia fue del 5,3%, la incidencia de hemorragia grave fue del 3,3%, la incidencia de hemorragia intracraneal fue del 1,2% (incluida la hemorragia intraocular (0, 2%)), mientras que la incidencia de hemorragia gastrointestinal fue del 1,9%.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se ruega a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación. "Dirección www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Sobredosis
Síntomas
Dada la relación de dosis de dipiridamol a ácido acetilsalicílico, la sobredosis está dominada por los signos y síntomas del dipiridamol.
Debido al pequeño número de casos notificados, existe una experiencia limitada de sobredosis con dipiridamol. Se esperan síntomas como sensación de calor, enrojecimiento, sudoración, inquietud, sensación de debilidad, mareos y dolores de angina. Puede observarse caída de la presión arterial y taquicardia.
Los signos y síntomas de una sobredosis aguda moderada de ácido acetilsalicílico son hiperventilación, zumbidos, náuseas, vómitos, alteraciones de la visión y la audición, mareos y confusión.
En caso de intoxicación grave, delirio, temblor, disnea, sudoración, sangrado, deshidratación, alteraciones del equilibrio ácido-base y de la composición de electrolitos de la sangre, se pueden observar hipotermia y coma.
Los mareos y los zumbidos en los oídos pueden ser un síntoma de sobredosis, especialmente en pacientes de edad avanzada.
Terapia
Se recomienda la terapia sintomática. Se debe considerar el lavado gástrico. La administración de derivados de xantina (por ejemplo: aminofilina) puede contrarrestar los efectos hemodinámicos de la sobredosis de dipiridamol. Debido a su amplia distribución tisular y eliminación hepática predominante, el dipiridamol apenas está disponible para una eliminación acelerada.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antitrombóticos, antiagregantes plaquetarios; Código ATC: B01AC.
La acción antitrombótica de la combinación ácido acetilsalicílico / dipiridamol se basa en los diversos mecanismos bioquímicos implicados.
Ácido L "acetilsalicílico inactiva irreversiblemente la enzima ciclooxigenasa en las plaquetas, evitando así la producción de tromboxano A2, un potente inductor de la agregación plaquetaria y la vasoconstricción.
los dipiridamol inhibe la captación de adenosina en eritrocitos, plaquetas y células endoteliales in vitro e in vivo; la inhibición asciende a aproximadamente el 80% como máximo y se produce en dependencia de la dosis a concentraciones terapéuticas (0,5 - 2 mcg / ml). En consecuencia, hay un aumento en la concentración local de adenosina que actúa sobre el receptor A2 de las plaquetas, estimulando la adenil ciclasa plaquetaria y aumentando así los niveles de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) en las plaquetas.
Por tanto, la agregación plaquetaria se inhibe en respuesta a diversos estímulos como el factor activador plaquetario (PAF), el colágeno y el difosfato de adenosina (ADP). La agregación plaquetaria reducida reduce el consumo plaquetario a niveles normales. Además, la adenosina tiene un efecto vasodilatador y este es uno de los mecanismos por los cuales el dipiridamol produce vasodilatación.
En pacientes con accidente cerebrovascular, se ha demostrado que el dipiridamol reduce la densidad de las proteínas protrombóticas de superficie (PAR-1: receptor de trombina) presentes en las plaquetas, así como también reduce los niveles de proteína c reactiva (PCR) y factor de von Willebrand (vWF)). . La investigación in vitro ha demostrado que el dipiridamol inhibe selectivamente las citocinas inflamatorias (MCP-1 y MMP-9) que resultan de la interacción plaquetas-monocitos.
Farmacodinamia
El dipiridamol inhibe la fosfodiesterasa (PDE) en varios tejidos.
Si bien la inhibición de AMPc-PDE es débil, los niveles terapéuticos de dipiridamol inhiben guanosina monofosfato cíclico-PDE (GMPc-PDE), lo que aumenta el "aumento de GMPc producido por" EDRF (factor relajante derivado del endotelio, identificado como óxido nítrico (NO )).
El dipiridamol aumenta la liberación del activador del plasminógeno tisular de las células endoteliales microvasculares y se ha demostrado que aumenta las propiedades antitrombóticas de las células endoteliales en la formación de trombos en la matriz subendotelial adyacente de una manera dependiente de la dosis. El dipiridamol es un potente limpiador de radicales oxi y peroxi.
El dipiridamol también estimula la biosíntesis y liberación de prostaciclina por el endotelio y reduce la trombogenicidad de las estructuras subendoteliales al aumentar la concentración del mediador protector 13-HODE (ácido 13-hidroxioctadecadienoico).
