Ingredientes activos: Leflunomida
Arava 10 mg comprimidos recubiertos con película.
Los prospectos de Arava están disponibles para los siguientes tamaños de envase:- Arava 10 mg comprimidos recubiertos con película.
- Arava 20 mg comprimidos recubiertos con película.
- Arava 100 mg comprimidos recubiertos con película.
¿Por qué se usa Arava? ¿Para qué sirve?
Arava pertenece a un grupo de medicamentos denominados medicamentos antirreumáticos. Contiene el principio activo leflunomida.
Arava se utiliza para tratar a pacientes adultos con artritis reumatoide activa o artritis psoriásica activa.
Los síntomas de la artritis reumatoide incluyen inflamación de las articulaciones, hinchazón, dificultad para moverse y dolor. Otros síntomas que pueden afectar a todo el cuerpo incluyen falta de apetito, fiebre, pérdida de fuerza y anemia (disminución del número de glóbulos rojos).
Los síntomas de la artritis psoriásica activa incluyen inflamación de las articulaciones, hinchazón, dificultad para moverse, dolor y parches de piel enrojecida y escamosa (lesiones cutáneas).
Contraindicaciones Cuándo no se debe usar Arava
No tome Arava:
- si alguna vez ha tenido una reacción alérgica a la leflunomida (especialmente una reacción cutánea grave, a menudo acompañada de fiebre, dolor en las articulaciones, manchas rojas en la piel o ampollas como el síndrome de Stevens-Johnson) oa cualquiera de los demás componentes de este medicamento
- si tiene algún problema de hígado,
- si tiene problemas renales graves o moderados,
- si tiene un recuento de proteínas en sangre extremadamente bajo (hipoproteinemia),
- si padece algún problema que afecte a su sistema inmunológico (por ejemplo, SIDA),
- si tiene algún problema con la médula ósea o si el número de glóbulos rojos o blancos es bajo o si el número de plaquetas en la sangre es bajo,
- si tiene una infección grave,
- si está embarazada, quiere quedar embarazada o está amamantando.
Precauciones de uso Qué necesita saber antes de tomar Arava
Consulte a su médico, farmacéutico o enfermero antes de tomar Arava.
- si alguna vez ha sufrido una enfermedad pulmonar intersticial.
- si alguna vez ha tenido tuberculosis o si ha estado en contacto cercano con alguien que tiene o ha tenido tuberculosis. Su médico puede hacerle pruebas para ver si tiene tuberculosis.
- si es hombre y tiene la intención de engendrar un hijo. Como no se puede excluir que Arava p pase al semen, se debe utilizar un método anticonceptivo fiable durante el tratamiento con Arava. ,
Los hombres que deseen engendrar un hijo deben ponerse en contacto con su médico, quien puede aconsejarles que dejen de tomar Arava y tomen ciertos medicamentos para eliminar Arava rápida y suficientemente del cuerpo. Después de eso, se les hará un análisis de sangre para asegurarse de que Arava ha sido suficientemente eliminado del cuerpo, y eventualmente tendrá que esperar al menos otros 3 meses antes de procrear.
Arava rara vez puede causar problemas con la sangre, el hígado, los pulmones o los nervios de los brazos o las piernas. Arava también puede causar algunas reacciones alérgicas graves (incluida la reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos [DRESS]), o aumentar la incidencia de infecciones graves. Para obtener más información, lea la sección 4 (Posibles efectos secundarios).
El síndrome DRESS comienza con síntomas similares a los de la gripe y una erupción en la cara, luego una erupción extensa con fiebre, niveles elevados de enzimas hepáticas y un tipo de glóbulos blancos (eosinofilia) en los análisis de sangre y agrandamiento de los ganglios linfáticos.
Antes de empezar a tomar Arava y durante el tratamiento, su médico le recetará análisis de sangre para controlar sus células sanguíneas y su hígado a intervalos regulares. Su médico también controlará su presión arterial con regularidad, ya que Arava puede provocar un aumento de la presión arterial.
Niños y adolescentes
No se recomienda el uso de Arava en niños y adolescentes menores de 18 años.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden cambiar el efecto de Arava?
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento. Esto incluye los medicamentos adquiridos sin receta.
Esta información es especialmente importante si está tomando:
- otros medicamentos para el tratamiento de la artritis reumatoide, como antipalúdicos (por ejemplo, cloroquina e hidroxicloroquina), sales de oro administradas por vía intramuscular u oral, dpenicilamina, azatioprina y otros fármacos inmunosupresores (por ejemplo, metotrexato), ya que estas combinaciones no se recomiendan,
- warfarina y otros medicamentos orales utilizados para diluir la sangre, ya que es necesario un control para reducir el riesgo de efectos secundarios de este medicamento
- teriflunomida para la esclerosis múltiple
- repaglinida, pioglitazona, nateglinida o rosiglitazona para la diabetes
- daunorrubicina, doxorrubicina, paclitaxel o topotecán para el cáncer
- duloxetina para la depresión, incontinencia urinaria o enfermedad renal en diabéticos
- alosetrón para el tratamiento de la diarrea grave
- teofilina para el asma
- tizanidina, para relajar los músculos
- anticonceptivos orales (que contienen etinilestradiol y levonorgestrel)
- cefaclor, bencilpenicilina (penicilina G), ciprofloxacina para infecciones
- indometacina, ketoprofeno para el dolor o la inflamación
- furosemida para enfermedades del corazón (diurético, pastilla para orinar)
- zidovudina para la infección por VIH
- rosuvastatina, simvastatina, atorvastatina, pravastatina para la hipercolesterolemia (colesterol alto)
- sulfasalazina para la enfermedad inflamatoria intestinal o artritis reumatoide
- un medicamento llamado colestiramina (que se usa para reducir el colesterol) o carbón activado, ya que estos medicamentos pueden disminuir la cantidad de Arava absorbida por el cuerpo,
Si ya está tomando medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y / o corticosteroides, puede continuar tomándolos después de comenzar la terapia con Arava.
Vacunas
Si tiene que vacunarse, consulte con su médico. Ciertas vacunas no deben administrarse mientras esté tomando Arava y durante un cierto período de tiempo después de suspender el tratamiento.
Toma de Arava con alimentos, bebidas y alcohol
Arava se puede tomar con o sin alimentos.
Se recomienda no beber alcohol mientras esté tomando Arava. Beber alcohol mientras toma Arava podría aumentar la probabilidad de daño hepático.
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo y lactancia
No tome Arava si está embarazada o cree que está embarazada. Si está embarazada o queda embarazada mientras recibe tratamiento con Arava, aumenta el riesgo de tener un bebé con defectos de nacimiento graves. Las mujeres no deben tomar Arava sin utilizar métodos anticonceptivos fiables cuando estén en edad fértil.
Si planea quedarse embarazada después de interrumpir el tratamiento con Arava, es importante que informe a su médico con anticipación, ya que debe asegurarse de que se hayan eliminado todos los rastros de Arava de su cuerpo antes de intentar quedarse embarazada. Eliminación de Arava. Puede duran dos años, que pueden acortarse a unas pocas semanas tomando ciertos medicamentos que aceleran la eliminación de Arava de su organismo.
En ambos casos, antes de quedar embarazada, los análisis de sangre deben confirmar que Arava se ha eliminado lo suficiente de su cuerpo y luego debe esperar al menos otro mes.
