Ingredientes activos: Capecitabina
Xeloda 150 mg comprimidos recubiertos con película.
Los prospectos de Xeloda están disponibles para los siguientes tamaños de envase:- Xeloda 150 mg comprimidos recubiertos con película.
- Xeloda 500 mg comprimidos recubiertos con película.
¿Por qué se usa Xeloda? ¿Para qué sirve?
Xeloda pertenece a un grupo de medicamentos denominados "medicamentos citostáticos", que detienen el crecimiento de las células cancerosas. Xeloda contiene 150 mg de capecitabina, que en sí no es un medicamento citostático. Solo una vez absorbido por el cuerpo se transforma en un medicamento contra el cáncer activo (en mayor medida en los tejidos tumorales que en los tejidos normales).
Los médicos recetan Xeloda para tratar cánceres de colon, recto, estómago o mama. Además, Xeloda se prescribe para prevenir la aparición de un nuevo cáncer de colon después de la extirpación quirúrgica completa del tumor.
Xeloda se puede utilizar solo o en combinación con otros medicamentos.
Contraindicaciones Cuándo no se debe usar Xeloda
No tome Xeloda:
- si es alérgico a la capecitabina oa cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6). Debe informar a su médico si sabe que es alérgico o tiene una reacción exagerada a este medicamento.
- si ha tenido una reacción grave previa al tratamiento con fluoropirimidina (un grupo de medicamentos contra el cáncer como el fluorouracilo),
- si está embarazada o amamantando,
- si tiene niveles excesivamente bajos de glóbulos blancos y plaquetas en sangre (leucopenia, neutropenia o trombocitopenia),
- si tiene problemas graves de hígado o riñón,
- si tiene una deficiencia conocida de la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) que interviene en el metabolismo del uracilo y la timina o
- si actualmente está siendo tratado o ha sido tratado en las últimas 4 semanas con brivudina, sorivudina o sustancias de clases similares como parte de la terapia para el herpes zóster (varicela o fuego de San Antonio).
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Xeloda
Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar Xeloda:
- si tiene una enfermedad del riñón o del hígado,
- si ha tenido o tiene problemas cardíacos (por ejemplo, frecuencia cardíaca irregular o dolores que se irradian desde el pecho a la mandíbula y viceversa causados por el esfuerzo físico y debido a problemas con el flujo sanguíneo al corazón),
- si tiene una enfermedad cerebral (por ejemplo, un tumor que se ha extendido al cerebro) o daño a los nervios (neuropatía),
- si tiene desequilibrios en los niveles de calcio (detectables en los análisis de sangre),
- si tiene diabetes,
- si no puede retener comida o agua en su cuerpo debido a náuseas y vómitos intensos,
- si sufre de diarrea,
- si está o puede deshidratarse,
- si tiene desequilibrios de iones en la sangre (desequilibrios de electrolitos, que se pueden encontrar en los análisis de sangre),
- si ha padecido problemas oculares, ya que puede necesitar un control ocular adicional.
- si tiene una reacción cutánea grave.
Deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD): la deficiencia de DPD es una enfermedad rara presente al nacer que generalmente no se asocia con problemas de salud a menos que se tomen ciertos medicamentos. Si tiene una deficiencia desconocida de DPD y está tomando Xeloda, los efectos secundarios enumerados en la sección 4 "Posibles efectos secundarios" pueden presentarse de forma grave. Informe a su médico si alguno de los efectos adversos le preocupa o si nota algún efecto adverso no mencionado en este prospecto (ver sección 4 "Posibles efectos adversos").
Niños y adolescentes
Xeloda no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes. No le dé Xeloda a niños y adolescentes.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden cambiar el efecto de Xeloda?
Otros medicamentos y Xeloda
Antes de iniciar el tratamiento, informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento. Esto es de fundamental importancia, ya que la ingesta concomitante de varios medicamentos puede fortalecer o reducir su efecto. Se debe prestar especial atención en caso de ingesta concomitante de:
- medicamentos para la gota (alopurinol),
- medicamentos que diluyen la sangre (cumarina, warfarina),
- ciertos medicamentos antivirales (sorivudina y brivudina),
- medicamentos para tratar convulsiones o temblores (fenitoína),
- interferón alfa,
- radioterapia y algunos medicamentos utilizados para tratar el cáncer (ácido folínico, oxaliplatino, bevacizumab, cisplatino, irinotecán),
- medicamentos utilizados para tratar las deficiencias de ácido fólico.
Toma de Xeloda con alimentos y bebidas
Debe tomar Xeloda dentro de los 30 minutos posteriores al final de una comida.
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo y lactancia
Antes de comenzar el tratamiento, informe a su médico si está embarazada, sospecha o planea quedar embarazada. No debe tomar Xeloda si está embarazada o se sospecha que puede estarlo. No debe amamantar mientras esté tomando Xeloda. Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar este medicamento.
Conducción y uso de máquinas
Xeloda puede hacer que se sienta mareado, enfermo o cansado. Por tanto, es posible que Xeloda pueda afectar a la capacidad para conducir o utilizar máquinas.
Xeloda contiene lactosa anhidra
Si su médico le ha indicado que padece una intolerancia a ciertos azúcares, consulte con él antes de tomar este medicamento.
Dosis, método y momento de administración Cómo usar Xeloda: Posología
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico o farmacéutico. Si no está seguro, consulte a su médico o farmacéutico.
Xeloda solo debe ser recetado por un médico que se especialice en el uso de medicamentos antineoplásicos.
Los comprimidos de Xeloda deben tragarse enteros con agua dentro de los 30 minutos posteriores al final de una comida.
Su médico le recetará la dosis y el régimen de tratamiento adecuados para usted. La dosis de Xeloda se basa en la superficie corporal. Se calcula a partir de la altura y el peso. La dosis habitual para adultos es de 1250 mg / m2 de superficie corporal dos veces al día (mañana y tarde). Se proponen dos ejemplos: una persona que pesa 64 kg y mide 1,64 m tiene una superficie corporal de 1,7 m2 y debe tomar 4 comprimidos de 500 mg y 1 comprimido de 150 mg dos veces al día. Una persona cuyo peso sea de 80 kg y altura de 1,80 m tiene una superficie corporal de 2,00 m2 y debe tomar 5 comprimidos de 500 mg dos veces al día.
Las tabletas de Xeloda generalmente se toman durante 14 días, seguidas de un período de descanso de 7 días (durante el cual no se toman tabletas). Estos 21 días corresponden a un ciclo de terapia.
En combinación con otros medicamentos, la dosis habitual para adultos puede ser inferior a 1250 mg / m2 de superficie corporal y puede ser necesario tomar los comprimidos durante un período de tiempo diferente (por ejemplo, todos los días, sin ningún período de descanso).
Su médico le dirá qué dosis debe tomar, cuándo tomarla y durante cuánto tiempo.
Su médico puede recetarle una combinación de comprimidos de 150 mg y 500 mg para cada concentración.
- Tome los comprimidos por la mañana y por la noche según lo prescrito por su médico.
- Tome los comprimidos en los 30 minutos posteriores a la finalización de una comida (desayuno y cena).
- Es importante tomar todos los medicamentos recetados por su médico.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Xeloda
Si toma más Xeloda del que debiera
Si toma más Xeloda del que debiera, comuníquese con su médico lo antes posible antes de tomar su próxima dosis.
Si toma más Xeloda del que debiera, puede experimentar los siguientes efectos adversos: náuseas o vómitos, diarrea, inflamación o ulceración del intestino o la boca, dolor o sangrado del intestino o el estómago, o depresión de la médula ósea (reducción de un cierto tipo de células sanguíneas). Si tiene alguno de estos síntomas, comuníquese con su médico de inmediato.
Si olvidó tomar Xeloda:
No tome la dosis olvidada y no duplique la siguiente. En su lugar, continúe con su dosis normal y comuníquese con su médico.
Si deja de tomar Xeloda:
La interrupción del tratamiento con capecitabina no produce efectos secundarios. La interrupción del tratamiento con capecitabina, si está tomando anticoagulantes cumarínicos (que contienen, por ejemplo, fenprocumón), puede requerir que su médico cambie la dosis del anticoagulante.
