Ingredientes activos: Atovacuona, Proguanil (hidrocloruro de proguanil)
Malarone 250 mg / 100 mg - Comprimidos recubiertos con película
Indicaciones ¿Por qué se usa Malarone? ¿Para qué sirve?
Malarone pertenece a un grupo de medicamentos denominados antipalúdicos. Contiene dos ingredientes activos, atovacuona e hidrocloruro de proguanil.
Para que sirve Malarone
Malarone se usa en dos casos:
- para la prevención de la malaria
- para el tratamiento de la malaria
Ver sección 3, Cómo tomar Malarone.
La malaria se transmite a través de la picadura de un mosquito infectado que transmite el parásito de la malaria (Plasmodium falciparum) al torrente sanguíneo.
Malarone previene la malaria al matar este parásito. Malarone mata estos parásitos incluso en personas que ya están infectadas con malaria.
Protéjase de la infección de la malaria.
Las personas de cualquier edad pueden contraer la malaria. Es una enfermedad grave, pero se puede prevenir.
Es muy importante que, además de tomar Malarone, tome precauciones para evitar las picaduras de mosquitos.
- Use repelente de insectos en las áreas expuestas de la piel.
- Use ropa de colores claros que cubra la mayor parte del cuerpo, especialmente después del atardecer, ya que este es el período de mayor actividad de los mosquitos.
- Dormir en una habitación protegida por mosquiteros o dormir bajo un mosquitero impregnado de insecticida.
- Cierre las puertas y ventanas al atardecer si no están equipadas con mosquiteros.
- Use un insecticida (plaquetas, aerosol, tapones de electrodomésticos) para despejar la habitación de insectos o evitar que entren los mosquitos.
Si necesita más información, consulte a su médico o farmacéutico.
A pesar de estas precauciones necesarias, todavía es posible contraer malaria. Algunos tipos de infecciones por paludismo provocan síntomas después de un largo período de tiempo, por lo que la enfermedad puede manifestarse después de muchos días, semanas o incluso meses después de regresar del extranjero.
Consulte a su médico de inmediato si tiene síntomas como fiebre alta, dolor de cabeza, escalofríos y cansancio al regresar a casa.
Contraindicaciones cuando no se debe usar Malarone
No tome Malarone:
- si es alérgico a la atovacuona, el hidrocloruro de proguanil o cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6)
- para la prevención de la malaria, si padece una enfermedad renal grave.
Informe a su médico si cualquiera de los dos casos le afecta.
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Malarone
Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar Malarone si:
- tiene una enfermedad renal grave
- su bebé está en tratamiento contra la malaria y pesa menos de 11 kg. Existe otra concentración de comprimidos para tratar a niños que pesan menos de 11 kg (ver sección 3).
Informe a su médico o farmacéutico si se encuentra en alguno de los casos.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden modificar el efecto de Malarone?
Otros medicamentos y Malarone
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tomar cualquier otro medicamento, incluso los adquiridos sin receta.
Algunos medicamentos pueden afectar la forma en que actúa Malarone, o el propio Malarone puede aumentar o debilitar la eficacia de otros medicamentos que se toman al mismo tiempo. Éstos incluyen:
- metoclopramida, utilizada para tratar las náuseas y los vómitos
- los antibióticos tetraciclina, rifampicina y rifabutina
- efavirenz o algunos inhibidores potentes de la proteasa utilizados para tratar el VIH
- warfarina y otros medicamentos que bloquean la coagulación de la sangre
- etopósido utilizado para el tratamiento del cáncer
Informe a su médico si está tomando alguno de estos medicamentos. Su médico puede decidir que Malarone no es adecuado para usted o que necesita someterse a pruebas adicionales mientras toma Malarone.
Recuerde informar a su médico si empieza a tomar otros medicamentos al mismo tiempo que Malarone.
Toma de Malarone con alimentos y bebidas
Tome Malarone con alimentos o una bebida a base de leche, si es posible. De esta forma, su cuerpo absorberá más Malarone y el tratamiento será más eficaz.
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo y lactancia
Si está embarazada, no tome Malarone a menos que su médico se lo recomiende.
Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar Malarone.
No amamante mientras esté tomando Malarone, ya que los componentes de Malarone pueden pasar a la leche materna y dañar al bebé.