Para obtener más información sobre las pruebas de laboratorio, comuníquese con su médico.
Si sospecha que está embarazada durante el tratamiento con Arava o en los dos años posteriores a la interrupción del tratamiento, debe informar inmediatamente a su médico, quien coordinará la realización de una prueba de embarazo. Si esto confirma que está embarazada, su médico le recomendará tratamiento con ciertos medicamentos para eliminar Arava rápida y suficientemente de su cuerpo, reduciendo así el riesgo para su bebé.
No tome Arava durante la lactancia, ya que la leflunomida pasa a la leche materna.
Conducción y uso de máquinas
Arava puede hacerle sentir inestable y esta sensación puede afectar su capacidad de concentración y reacción. En este caso, no conduzca ni utilice maquinaria.
Arava contiene lactosa.
Si su médico le ha dicho que padece una "intolerancia a ciertos azúcares, consulte con él antes de tomar este medicamento".
Dosis, método y momento de administración Cómo usar Arava: Posología
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico o farmacéutico.
En caso de duda, consulte a su médico o farmacéutico. La dosis inicial de Arava suele ser un comprimido de 100 mg una vez al día durante los primeros tres días. Posteriormente, la mayoría de los pacientes necesitan:
- para la artritis reumatoide: una dosis diaria de 10 o 20 mg de Arava dependiendo de la gravedad de la enfermedad.
- para la artritis psoriásica: una dosis diaria de 20 mg de Arava.
Tome el comprimido entero y con abundante agua.
Pueden pasar alrededor de 4 semanas o más antes de que empiece a sentir una mejoría en su condición. Algunos pacientes pueden experimentar una mejoría adicional incluso después de 4-6 meses de tratamiento.
Generalmente, Arava se toma durante períodos prolongados.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Arava
Si usa más Arava del que debiera
Si toma más Arava del que debiera, póngase en contacto con su médico o intente obtener algún otro consejo médico. Si es posible, lleve sus comprimidos o el envase para mostrárselos al médico.
Si olvidó tomar Arava
Si olvidó tomar una dosis, tómela tan pronto como se acuerde, a menos que sea casi la hora de su próxima dosis. No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.
Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Arava?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Deje de tomar Arava y contacte con su médico inmediatamente:
- si se ha sentido débil, mareado o mareado o ha tenido dificultad para respirar, ya que estos signos pueden indicar una reacción alérgica grave,
- si ha experimentado enrojecimiento de la piel o ulceración en la boca, ya que estos signos pueden indicar reacciones alérgicas graves a veces incluso mortales (p. ej., síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos [DRESS]), consulte el párrafo 2.
Comuníquese con su médico de inmediato si experimenta:
- palidez, cansancio o hematomas, ya que pueden indicar trastornos sanguíneos causados por un desequilibrio entre los diferentes tipos de células que componen la sangre,
- cansancio, dolor abdominal o ictericia (coloración amarillenta de los ojos o la piel), ya que estas manifestaciones pueden indicar enfermedades graves, como insuficiencia hepática, que puede ser mortal,
- cualquier síntoma de infección como fiebre, dolor de garganta o tos, ya que este medicamento puede aumentar la incidencia de infecciones graves que pueden poner en peligro la vida,
- tos o problemas respiratorios, ya que pueden indicar inflamación del pulmón (enfermedad pulmonar intersticial),
- hormigueo, debilidad o dolor inusuales en las manos o los pies, ya que pueden indicar problemas en los nervios (neuropatía periférica).
Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
- una ligera disminución del número de glóbulos blancos (leucopenia),
- reacciones alérgicas moderadas,
- pérdida de apetito, disminución del peso corporal (generalmente no significativa),
- cansancio (astenia),
- dolor de cabeza, mareos,
- sensaciones anormales en la piel como hormigueo (parestesia),
- aumento moderado de la presión arterial,
- Diarrea,
- náuseas vómitos,
- inflamación de la boca o ulceraciones de la boca,
- dolor abdominal,
- un aumento de los valores en algunas pruebas de función hepática,
- aumento de la caída del cabello,
- eccema, piel seca, enrojecimiento, picor, tendinitis (dolor causado por la inflamación de la vaina que recubre los tendones normalmente en los pies o las manos),
- un aumento de algunas enzimas sanguíneas (creatina fosfoquinasa),
- problemas nerviosos en brazos o piernas (neuropatía periférica).
Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas)
- una disminución del número de glóbulos rojos (anemia) y una disminución del número de plaquetas (trombocitopenia),
- una disminución de los niveles de potasio en sangre,
- ansiedad,
- alteraciones del gusto,
- urticaria (enrojecimiento con picazón),
- ruptura de tendón,
- un aumento de los niveles de grasas en sangre (colesterol y triglicéridos),
- una disminución de los niveles de fosfato en sangre.
Efectos adversos raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas)
- un aumento en el número de células sanguíneas llamadas eosinófilos (eosinofilia); una ligera disminución del número de glóbulos blancos (leucopenia); una reducción en el número de todas las células sanguíneas (pancitopenia),
- aumento de la presión arterial,
- inflamación del pulmón (enfermedad pulmonar intersticial)
- un aumento de algunos valores de la función hepática que puede dar lugar a enfermedades clínicas graves como hepatitis e ictericia,
- Infecciones graves llamadas sepsis que pueden ser mortales.
- un aumento de algunas enzimas en la sangre (lactato deshidrogenasa).
Efectos adversos muy raros (pueden afectar hasta 1 de cada 10.000 personas)
- una marcada disminución de algunos glóbulos blancos (agranulocitosis),
- reacciones alérgicas graves y potencialmente graves,
- inflamación de vasos pequeños (vasculitis, incluida vasculitis cutánea necrotizante),
- inflamación del páncreas (pancreatitis),
- daño hepático grave, como insuficiencia hepática o necrosis, que puede ser mortal,
- reacciones graves, a veces mortales (síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme).
Otros efectos secundarios como insuficiencia renal, disminución de los niveles de ácido úrico en sangre, infertilidad masculina (que es reversible cuando se interrumpe el tratamiento con este medicamento), lupus cutáneo (caracterizado por erupción / eritema de áreas de la piel expuestas a la luz), psoriasis (aparición o empeoramiento ) y VESTIR pueden ocurrir con una frecuencia desconocida.
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluidos los posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede informar los efectos secundarios directamente a través del sistema de notificación nacional que se enumera en el Apéndice V.
Al informar los efectos secundarios, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el embalaje exterior. La fecha de caducidad se refiere al último día del mes.
Ampollas: Conservar en el paquete original.
Botella: mantenga el recipiente bien cerrado.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, ya que esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Qué contiene Arava
- El principio activo es leflunomida. Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de leflunomida.
- Los demás componentes son: almidón de maíz, povidona (E1201), crospovidona (E1202), sílice coloidal anhidra, estearato de magnesio (E470b) y lactosa monohidrato en el núcleo del comprimido, así como talco (E553b), hipromelosa (E464), dióxido de titanio. (E171) y macrogol 8000 en el recubrimiento.
Descripción del aspecto de Arava y contenido del envase
Los comprimidos recubiertos con película de Arava 10 mg son de color blanco a casi blanco y redondos. Impresión de una cara: ZBN.
Los comprimidos se envasan en blísteres o frascos.