Si tiene más preguntas sobre el uso de este producto, consulte a su médico o farmacéutico.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Xeloda?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
DEJE de tomar Xeloda inmediatamente y póngase en contacto con su médico si presenta alguno de los siguientes síntomas:
- Diarrea: si tiene un aumento de 4 o más deposiciones por día en comparación con sus deposiciones normales o diarrea nocturna.
- Vómitos: si vomita más de una vez en un período de 24 horas.
- Náuseas: si pierde el apetito y la cantidad de comida ingerida en un día es mucho menor de lo normal.
- Estomatitis: si tiene dolor, enrojecimiento, hinchazón o úlceras en la boca o garganta.
- Reacción piel mano-pie: si tiene dolor, hinchazón y enrojecimiento u hormigueo en sus manos y / o pies.
- Fiebre: si tiene una temperatura corporal de 38 ° C o superior.
- Infección: si tiene algún signo de infección por bacterias o virus u otros organismos.
- Dolor de pecho: si experimenta dolor localizado en el centro del pecho, especialmente si ocurre durante el ejercicio.
- Síndrome de Steven-Johnson: si experimenta una erupción dolorosa de color rojo o violáceo que se extiende y ampollas y / u otras lesiones que comienzan a aparecer en las membranas mucosas (por ejemplo, boca y labios), especialmente si anteriormente tuvo sensibilidad a la luz, infecciones de el sistema respiratorio (por ejemplo, bronquitis) y / o fiebre.
Si se detecta temprano, estos efectos secundarios generalmente mejoran dentro de 2-3 días después de suspender el medicamento. Si los síntomas persisten, comuníquese con su médico de inmediato. Su médico puede aconsejarle que reanude la toma del medicamento a una dosis más baja.
Además de los enumerados anteriormente, otros efectos secundarios muy comunes informados con el uso de Xeloda solo, que pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas, son:
- dolor abdominal
- erupción, sequedad o picazón en la piel
- cansancio
- pérdida del apetito (anorexia).
Estos efectos secundarios pueden volverse graves. Por lo tanto, contacte siempre con su médico inmediatamente cuando note un efecto secundario. Su médico le indicará que reduzca la dosis y / o suspenda temporalmente el tratamiento con Xeloda. Esto ayudará a reducir la probabilidad de que el efecto secundario persista o se convierta en un efecto secundario grave.
Otros efectos secundarios son:
Los efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas) incluyen:
- disminución del número de glóbulos blancos o rojos en la sangre (visto en los análisis),
- deshidratación, pérdida de peso,
- falta de sueño (insomnio), depresión,
- dolor de cabeza, somnolencia, mareos, sensación anormal de la piel (entumecimiento u hormigueo), cambio en el gusto,
- irritación de los ojos, aumento de lagrimeo, ojos rojos (conjuntivitis),
- inflamación de las venas (tromboflebitis),
- dificultad para respirar, hemorragia nasal, tos, secreción nasal,
- herpes labial u otras infecciones por herpes,
- infecciones de los pulmones o del sistema respiratorio (por ejemplo, neumonía o bronquitis),
- sangrado intestinal, estreñimiento, dolor abdominal superior, indigestión, exceso de aire, sequedad de boca,
- erupción cutánea, caída del cabello (alopecia), enrojecimiento de la piel, piel seca, picor, decoloración de la piel, pérdida de la piel, inflamación de la piel, cambios en las uñas,
- dolor en las articulaciones o extremidades (extremidades), pecho o espalda,
- fiebre, hinchazón de las extremidades, malestar,
- problemas con la función hepática (observados en los análisis de sangre) y aumento de la bilirrubina en la sangre (excretada por el hígado).
Los efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar a menos de 1 de cada 100 personas) incluyen:
- infección de la sangre, infección del tracto urinario, infección de la piel, infección de nariz y garganta, infecciones por hongos (incluidas las de la boca), gripe, gastroenteritis, absceso,
- hinchazones suaves debajo de la piel (lipoma),
- disminución de las células sanguíneas, incluidas las plaquetas, adelgazamiento de la sangre (observado en los análisis),
- alergia,
- diabetes, disminución del potasio en sangre, desnutrición, aumento de los triglicéridos en sangre,
- estado de confusión, ataques de pánico, depresión del estado de ánimo, disminución de la libido,
- dificultad para hablar, deterioro de la memoria, pérdida de coordinación de movimientos, alteración del equilibrio, desmayos, daño a los nervios (neuropatía) y problemas con los sentidos,
- visión borrosa o doble,
- mareos, dolor de oído,
- latidos cardíacos irregulares y palpitaciones (arritmia), dolor de pecho y ataque cardíaco (ataque cardíaco),
- coágulos de sangre en las venas profundas, presión arterial alta o baja, rubor, frío en las extremidades (extremidades), manchas moradas en la piel,
- coágulos de sangre en las venas del pulmón (embolia pulmonar), colapso pulmonar, pérdida de sangre al toser, asma, dificultad para respirar con el esfuerzo,
- obstrucción intestinal, acumulación de líquido en el abdomen, inflamación del intestino delgado o grueso, estómago o esófago, dolor en la parte inferior del abdomen, malestar abdominal, ardor de estómago (reflujo de alimentos del estómago), sangre en las heces,
- ictericia (coloración amarillenta de la piel y los ojos),
- úlcera y ampollas en la piel, reacciones cutáneas a la luz solar, enrojecimiento de las palmas, hinchazón o dolor de la cara,
- hinchazón o rigidez de las articulaciones, dolor de huesos, debilidad o rigidez muscular,
- acumulación de líquido en los riñones, aumento de la frecuencia urinaria nocturna, incontinencia, sangre en la orina, aumento de la creatinina en sangre (signo de disfunción renal),
- sangrado inusual de la vagina,
- hinchazón (edema), escalofríos y rigidez.
Algunos de estos efectos secundarios son comunes cuando se usa capecitabina con otros medicamentos para tratar el cáncer. Otros efectos secundarios observados en este contexto son:
Los efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas) incluyen:
- disminución de sodio, magnesio y calcio en sangre, aumento de azúcar en sangre,
- dolor de los nervios,
- zumbido en los oídos (tinnitus), pérdida de audición,
- inflamación de las venas,
- hipo, voz alterada,
- dolor o sensación alterada / anormal en la boca, dolor en la mandíbula,
- sudoración, sudores nocturnos,
- espasmo muscular,
- dificultad para orinar, sangre o proteínas en la orina,
- hematomas o reacciones en el lugar de la inyección (causadas por medicamentos administrados mediante inyección al mismo tiempo).
Los efectos adversos raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas) incluyen:
- estrechamiento o bloqueo del conducto lagrimal (estenosis del conducto lagrimal),
- insuficiencia hepática
- inflamación que conduce a una disfunción o bloqueo de la secreción de bilis (hepatitis colestásica),
- cambios específicos en el electrocardiograma (prolongación del intervalo QT),
- ciertos tipos de arritmias (incluida la fibrilación ventricular, torsades de pointes y bradicardia),
- Inflamación ocular que causa dolor y posibles problemas de visión.
- inflamación de la piel que produce manchas rojas y descamación debido a una enfermedad del sistema inmunológico.
Los efectos adversos muy raros (pueden afectar hasta 1 de cada 10.000 personas) incluyen:
- reacciones cutáneas graves, como erupción cutánea, ulceración y ampollas, que pueden incluir úlceras en la boca, nariz, genitales, manos, pies y ojos (ojos rojos e hinchados).
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta cualquier efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero. Esto incluye cualquier posible efecto adverso que no se mencione en este prospecto. También puede notificar los efectos secundarios directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.Efectos secundarios que puede ayudar proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Manténgase fuera de la vista y del alcance de los niños.
No almacenar a temperaturas superiores a 30 ° C.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el embalaje exterior y en la etiqueta después de "CAD". La fecha de caducidad se refiere al último día del mes.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los medicamentos que ya no usa, esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Composición y forma farmacéutica
Qué contiene Xeloda
El principio activo es capecitabina (150 mg por cada comprimido recubierto con película).
Los otros excipientes son:
- Núcleo del comprimido: lactosa anhidra, croscarmelosa sódica, hipromelosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio.
- Recubrimiento del comprimido: hipromelosa, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro amarillo y rojo (E172), talco.
Aspecto de Xeloda y contenido del envase
Comprimido recubierto con película de color melocotón claro, biconvexo, oblongo, grabado con "150" en una cara y "Xeloda" en la otra.