Conducción y uso de máquinas
Si se siente mareado, no conduzca vehículos.
Malarone provoca mareos en algunas personas. Si esto le sucede a usted, no conduzca vehículos, no utilice máquinas, no participe en actividades que puedan ponerlo a usted oa otras personas en riesgo.
Dosis, método y momento de administración Cómo usar Malarone: Posología
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico o farmacéutico. En caso de duda, consulte a su médico o farmacéutico.
Tome Malarone con alimentos o una bebida a base de leche, si es posible.
Es mejor tomar Malarone a la misma hora todos los días.
Si vomitas
Para la prevención de la malaria:
- Si vomita en el plazo de 1 hora después de tomar Malarone, tome otra dosis inmediatamente.
- es importante seguir completamente la cura con Malarone. Si necesita tomar comprimidos adicionales debido a los vómitos, es posible que necesite otra receta.
- Si ha estado vomitando, es especialmente importante que utilice medios de protección adicionales, como repelentes y mosquiteras. Debido a la pequeña cantidad absorbida, es posible que Malarone no sea completamente efectivo.
Para el tratamiento de la malaria:
- Si vomita y tiene diarrea, informe a su médico, necesitará hacerse análisis de sangre con regularidad. Malarone no será completamente efectivo debido a la cantidad reducida absorbida. Las pruebas comprobarán si el parásito de la malaria se ha eliminado de su sangre.
Para prevenir la malaria
La dosis recomendada en adultos es de 1 comprimido una vez al día, tomado de la siguiente manera.
No recomendado para la prevención de la malaria en niños o adultos que pesen menos de 40 kg. Los comprimidos de Malarone Children se recomiendan para la prevención de la malaria en adultos o niños que pesen menos de 40 kg.
Para prevenir la malaria en adultos:
- Empiece a tomar Malarone 1 o 2 días antes de partir hacia una zona palúdica.
- continúe tomando Malarone todos los días durante su estadía
- continúe tomando Malarone durante otros 7 días después de regresar a un área libre de malaria.
Para el tratamiento de la malaria.
La dosis recomendada en adultos es de 4 comprimidos una vez al día durante 3 días.
Para los niños, la dosis depende del peso corporal:
- 11-20 kg - 1 tableta una vez al día durante 3 días
- 21-30 kg - 2 comprimidos una vez al día durante 3 días
- 31-40 kg - 3 comprimidos una vez al día durante 3 días
- más de 40 kg - ver dosis para adultos.
No recomendado para el tratamiento de la malaria en niños que pesen menos de 11 kg.
Para niños que pesen menos de 11 kg, hable con su médico. En su país puede estar disponible una formulación diferente de tabletas de Malarone.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Malarone
Si toma más Malarone del que debiera
Pida consejo a su médico o farmacéutico. Si es posible, enséñele el paquete de Malarone.
Si olvidó tomar Malarone
Es muy importante seguir completamente la cura con Malarone.
Si olvida tomar 1 dosis, no se preocupe. Tome la siguiente dosis tan pronto como se acuerde.
Luego continúe el tratamiento como antes.
No tome una dosis adicional para compensar las dosis olvidadas. Tome la siguiente dosis a la hora habitual.
No deje de tomar Malarone sin consejo
Continúe tomando Malarone durante 7 días después de regresar a un área libre de malaria. Siga la cura con Malarone por completo para una máxima protección. Detenerla antes la expone al riesgo de contraer malaria, ya que se necesitan 7 días para asegurarse de que todos los parásitos presentes en su sangre después de la picadura de un mosquito infectado hayan sido eliminados.
Si tiene más preguntas sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico o farmacéutico.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Malarone?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Esté atento a las siguientes reacciones graves. Estos han ocurrido en un pequeño número de personas, pero se desconoce su frecuencia exacta.
Reacciones alérgicas graves: los síntomas incluyen:
- erupción y picazón
- sibilancias repentinas, opresión en el pecho o la garganta o dificultad para respirar
- hinchazón de los párpados, cara, labios, lengua u otras partes del cuerpo
Comuníquese con un médico de inmediato si presenta alguno de estos síntomas. Deje de tomar Malarone inmediatamente.