Se encuentran disponibles envases de 30 y 100 comprimidos.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
COMPRIMIDOS ARAVA 10 MG RECUBIERTOS CON PELÍCULA
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido contiene 10 mg de leflunomida.
Excipientes con efectos conocidos:
Cada comprimido contiene 78 mg de lactosa monohidrato.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película.
Comprimido recubierto con película, redondo, de color blanco a blanquecino, con ZBN grabado en una cara.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
La leflunomida está indicada para el tratamiento de pacientes adultos con:
• artritis reumatoide activa, como fármaco antirreumático capaz de modificar el curso de la enfermedad (FAME - Fármaco antirreumático modificador de la enfermedad),
• artritis psoriásica activa.
El tratamiento reciente o concomitante con FAME hepatotóxicos o hematotóxicos (por ejemplo, metotrexato) puede aumentar el riesgo de reacciones adversas graves; por lo tanto, se debe realizar una evaluación cuidadosa del riesgo / beneficio antes de iniciar el tratamiento con leflunomida.
Además, cambiar de leflunomida a otros FAME sin seguir el procedimiento de lavado (ver sección 4.4) también puede aumentar el riesgo de reacciones adversas graves incluso durante un tiempo prolongado después de este cambio.
04.2 Posología y forma de administración
El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por especialistas con experiencia en el tratamiento de la artritis reumatoide y la artritis psoriásica.
La alanina aminotransferasa (ALT) o la transaminasa pirúvica glutámica sérica (SGPT) y un análisis de sangre completo, que incluya una fórmula leucocitaria diferenciada y un recuento de plaquetas, deben controlarse simultáneamente y con la misma frecuencia:
• antes de iniciar el tratamiento con leflunomida,
• cada 2 semanas durante los primeros 6 meses de terapia, e
• cada 8 semanas a partir de entonces (ver sección 4.4).
Dosis
• Artritis reumatoide: el tratamiento con leflunomida suele iniciarse con una dosis de carga de 100 mg una vez al día durante 3 días.Evitar la dosis de carga puede reducir el riesgo de reacciones adversas (ver sección 5.1).
La dosis de mantenimiento recomendada es de 10 a 20 mg de leflunomida una vez al día, dependiendo de la gravedad (actividad) de la enfermedad.
• Artitis psoriásica: el tratamiento con leflunomida comienza con una dosis de carga de 100 mg una vez al día durante 3 días.
La dosis de mantenimiento recomendada es de 20 mg de leflunomida una vez al día (ver sección 5.1).
Normalmente, el efecto terapéutico se produce después de 4-6 semanas de tratamiento y puede aumentar aún más en 4-6 meses.
No se prevé un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve.
No es necesario ajustar la dosis en pacientes mayores de 65 años.
Población pediátrica
Arava no está recomendado en pacientes menores de 18 años ya que no se ha establecido la eficacia y seguridad en la artritis reumatoide juvenil (ARJ) (ver secciones 5.1 y 5.2).
Método de administración
Los comprimidos de Arava deben tomarse enteros con una cantidad suficiente de líquido. El grado de absorción de leflunomida no se ve afectado por la ingesta de alimentos.
04.3 Contraindicaciones
• Hipersensibilidad al principio activo (especialmente antecedentes de síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme) oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Pacientes con insuficiencia hepática.
• Pacientes con inmunodeficiencia grave (por ejemplo, SIDA).
• Pacientes con función de la médula ósea significativamente alterada o con anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia severa, de una etiología distinta a la artritis reumatoide o la artritis psoriásica.
• Pacientes con infecciones graves (ver sección 4.4).
• Pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave, porque no se dispone de suficiente experiencia clínica en este grupo de pacientes.
• pag.pacientes con hipoproteinemia grave, por ejemplo, en el síndrome nefrótico.
• Mujeres embarazadas o en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos fiables durante el tratamiento con leflunomida. Tras la interrupción del tratamiento con leflunomida, el embarazo está contraindicado hasta que las concentraciones plasmáticas del metabolito activo superen los 0,02 mg / l (ver sección 4.6). Antes de iniciar el tratamiento con leflunomida, se recomienda excluir el embarazo.
• Mujeres que amamantan (ver sección 4.6).
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
No se recomienda la administración concomitante de FAME, hepatotóxicos o hematotóxicos (p. Ej., Metotrexato).
El metabolito activo de la leflunomida, A771726, tiene una semivida prolongada, normalmente entre 1 y 4 semanas. Pueden producirse efectos secundarios graves (p. Ej., Hepatotoxicidad, hematotoxicidad o reacciones alérgicas, ver más abajo), incluso si se ha interrumpido el tratamiento con leflunomida. Por lo tanto, cuando ocurren tales reacciones tóxicas o si por cualquier otra razón es necesario eliminar rápidamente A771726 del cuerpo, se debe seguir el procedimiento de lavado. Este procedimiento puede repetirse si es clínicamente necesario.
Para conocer los procedimientos de lavado y otras acciones recomendadas en caso de un embarazo planificado o inesperado, ver sección 4.6.
Reacciones hepáticas
Se han notificado casos raros de lesión hepática grave, incluidas muertes, con el tratamiento con leflunomida. Muchos de estos casos ocurrieron dentro de los primeros 6 meses de tratamiento. Con frecuencia se presentaron tratamientos concomitantes con otros fármacos hepatotóxicos. Se considera esencial que se sigan cuidadosamente las recomendaciones de control.
Los niveles de ALT (SGPT) deben controlarse antes de comenzar el tratamiento con leflunomida y con la misma frecuencia que el análisis de sangre completo (cada 2 semanas) durante los primeros 6 meses de tratamiento y cada 8 semanas a partir de entonces.
Para elevaciones de ALT (SGPT) de 2 a 3 veces el límite superior de lo normal, se debe considerar la reducción de la dosis de Arava de 20 a 10 mg y se debe realizar un control semanal. Si persiste la elevación de ALT (SGPT) superior a 2 veces el límite superior de lo normal o si la elevación es superior a 3 veces, se debe suspender la leflunomida e iniciar el procedimiento de lavado. Se recomienda realizar un control de las enzimas hepáticas después de interrumpir el tratamiento con leflunomida hasta que se normalicen los niveles de las enzimas hepáticas.
Dada la posibilidad de acentuar los efectos hepatotóxicos, se recomienda abstenerse de la ingesta de bebidas alcohólicas durante el tratamiento con leflunomida.
Dado que el metabolito activo de la leflunomida, A771726, se une en gran medida a las proteínas plasmáticas y se elimina mediante el metabolismo hepático y la secreción biliar, los niveles plasmáticos de A771726 pueden aumentar en pacientes con hipoproteinemia. Arava está contraindicado en pacientes con hipoproteinemia grave o insuficiencia hepática (ver sección 4.3).
Reacciones hematologicas
Junto con los niveles de ALT, se debe realizar un análisis de sangre completo que incluya fórmula leucocitaria y plaquetas antes del inicio del tratamiento, así como cada 2 semanas durante los primeros 6 meses de tratamiento y cada 8 semanas a partir de entonces.
En pacientes con anemia, leucopenia y / o trombocitopenia preexistentes, así como en pacientes con deterioro de la función de la médula ósea o que tienen riesgo de supresión de la actividad de la médula ósea, el riesgo de cambios hematológicos aumenta. Se debe considerar un lavado (ver a continuación) para reducir los niveles plasmáticos de A771726.