El envase de Xeloda 150 mg comprimidos recubiertos con película contiene 60 comprimidos recubiertos con película (6 blísteres de 10 comprimidos).
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
COMPRIMIDOS XELODA 150 MG RECUBIERTOS CON PELÍCULA
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de capecitabina.
Excipiente (s) con efecto conocido:
cada comprimido recubierto con película contiene 15,6 mg de lactosa anhidra.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película.
Los comprimidos recubiertos con película de Xeloda 150 mg son comprimidos de color melocotón claro, biconvexos, de forma oblonga, grabados con "150" en una cara y "Xeloda" en la otra.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
Xeloda está indicado como terapia adyuvante en pacientes sometidos a cirugía por cáncer de colon en estadio III (Dukes C) (ver sección 5.1).
Xeloda está indicado para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico (ver sección 5.1).
Xeloda está indicado para el tratamiento de primera línea del cáncer gástrico avanzado en combinación con un régimen a base de platino (ver sección 5.1).
Xeloda en combinación con docetaxel (ver sección 5.1) está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras el fracaso de la quimioterapia citotóxica. La terapia previa debe haber incluido una "antraciclina. Además, Xeloda está indicado como monoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico después del fracaso de un taxano y un régimen de quimioterapia que contiene antraciclina o para quienes no está indicada una antraciclina". más terapia con antraciclinas.
04.2 Posología y forma de administración
Xeloda solo debe ser recetado por un médico especializado en el uso de medicamentos antineoplásicos. Se recomienda una estrecha vigilancia de todos los pacientes durante el primer ciclo de tratamiento.
El tratamiento debe suspenderse si se produce una toxicidad grave o progresión de la enfermedad. Los cálculos de dosis estándar y reducida basados en el área de superficie corporal para dosis iniciales de Xeloda de 1250 mg / m2 y 1000 mg / m2 se detallan en las Tablas 1 y 2, respectivamente.
Dosis
Posología recomendada (ver sección 5.1):
Monoterapia
Cáncer de colon, colorrectal y de mama
En el tratamiento en monoterapia, la dosis inicial recomendada de capecitabina en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon, colorrectal metastásico o localmente avanzado o metastásico es de 1250 mg / m2, administrados dos veces al día (mañana y noche; total diario de 2500 mg / m2) para 14 días, seguidos de un período de descanso de 7 días. Se recomienda la terapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III durante un total de 6 meses.
Terapia de asociación
Cáncer de colon, colorrectal y gástrico
En el tratamiento combinado, la dosis inicial recomendada de capecitabina debe reducirse a 800-1000 mg / m2 cuando se administra dos veces al día durante 14 días seguido de un período de descanso de 7 días oa 625 mg / m2 dos veces al día cuando se administra de forma continua (ver sección 5.1). En combinación con irinotecán, la dosis inicial recomendada es de 800 mg / m2 cuando se administra dos veces al día durante 14 días, seguida de un período de descanso de 7 días en combinación con irinotecán 200 mg / m2 el día 1. Introducción de bevacizumab en el régimen de combinación no tiene ningún efecto sobre la dosis inicial de capecitabina. En pacientes tratados con la combinación capecitabina más cisplatino, se debe iniciar premedicación para mantener una hidratación adecuada y tratamiento antiemético antes de la administración de cisplatino, de acuerdo con el Resumen de las Características del Producto de cisplatino. Premedicación con antieméticos se recomienda en pacientes tratados con la combinación capecitabina más oxaliplatino, de acuerdo con el Resumen de las Características del Producto de oxaliplatino. Se recomienda una duración de 6 meses de tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III.
Cáncer de mama
En combinación con docetaxel, la dosis inicial recomendada de capecitabina en el tratamiento del cáncer de mama metastásico es de 1250 mg / m2 dos veces al día durante 14 días, seguido de un período de descanso de 7 días, en combinación con docetaxel 75 mg / m2 en una hora por vía intravenosa. infusión cada 3 semanas. En pacientes que reciben la combinación de capecitabina y docetaxel, se debe iniciar la premedicación con un corticosteroide oral, como dexametasona, antes de la administración de docetaxel de acuerdo con el Resumen de las características del producto de docetaxel.
Cálculo de la dosis de Xeloda
Tabla 1 Cálculos de dosis estándar y reducida de capecitabina basados en el área de superficie corporal, dosis inicial de 1250 mg / m2
Tabla 2 Cálculos de dosis estándar y reducida de capecitabina basados en el área de superficie corporal, dosis inicial de 1000 mg / m2
Ajustes de dosis durante el tratamiento:
General
La toxicidad causada por la administración de capecitabina se puede controlar con tratamiento sintomático y / o modificación de la dosis (interrupción del tratamiento o reducción de la dosis). Una vez que se ha reducido la dosis, no debe aumentarse posteriormente. En caso de toxicidades que, en opinión del médico tratante, es poco probable que se vuelvan graves o mortales, como alopecia, alteración del gusto, cambios en las uñas, se puede continuar el tratamiento con la misma dosis sin reducción ni interrupción. Se debe advertir a los pacientes que toman capecitabina de la necesidad de interrumpir el tratamiento inmediatamente si se produce una toxicidad moderada o grave. Las dosis de capecitabina excluidas debido a la toxicidad no pueden sustituirse. Las siguientes son modificaciones de dosis recomendadas en caso de toxicidad:
Tabla 3 Programa de reducción de la dosis de capecitabina (ciclo de 3 semanas o tratamiento continuo)
* De acuerdo con los Criterios Comunes de Toxicidad (versión 1) del Grupo de Ensayos Clínicos del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (NCIC CGT) o los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Programa de Evaluación de la Terapia del Cáncer, Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., Versión 4.0 . Para síndrome mano-pie e hiperbilirrubinemia, ver sección 4.4.
Hematología
Pacientes con recuentos basales de neutrófilos
Modificaciones de la dosis por toxicidad cuando se utiliza capecitabina en un ciclo de 3 semanas en combinación con otros medicamentos.
Cuando se utiliza capecitabina en ciclos de 3 semanas en combinación con otros medicamentos, las modificaciones de la dosis por toxicidad deben realizarse de acuerdo con la tabla 3 anterior para capecitabina y de acuerdo con el Resumen de las Características del Producto correspondiente al otro o los otros medicamentos. .
Al comienzo del curso del tratamiento, si está indicado un aplazamiento del tratamiento para capecitabina o para el (los) otro (s) medicamento (s), la administración de todos los medicamentos debe posponerse hasta que se cumplan los requisitos para reanudar la administración de todos los medicamentos.
Durante el curso del tratamiento, para aquellas toxicidades que el médico tratante considere no relacionadas con la capecitabina, se debe continuar el tratamiento con capecitabina y ajustar la dosis del otro medicamento de acuerdo con la información de prescripción pertinente.
Si el (los) otro (s) medicamento (s) va a interrumpirse permanentemente, el tratamiento con capecitabina se puede reanudar una vez que se cumplan los requisitos para la reintroducción de capecitabina.
Este enfoque se aplica a todas las indicaciones y a todas las poblaciones especiales de pacientes.
Modificaciones de la dosis por toxicidad cuando se utiliza capecitabina como tratamiento continuo en combinación con otros medicamentos.
Las modificaciones de la dosis por toxicidad cuando se utiliza capecitabina como tratamiento continuo en combinación con otros medicamentos deben realizarse de acuerdo con la Tabla 3 anterior para capecitabina y de acuerdo con el Resumen de las Características del Producto correspondiente para el (los) otro (s) medicamento (s).
Ajustes de dosis en poblaciones particulares de pacientes:
Función hepática alterada
No hay datos suficientes de seguridad y eficacia para proporcionar una guía sobre los ajustes de dosis para pacientes con insuficiencia hepática. No hay datos sobre insuficiencia hepática por cirrosis o hepatitis.