Reacciones cutáneas graves
- erupción, que puede tener ampollas y aparecer como pequeños blancos (puntos centrales oscuros, rodeados por un área de color más claro con un anillo oscuro alrededor del borde) (eritema multiforme)
- erupción cutánea generalizada grave con ampollas y descamación de la piel, que se produce especialmente alrededor de la boca, la nariz, los ojos y los genitales (síndrome de Stevens-Johnson)
Si nota alguno de estos efectos, póngase en contacto con un médico urgentemente. Muchos de los otros efectos secundarios informados fueron leves y de corta duración:
Efectos secundarios muy frecuentes
Estos pueden ocurrir en más de 1 de cada 10 personas:
- dolor de cabeza
- malestar y vómitos (náuseas y vómitos)
- Dolor de estómago
- Diarrea.
Efectos secundarios comunes
Estos pueden ocurrir hasta en 1 de cada 10 personas:
- mareo
- alteraciones del sueño (insomnio)
- sueños extraños
- depresión
- pérdida de apetito
- fiebre
- erupción que puede picar
- tos.
Los efectos secundarios comunes que pueden aparecer en los análisis de sangre son:
- bajo número de glóbulos rojos (anemia) que puede causar cansancio, dolor de cabeza y dificultad para respirar
- número reducido de glóbulos blancos (neutropenia) que puede hacerlo más susceptible a infecciones
- niveles bajos de sodio en sangre (hiponatremia)
- un aumento de las enzimas hepáticas.
Efectos secundarios poco frecuentes
Estos pueden ocurrir hasta en 1 de cada 100 personas:
- ansiedad
- una conciencia inusual de latidos cardíacos anormales (palpitaciones)
- hinchazón y enrojecimiento de la boca
- perdida de cabello
Efectos adversos poco frecuentes que pueden aparecer en los análisis de sangre:
- un aumento de la amilasa (una enzima producida por el páncreas)
Efectos secundarios raros
Estos pueden ocurrir hasta en 1 de cada 1000 personas:
- ver u oír cosas que no existen (alucinaciones)
Otros efectos secundarios
Se han producido otros efectos secundarios en un pequeño número de personas, pero se desconoce su frecuencia exacta.
- inflamación del hígado (hepatitis)
- obstrucción de los conductos biliares (colestasis)
- aumento de la frecuencia cardíaca (taquicardia)
- Inflamación de los vasos sanguíneos (vasculitis) que puede aparecer como manchas rojas o moradas en la piel, pero que también pueden afectar a otras partes del cuerpo.
- convulsiones
- ataques de pánico, llanto
- pesadillas
- formación de úlceras en la boca
- vesículas
- exfoliación de la piel
- aumento de la sensibilidad de la piel a la luz solar
- Problema de salud mental severo en el que la persona pierde contacto con la realidad y es incapaz de pensar y juzgar con claridad.
Otros efectos secundarios que pueden aparecer en los análisis de sangre:
- Disminución de todos los tipos de células sanguíneas (pancitopenia).
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluidos los posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede notificar efectos secundarios directamente a través de la Agencia Italiana de Medicamentos, sitio web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse Al notificar efectos secundarios, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja.
Malarone no requiere condiciones particulares de almacenamiento.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los medicamentos que no necesita, esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Composición y forma farmacéutica
¿Qué contiene Malarone?
Los ingredientes activos son: 250 mg de atovacuona y 100 mg de clorhidrato de proguanil en cada tableta.
Los excipientes son:
núcleo del comprimido: poloxámero 188, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, povidona K30, carboximetil almidón de sodio (tipo A), estearato de magnesio
recubrimiento del comprimido: hipromelosa, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro rojo (E172), macrogol 400 y polietilenglicol 8000 (ver sección 2).
Informe a su médico sin tomar Malarone si es alérgico a alguno de estos componentes.
Descripción del aspecto de Malarone y contenido del envase
Los comprimidos de Malarone son redondos, recubiertos con una película de color rosa, grabados con "GX CM3" en una cara y están empaquetados en blísteres que contienen 12 comprimidos.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
MALARONE 250 MG + 100 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido de Malarone contiene 250 mg de atovacuona y 100 mg de hidrocloruro de proguanil.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos recubiertos con película.
Comprimidos redondos, biconvexos, de color rosa, grabados con "GX CM3" en una cara.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
Malarone es una "combinación de dosis fija de atovacuona e hidrocloruro de proguanil, con actividad esquizonticida en sangre y con actividad contra esquizontes hepáticos de Plasmodium falciparum. Está indicado para:
Profilaxis de la malaria por Plasmodium falciparum.