En caso de reacciones sanguíneas graves, incluida la pancitopenia, se debe interrumpir Arava y cualquier otro tratamiento mielosupresor concomitante e iniciar un procedimiento de lavado de Arava.
Asociación con otros tratamientos
El uso de leflunomida con antipalúdicos utilizados en enfermedades reumáticas (p. Ej., Cloroquina e hidroxicloroquina), oro administrado por vía intramuscular u oral, D-penicilamina, azatioprina y otros inmunosupresores, incluidos los inhibidores del TNF-alfa, aún no se ha estudiado adecuadamente en ensayos aleatorizados (excepto por metotrexato, ver sección 4.5). Se desconoce el riesgo asociado con la terapia de combinación, particularmente para el tratamiento a largo plazo. Como tal terapia puede causar toxicidad aditiva o incluso sinérgica (por ejemplo, hepato o hematotoxicidad), asociación con otro FAME (por ejemplo, metotrexato) no es recomendado.
Se debe tener precaución cuando se administre leflunomida con otros fármacos como AINE metabolizados por CYP2C9, como fenitoína, warfarina, fenprocumón y tolbutamida.
Cambiar a otras terapias
Dado que la leflunomida permanece en el cuerpo durante mucho tiempo, cambiar a otro FARME (p. Ej., Metotrexato) sin realizar el procedimiento de lavado (ver más abajo) puede aumentar la posibilidad de riesgos adictivos incluso durante un largo período de tiempo después de la sustitución (es decir, cinética de interacciones, toxicidad orgánica).
De forma similar, el tratamiento reciente con fármacos hepatotóxicos o hematotóxicos (p. Ej., Metotrexato) puede provocar un aumento de las reacciones adversas; por lo tanto, se debe considerar cuidadosamente el inicio del tratamiento con leflunomida para estos aspectos de beneficio / riesgo y se recomienda una monitorización muy estrecha en la fase inicial después de cambiar a otro tratamiento.
Reacciones cutáneas
En caso de estomatitis ulcerosa, se debe interrumpir la administración de leflunomida.
Se han notificado casos muy raros de síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica en pacientes que toman leflunomida. Tan pronto como se observen reacciones cutáneas y / o mucosas que hagan sospechar de tales reacciones graves, se debe suspender Arava y otros tratamientos potencialmente asociados con tales reacciones e iniciar inmediatamente un procedimiento de lavado de leflunomida. Completar es esencial en tales casos Reexposición a leflunomida está contraindicado en tales casos (ver sección 4.3).
Se han notificado casos de psoriasis pustulosa y empeoramiento de la psoriasis después del uso de leflunomida. Se puede considerar la interrupción del tratamiento en relación con la enfermedad y el historial médico del paciente.
Infecciones
Se sabe que los medicamentos inmunosupresores, como la leflunomida, predisponen a los pacientes al peligro de infecciones, incluidas infecciones oportunistas. Pueden ocurrir infecciones más graves en la naturaleza y por esta razón pueden requerir un tratamiento temprano y agresivo. En el caso de una infección grave y no controlada, puede ser necesario interrumpir el tratamiento con leflunomida e implementar un procedimiento de eliminación acelerada como se describe a continuación.
Se han notificado casos raros de leucoencefalopatía multiforme progresiva (LMP) en pacientes que toman leflunomida de forma concomitante con otros inmunosupresores.
Debe considerarse el riesgo de tuberculosis. Para aquellos pacientes con otros factores de riesgo de tuberculosis, se debe realizar una prueba de tuberculina.
Reacciones respiratorias
Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial durante el tratamiento con leflunomida (ver sección 4.8). El riesgo de que esto ocurra es mayor en pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial. La enfermedad pulmonar intersticial es una enfermedad potencialmente mortal que puede ocurrir de forma aguda durante la terapia. Los síntomas pulmonares como tos y disnea pueden ser un motivo para interrumpir el tratamiento y realizar más investigaciones.
Neuropatía periférica
Se han notificado casos de neuropatía periférica en pacientes que recibieron Arava. La mayoría de los pacientes mejoraron después de la "interrupción de Arava". Sin embargo, "hubo" una amplia variabilidad en el curso clínico, es decir, en algunos pacientes la neuropatía se resolvió y algunos pacientes tenían síntomas persistentes. Edad mayor de 60 años, los medicamentos neurotóxicos concomitantes y la diabetes pueden aumentar el riesgo Si un paciente que recibe Arava desarrolla neuropatía periférica, considere interrumpir el tratamiento con Arava y realizar el procedimiento de eliminación del fármaco (ver sección 4.4).
Presión arterial
Se debe controlar la presión arterial antes de iniciar el tratamiento con leflunomida y, posteriormente, periódicamente.
Procreación (recomendaciones para hombres)
Se debe advertir a los pacientes varones de la posible toxicidad fetal mediada por varones. También debe garantizarse un método anticonceptivo fiable durante el tratamiento con leflunomida.
No hay datos específicos sobre el riesgo de toxicidad fetal mediada por hombres. Sin embargo, no se han realizado experimentos con animales para evaluar este riesgo específico. Para minimizar cualquier posibilidad de riesgo, el paciente que pretenda generar debe dejar de tomar leflunomida y, al mismo tiempo, tomar 8 g de colestiramina 3 veces al día durante 11 días o 50 g de carbón activado en polvo 4 veces al día durante 11 días. .
Posteriormente, en ambos casos, se mide por primera vez la concentración plasmática de A771726.Por lo tanto, la concentración plasmática de A771726 debe determinarse nuevamente después de un intervalo de al menos 14 días. Si ambas concentraciones plasmáticas están por debajo de 0,02 mg / ly después de un período de espera adicional de al menos 3 meses, el riesgo de toxicidad fetal es muy bajo.
Procedimiento de lavado
Se deben administrar 8 g de colestiramina 3 veces al día. Alternativamente, se deben administrar 50 g de carbón activado en polvo 4 veces al día. La duración de un lavado completo suele ser de 11 días. La duración puede variar según variables clínicas o de laboratorio.
Lactosa
Arava contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Los estudios de interacciones solo se han realizado en adultos.
En caso de uso reciente o concomitante de fármacos hepatotóxicos o hematotóxicos o cuando el tratamiento con leflunomida va seguido de un tratamiento con dichos fármacos sin un período de lavado (ver también el curso de acción para la asociación con otros tratamientos, ver sección 4.4), puede aumentar la frecuencia de reacciones adversas, por lo que se recomienda una monitorización más estrecha de las enzimas hepáticas y los parámetros hematológicos en la fase inicial después de cambiar a otro tratamiento.
En un estudio en un número reducido de pacientes (n = 30), en el que se combinó la administración de leflunomida (10-20 mg / día) con la de metotrexato (10-25 mg / semana), se incrementó la concentración de enzimas hepáticas. De 2 a 3 veces en 5 de cada 30 pacientes. En todos los casos, estos aumentos se revirtieron al continuar tomando ambos fármacos (2 casos) o al descontinuar la administración de leflunomida (3 casos). Se observó un aumento de más de 3 veces en 5 pacientes: estos incrementos retrocedieron al continuar con la ingesta de ambos fármacos (2 casos) o al suspender la administración de leflunomida (3 casos).
En pacientes con artritis reumatoide, no se observó interacción farmacocinética entre leflunomida (10-20 mg / día) y metotrexato (10-25 mg / semana).