Insuficiencia renal
Capecitabina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml / min [Cockcroft y Gault] al inicio del estudio). La incidencia de reacciones adversas de grado 3 o 4 en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml / min al inicio del estudio) es mayor que en la población total. Se recomienda una reducción del 75% para una dosis inicial de 1250 mg / m2. en pacientes con insuficiencia renal moderada al inicio del estudio. No se requiere una reducción de la dosis para una dosis inicial de 1000 mg / m2 en pacientes con insuficiencia renal moderada al inicio del estudio. dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 51-80 ml / min a Si el paciente desarrolla un evento adverso de grado 2, 3 o 4 durante el tratamiento, se debe realizar una monitorización cuidadosa y "La interrupción inmediata del tratamiento, y la siguiente dosis debe ajustarse como se indica en la Tabla 3 anterior. Si el aclaramiento de creatinina calculado cae durante el tratamiento nde menos de 30 ml / min, se debe suspender la administración de Xeloda. Estas recomendaciones sobre ajustes de dosis en caso de insuficiencia renal se aplican tanto al uso en monoterapia como en combinación (ver también la sección "Pacientes de edad avanzada" a continuación).
Personas mayores
No se requiere un ajuste de la dosis inicial cuando se usa capecitabina sola, sin embargo, los pacientes ≥ 60 años en comparación con los sujetos más jóvenes notificaron con mayor frecuencia reacciones adversas de grado 3 o 4 relacionadas con el tratamiento.
Cuando se utilizó capecitabina en combinación con otros agentes, los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) experimentaron más reacciones adversas al fármaco de grado 3 y 4, incluidas las que llevaron a la interrupción del tratamiento, que los pacientes más jóvenes. Se recomienda una estrecha monitorización de los pacientes ≥ 60 años.
- En combinación con docetaxel: Se observó una mayor incidencia de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de grado 3 o 4 y reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento en pacientes de 60 años o más (ver sección 5.1) .Una dosis inicial de capecitabina reducida al 75% (950 mg / m2 dos veces al día) en pacientes de 60 años o mayores. Si no se produce toxicidad en pacientes ≥ 60 años tratados con una dosis inicial reducida de capecitabina en combinación con docetaxel, la dosis de capecitabina puede aumentarse con precaución a 1250 mg / m2 dos veces diario.
Población pediátrica
No existe un uso relevante de capecitabina en la población pediátrica en las indicaciones de cáncer de colon, colorrectal, gástrico y de mama.
Método de administración
Los comprimidos de Xeloda deben tragarse con agua dentro de los 30 minutos posteriores al final de una comida.
04.3 Contraindicaciones
• Historial de reacciones graves o inesperadas a la terapia con fluoropirimidina.
• Hipersensibilidad a capecitabina oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 o al fluorouracilo.
• En pacientes con ausencia completa conocida de actividad de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) (ver sección 4.4).
• Durante el embarazo y la lactancia.
• En pacientes con formas graves de leucopenia, neutropenia o trombocitopenia.
• En pacientes con insuficiencia hepática grave.
• En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml / min).
• Durante el tratamiento con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, como brivudina (ver sección 4.5).
• Si existen contraindicaciones para alguno de los medicamentos del régimen combinado, ese medicamento no debe utilizarse.
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
los toxicidades limitantes de la dosis incluyen diarrea, dolor abdominal, náuseas, estomatitis y síndrome mano-pie (reacción cutánea mano-pie, eritrodisestesia palmo-plantar). La mayoría de las reacciones adversas son reversibles y no requieren la interrupción permanente del tratamiento, aunque puede ser necesario interrumpir o reducir la dosis.
Diarrea. Los pacientes con diarrea severa deben ser monitoreados de cerca y, en caso de deshidratación, deben administrarse líquidos y electrolitos. Se pueden administrar tratamientos antidiarreicos estándar (por ejemplo, loperamida). La diarrea de grado 2 de acuerdo con los Criterios Comunes de Toxicidad del NCIC significa un aumento de 4 a 6 descargas por día o descargas nocturnas, para la diarrea de grado 3 un aumento de 7 a 9 descargas por día o incontinencia y malabsorción, y para la diarrea de grado 4 y aumento de ≥10 descargas por día o diarrea con sangrado abundante o necesidad de apoyo parenteral. Si es necesario, se debe realizar una reducción de la dosis (ver sección 4.2).
Deshidración. La deshidratación se debe prevenir o corregir cuando ocurre. Los pacientes con anorexia, astenia, náuseas, vómitos o diarrea pueden deshidratarse rápidamente. La deshidratación puede causar insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con insuficiencia renal preexistente o cuando se administra capecitabina en combinación con fármacos nefrotóxicos conocidos. La insuficiencia renal aguda secundaria a la deshidratación podría ser potencialmente mortal. Si se produce una deshidratación de grado 2 (o superior), el tratamiento con capecitabina debe interrumpirse inmediatamente y corregir la deshidratación. El tratamiento no debe reanudarse hasta que el paciente haya sido rehidratado y cualquier causa precipitante corregida o controlada. Se deben realizar modificaciones de dosis para el evento adverso desencadenante según sea necesario (ver sección 4.2).
Síndrome mano-pie (también conocida como reacción cutánea mano-pie o eritrodisestesia palmoplantar o eritema de las extremidades inducido por quimioterapia). El síndrome mano-pie de grado 1 se define como entumecimiento, disestesia / parestesia, hormigueo, edema indoloro o eritema de manos y / o pies, y / o malestar que no impide las actividades normales del paciente.
El síndrome mano-pie de grado 2 se define como eritema doloroso y edema en las manos y / o pies y / o malestar que afecta las actividades diarias del paciente.
El síndrome mano-pie de grado 3 se define como descamación húmeda, ulceración, ampollas y dolor severo en las manos y / o pies y / o malestar intenso que imposibilita al paciente trabajar o realizar sus actividades diarias. Si la mano es de grado 2 o 3 -se produce el síndrome del pie, suspenda la administración de capecitabina hasta que la intensidad de los síntomas se resuelva o se reduzca a Grado 1. Tras la aparición del síndrome mano-pie de Grado 3, se deben reducir las dosis posteriores de capecitabina. Cuando se usa capecitabina y cisplatino en combinación, no se recomienda el uso de vitamina B6 (piridoxina) para el tratamiento profiláctico sintomático o secundario del síndrome mano-pie, ya que los casos publicados han demostrado que puede reducir la eficacia del cisplatino. Existe alguna evidencia de que el dexpantenol es eficaz para la profilaxis del síndrome mano-pie en pacientes tratados con Xeloda.
Cardiotoxicidad. La terapia con fluoropirimidina se ha asociado con cardiotoxicidad, incluyendo infarto de miocardio, angina, arritmia, shock cardiogénico, muerte súbita y cambios electrocardiográficos (incluidos casos muy raros de prolongación del intervalo QT). Estas reacciones adversas pueden ocurrir con mayor frecuencia en pacientes con antecedentes de arterias coronarias. Se han notificado casos de arritmia cardíaca (incluyendo fibrilación ventricular, torsades de pointes y bradicardia), angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y miocardiopatía en pacientes que toman capecitabina. Se debe tener especial precaución con angina de pecho significativa (ver sección 4.8).
Hipo o hipercalcemia. Se han notificado casos de hipo o hipercalcemia durante el tratamiento con capecitabina. Se debe tener especial precaución en pacientes con antecedentes preexistentes de hipo o hipercalcemia (ver sección 4.8).
Enfermedades del sistema nervioso central o periférico. Los pacientes con enfermedades del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo, metástasis cerebrales o neuropatía, deben ser vistos con precaución (ver sección 4.8).
Diabetes mellitus o alteraciones electrolíticas. Los pacientes con diabetes mellitus o alteraciones electrolíticas, dada la posibilidad de agravamiento durante el tratamiento con capecitabina, deben considerarse con precaución.
Anticoagulantes derivados de la cumarina. En un estudio de interacción con la administración de una dosis única de warfarina, hubo un aumento significativo en el AUC medio (+ 57%) de S-warfarina. Estos datos sugieren una "interacción, probablemente debido a" la inhibición de la isoenzima 2C9 del citocromo P450 por parte de capecitabina. Los pacientes que toman anticoagulantes orales derivados de cumarina junto con capecitabina deben ser monitoreados regularmente por la posible aparición de alteraciones en los parámetros de coagulación (INR o protrombina). tiempo) y la dosis de anticoagulantes debe ajustarse en consecuencia (ver sección 4.5).