Tratamiento en fase aguda del paludismo no complicado Plasmodium falciparum.
Dado que Malarone es eficaz contra P. falciparum tanto sensible como resistente a los medicamentos, se recomienda especialmente para la profilaxis y el tratamiento de la malaria P. falciparum donde este patógeno puede ser resistente a otros medicamentos antipalúdicos.
Se deben considerar las pautas oficiales y la información local sobre la prevalencia de la resistencia a los medicamentos antipalúdicos. Las pautas oficiales generalmente incluirán las de la Organización Mundial de la Salud y las pautas de las autoridades sanitarias.
04.2 Posología y forma de administración
Método de administración
La dosis diaria debe tomarse con alimentos o una bebida a base de leche (para garantizar la máxima absorción) a la misma hora todos los días.
Si los pacientes no pueden tolerar los alimentos, se debe administrar Malarone, pero se reducirá la exposición sistémica de atovacuona.Si se presentan vómitos dentro de la hora de la administración, se debe tomar una segunda dosis.
Dosis
Profilaxis
La profilaxis debe:
• comenzar 24 o 48 horas antes de entrar en contacto con la zona endémica de malaria,
• continuar durante el período de estancia,
• continuar durante 7 días después de abandonar el área.
En residentes de áreas endémicas (sujetos semiinmunes), la seguridad y eficacia de Malarone se ha demostrado en estudios de hasta 12 semanas.
En sujetos no inmunes, la duración media de la exposición en los ensayos clínicos fue de 27 días.
Posología en adultos
Una tableta de Malarone una vez al día.
Los comprimidos de Malarone no se recomiendan para la profilaxis de la malaria en personas con un peso corporal inferior a 40 kg.
Tratamiento
Posología en adultos
Cuatro comprimidos de Malarone en una sola administración durante tres días consecutivos.
Posología en niños
Posología en ancianos
Un estudio farmacocinético indica que no se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).
Posología en pacientes con insuficiencia hepática
Un estudio farmacocinético indica que no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. Aunque no se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave, no se pueden prever precauciones especiales ni ajustes de dosis (ver sección 5.2).
Posología en pacientes con insuficiencia renal
Los estudios farmacocinéticos indican que no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina por P. falciparum en la fase aguda (ver secciones 4.4 y 5.2). P. falciparum en pacientes con insuficiencia renal grave, ver sección 4.3.
04.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad a los principios activos oa alguno de los excipientes.
Malarone está contraindicado en la profilaxis de la malaria por P. falciparum en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
Si las personas que toman Malarone para la profilaxis o el tratamiento de la malaria vomitan dentro de la primera hora de la administración, deben tomar una segunda dosis. En caso de diarrea, se debe continuar con la administración normal. La absorción de atovacuona puede reducirse en pacientes con diarrea o vómitos. pero estas condiciones no se han asociado con una eficacia reducida en los ensayos clínicos de Malarone para la profilaxis de la malaria. Sin embargo, al igual que con otros agentes antipalúdicos, se debe recomendar a las personas con diarrea o vómitos que continúen con las medidas de prevención del paludismo mediante el cumplimiento de las medidas de protección personal (insecticidas, mosquiteros).
En pacientes con paludismo agudo que experimentan diarrea o vómitos, se debe considerar una terapia alternativa. Si se utiliza Malarone para tratar la malaria en estos pacientes, se debe vigilar estrechamente la parasitemia y el estado clínico del paciente.
Malarone no se ha evaluado para el tratamiento del paludismo cerebral u otras manifestaciones graves del paludismo con complicaciones, como hiperparasitemia, edema pulmonar o insuficiencia renal.
Ocasionalmente se han notificado reacciones alérgicas graves (incluida anafilaxia) en pacientes que toman Malarone. Si los pacientes experimentan una reacción alérgica (ver sección 4.8), la toma de Malarone debe interrumpirse inmediatamente e iniciarse el tratamiento adecuado.
Se ha demostrado que Malarone es ineficaz contra los hipnozoítos de Plasmodium vivax, ya que las recaídas ocurren comúnmente cuando la malaria causa P. vivax fue tratada solo con Malarone. Viajeros que están intensamente expuestos a la P. vivax o al P. ovale y aquellos que desarrollen malaria causada por ambos parásitos necesitarán un tratamiento adicional con un fármaco activo contra los hipnozoítos.