Se recomienda que los pacientes que reciben leflunomida no sean tratados con colestiramina o carbón activado en polvo, ya que esto da como resultado una disminución rápida y significativa de la concentración plasmática de A771726 (el metabolito activo de la leflunomida; ver también sección 5). Se cree que el mecanismo responsable de este comportamiento se encuentra en la interrupción de la recirculación enterohepática y / o en la diálisis gastrointestinal del A771726.
La administración previa de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y / o corticosteroides puede continuarse incluso después de iniciar el tratamiento con leflunomida.
Las enzimas involucradas en el proceso de metabolización de la leflunomida y sus metabolitos aún no se conocen con exactitud. Un estudio en vivo sobre la posible interacción con cimetidina (una sustancia que inhibe de forma no específica el citocromo P450) no mostró una interacción significativa. Después de la administración concomitante de una dosis única de leflunomida a sujetos que recibieron dosis múltiples de rifampicina (inductor inespecífico del citocromo P450) aumenta en el pico Se observaron concentraciones de A771726 de aproximadamente el 40%, sin cambios significativos en el área bajo la curva (AUC). El mecanismo que determina este efecto aún no se conoce.
Educación in vitro indican que A771726 inhibe la actividad del citocromo P4502C9 (CYP2C9). En los ensayos clínicos, no se identificaron problemas de seguridad cuando se administró conjuntamente con leflunomida y AINE metabolizados por CYP2C9. Se recomienda precaución cuando se administre de forma conjunta leflunomida. por CYP2C9, como fenitoína, warfarina, fenprocumón y tolbutamida.
En un estudio realizado en voluntarios sanos, que implicó la administración concomitante de leflunomida y un anticonceptivo trifásico para uso oral que contenía 30 mcg de etinilestradiol, no se observó reducción alguna en la actividad anticonceptiva del fármaco mencionado anteriormente; los parámetros farmacocinéticos de A771726 estaban dentro de los valores esperados.
Vacunas
No se dispone de datos clínicos sobre la eficacia y seguridad de las vacunas durante el tratamiento con leflunomida. Sin embargo, no se recomienda la vacunación con vacunas vivas atenuadas. Para la administración de una vacuna viva atenuada, incluso si tras la interrupción del tratamiento con Arava, se recomienda tomar teniendo en cuenta la vida media prolongada de la leflunomida.
04.6 Embarazo y lactancia
El embarazo
Se cree que el metabolito activo de la leflunomida, A771726, causa graves defectos de nacimiento cuando se administra durante el embarazo.
Arava está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).
Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante y hasta 2 años después del tratamiento (ver "Período de espera" a continuación) o hasta 11 días después del tratamiento (ver "período de lavado" abreviado a continuación).
Se debe informar a la paciente que, ante cualquier retraso en el flujo menstrual o por cualquier otro motivo que sugiera un embarazo en curso, debe informar inmediatamente al médico que le prescribirá una prueba de embarazo. Si esto es positivo, el médico y el paciente deben discutir los riesgos que pueden estar asociados con esta situación. Es posible que la rápida reducción de la concentración del metabolito activo en la sangre (mediante la realización del procedimiento de eliminación del fármaco que se describe a continuación), realizada en el primer retraso en el flujo menstrual, pueda disminuir los riesgos para el feto por la leflunomida.
En un pequeño estudio prospectivo en mujeres (n = 64) que quedaron embarazadas inadvertidamente durante el tratamiento con leflunomida, tomadas durante no más de tres semanas después de la concepción y que se sometieron al procedimiento de eliminación del fármaco, no se observaron diferencias significativas (p = 0,13) en el tasa global de defectos estructurales importantes (5,4%) en comparación con ambos grupos de comparación (4,2% en el grupo con la enfermedad [n = 108] y 4,2% en voluntarios sanos [n = 78]).
En el caso de mujeres tratadas con leflunomida y que deseen quedarse embarazadas, se recomienda uno de los siguientes procedimientos para garantizar que el feto no esté expuesto a concentraciones tóxicas de A771726 (concentración de referencia inferior a 0,02 mg / l).
Periodo de espera
Los niveles plasmáticos de A771726 pueden permanecer por encima de 0,02 mg / l durante un período prolongado. La concentración puede disminuir por debajo de 0,02 mg / l aproximadamente 2 años después de interrumpir el tratamiento con leflunomida.
Después de un período de espera de 2 años, se mide por primera vez la concentración plasmática de A771726. Por lo tanto, la concentración plasmática de A771726 aún debe determinarse después de un intervalo de al menos 14 días. No se prevé ningún riesgo teratogénico si ambas concentraciones plasmáticas están por debajo de 0,02 mg / l.
Para obtener más información sobre las muestras que se analizarán, póngase en contacto con el titular de la autorización de comercialización o su representante local (consulte la sección 7).
Procedimiento de lavado
Después de interrumpir el tratamiento con leflunomida:
• Se deben administrar 8 g de colestiramina 3 veces al día durante un período de 11 días,
• Alternativamente, se deben administrar 50 g de carbón activado en polvo 4 veces al día durante un período de 11 días.
Sin embargo, siguiendo ambos procedimientos de lavado, se requiere la verificación mediante 2 pruebas separadas por un intervalo de al menos 14 días y un período de espera de un mes y medio entre la primera vez que se obtiene una concentración plasmática por debajo de 0. 02 mg / ly fertilización .
Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que se requiere un período de espera de 2 años después de la interrupción del tratamiento antes de decidir quedar embarazadas. Si no se considera posible un período de espera de aproximadamente 2 años con la implementación de métodos anticonceptivos confiables., La adopción de se puede recomendar el procedimiento de lavado.
Tanto la colestiramina como el carbón activado en polvo pueden afectar la absorción de estrógenos y progestágenos de tal manera que no se pueda garantizar una anticoncepción confiable con anticonceptivos orales durante el procedimiento de lavado con colestiramina o carbón activado en polvo.
Hora de la comida
Los estudios en animales indican que la leflunomida o sus metabolitos pasan a la leche materna, por lo que las mujeres que amamantan no deben tomar leflunomida.
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
En caso de reacciones adversas como mareos, la capacidad del paciente para concentrarse y reaccionar rápidamente puede verse afectada. En estos casos, los pacientes deben abstenerse de conducir automóviles y utilizar máquinas.
04.8 Efectos indeseables
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia con leflunomida son: leve aumento de la presión arterial, leucopenia, parestesia, dolor de cabeza, mareos, diarrea, náuseas, vómitos, cambios en la mucosa oral (p. Ej., Estomatitis aftosa, úlceras en la boca), dolor abdominal, aumento de la caída del cabello, eccema. , erupción (incluyendo erupción maculopapular), prurito, piel seca, tenosinovitis, aumento de CPK, anorexia, pérdida de peso (generalmente no significativa), astenia, reacciones alérgicas leves y aumento de las enzimas hepáticas (transaminasas (especialmente ALT), con menos frecuencia gamma-GT, fosfatasa alcalina, bilirrubina).
Clasificación de los valores de frecuencia esperados:
muy frecuentes (≥1 / 10); común (≥1 / 100,
Dentro de cada clase de frecuencia, las reacciones adversas se notifican en orden descendente de gravedad.
Infecciones e infestaciones.