Función hepática alterada. En ausencia de datos sobre seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática, se debe controlar de cerca el uso de capecitabina en pacientes con disfunción hepática leve a moderada, independientemente de la presencia o ausencia de metástasis hepáticas. La administración de capecitabina debe suspenderse si se producen elevaciones de bilirrubina relacionadas con el tratamiento superiores a 3,0 x LSN o elevaciones relacionadas con el tratamiento de las aminotransferasas hepáticas (ALT, AST) superiores a 2,5 x LSN. Se puede reanudar la monoterapia cuando la bilirrubina disminuye a ≤3,0 x LSN o las aminotransferasas hepáticas disminuyen a ≤2,5 x ULN.
Insuficiencia renal. La incidencia de reacciones adversas de grado 3 o 4 en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml / min) es mayor que en la población general (ver secciones 4.2 y 4.3).
Deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD): La toxicidad rara, inesperada y grave (p. Ej., Estomatitis, diarrea, mucositis, neutropenia y neurotoxicidad) asociada con el 5-FU se ha relacionado con un déficit en la actividad de la DPD.
Los pacientes con baja o nula actividad de DPD, una enzima involucrada en la descomposición del fluorouracilo, tienen un mayor riesgo de reacciones adversas graves, potencialmente mortales o mortales causadas por el fluorouracilo. Aunque la deficiencia de DPD no se puede identificar con precisión, se sabe que los pacientes con ciertas mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas del locus génico DPYD, que causan una ausencia completa o casi completa de la actividad enzimática de la DPD (según lo determinado por análisis de laboratorio), tienen el mayor riesgo de toxicidad potencialmente mortal o mortal y no deben tratarse con Xeloda (ver sección 4.3). No se encontró ninguna dosis segura para pacientes con una ausencia total de actividad de DPD.
Pacientes con deficiencia parcial de DPD (como aquellos con mutaciones heterocigotas en el DPYD) y para los que se considera que el beneficio de Xeloda supera sus riesgos (teniendo en cuenta la idoneidad de un régimen de quimioterapia alternativo sin fluopirimidina) debe tratarse con extrema precaución y controlarse con frecuencia con ajustes de dosis según la toxicidad. No hay datos suficientes para recomendar una dosis específica en pacientes con actividad DPD parcial medida por una prueba específica.
Pueden producirse toxicidades potencialmente mortales, como episodios de sobredosis aguda, en pacientes con deficiencia de DPD no identificada que son tratados con capecitabina (ver sección 4.9). En caso de toxicidad aguda de grado 2-4, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente. Se debe considerar la interrupción permanente del tratamiento en función de la evaluación clínica del inicio, la duración y la gravedad de las toxicidades observadas.
Complicaciones oftalmológicas: Los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar complicaciones oftalmológicas como queratitis y trastornos de la córnea, especialmente si tienen antecedentes de trastornos oculares. El tratamiento de los trastornos oculares debe iniciarse de forma clínicamente apropiada.
Reacciones cutáneas graves: Xeloda puede inducir reacciones cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. En pacientes que experimentan una reacción cutánea grave durante el tratamiento con Xeloda, este medicamento debe suspenderse de forma permanente.
Dado que este medicamento contiene lactosa anhidra como excipiente, los pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de la enzima lactasa de Lapp y malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Los estudios de interacciones solo se han realizado en adultos.
Interacciones con otros medicamentos:
Sustratos del citocromo P-450 2C9: Además de los estudios de warfarina, no se han realizado estudios formales de interacción fármaco-fármaco entre capecitabina y otros sustratos de CYP2C9. Se debe tener precaución al administrar capecitabina junto con sustratos 2C9 (por ejemplo, fenitoína). Ver también interacción con otros anticoagulantes derivados de cumarina y sección 4.4.
Anticoagulantes derivados de la cumarinaSe han notificado cambios en los parámetros de coagulación y / o hemorragias en pacientes tratados concomitantemente con capecitabina y anticoagulantes derivados de la cumarina, como warfarina y fenprocumón. Estas reacciones se produjeron durante un período de unos pocos días a varios meses después del inicio de la terapia con capecitabina y, en algunos casos, dentro de un mes después de la interrupción de la terapia con capecitabina. En un estudio clínico de interacción farmacocinética, tras la administración de una dosis única de 20 mg de warfarina, el tratamiento con capecitabina aumentó el AUC de S-warfarina en un 57% con un aumento del 91% en el INR. Dado que el metabolismo de la R-warfarina no se alteró, estos datos sugieren que capecitabina reduce la isoenzima 2C9 pero no tiene ningún efecto sobre las isoenzimas 1A2 y 3A4. Los pacientes que toman anticoagulantes derivados de cumarina concomitantemente con capecitabina deben ser monitoreados regularmente por la posible aparición de alteraciones en Los parámetros de coagulación (PT o INR) y la dosis de anticoagulantes deben ajustarse en consecuencia.
Fenitoína: Se han registrado aumentos en las concentraciones plasmáticas de fenitoína durante el uso concomitante de capecitabina y fenitoína, dando como resultado síntomas de intoxicación por fenitoína en casos individuales.Los pacientes que toman fenitoína concomitantemente con capecitabina deben ser monitoreados regularmente para detectar cualquier aparición de aumento de las concentraciones plasmáticas de fenitoína.
Ácido folínico / ácido fólico: Un estudio que involucró la combinación de capecitabina y ácido folínico mostró que el ácido folínico no tiene un efecto significativo sobre la farmacocinética de capecitabina y sus metabolitos. Sin embargo, el ácido folínico produce efectos sobre la farmacodinamia de la capecitabina, cuya toxicidad puede verse incrementada por el ácido folínico: la dosis máxima tolerada (MTD) de capecitabina en monoterapia en regímenes intermitentes es de 3000 mg / m2 por día, mientras que cuando la capecitabina se asoció con ácido folínico ( 30 mg por vía oral dos veces al día) la dosis máxima tolerada se redujo a solo 2000 mg / m2 por día. El aumento de la toxicidad puede ser relevante cuando se cambia de 5-FU / LV a un régimen basado en capecitabina. Debido a la similitud entre el ácido folínico y el ácido fólico, el aumento de la toxicidad también puede ser relevante con la suplementación de ácido fólico en el tratamiento de la deficiencia de folato. .
Sorivudina y análogos: Se ha informado de una interacción fármaco-fármaco clínicamente significativa entre sorivudina y 5-FU resultante de la inhibición por sorivudina de la dihidropirimidina deshidrogenasa. Esta interacción, que conduce a una mayor toxicidad por fluoropirimidina, es potencialmente fatal. Por esta razón, capecitabina no debe administrarse concomitantemente con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, como brivudina (ver sección 4.3). Debe observarse un período de descanso de al menos 4 semanas entre el final del tratamiento con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, como brivudina, y el inicio del tratamiento con capecitabina.
Antiácidos: Se investigó el efecto de un antiácido que contiene hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio sobre la farmacocinética de capecitabina. Hubo un ligero aumento en las concentraciones plasmáticas de capecitabina y un metabolito (5 "-DFCR); no hubo efecto sobre los 3 metabolitos principales (5 "-DFUR, 5-FU y FBAL).
Alopurinol: Se han observado interacciones del 5-FU con alopurinol, con una posible disminución de la eficacia del 5-FU. Debe evitarse el uso concomitante de alopurinol y capecitabina.
Interferón alfa: la dosis máxima tolerada (MTD) de capecitabina fue de 2000 mg / m2 por día cuando se tomó en combinación con interferón alfa-2a (3 MUI / m2 por día), en comparación con 3000 mg / m2 por día cuando se administró capecitabina sola.
Radioterapia: La dosis máxima tolerada (MTD) de capecitabina en monoterapia con el régimen intermitente es de 3000 mg / m2 por día, mientras que, cuando se combina con radioterapia para el cáncer de recto, la dosis máxima tolerada (MTD) de capecitabina es de 2000 mg / m2 por día, utilizando ya sea una dosis continua o una dosis diaria de lunes a viernes junto con el ciclo de tratamiento de radioterapia de 6 semanas.
Oxaliplatino: No hubo diferencias clínicamente significativas en la exposición a capecitabina o sus metabolitos, platino libre o platino total cuando se administró capecitabina en combinación con oxaliplatino o en combinación con oxaliplatino y bevacizumab.
Bevacizumab: No hubo ningún efecto clínicamente significativo de bevacizumab sobre los parámetros farmacocinéticos de capecitabina o sus metabolitos en presencia de oxaliplatino.