En el caso de infecciones causadas por el P. falciparum Los pacientes que presentan exacerbaciones después del tratamiento con Malarone o en caso de fracaso de la quimioprofilaxis después del tratamiento con Malarone, los pacientes deben ser tratados con un agente esquizonticida sanguíneo diferente, ya que estos eventos pueden reflejar resistencia del parásito.
La parasitemia debe controlarse cuidadosamente en pacientes que reciben tratamiento concomitante con tetraciclina (ver sección 4.5).
Siempre que sea posible, debe evitarse la administración concomitante de Malarone y efavirenz o inhibidores de la proteasa potenciados (ver sección 4.5).
No se recomienda la administración concomitante de Malarone y rifampicina o rifabutina (ver sección 4.5).
No se recomienda el uso concomitante de metoclopramida.Se debe administrar otro tratamiento antiemético (ver sección 4.5).
Se recomienda precaución al iniciar o suspender la profilaxis del paludismo o el tratamiento con Malarone en pacientes en tratamiento continuo con warfarina u otros anticoagulantes a base de cumarina (ver sección 4.5).
La atovacuona puede aumentar los niveles de etopósido y su metabolito (ver sección 4.5).
En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina por P. falciparum en la fase aguda (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2).
No se ha establecido la eficacia y seguridad de Malarone (atovacuona 250 mg / hidrocloruro de proguanil 100 mg comprimidos) en el profilaxis de malaria en pacientes que pesan menos de 40 kg, o en el tratamiento de malaria en pacientes pediátricos que pesen menos de 11 kg.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se recomienda la administración concomitante de rifampicina o rifabutina, ya que se sabe que reducen las concentraciones plasmáticas de los niveles de atovacuona en un 50% y un 34%, respectivamente (ver sección 4.4).
El tratamiento concomitante con metoclopramida se asoció con una disminución significativa (aproximadamente el 50%) de las concentraciones plasmáticas de atovacuona (ver sección 4.4). Debe administrarse otro tratamiento antiemético.
Se ha observado que las concentraciones de atovacuona disminuyen hasta en un 75% cuando se administra con efavirenz o inhibidores de la proteasa potenciados. Esta combinación debe evitarse siempre que sea posible (ver sección 4.4).
El proguanil puede potenciar el efecto de la warfarina y otros anticoagulantes cumarínicos, lo que aumenta el riesgo de hemorragia.
No se ha establecido el mecanismo de esta posible interacción farmacológica. Se recomienda precaución al iniciar o suspender la profilaxis de la malaria o el tratamiento con atovacuona-proguanil en pacientes en tratamiento continuo con anticoagulantes orales. Puede ser necesario ajustar la dosis del anticoagulante oral durante el tratamiento con Malarone o después de su interrupción, en función de los resultados del tiempo de protrombina (INR = índice internacional normalizado).
El tratamiento concomitante con tetraciclina se ha asociado con una disminución de las concentraciones plasmáticas de atovacuona.
Se ha demostrado que la administración concomitante de atovacuona a dosis de 45 mg / kg / día en niños (n = 9) con leucemia linfoblástica aguda para la profilaxis de la PCP aumenta las concentraciones plasmáticas (AUC) de etopósido y su metabolito catecol etopósido en una mediana del 8,6%. (P = 0,055) y 28,4% (P = 0,031) (en comparación con la coadministración de etopósido y sulfametoxazol-trimetoprima, respectivamente).
Se debe tener precaución en pacientes que reciben terapia concomitante con etopósido (ver sección 4.4).
El proguanil es metabolizado principalmente por CYP2C19. Sin embargo, se desconocen las posibles interacciones farmacocinéticas con otros sustratos, inhibidores (p. Ej., Moclobemida, fluvoxamina) o inductores (p. Ej., Artemisinina, carbamazepina) del CYP2C19 (ver sección 5.2).
04.6 Embarazo y lactancia
No se ha establecido la seguridad de la atovacuona y el hidrocloruro de proguanil administrados concomitantemente durante el embarazo humano y, por lo tanto, se desconoce el riesgo potencial.