Raras: infecciones graves, incluida la sepsis, que puede ser mortal.
Al igual que otros agentes inmunosupresores potenciales, la leflunomida puede aumentar la susceptibilidad a las infecciones, incluidas las infecciones oportunistas (ver también sección 4.4). Por tanto, la incidencia global de infecciones puede aumentar (especialmente de rinitis, bronquitis y neumonía).
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)
El uso de algunos agentes inmunosupresores aumenta el riesgo de desarrollar neoplasias, especialmente de tipo linfoproliferativo.
Trastornos del sistema sanguíneo y linfático.
Frecuentes: leucopenia (leucocitos> 2 G / l)
Poco frecuentes: anemia, trombocitopenia leve (plaquetas
Raras: pancitopenia (posiblemente debido a un mecanismo antiproliferativo), leucopenia (leucocitos eosinofilia
Muy raras: agranulocitosis.
El uso reciente, concomitante o consecutivo de fármacos potencialmente mielotóxicos puede estar asociado con un mayor riesgo de efectos hematológicos.
Trastornos del sistema inmunológico.
Frecuentes: reacciones alérgicas leves.
Muy raras: reacciones anafilácticas / anafilactoides graves, vasculitis, incluida vasculitis cutánea necrotizante.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición.
Común: aumento de los valores de CPK
Poco frecuentes: hipopotasemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia.
Raras: aumento de los valores de LDH
Frecuencia no conocida: hipouricemia.
Desórdenes psiquiátricos
Poco frecuentes: ansiedad.
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: parestesia, dolor de cabeza, mareos, neuropatía periférica
Patologias cardiacas
Frecuentes: aumento moderado de la presión arterial
Raras: aumento severo de la presión arterial
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Raras: enfermedad pulmonar intersticial (incluida la neumonía intersticial) que puede ser mortal.
Desórdenes gastrointestinales
Frecuentes: diarrea, náuseas, vómitos, cambios en la mucosa oral (p. Ej., Estomatitis aftosa, úlceras bucales), dolor abdominal.
Poco frecuentes: alteraciones del gusto.
Muy raras: pancreatitis.
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes: aumento de los índices de función hepática (transaminasas [especialmente ALT], con menos frecuencia gamma-GT, fosfatasa alcalina, bilirrubina)
Raras: hepatitis, ictericia / colestasis
Muy raras: daño hepático grave, como insuficiencia hepática y necrosis hepática aguda, que puede ser mortal.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes: aumento de la caída del cabello, eccema, erupción cutánea (incluida erupción maculopapular), prurito, piel seca.
Poco frecuentes: urticaria.
Muy raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme.
Frecuencia no conocida: lupus eritematoso cutáneo, psoriasis pustulosa o empeoramiento de la psoriasis.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes: tenosinovitis
Poco frecuentes: rotura de tendones.
Trastornos renales y urinarios.
Frecuencia no conocida: insuficiencia renal
Enfermedades del aparato reproductor y la mama.
Frecuencia no conocida: disminución marginal (reversible) de la concentración de espermatozoides, recuento total de espermatozoides y motilidad progresiva rápida
Desordenes generales y condiciones administrativas del sitio
Frecuentes: anorexia, pérdida de peso (generalmente no significativa), astenia
04.9 Sobredosis
Síntomas
Se han notificado casos de sobredosis crónica en pacientes que tomaban Arava en dosis diarias de hasta cinco veces la dosis diaria recomendada, y se han notificado casos de sobredosis aguda en adultos y niños. No se informaron eventos adversos en la mayoría de los casos de sobredosis notificados. Los eventos adversos consistentes con el perfil de seguridad de leflunomida fueron: dolor abdominal, náuseas, diarrea, enzimas hepáticas elevadas, anemia, leucopenia, prurito y erupción.
Tratamiento
En caso de sobredosis o toxicidad, se recomienda el uso de colestiramina o carbón activado para acelerar la eliminación del fármaco. La administración oral de colestiramina a tres voluntarios sanos a una dosis de 8 g tres veces al día durante 24 horas redujo los niveles plasmáticos de A771726 en aproximadamente un 40% en 24 horas y de 49% a 65% en 48 horas.
Se ha demostrado que el carbón activado (polvo en suspensión), administrado por vía oral o por sonda nasogástrica (50 g cada 6 horas, durante 24 horas), reduce las concentraciones plasmáticas de A771726, el metabolito activo de la leflunomida, en un 37% en 24 horas y en un 48%. en 48 horas.
Si es clínicamente necesario, estos procedimientos de lavado se pueden repetir.
Los estudios con hemodiálisis y CAPD (diálisis peritoneal ambulatoria crónica) indican que A771726, el principal metabolito de la leflunomida, no es dializable.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: sustancias con acción inmunosupresora selectiva.
Código ATC: L04AA13.
Farmacología humana
La leflunomida es un agente antirreumático modificador de la enfermedad con propiedades antiproliferativas.
Farmacología animal
En modelos experimentales de artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes y en trasplantes, la leflunomida es principalmente activa cuando se administra durante la fase de sensibilización. La sustancia tiene características de inmunomodulación / inmunosupresión, tiene acción antiproliferativa y tiene propiedades antiinflamatorias.
La leflunomida exhibe sus mejores efectos protectores en modelos animales con enfermedades autoinmunes cuando se administra en la etapa temprana de la progresión de la enfermedad.
En vivo, la leflunomida se metaboliza rápida y casi completamente a A771726, que es activo in vitro y se presume que es responsable del efecto terapéutico.
Mecanismo de acción
A771726, el metabolito activo de la leflunomida inhibe la enzima dihidroorotato deshidrogenasa humana (DHODH) y exhibe actividad antiproliferativa.
Eficacia clínica y seguridad
Artritis reumatoide
La eficacia de Arava en el tratamiento de la artritis reumatoide se ha demostrado en 4 ensayos controlados (uno de fase II y tres de fase III). En el ensayo de fase II, estudio YU203, se aleatorizaron 402 sujetos con artritis reumatoide a placebo (n = 102), leflunomida 5 mg / día (n = 95), 10 mg / día (n = 101) o 25 mg / día ( n = 104). La duración del tratamiento fue de 6 meses.
Todos los pacientes que recibieron leflunomida en los ensayos de fase III recibieron una dosis inicial de 100 mg durante 3 días.
El estudio MN301 asignó al azar a 358 sujetos con artritis reumatoide activa al tratamiento con leflunomida 20 mg / día (n = 133), sulfasalazina 2 g / día (n = 133) o placebo (n = 92). La duración del tratamiento fue de 6 meses.
El estudio MN303 fue una continuación opcional ciega de 6 meses del estudio MN301 sin el grupo de placebo para tener resultados comparativos a los 12 meses entre leflunomida y sulfasalazina.
En el estudio MN302, se aleatorizaron 999 sujetos con artritis reumatoide activa para recibir tratamiento con leflunomida 20 mg / día (n = 501) o metotrexato 7,5 mg / semana, aumentado a 15 mg / semana (n = 498). La adición de folato fue opcional y se utilizó solo en el 10% de los pacientes y la duración del tratamiento fue de 12 meses.
En el estudio US301, 482 sujetos con artritis reumatoide activa fueron aleatorizados para recibir tratamiento con leflunomida 20 mg / día (n = 182), metotrexato 7,5 mg / semana, aumentado a 15 mg / semana (n = 182) o placebo (n = 118 ). Todos los pacientes tomaron 1 mg de ácido fólico dos veces al día. La duración del tratamiento fue de 12 meses.