Interacción con la comida
En todos los estudios clínicos, se recomendó a los pacientes que tomaran capecitabina en los 30 minutos posteriores a una comida. Dado que los datos actuales de seguridad y eficacia se basan en la administración del medicamento con alimentos, se recomienda que capecitabina se administre con alimentos. La administración con alimentos reduce la velocidad de absorción de capecitabina (ver sección 5.2).
04.6 Embarazo y lactancia
Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres
Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que eviten el riesgo de embarazo durante el tratamiento con capecitabina. Si se produce un embarazo durante el tratamiento con capecitabina, se debe informar a la paciente del riesgo potencial para el feto. Se debe utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento.
El embarazo
No se han realizado estudios con capecitabina en mujeres embarazadas; sin embargo, se puede suponer que la capecitabina, cuando se administra a mujeres embarazadas, puede causar daño al feto. En estudios de toxicidad reproductiva en animales, la administración de capecitabina resultó en letalidad embrionaria y teratogenicidad. Estos resultados son los efectos esperados de los derivados de fluoropirimidina. Capecitabina está contraindicada durante el embarazo.
Hora de la comida
Se desconoce si la capecitabina se excreta en la leche materna. Se encontraron cantidades significativas de capecitabina y sus metabolitos en la leche de ratón lactante, por lo que se debe interrumpir la lactancia durante el período de tratamiento con capecitabina.
Fertilidad
No hay datos sobre Xeloda y su impacto en la fertilidad. Los estudios fundamentales de Xeloda incluyeron mujeres en edad fértil y hombres solo si estaban dispuestos a utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante todo el estudio y durante un período razonable a partir de entonces.
Se observaron efectos sobre la fertilidad en estudios con animales (ver sección 5.3).
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Capecitabina tiene una influencia leve o moderada sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas. La capecitabina puede provocar mareos, fatiga y náuseas.
04.8 Efectos indeseables
Resumen del perfil de seguridad
El perfil de seguridad general de capecitabina se basa en datos de más de 3000 pacientes tratados con capecitabina sola o con capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Los perfiles de seguridad de la monoterapia con capecitabina en poblaciones de pacientes con cáncer de mama metastásico, cáncer colorrectal metastásico y cáncer de colon adyuvante son similares. Consulte la sección 5.1 para obtener detalles sobre los estudios principales, incluidos los diseños de los estudios y los resultados clave de eficacia.
Las reacciones adversas al medicamento (RAM) relacionadas con el tratamiento notificadas con más frecuencia y / o clínicamente relevantes fueron trastornos gastrointestinales (especialmente diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis), síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmoplantar), fatiga, astenia, anorexia, cardiotoxicidad, empeoramiento de la función renal cuando la función ya estaba previamente alterada y trombosis / embolia.
Resumen de reacciones adversas en forma tabular
Las reacciones adversas consideradas por el investigador como posible, probable o remotamente relacionadas con la administración de capecitabina se enumeran en la Tabla 4 para tomar capecitabina sola y en la Tabla 5 para tomar capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Los siguientes términos se utilizan para clasificar las RAM según su frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100,
Monoterapia con capecitabina:
La Tabla 4 enumera las reacciones adversas asociadas con el uso de capecitabina en monoterapia según un análisis agrupado de los datos de seguridad de tres estudios principales que incluyeron más de 1900 pacientes (estudios M66001, SO14695 y SO14796). Las RAM se incluyeron en el grupo de frecuencias específicas según la "incidencia global derivada del análisis agregado".
Tabla 4 Resumen de RAM relacionadas notificadas en pacientes tratados con capecitabina en monoterapia.
Capecitabina en terapia combinada:
La Tabla 5 enumera las RAM relacionadas con el uso de capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones según los datos de seguridad de más de 3000 pacientes. Las RAM se han incluido en el grupo de frecuencia específico (muy común o común) en base a la incidencia más alta observados en los ensayos clínicos pivotales y solo si son adicionales a los observados con capecitabina en monoterapia o si pertenecen a un grupo de frecuencia más alta que con capecitabina en monoterapia (ver tabla 4). Las reacciones adversas poco frecuentes notificadas para capecitabina en terapia combinada concuerdan con las reacciones adversas notificadas para capecitabina en monoterapia o en monoterapia con medicamentos combinados (en la bibliografía y / o en su respectivo resumen de características del producto).
Algunas de las reacciones adversas son reacciones que se observan con frecuencia con el medicamento combinado (por ejemplo, neuropatía sensorial periférica con docetaxel u oxaliplatino, hipertensión con bevacizumab); sin embargo, no se puede excluir el empeoramiento inducido por el tratamiento con capecitabina.
Tabla 5 Resumen de reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con capecitabina en terapia combinada además de las observadas con capecitabina sola o observadas en un grupo de frecuencia más alta que con capecitabina sola.
+ Para cada término, la frecuencia se calculó sobre la base de las ADR de todos los grados. Para los términos marcados con un "+", la frecuencia se calculó sobre la base de las reacciones adversas de grado 3-4. Las RAM se incluyeron según la incidencia más alta observada en los ensayos clínicos de terapia combinada fundamental.
Descripción de una selección de reacciones adversas
Síndrome mano-pie (ver sección 4.4):
En estudios de capecitabina en monoterapia (incluidos estudios de terapia adyuvante en cáncer de colon, tratamiento del cáncer colorrectal metastásico y tratamiento del cáncer de mama), con 1250 mg / m2 de capecitabina dos veces al día en los días 1 a 14 cada tres semanas, síndrome mano-pie de cualquier grado. se observó con una frecuencia que oscilaba entre el 53% y el 60%; en el grupo de capecitabina / docetaxel para el tratamiento del cáncer de mama metastásico, la frecuencia fue del 63%. En la terapia de combinación con capecitabina, con capecitabina 1000 mg / m2 dos veces al día los días 1 a 14 cada tres semanas, se observó cualquier grado de síndrome mano-pie con una frecuencia que varía entre el 22% y el 30%.
Como parte de un metaanálisis de 14 ensayos clínicos, con datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina en monoterapia o capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones (cáncer de colon, colorrectal, gástrico y de mama), síndrome mano-pie de se produjo cualquier grado en 2066 pacientes (43%) después de una mediana de 239 días (IC del 95%: 201, 288) desde el inicio del tratamiento con capecitabina. En todos los estudios combinados hubo una "asociación estadísticamente significativa entre las siguientes covariables y un mayor riesgo de desarrollar síndrome mano-pie: aumento en la dosis inicial de capecitabina (gramo), disminución en la dosis acumulada de capecitabina (0,1 * kg), aumento relativo intensidad de la dosis en las primeras 6 semanas, mayor duración del tratamiento del estudio (semanas), edad avanzada (incrementos de 10 años), sexo femenino y buen estado funcional ECOG basal (0 vs ≥1).
Diarrea (ver sección 4.4).:
Capecitabina puede inducir la aparición de diarrea, que se ha observado hasta en el 50% de los pacientes.
Los resultados de un metanálisis de 14 estudios clínicos con datos de más de 4700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados hubo una "asociación estadísticamente significativa entre las siguientes covariables y un mayor riesgo de desarrollar diarrea: aumento de la dosis inicial de capecitabina (gramo), mayor duración del tratamiento del estudio (semanas), edad avanzada (incrementos de 10 años) y sexo femenino. Se observó una asociación estadísticamente significativa entre las siguientes covariables y una reducción del riesgo de desarrollar diarrea: aumento de la dosis acumulada de capecitabina (0,1 * kg) y aumento de la intensidad de la dosis relativa en las primeras 6 semanas.
Cardiotoxicidad (ver sección 4.4):
Además de las reacciones adversas descritas en las tablas 4 y 5, basadas en un "análisis combinado de datos de seguridad clínica de 7 estudios clínicos que incluyeron 949 pacientes (2 estudios de fase III y 5 estudios de fase II en cáncer colorrectal metastásico) y en cáncer de mama metastásico), Se han observado las siguientes RAM con una incidencia inferior al 0,1% en asociación con el uso de capecitabina sola: miocardiopatía, insuficiencia cardíaca, muerte súbita y extrasístoles ventriculares.