Los estudios en animales no han mostrado evidencia de teratogenicidad de la combinación. Los componentes individuales no mostraron ningún efecto sobre el parto o el desarrollo pre y posnatal.
Se demostró toxicidad materna en conejas preñadas durante un estudio teratogénico (ver sección 5.3).
El uso de Malarone durante el embarazo solo debe considerarse si el beneficio esperado para la madre supera cualquier riesgo potencial para el feto.
El componente proguanil de Malarone actúa inhibiendo la dihidrofolato reductasa del parásito. No hay datos clínicos que sugieran que la suplementación con folato disminuya la eficacia del fármaco. Para las mujeres en edad fértil que toman suplementos de ácido fólico para prevenir defectos del tubo neural en los bebés por nacer, estos suplementos deben continuarse mientras toman Malarone.
Hora de la comida
Las concentraciones de atovacuona en la leche en un estudio en ratas fueron del 30% de las concentraciones de atovacuona plasmática materna concomitante. No se sabe si la atovacuona se excreta en la leche materna humana.
El proguanil se excreta en la leche materna humana en cantidades modestas.
Malarone no debe ser tomado por mujeres que estén amamantando.
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Se han notificado mareos. Se debe advertir a los pacientes que si experimentan mareos no deben conducir, manejar maquinaria ni realizar actividades que puedan ponerlos a ellos mismos oa otros en riesgo.
04.8 Efectos indeseables
En los ensayos clínicos de Malarone para el tratamiento de la malaria, las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron dolor abdominal, dolor de cabeza, anorexia, náuseas, vómitos, diarrea y tos.
En los ensayos clínicos de Malarone para la profilaxis de la malaria, las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron dolor de cabeza, dolor abdominal y diarrea.
La siguiente tabla proporciona un resumen de las reacciones adversas de las que se ha informado que tienen una relación causal sospechada (o al menos posible) con el tratamiento con atovacuona proguanil en ensayos clínicos y notificaciones espontáneas posteriores a la comercialización.
Se utiliza la siguiente convención para la clasificación de frecuencias: muy frecuentes (≥1 / 10); común (≥1 / 100,
Hay datos limitados de seguridad a largo plazo en niños. En particular, no se han estudiado los efectos a largo plazo de Malarone sobre el crecimiento, la pubertad y el desarrollo general.
1 Frecuencia derivada del Resumen de las características del producto de atovacuona Los pacientes que participaban en ensayos clínicos con atovacuona recibieron dosis más altas y, a menudo, ya estaban experimentando complicaciones de la enfermedad por inmunodeficiencia humana avanzada (VIH). Estos eventos pueden haberse observado con baja frecuencia o pueden no haberse detectado en estudios clínicos con atovacuona-proguanil.
2 Observado en notificaciones espontáneas posteriores a la comercialización, cuya frecuencia, por lo tanto, se desconoce.
3 Observado con proguanil
04.9 Sobredosis
No hay experiencia suficiente para predecir las consecuencias o sugerir un tratamiento específico en caso de sobredosis de Malarone. Sin embargo, en los casos notificados de sobredosis de atovacuona, los efectos observados coincidieron con los efectos indeseables conocidos del fármaco. Si se produce una sobredosis, se debe controlar al paciente y administrar un tratamiento de apoyo estándar.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antipalúdicos.
Código ATC: P01BB51
Mecanismo de acción
Los componentes de Malarone, atovacuona y clorhidrato de proguanil, interfieren con dos vías diferentes involucradas en la biosíntesis de pirimidinas, que son necesarias para la replicación de ácidos nucleicos.
El mecanismo de acción de la atovacuona contra la P. falciparum se expresa mediante la inhibición del transporte de electrones mitocondriales a nivel del complejo citocromo bc1 y la caída del potencial de la membrana mitocondrial. Un mecanismo de acción del proguanil a través de su metabolito cicloguanil es la inhibición de la dihidrofolato reductasa, que interrumpe la síntesis de desoxitimidilato. El proguanil también tiene una actividad antipalúdica independiente de su metabolización en cicloguanil, y el proguanil, pero no el cicloguanil, es capaz de mejorar la capacidad de la atovacuona para degradar el potencial de la membrana mitocondrial en los parásitos de la malaria. Este último mecanismo puede explicar la sinergia observada cuando se usan atovacuona y proguanil en combinación.