La leflunomida a una dosis diaria de al menos 10 mg (10 a 25 mg en el estudio YU203, 20 mg en los estudios MN301 y US301) fue estadísticamente significativamente superior al placebo en la disminución de los signos y síntomas de la artritis reumatoide en los tres ensayos controlados con placebo. Las tasas de respuesta del American College of Rheumatology (ACR) en el estudio YU203 fueron 27,7% para placebo, 31,9% para 5 mg / día, 50,5% para 10 mg / día y 54,5% para 25 mg / día de leflunomida. En los ensayos de fase III, las tasas de respuesta ACR para leflunomida 20 mg / día frente a placebo fueron 54,6% frente a 28,6% (estudio MN301) y 49,4% frente a 26,3% (estudio US301). Después de 12 meses de tratamiento activo, las tasas de respuesta según los ACR en pacientes tratados con leflunomida fueron 52,3% (estudios MN301 / 303), 50,5% (estudio MN302) y 49,4% (estudio US301), en comparación con 53,8% (estudios MN301 / 303) en pacientes tratados con sulfasalazina, y 64,8% (estudio MN302) y 43,9% (estudio US301) en pacientes tratados con metotrexato. En el estudio MN302, la leflunomida fue significativamente menos eficaz que el metotrexato. Sin embargo, no se observaron diferencias significativas entre la leflunomida y el metotrexato en los parámetros primarios de eficacia en el estudio US301. No se observaron diferencias entre leflunomida y sulfasalazina (estudio MN301). El efecto del tratamiento con leflunomida fue evidente después de 1 mes, se estabilizó entre 3 y 6 meses y continuó durante todo el tratamiento.
Un estudio aleatorizado, doble ciego y de grupos paralelos de no inferioridad comparó la eficacia relativa de dos dosis de mantenimiento diarias diferentes de leflunomida, 10 mg y 20 mg. A partir de los resultados, es posible concluir que los resultados de eficacia de la dosis de mantenimiento de 20 mg fueron más favorables mientras que, por otro lado, los resultados de seguridad fueron más favorables a la dosis de mantenimiento de 10 mg.
Población pediátrica
La leflunomida se estudió en un estudio multicéntrico, controlado frente a activo, aleatorizado, doble ciego, en el que participaron 94 pacientes (47 por brazo) con artritis reumatoide juvenil de curso poliarticular. Los pacientes tenían entre 3 y 17 años de edad con artritis reumatoide juvenil activa de curso poliarticular, independientemente del tipo de inicio y no habían sido tratados previamente con metotrexato o leflunomida. En este estudio, la dosis de carga y mantenimiento de leflunomida se calculó en base a tres categorías de peso: 40 kg Después de 16 semanas de tratamiento, la diferencia en la tasa de respuesta de acuerdo con la Definición de Mejora de la Artitis Reumatoide Juvenil (DOI ≥30%) fue estadísticamente significativa (p = 0.02) para el grupo de metotrexato. En los pacientes que respondieron, esta respuesta se mantuvo durante 48 semanas (ver sección 4.2).
El perfil de efectos secundarios pareció similar con leflunomida y metotrexato; sin embargo, la dosis utilizada en pacientes de bajo peso resultó en una exposición relativamente baja (ver sección 5.2) Estos datos no permiten recomendar una dosis eficaz y segura.
Artritis psoriásica
La eficacia de Arava se demostró en un estudio controlado, aleatorizado, doble ciego (3L01) en 188 pacientes con artritis psoriásica tratados con 20 mg al día La duración del tratamiento fue de 6 meses.
La leflunomida 20 mg al día fue significativamente superior al placebo en la reducción de los síntomas de la artritis en pacientes con artritis psoriásica: PsARC (criterios de respuesta al tratamiento de la artritis psoriásica) encontró un 59% de respondedores en el grupo tratado con leflunomida versus un 29,7% en el grupo placebo a los 6 meses ( pag
Estudios de poscomercialización
Un estudio aleatorizado evaluó la eficacia clínica de la tasa de respuesta en pacientes nuevos con FAME (n = 121) con AR inicial, que recibieron doble ciego en dos grupos paralelos, ya sea 20 mg o 100 mg de leflunomida durante los primeros tres días de tratamiento. La fase inicial fue seguida por un período de mantenimiento de etiqueta abierta de tres meses durante el cual ambos grupos recibieron 20 mg de leflunomida al día. No se observó ningún aumento en el beneficio general en el grupo de pacientes que recibieron la terapia de dosis de carga. Los datos de seguridad obtenidos de ambos grupos de tratamiento fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de leflunomida, sin embargo, la incidencia de efectos secundarios gastrointestinales y elevaciones de las enzimas hepáticas tuvo la tendencia a ser mayor en pacientes que recibieron una dosis de carga de 100 mg de leflunomida.
05.2 "Propiedades farmacocinéticas
La leflunomida se convierte rápidamente en su metabolito activo, A771726, mediante el metabolismo de primer paso (apertura del anillo) que se produce en la pared intestinal y el hígado.
En un estudio con leflunomida marcada con 14C en tres voluntarios sanos, no se detectó leflunomida inalterada en plasma, orina y heces. En otros estudios, el hallazgo de leflunomida no modificada en plasma fue raro y, sin embargo, en niveles del orden de magnitud de ng / ml. El único metabolito radiomarcado presente en el plasma fue A771726. Este metabolito es responsable de prácticamente todo el plasma. "Negocio Arava en vivo.
Absorción
Los datos de excreción obtenidos del estudio de 14C indican una absorción de no menos del 82-95% de la dosis administrada. El tiempo que tarda la concentración plasmática de A771726 en alcanzar los valores máximos varía mucho; Los niveles plasmáticos máximos se pueden observar entre 1 y 24 horas después de la administración única. La leflunomida se puede administrar concomitantemente con alimentos ya que el grado de absorción es similar después de las comidas y en ayunas. Dada la vida media muy larga de A771726 (aproximadamente 2 semanas) en los ensayos clínicos, se utilizó una dosis de carga de 100 mg durante 3 días para facilitar la rápida logro de estado estable de las concentraciones de A771726. En ausencia de una dosis de carga, se estima que se requieren casi 2 meses de dosificación para alcanzar las concentraciones plasmáticas en estado estacionario. Los resultados obtenidos en estudios con administración de dosis repetidas a pacientes con artritis reumatoide han demostrado que los parámetros farmacocinéticos de A771726 muestran una tendencia lineal dentro del rango de dosis utilizadas (5-25 mg). En estos estudios, el efecto clínico se correlacionó estrechamente con Concentraciones plasmáticas A771726 y dosis diaria de leflunomida. Con dosis de 20 mg / día, la concentración plasmática media de A771726 alo estado estable es de aproximadamente 35 mcg / ml. En el estado estable Las concentraciones plasmáticas son aproximadamente 33-35 veces las relacionadas con la administración de una sola dosis.