Encefalopatía:
Además de las reacciones adversas descritas en las tablas 4 y 5, sobre la base del análisis combinado antes mencionado de los datos de seguridad clínica de 7 estudios clínicos, el uso de capecitabina sola también se asoció con encefalopatía, con una incidencia de menos del 0,1%.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada (ver sección 4.2):
Un "análisis de los datos de seguridad en pacientes ≥ 60 años tratados con capecitabina en monoterapia y un" análisis de pacientes tratados con la combinación terapéutica de capecitabina y docetaxel mostró una mayor incidencia de reacciones adversas de grado 3 y 4 relacionadas con el tratamiento y relacionadas con el tratamiento reacciones adversas graves en comparación con pacientes menores de 60 años. Además, los pacientes ≥ 60 años tratados con capecitabina y docetaxel interrumpieron el tratamiento prematuramente debido a reacciones adversas más frecuentes que los pacientes menores de 60 años.
Los resultados de un metanálisis de 14 estudios clínicos con datos de más de 4700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados hubo una "asociación estadísticamente significativa entre" el avance en la edad (incrementos de 10 años) y un mayor riesgo de desarrollar síndrome mano-pie y diarrea, y un riesgo reducido de desarrollar neutropenia.
Sexo
Los resultados de un metanálisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados había una "asociación estadísticamente significativa entre el sexo femenino y un mayor riesgo de desarrollar el síndrome. diarrea y un riesgo reducido de desarrollar neutropenia.
Pacientes con insuficiencia renal (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.2):
Un análisis de los datos de seguridad en pacientes tratados con capecitabina en monoterapia (cáncer colorrectal) con insuficiencia renal al inicio del estudio mostró una mayor incidencia de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de grado 3 y 4 en comparación con pacientes con insuficiencia renal normal (36% en pacientes sin insuficiencia renal n = 268 vs 41% en deficiencia leve n = 257 y 54% en moderada n = 59, respectivamente) (ver sección 5.2). Se observó un aumento en la tasa de reducción de la dosis (44%) en pacientes con insuficiencia renal moderada frente al 33% y 32% en pacientes con insuficiencia renal leve o nula y un aumento en la interrupción prematura del tratamiento (21% de interrupciones durante las dos primeras ciclos) frente al 5% y el 8% en pacientes con escasa o nula insuficiencia renal.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento.Se invita a los profesionales sanitarios a notificar cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación www .agenziafarmaco.gov .it / it / responsable.
04.9 Sobredosis
Las manifestaciones de sobredosis aguda incluyen náuseas, vómitos, diarrea, mucositis, irritación gastrointestinal y sangrado, así como depresión de la médula ósea. El manejo clínico de la sobredosis debe realizarse mediante terapia convencional e intervención médica de apoyo con el fin de corregir las manifestaciones clínicas presentes y prevenir las posibles complicaciones de las mismas.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: citostático (antimetabolito).
Código ATC: L01BC06.
La capecitabina es un carbamato de fluoropirimidina no citotóxico que actúa como un precursor administrable por vía oral de la forma citotóxica 5-fluorouracilo (5-FU). La capecitabina se activa mediante varios pasos enzimáticos (ver sección 5.2). La enzima involucrada en la conversión final a 5-FU, la timidina fosforilasa (ThyPase), se encuentra en los tejidos tumorales, pero también en los tejidos normales, aunque generalmente en una concentración más baja. efecto sinérgico en combinación con docetaxel, que puede estar relacionado con la hiperegulación de la timidina fosforilasa por docetaxel.
Se ha observado que el metabolismo del 5-FU en la vía anabólica bloquea la reacción de metilación del ácido desoxiuridílico al ácido timidílico, interfiriendo así en la síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN). La incorporación de 5-FU también conduce a la inhibición de la síntesis de ARN y proteínas. Dado que el ADN y el ARN son esenciales para la división y el crecimiento celular, el 5-FU puede provocar una deficiencia de timidina que provoca un crecimiento desequilibrado y muerte celular. Los efectos de la privación de ADN y ARN son particularmente marcados en las células que crecen más rápido y metabolizan el 5-FU más rápido.
Cáncer de colon y colorrectal:
Monoterapia con capecitabina en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon
Los datos de un ensayo clínico de fase III controlado, aleatorizado y multicéntrico en pacientes con cáncer de colon en estadio III (Dukes C) respaldan el uso de capecitabina como terapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon (estudio X-ACT, M66001). En este estudio, 1987 los pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con capecitabina (1250 mg / m2 dos veces al día durante 2 semanas, seguido de 1 semana de descanso, como ciclos de 3 semanas durante 24 semanas) o 5-FU y leucovorina (esquema de Mayo Clinic: 20 mg / m2 de leucovorina IV seguido de un bolo de 5-FU de 425 mg / m2 IV, en los días 1 a 5, cada 28 días durante 24 semanas). Capecitabina fue al menos equivalente a 5-FU / LV IV en la supervivencia libre de enfermedad en la población según el protocolo (HR 0,92; IC del 95%: 0,80-1,06). La supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global mostraron un HR de 0,88 (IC del 95%: 0,77-1,01; p = 0,068) y 0,86 (IC del 95%: 0,74-1,01; p = 0,060) respectivamente. La mediana de seguimiento en el momento del análisis fue de 6,9 años En un análisis de Cox multivariado previamente planificado, se demostró la superioridad de capecitabina sobre 5-FU / bolo de LV. Los siguientes factores se predefinieron en el análisis estadístico para su inclusión en el modelo: edad, tiempo desde la cirugía hasta la aleatorización, sexo, niveles de CEA basales, ganglios linfáticos basales y país. En toda la población aleatorizada, la capecitabina demostró ser superior al 5-FU / LV tanto en términos de supervivencia libre de enfermedad (HR: 0,849; IC del 95%: 0,739-0,976; p = 0,0212) como en términos de supervivencia global (HR : 0,828; IC del 95%: 0,705-0,971; p = 0,0203).
Terapia combinada en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon.
Los datos de un ensayo clínico de fase III multicéntrico, aleatorizado y controlado en pacientes con cáncer de colon en estadio III (Dukes C) respaldan el uso de capecitabina en combinación con oxaliplatino (XELOX) como tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon (estudio NO16968).En este estudio, 944 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con capecitabina (1000 mg / m2 dos veces al día durante 2 semanas, seguido de 1 semana de descanso, como ciclos de 3 semanas durante 24 semanas) en combinación con oxaliplatino (130 mg / m2 por perfusión intravenosa). durante 2 horas el día 1 cada 3 semanas); Se aleatorizaron 942 pacientes para recibir 5-FU en bolo y leucovorina. En el análisis primario para la SLE en la población ITT, XELOX demostró ser significativamente superior al 5-FU / LV (HR = 0,80, IC del 95% = [0,69; 0,93]; p = 0, 0045). La tasa de SSE fue del 71% en el grupo de XELOX en comparación con el 67% en el grupo de 5-FU / LV. El análisis realizado para el criterio de valoración secundario de RFS respalda estos resultados con un HR de 0,78 (IC del 95% = [0,67; 0,92]; p = 0,0024) en el grupo de XELOX en comparación con el grupo de 5-FU / LV. XELOX demostró una tendencia de superioridad en términos de SG con un HR de 0,87 (IC del 95% = [0,72; 1,05]; p = 0,1486) que se traduce en una reducción del 13% en el riesgo de muerte. La SG a 5 años fue de 78% para XELOX versus 74% para 5-FU / LV. Los datos de eficacia se basan en una mediana del tiempo de observación de 59 meses para SG y 57 meses para SLE. La tasa de retiro del estudio por eventos adversos fue mayor en el grupo de XELOX (21%) que en el grupo de monoterapia de 5-FU / LV (9%) en la población ITT.
Monoterapia con capecitabina en el cáncer colorrectal metastásico
Los datos de dos ensayos clínicos de fase III controlados, aleatorizados, multicéntricos y de diseño similar (SO14695: SO14796) respaldan el uso de capecitabina para el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico. En estos estudios, se aleatorizaron 603 pacientes para recibir tratamiento con capecitabina (1250 mg). / m2 dos veces al día durante 2 semanas, seguido de un descanso de 1 semana y administrado en ciclos de 3 semanas) .604 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con 5-FU y leucovorina (régimen Mayo: 20 mg / m2 de leucovorina iv seguido de 425 mg / m2 en bolo intravenoso de 5-FU, en los días 1 a 5, cada 28 días (investigador) fueron: 25,7% (capecitabina) versus 16,7% (régimen de Mayo); pag
Terapia combinada en el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico
Los datos de un ensayo clínico de fase III multicéntrico, aleatorizado y controlado (NO16966) respaldan el uso de capecitabina en combinación con oxaliplatino o en combinación con oxaliplatino y bevacizumab para el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico. - parte del brazo en la que 634 pacientes fueron aleatorizados a dos regímenes de tratamiento diferentes, es decir, XELOX o FOLFOX-4, y una parte posterior factorial 2x2 en la que 1401 pacientes fueron aleatorizados a cuatro regímenes de tratamiento diferentes. tratamiento, es decir, XELOX más placebo, FOLFOX-4 más placebo, XELOX más bevacizumab y FOLFOX-4 más bevacizumab Consulte la tabla 6 para conocer los regímenes de tratamiento.