Microbiología
La atovacuona ejerce una potente actividad contra Plasmodium spp (IC50 in vitro en contra de P. falciparum igual a 0,23-1,43 ng / mL).
La atovacuona no muestra resistencia cruzada con otros medicamentos antipalúdicos de uso actual. Entre más de 30 aislamientos de P. falciparum se descubrió resistencia in vitro a cloroquina (41% de aislamientos), quinina (32% de aislamientos), mefloquina (29% de aislamientos) y halofantrina (48% de aislamientos) pero no a atovacuona (0% de aislamientos).
La actividad antipalúdica del proguanil se ejerce a través del metabolito primario cicloguanil (IC50 in vitro contra varias cepas de P. falciparum igual a 4-20 ng / mL; in vitro a concentraciones de 600-3000 ng / mL hay alguna actividad de proguanil y otro metabolito, 4-clorofenilbiguanida).
En los estudios in vitro sobre el P. falciparum, se ha demostrado que la combinación de atovacuona y proguanil es sinérgica. Esta mayor eficacia también se ha demostrado en ensayos clínicos en pacientes inmunes y no inmunes.
05.2 Propiedades farmacocinéticas
No existen interacciones farmacocinéticas entre atovacuona y proguanil a las dosis recomendadas.
En estudios clínicos, los niveles mínimos de atovacuona, proguanil y cicloguanil en niños se encuentran generalmente dentro del rango de los valores reales observados en adultos después del ajuste de la dosis en función del peso corporal.
Absorción
La atovacuona es un compuesto altamente lipofílico con baja solubilidad en agua. En pacientes infectados por el VIH, la biodisponibilidad absoluta de una dosis única de 750 mg de comprimidos de atovacuona administrada con alimentos es del 23% con una variabilidad entre sujetos de aproximadamente el 45%.
Las grasas dietéticas tomadas con atovacuona aumentan la velocidad y el grado de absorción, aumentando el AUC 2-3 veces y la Cmáx 5 veces en comparación con los valores observados en ayunas. Se recomienda a los pacientes que tomen los comprimidos de Malarone con alimentos o bebidas a base de leche (ver sección 4.2).
El clorhidrato de proguanil se absorbe rápida y extensamente, independientemente de la ingesta de alimentos.
Distribución
El volumen aparente de distribución de atovacuona y proguanil es función del peso corporal.
La atovacuona se une en gran medida a proteínas (> 99%), pero no desplaza in vitro los otros medicamentos con un alto valor de unión a proteínas: esto indica que no son previsibles interacciones medicamentosas significativas después del "desplazamiento".
Tras la administración oral, el volumen de distribución de atovacuona en adultos y niños es de aproximadamente 8,8 l / kg.
El proguanil se une a proteínas en un 75%. Tras la administración oral, el volumen de distribución de proguanil en adultos y niños es de aproximadamente 20 a 42 L / kg.
En el plasma humano, la unión de atovacuona y proguanil no se vio influenciada mutuamente.
Metabolismo
No hay evidencia de que la atovacuona se metabolice y hay una excreción insignificante de atovacuona en la orina, que se elimina predominantemente (> 90%) sin cambios en las heces.
El hidrocloruro de proguanil es parcialmente metabolizado principalmente por la isoenzima 2C19 del citocromo polimórfico P450, y menos del 40% se excreta inalterado en la orina. Sus metabolitos, cicloguanil y 4-clorofenilbiguanida, también se excretan en la orina.
Durante la administración de Malarone a las dosis recomendadas, el estado metabólico del proguanil no parece tener implicaciones para el tratamiento o la profilaxis de la malaria.
Eliminación
La vida media de eliminación de la atovacuona es de aproximadamente 2-3 días en adultos y de 1-2 días en niños.
La vida media de eliminación de proguanil y cicloguanil es de aproximadamente 12-15 horas tanto en adultos como en niños.
El aclaramiento oral de atovacuona y proguanil aumenta con el aumento de peso y es aproximadamente un 70% mayor en un sujeto que pesa 80 kg que en un sujeto que pesa 40 kg. El aclaramiento oral medio en niños y adultos que pesan entre 10 y 80 kg varía de 0,8 a 10,8 L / h para atovacuona y de 15 a 106 L / h para proguanil.