Mientras que el ácido acetilsalicílico solo inhibe la agregación plaquetaria, el dipiridamol también inhibe la activación y adhesión plaquetarias. Por tanto, los efectos antitrombóticos del ácido acetilsalicílico y el dipiridamol son aditivos.
Estudios clínicos
AGGRENOX se estudió en un estudio doble ciego controlado con placebo de 24 meses (European Stroke Prevention Study 2, ESPS2) en el que 6.602 pacientes sufrieron un accidente cerebrovascular isquémico o un accidente isquémico transitorio (AIT) en los tres meses anteriores a la inscripción.
Los pacientes fueron asignados al azar a uno de cuatro grupos de tratamiento: AGGRENOX (AAS / dipiridamol de liberación prolongada) 25 mg / 200 mg; dipiridamol de liberación prolongada (ER-DP) 200 mg solo; AAS 25 mg solo o placebo. Los pacientes recibieron una cápsula dos veces al día (mañana y noche).
Las evaluaciones de eficacia incluyeron análisis de accidente cerebrovascular (fatal o no fatal) y muerte (por cualquier causa) por un grupo de morbilidad y mortalidad cegado. AGGRENOX en ESPS-2 redujo el riesgo de accidente cerebrovascular en un 23,1% en comparación con AAS 50 mg / día solo (p = 0,006) y redujo el riesgo de accidente cerebrovascular en un 24,7% en comparación con la liberación de dipiridamol. ). AGGRENOX redujo el riesgo de accidente cerebrovascular en un 37% en comparación con el placebo (p
Los resultados del estudio ESPS-2 están respaldados por el estudio de European / Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial (ESPRIT) que estudió un tratamiento combinado de dipiridamol 400 mg por día (83% de los pacientes tratados con una formulación de liberación de dipiridamol) y AAS 30-325 mg por día. Se inscribieron un total de 2.739 pacientes que habían tenido un accidente cerebrovascular isquémico arterial, 1.376 en el grupo de AAS solo y 1.363 en el grupo de AAS más dipiridamol. El resultado principal fue la combinación de muerte por todas las causas vasculares, accidente cerebrovascular no fatal, infarto de miocardio no fatal o complicaciones por hemorragia grave. Los pacientes del grupo AAS más dipiridamol mostraron una reducción del riesgo del 20% (p.
PRoFESS (Régimen de prevención para evitar con eficacia los segundos accidentes cerebrovasculares) es un estudio de grupo paralelo, aleatorizado, internacional, doble ciego, doble simulación, controlado con activos y controlado con placebo con un diseño factorial 2x2 que compara AGGRENOX con clopidogrel y telmisartán con placebo. en la prevención del ictus en pacientes que habían sufrido previamente un ictus isquémico de origen no cardioembólico.
Un total de 20,332 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con AGGRENOX (n = 10,181) o clopidogrel (n = 10,151). El criterio de valoración principal fue el tiempo transcurrido hasta la primera recurrencia de cualquier accidente cerebrovascular.
La incidencia del criterio de valoración principal fue similar en ambos grupos de tratamiento (9,0% para AGGRENOX versus 8,8% para clopidogrel; HR 1,01; IC del 95%: 0,92 - 1,11).No se encontraron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento con AGGRENOX y clopidogrel para varios otros criterios de valoración preespecificados importantes, incluido el criterio de valoración combinado de accidente cerebrovascular recurrente, infarto de miocardio o muerte por causas vasculares (13,1% en ambos grupos de tratamiento; HR 0,99, 95% IC 0,92 - 1,07) y el criterio de valoración combinado de accidente cerebrovascular recurrente o hemorragia grave (11,7% para AGGRENOX versus 11,4% para clopidogrel; HR 1,03; IC del 95%: 0,95 - 1,11).
El resultado funcional neurológico 3 meses después del accidente cerebrovascular recurrente se evaluó mediante la Escala de Rankin modificada (mRS) y no se observaron diferencias significativas en la distribución de mRS entre AGGRENOX y clopidogrel (p = 0,3073 de la prueba de Cochran-Armitage por tendencia lineal).
Los datos experimentales indican que el ibuprofeno puede inhibir los efectos del ácido acetilsalicílico en dosis bajas sobre la agregación plaquetaria cuando los fármacos se administran concomitantemente. En un estudio, tras la administración de una dosis única de 400 mg de ibuprofeno, tomada dentro de las 8 horas antes o 30 minutos después de la administración de ácido acetilsalicílico (81 mg), hubo una disminución en el efecto del ácido acetilsalicílico sobre la formación de tromboxano y la agregación plaquetaria. Sin embargo, los datos limitados y las incertidumbres relacionadas con su aplicación a la situación clínica no permiten extraer conclusiones definitivas para el uso continuado de ibuprofeno; no parece haber ningún efecto clínicamente relevante por el uso ocasional de ibuprofeno.