Distribución
En el plasma humano, A771726 se une ampliamente a proteínas (albúmina). La fracción libre de A771726 es aproximadamente del 0,62%. La unión de A771726 es lineal a concentraciones en el rango terapéutico. La unión es ligeramente menor y más variable en el plasma de pacientes con artritis reumatoide o insuficiencia renal crónica. La unión extensa de A771726 a proteínas podría causar el desplazamiento de otros fármacos con alta unión a proteínas. Sin embargo, los estudios de interacción de unión a proteínas plasmáticas realizados in vitroutilizando concentraciones de warfarina clínicamente significativas, no demostraron interacciones. Estudios similares han demostrado que el ibuprofeno y el diclofenaco no desplazan a A771726, mientras que la fracción libre de A771726 experimenta un aumento de 2-3 veces en presencia de tolbutamida. A771726 es capaz de desplazar ibuprofeno, diclofenaco y tolbutamida, pero la fracción libre de estos fármacos solo aumenta en un 10-50%. No hay indicios de que estos efectos sean clínicamente relevantes. De acuerdo con su marcada unión a proteínas, A771726 tiene una baja volumen aparente de distribución (aproximadamente 11 litros) No hay una captación preferencial por parte de los eritrocitos.
Biotransformación
La metabolización de la leflunomida da como resultado la formación de un metabolito primario (A771726) y varios metabolitos menores, incluido TFMA (4-trifluorometilalanina). La biotransformación metabólica de leflunomida a A771726 y la posterior metabolización de A771726 no están controladas por una sola enzima y se ha demostrado que ocurren en fracciones de células microsomales y citosólicas. Los estudios de interacción realizados con cimetidina (inhibidor inespecífico del citocromo P450) y rifampicina (inductor inespecífico del citocromo P450) han demostrado que, in vivo, las enzimas CYP no están implicadas, excepto de forma limitada, en el metabolismo de la leflunomida.
Eliminación
La eliminación de A771726 ocurre lentamente y se caracteriza por un aclaramiento aparente de aproximadamente 31 ml / h. En los pacientes, la vida media de eliminación es de aproximadamente 2 semanas. Tras la administración de una dosis de leflunomida marcada radiactivamente, la radiactividad se excreta en igual medida en las heces (probablemente a través de la eliminación biliar) y en la orina. A771726 se detectó en heces y orina incluso 36 días después de una única administración. Los principales metabolitos urinarios están constituidos por productos glucurónidos derivados de la leflunomida (presentes principalmente en las muestras tomadas en las primeras 24 horas) y por un derivado del ácido oxanílico de A771726.El principal componente que se encuentra en las heces es el A771726.
En humanos, se ha observado que la administración oral de una suspensión de polvo de carbón activado o colestiramina induce un aumento rápido y significativo en la tasa de eliminación de A771726 y una disminución de la concentración plasmática (ver sección 4.9). Se debe a un mecanismo de diálisis gastrointestinal y / oa la interrupción de la recirculación enterohepática.
Insuficiencia renal
La leflunomida se administró como una dosis oral única (100 mg) a 3 pacientes en hemodiálisis y a 3 pacientes en diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD). La farmacocinética de A771726 en sujetos con CAPD pareció similar a la de voluntarios sanos: se observó una eliminación más rápida de A771726 en sujetos en hemodiálisis, esta eliminación no fue causada por la extracción del fármaco en los líquidos de diálisis.
Insuficiencia hepática
No se dispone de datos sobre el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática. El metabolito activo, A771726, se une fuertemente a las proteínas plasmáticas y se elimina por excreción biliar después del metabolismo hepático; estos procesos pueden verse comprometidos por la disfunción hepática.
Población pediátrica
Se evaluó la farmacocinética de A771726 después de la administración oral de leflunomida en 73 pacientes pediátricos con artritis reumatoide juvenil de curso poliarticular de edades comprendidas entre los 3 y los 17 años. Los resultados de un "análisis farmacocinético poblacional de estos estudios clínicos mostraron que los pacientes pediátricos con un peso corporal ≤40 kg tienen una exposición sistémica reducida" a A771726 (evaluada por Css) en comparación con los pacientes adultos con artritis reumatoide (ver sección 4.2).
Personas mayores
Los datos farmacocinéticos de pacientes de edad avanzada (> 65 años) son limitados pero muestran una buena correspondencia con los obtenidos en adultos jóvenes.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Se realizaron estudios de toxicidad aguda mediante la administración oral e intraperitoneal de leflunomida en ratones y ratas. La administración oral repetida de leflunomida a ratones (hasta 3 meses), ratas y perros (hasta 6 meses) y monos (hasta 1 mes) mostró que los principales órganos diana de toxicidad son la médula espinal, sangre, tracto gastrointestinal, piel. , bazo, timo y ganglios linfáticos. Los efectos principales (representados por anemia, leucopenia, reducción del número de plaquetas y panmielopatía) reflejan el mecanismo de acción básico del fármaco (inhibición de la síntesis de ADN). Se han identificado heinz y / o corpúsculos en ratas y perros. Howell -Corpúsculos de alegría. Otros efectos que afectan al corazón, hígado, córnea y vías respiratorias pueden interpretarse como infecciones inducidas por inmunosupresión. Se ha demostrado toxicidad en animales a dosis equivalentes a dosis terapéuticas humanas.
La leflunomida no es mutagénica. Sin embargo, el metabolito secundario TFMA (4-trifluorometilalanina) indujo in vitro clastogenicidad y mutaciones puntuales. Actualmente, no se dispone de suficiente información sobre su capacidad para tener un efecto similar. en vivo.
En un estudio de carcinogenicidad en ratas, se demostró que la leflunomida no tiene potencial carcinogénico. En un estudio similar en ratones, se encontró una mayor frecuencia de linfomas malignos en machos en el grupo de dosis más alta: este efecto se atribuyó a la actividad inmunosupresora de la leflunomida. Se observó un aumento de la incidencia dependiente de la dosis en ratones hembra. Adenomas bronquioloalveolares y carcinomas de pulmón. La relevancia de los resultados de los estudios en ratas en la práctica clínica de leflunomida es cuestionable.
La leflunomida no mostró propiedades antigénicas en modelos animales.
A dosis terapéuticas humanas, la leflunomida mostró propiedades embriotóxicas y teratogénicas cuando se administró a ratas y conejos. Además, en estudios de toxicidad, la administración repetida de leflunomida indujo efectos adversos en los órganos reproductores masculinos. La fertilidad no se redujo.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Núcleo de las tabletas:
Maicena
Povidona (E1201)
Crospovidona (E1202)
Sílice coloidal anhidra
Estearato de magnesio (E470b)
Lactosa monohidrato.
Revestimiento:
Talco (E553b)
Hidroxipropilmetilcelulosa (E464)
Dióxido de titanio (E171)
Macrogol 8000
06.2 Incompatibilidad
Irrelevante.
06.3 Período de validez
3 años.
06.4 Precauciones especiales de conservación
Ampollas: Conservar en el paquete original.
Botella: mantenga el recipiente bien cerrado.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Envases blíster: papel de aluminio / papel de aluminio. Tamaños de envase: 30 y 100 comprimidos recubiertos con película.
Frasco: Frasco de polietileno de alta densidad de cuello ancho de 100 ml con tapón de rosca con recipiente desecante integrado, que contiene 30 o 100 comprimidos recubiertos con película.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
No hay instrucciones especiales para su eliminación.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Alemania
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU / 1/99/118 / 001-004
034702011
034702023
034702035
034702047
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 02 de septiembre de 1999
Última fecha de renovación: 02 de septiembre de 2009
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
Diciembre 2012
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