Farmacocinética en ancianos
No hay ningún cambio clínicamente significativo en la velocidad media o el grado de absorción de atovacuona o proguanil entre pacientes jóvenes y ancianos. La disponibilidad sistémica de cicloguanil es mayor en pacientes ancianos que en pacientes jóvenes (el AUC aumenta en un 140% y la Cmax aumenta en "80 %), pero no hay un cambio clínicamente significativo en la vida media de eliminación (ver sección 4.2).
Farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, el aclaramiento después de la administración oral y / o los datos del AUC para atovacuona, proguanil y cicloguanil se encuentran dentro del rango de valores observados en pacientes con función renal normal.
La Cmax y el AUC de atovacuona se reducen en un 64% y 54%, respectivamente, en pacientes con insuficiencia renal grave.
En pacientes con insuficiencia renal grave, la semivida de eliminación de proguanil (t1 / 2 39 horas) y cicloguanil (t1 / 2 37 horas) se prolonga, dando lugar a una posible acumulación del fármaco con dosis repetidas (ver secciones 4.2 y 4.4).
Farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, no hay cambios clínicamente significativos en la exposición a atovacuona en comparación con pacientes sanos.
En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, hay un aumento del 85% en el AUC del proguanil sin cambios en la vida media de eliminación y hay una disminución del 65-68% en la Cmax y el AUC del cicloguanil.
No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.2).
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Toxicidad por dosis repetidas
Las observaciones en los estudios de toxicidad a dosis repetidas con la combinación de atovacuona-hidrocloruro de proguanil fueron completamente trazables al proguanil y se observaron en dosis que no proporcionaron ningún margen de exposición significativo en comparación con la exposición clínica esperada. Dado que el proguanil se ha utilizado de forma extensa y segura en el tratamiento y la profilaxis de la malaria en dosis similares a las utilizadas en la combinación, estas observaciones se consideran de poca relevancia en la práctica clínica.
Estudios de toxicidad reproductiva
En ratas y conejos no hubo evidencia de teratogenicidad para la combinación No hay datos disponibles sobre los efectos de la combinación sobre la fertilidad o el desarrollo pre y postnatal, pero los estudios sobre los componentes individuales de Malarone no han mostrado ningún efecto sobre estos parámetros. En un estudio teratogénico en conejos que utilizó la combinación, se encontró toxicidad materna inexplicable a una exposición sistémica similar a la observada en humanos en uso clínico.
Mutagenicidad
Una amplia gama de pruebas de mutagenicidad ha demostrado que la atovacuona y el proguanil no exhiben individualmente actividad mutagénica.
No se han realizado pruebas de mutagenicidad con atovacuona en combinación con proguanil.
El cicloguanil, el metabolito activo del proguanil, también produjo una prueba de Ames negativa, pero fue positiva en la prueba de linfoma de ratón y la prueba de micronúcleo de ratón.
Estos efectos positivos del cicloguanil (un antagonista del dihidrofolato) se redujeron significativamente o se eliminaron por completo con la suplementación con ácido fólico.
Carcinogenicidad
En ratones, los estudios de oncogénesis de atovacuona sola mostraron una mayor incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares. No se encontraron hallazgos similares en ratas y las pruebas de mutagenicidad fueron negativas. Estos resultados parecen deberse a la sensibilidad intrínseca de los ratones a la atovacuona y no se consideran de relevancia en el entorno clínico.
Los estudios de oncogenicidad con proguanil solo no demostraron evidencia de carcinogenicidad en ratas y ratones.
No se han realizado estudios de oncogénesis sobre proguanil en combinación con atovacuona.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Núcleo:
Poloxámero 188
Celulosa microcristalina
Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución
Povidona K 30
Carboximetil almidón de sodio (tipo A)
Estearato de magnesio
Revestimiento:
Hipromelosa
Dióxido de titanio E171
Óxido de hierro rojo E172
Macrogol 400
Polietilenglicol 8000
06.2 Incompatibilidad
Irrelevante.
06.3 Período de validez
5 años.
06.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Blíster de PVC / aluminio que contiene 12 comprimidos.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
Sin instrucciones especiales
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
GlaxoSmithKline S.p.A., Via A. Fleming, 2 - Verona
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
AIC n. 033299013 / M - 12 comprimidos
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
08/07/1997 - 02/03/2012
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
14 de noviembre de 2012