05.2 Propiedades farmacocinéticas
No existe una interacción significativa entre los gránulos de liberación sostenida de dipiridamol y el ácido acetilsalicílico. Por tanto, la farmacocinética de AGGRENOX está relacionada con la farmacocinética individual de los dos componentes.
Dipiridamol
(La mayoría de los datos se refieren a voluntarios sanos).
Se observó linealidad de la dosis con dipiridamol en todas las dosis utilizadas en la terapia.
Se han desarrollado cápsulas de liberación modificada que contienen dipiridamol formuladas en gránulos para el tratamiento a largo plazo. La solubilidad dependiente del pH del dipiridamol, que evita la disolución en el tracto gastrointestinal inferior (donde las formulaciones de liberación prolongada aún tienen que liberar el ingrediente activo) se ha superado por asociación con ácido tartárico; el efecto de retardo se obtiene con una membrana de difusión que se pulveriza sobre los gránulos.
Varios estudios cinéticos de estado estacionario demuestran que todos los parámetros farmacocinéticos apropiados para caracterizar las propiedades de la preparación de liberación modificada son equivalentes o algo mejorados con cápsulas de dipiridamol de liberación modificada administradas dos veces al día en comparación con tres comprimidos de dipiridamol / cuatro veces al día. La biodisponibilidad es ligeramente mayor, las concentraciones máximas son similares, las concentraciones aguas abajo son considerablemente más altas y la fluctuación pico / valle es pequeña.
Absorción
La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 70%. Dado que el efecto de primer paso elimina aproximadamente 1/3 de la dosis administrada, se puede suponer que la absorción de dipiridamol es casi completa después de la administración de AGGRENOX.
Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan aproximadamente 2-3 horas después de la administración de 400 mg de AGGRENOX (200 mg dos veces al día). Las concentraciones máximas medias en estado estacionario son 1,98 mcg / ml (rango 1,01 - 3,99 mcg / ml) y las concentraciones mínimas son 0,53 mcg / ml (rango 0,18 - 1,01 mcg / ml).
Los alimentos no tienen un efecto relevante sobre la farmacocinética del dipiridamol en AGGRENOX.
Distribución
Debido a su alta lipofilicidad, log P 3,92 (n-octanol / 0,1 n, NaOH), el dipiridamol se distribuye en muchos órganos. En los animales, el dipiridamol se distribuye preferiblemente en el hígado, luego en los pulmones, riñones, bazo y corazón.
La fase de distribución rápida observada con la administración intravenosa no se puede ver después de la administración oral.
El volumen aparente de distribución del compartimento central (Vc) es de aproximadamente 5 l (similar al volumen plasmático). El volumen aparente de distribución en estado estacionario es de aproximadamente 100 ly refleja la distribución a los distintos compartimentos.
El fármaco no atraviesa la barrera hematoencefálica de forma significativa.
La transferencia placentaria de dipiridamol es muy baja. En una mujer, aproximadamente un diecisiete de la concentración plasmática fue detectable en la leche materna.
La unión a proteínas del dipiridamol es aproximadamente del 97 al 99% y se produce principalmente con la glucoproteína ácida alfa 1 y la albúmina.
Biotransformación
El metabolismo del dipiridamol se produce en el hígado. El dipiridamol se metaboliza principalmente por conjugación con ácido glucurónico para formar principalmente un monoglicurónido y solo pequeñas cantidades de diglicurónido. En el plasma, alrededor del 80% de la cantidad total está compuesta por el compuesto original y el 20% de la cantidad total está compuesta por monoglicurónido. .
La actividad farmacodinámica de los glucurónidos del dipiridamol es considerablemente menor que la del dipiridamol.
Eliminación
La semivida dominante tras la administración oral es de aproximadamente 40 minutos, así como tras la administración intravenosa.
La excreción renal del compuesto original es insignificante (heces a través de la bilis, con algún rastro de recirculación enterohepática.
El aclaramiento total es de aproximadamente 250 ml / min y el tiempo de residencia medio es de aproximadamente 11 horas (resultante de un tiempo de residencia medio intrínseco de aproximadamente 6,4 horas y un tiempo de absorción medio de 4,6 horas).
Al igual que con la administración intravenosa, se observó una semivida de eliminación terminal prolongada de aproximadamente 13 horas.
Esta fase terminal de eliminación tiene una importancia relativamente menor, ya que representa una pequeña proporción del AUC total, como lo demuestra el hecho de que el estado de equilibrio se alcanza en dos días con un régimen de dos dosis diarias de cápsulas de liberación modificada.
No hubo acumulación significativa de fármaco después de dosis repetidas.
Cinética en ancianos
Las concentraciones plasmáticas (determinadas como AUC) en los ancianos (> 65 años) fueron aproximadamente un 50% más altas después del tratamiento con comprimidos y aproximadamente un 30% después del tratamiento con AGGRENOX en comparación con sujetos más jóvenes (
Se observaron aumentos similares en las concentraciones plasmáticas en pacientes de edad avanzada en el estudio ESPS-2 para Persantin, cápsulas de liberación modificada, así como para AGGRENOX.
Cinética en pacientes con insuficiencia renal
Dado que la excreción renal es muy baja (5%), no se esperan cambios en la farmacocinética en casos de insuficiencia renal. En el estudio ESPS-2, en pacientes con un aclaramiento de creatinina entre 15 ml / min y> 100 ml / min, hubo ninguna alteración en la farmacocinética del dipiridamol o su glucurónido metabólico si los datos se corrigieron por diferencias de edad.
Cinética en pacientes con insuficiencia hepática
Los pacientes con insuficiencia hepática no muestran cambios en las concentraciones plasmáticas de dipiridamol, pero sí un aumento de glucurónidos (farmacodinámicamente inactivos). Se sugiere que el dipiridamol se administre sin restricciones, siempre que no exista evidencia clínica de insuficiencia hepática.
Ácido acetilsalicílico
Absorción
Después de la administración oral, el ácido acetilsalicílico se absorbe rápida y completamente en el estómago y los intestinos. Aproximadamente el 30% de la dosis de ácido acetilsalicílico se hidroliza presistemáticamente en ácido salicílico.
Las concentraciones plasmáticas máximas después de una dosis de 50 mg de ácido acetilsalicílico contenida en AGGRENOX (25 mg administrados dos veces al día) se alcanzan después de 30 minutos de cada dosis, y las concentraciones máximas en el estado de equilibrio son aproximadamente 360 ng / ml. Para el ácido acetilsalicílico. Las concentraciones plasmáticas de ácido salicílico se alcanzan después de 60-90 minutos y ascienden a aproximadamente 1.100 ng / ml.
Los alimentos no ejercen un efecto significativo sobre la farmacodinámica del ácido acetilsalicílico contenido en AGGRENOX.
Distribución
El ácido acetilsalicílico se convierte rápidamente en salicilato, pero es la forma predominante del fármaco en el plasma durante los primeros 20 minutos después de la administración oral.
Las concentraciones plasmáticas de ácido acetilsalicílico disminuyen rápidamente con una vida media de aproximadamente 15 minutos. Su principal metabolito, el ácido salicílico, se une en gran medida a las proteínas plasmáticas y su unión depende de la concentración (no lineal). A bajas concentraciones (sistema nervioso central, leche materna y tejidos fetales.
Biotransformación
El ácido acetilsalicílico se metaboliza rápidamente mediante esterasas inespecíficas a ácido salicílico.
El ácido salicílico se metaboliza en ácido salicilúrico, glucurónido salicil-fenólico, glucurónido acil-salicílico y, en menor medida, en ácido gentísico y ácido gentisúrico. La formación de los principales metabolitos ácido salicilúrico y glucurónido salicil-fenólico se satura fácilmente y sigue a la de Michaelis. -Cinética de Menten; las otras vías metabólicas son procesos de primer orden.
Eliminación
El ácido acetilsalicílico tiene una vida media de eliminación de 15 a 20 minutos en plasma; el principal metabolito, el ácido salicílico, tiene una vida media de eliminación de 2-3 horas a dosis bajas (p. ej. 325 mg), que puede aumentar a 30 horas a dosis más altas debido a la falta de linealidad en el metabolismo y la unión a proteínas plasmáticas.
Más del 90% del ácido acetilsalicílico se elimina en forma de metabolitos por el riñón.
La proporción de ácido salicílico eliminado inalterado en la orina aumenta con el aumento de la dosis y el aclaramiento renal del salicilato total también aumenta con el aumento del pH urinario.
Cinética en pacientes con insuficiencia renal
Debe evitarse la administración de ácido acetilsalicílico en pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular inferior a 10 ml / min).
Se ha notificado un aumento de las concentraciones plasmáticas totales y de la fracción libre de ácido salicílico.
Cinética en pacientes con insuficiencia hepática
Debe evitarse la administración de ácido acetilsalicílico en pacientes con insuficiencia hepática grave. Se ha informado de un aumento de la fracción libre de ácido salicílico.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
En estudios de toxicidad de dosis única tras la administración oral de la combinación de dipiridamol y ácido acetilsalicílico, la toxicidad aguda se asoció con varios gramos por kg en roedores y 900 mg / kg en perros.
Esto correspondía a la cantidad de ácido acetilsalicílico contenida en la mezcla. No se encontró que la cantidad de dipiridamol tuviera ningún efecto adicional o sinérgico, independientemente de la proporción real (dipiridamol: ácido acetilsalicílico = 1: 0,125 o 1: 4 a 1: 6). La insuficiencia cardiovascular se considera una causa de muerte.
En estudios de toxicidad a dosis repetidas con una relación dipiridamol: ácido acetilsalicílico de 1: 4 a 1: 5 durante un máximo de 6 meses, se administraron hasta 400 mg / kg a ratas y perros. Las ratas toleraron estas dosis sin signos evidentes de intoxicación.
Se ha descubierto que las dosis de 200 mg / kg y superiores son tóxicas para los perros, provocando cambios gastrointestinales causados por una proporción de 320 mg / kg de ácido acetilsalicílico y trastornos miocárdicos y endocárdicos y nefritis causados por una proporción de 40 mg / kg de dipiridamol. . También se encontraron cambios comparables con los componentes individuales a dosis similares. Por lo tanto, se puede decir que la combinación no produjo ningún signo que indique efectos tóxicos adicionales o mejorados.
Se realizaron estudios de teratogenicidad en ratas y conejos a dosis hasta maternotoxicidad con una relación dipiridamol: ácido acetilsalicílico de 1: 5,4. Paralelamente al grupo tratado con la dosis máxima, otro grupo fue tratado solo con aspirina, a la dosis correspondiente. Secundaria a la maternotoxicidad a altas dosis asociadas (405 mg / kg en ratas, 135 mg / kg en conejos), se determinó una mayor tasa de reabsorción, llegando al 100% en ratas, y una reducción del peso de las crías. Se observaron malformaciones sólo en los grupos tratados con ácido acetilsalicílico únicamente, pero no en los grupos tratados con dipiridamol / ácido acetilsalicílico.
Los estudios de fertilidad y los estudios del período perinatal solo se han realizado con los componentes individuales. No se encontró deterioro de la fertilidad. Debido a los efectos conocidos del ácido acetilsalicílico en el embarazo avanzado, el tratamiento con una combinación de dipiridamol y ácido acetilsalicílico solo se recomienda cuando existe una prioridad real.
El tratamiento con esta combinación está particularmente contraindicado durante el último trimestre del embarazo Dado que ambos componentes de la combinación pasan a la leche materna, no se recomienda el tratamiento durante la lactancia, a pesar de las bajas concentraciones en la leche.
La selección exhaustiva de mutagenicidad en estudios in vitro e in vivo no reveló signos que indiquen un riesgo de mutagenicidad.
Se estudió el potencial carcinogénico en ratas y ratones a dosis máximas de 450 mg / kg, correspondientes a 75 mg / kg de dipiridamol y 375 mg / kg de ácido acetilsalicílico. No hubo indicios de potencial carcinogénico.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Ácido tartárico, povidona, copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo (1: 2), talco, goma arábiga, ftalato de hipromelosa, hipromelosa, triacetina, dimeticona 350, ácido esteárico / palmítico, lactosa monohidrato, estearato de aluminio, sílice coloidal, almidón de maíz, microcristalina celulosa, sacarosa, E 171; cápsula (dura): gelatina, E 171, E 172, agua purificada.
06.2 Incompatibilidad
Se desconocen las incompatibilidades con otros medicamentos.
06.3 Período de validez
3 años.
06.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar por debajo de 30 ° C, mantener el frasco cerrado para protegerlo de la humedad.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Frasco de polipropileno blanco opaco con tapón de rosca de polietileno y polipropileno a prueba de niños.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
Sin instrucciones especiales.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
BOEHRINGER INGELHEIM ITALIA S.p.A.
Via Lorenzini, 8
20139 Milán
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
50 cápsulas A.I.C. norte. 033181037
60 cápsulas A.I.C. norte. 033181049
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
01.10.2001/01.10.2006
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
14 de julio de 2015