Tabla 6 Regímenes de tratamiento en el estudio NO16966 (mCRC)
En la comparación general, se demostró la no inferioridad de los brazos que contienen XELOX en comparación con los que contienen FOLFOX-4 en términos de supervivencia libre de progresión en la población de pacientes elegibles y la población por intención de tratar (ver tabla 7). Los resultados indican que XELOX es equivalente a FOLFOX-4 en términos de supervivencia general (ver Tabla 7). La comparación de XELOX más bevacizumab versus FOLFOX-4 más bevacizumab consistió en un "análisis exploratorio planificado previamente. Al comparar estos subgrupos de tratamiento, XELOX más bevacizumab fue similar a FOLFOX-4 más bevacizumab en términos de supervivencia libre de progresión (índice de riesgo 1.01; 97,5% IC: 0,84 - 1,22). La mediana de seguimiento en el momento de los análisis primarios en la población por intención de tratar fue de 1,5 años; los datos derivados de los realizados después de un año adicional de seguimiento también se incluyen en la tabla 7 Sin embargo, el análisis de la SLP durante el tratamiento no confirmó los resultados del análisis de la SLP y la SG general: el índice de riesgo de XELOX frente a FOLFOX -4 fue de 1,24 con un IC del 97,5%: 1,07 - 1,44. Aunque los análisis de sensibilidad muestran que las diferencias en la planificación del régimen y el tiempo de evaluación del tumor afectan el análisis continuo de la SLP del tratamiento, no se encontró una explicación definitiva para esto resultado.
Tabla 7 Resultados clave de eficacia para el análisis de no inferioridad del estudio NO16966
* PPE = población de pacientes elegibles; ** ITT = población por intención de tratar.
En un estudio de fase III, aleatorizado, controlado (CAIRO), se investigó el efecto del uso de capecitabina a una dosis inicial de 1000 mg / m2 durante 2 semanas cada 3 semanas en combinación con irinotecán para el tratamiento de primera línea. De pacientes con cáncer colorrectal metastásico. cáncer. Se aleatorizaron 820 pacientes para recibir tratamiento secuencial (n = 410) o combinado (n = 410). El tratamiento secuencial consistió en un tratamiento de primera línea con capecitabina (1250 mg / m2 dos veces al día durante 14 días), una segunda línea con irinotecán (350 mg / m2 el día 1) y una tercera línea con la combinación de capecitabina (1000 mg / m2 dos veces al día durante 14 días) y oxaliplatino (130 mg / m2 el día 1). El tratamiento combinado consistió en un tratamiento de primera línea con capecitabina (1000 mg / m2 dos veces al día durante 14 días) combinado con irinotecán (250 mg / m2 el día 1 ) (XELIRI) y una segunda línea con capecitabina (1000 mg / m2 dos veces al día durante 14 días) más oxaliplatino (130 mg / m2 el día 1). Se administraron a intervalos de 3 semanas. En el tratamiento de primera línea, la mediana de progresión -La supervivencia libre en la población por intención de tratar fue de 5,8 meses (IC del 95%; 5,1 - 6,2 meses) para la monoterapia con capecitabina y de 7,8 meses (IC del 95%: 7,0 - 8,3 meses; p = 0,0002) para XELIRI. esto se asoció con una mayor incidencia de toxicidad gastrointestinal y neutropenia durante el tratamiento de primera línea con XELIRI (26% y 11% para XELIRI y capecitabina de primera línea, respectivamente).
En tres estudios aleatorizados en pacientes con cáncer colorrectal metastásico, se comparó el régimen XELIRI con 5-FU + irinotecán (FOLFIRI). Los regímenes de XELIRI incluyeron capecitabina 1000 mg / m2 dos veces al día los días 1 a 14 de un ciclo de tres semanas combinado con irinotecán 250 mg / m2 el día 1. En el estudio más grande (BICC-C), los pacientes fueron aleatorizados para tratamiento con FOLFIRI (n = 144), bolo de 5-FU (mIFL) (n = 145) o XELIRI (n = 141) y luego aleatorizado a celecoxib doble ciego o placebo. La mediana de SLP fue de 7,6 meses para FOLFIRI, 5,9 meses para mIFL (p = 0,004 en comparación con FOLFIRI) y 5,8 meses para XELIRI (p = 0,015). La mediana de SG fue de 23,1 meses para FOLFIRI, 17,6 meses para mIFL (p = 0,09) y 18,9 meses para XELIRI (p = 0,27). Los pacientes tratados con XELIRI experimentaron una toxicidad gastrointestinal excesiva en comparación con los tratados con FOLFIRI (48% y 14% de diarrea para XELIRI y FOLFIRI, respectivamente).
En el estudio EORTC, los pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento abierto con FOLFIRI (n = 41) o XELIRI (n = 44) y luego aleatorizados para recibir celecoxib doble ciego o placebo. La mediana de SLP y la supervivencia general (SG) fueron menores para XELIRI en comparación con FOLFIRI (SLP 5,9 frente a 9,6 meses y SG 14,8 frente a 19,9 meses); Además, se han notificado tasas excesivas de diarrea en pacientes que reciben el régimen XELIRI (41% XELIRI; 5,1% FOLFIRI).
En el estudio publicado por Skof et al., los pacientes fueron aleatorizados para recibir FOLFIRI o XELIRI. La tasa de respuesta global fue del 49% en el grupo de XELIRI y del 48% en el grupo de FOLFIRI (p = 0,76). Al final del tratamiento, el 37% de los pacientes del grupo de XELIRI y el 26% de los pacientes del grupo de FOLFIRI no presentaban signos de enfermedad (p = 0,56). La toxicidad fue similar entre los tratamientos, con la excepción de la neutropenia, que se notificó con mayor frecuencia en pacientes tratados con FOLFIRI.
Montagnani y col. utilizaron los resultados de los tres estudios antes mencionados para proporcionar un "análisis global de los ensayos aleatorios que comparan los regímenes terapéuticos FOLFIRI y XELIRI en el tratamiento del CCRm". Se asoció una reducción significativa en el riesgo de progresión de la enfermedad con el tratamiento con FOLFIRI (HR 0,76; IC del 95%: 0,62-0,95; p
Datos de un ensayo clínico aleatorizado (Souglakos et al., 2012) las comparaciones entre FOLFIRI + bevacizumab y XELIRI + bevacizumab no mostraron diferencias significativas en términos de SLP y SG entre tratamientos. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con FOLFIRI más bevacizumab (grupo A, n = 167) o XELIRI más bevacizumab (grupo B, n = 166). Para el brazo B, el régimen XELIRI utilizó capecitabina 1000 mg / m2 dos veces al día durante 14 días + irinotecán 250 mg / m2 el día 1. Para el tratamiento con FOLFIRI-Bev y el tratamiento con XELIRI-Bev, respectivamente, la mediana de supervivencia libre de progresión ( SLP), la supervivencia global y las tasas de respuesta fueron las siguientes: 10,0 meses y 8,9 meses (p = 0,64); 25,7 meses y 27,5 meses (p = 0,55); 45,5% y 39,8% (p = 0,32). Los pacientes tratados con XELIRI + bevacizumab informaron una incidencia significativamente mayor de diarrea, neutropenia febril y reacciones cutáneas de manos y pies en comparación con los pacientes tratados con FOLFIRI + bevacizumab con retrasos del tratamiento, reducciones de dosis e interrupciones del tratamiento significativamente mayores.
Los datos de un estudio de fase II, multicéntrico, aleatorizado y controlado (AIO KRK 0604) respaldan el uso de capecitabina a una dosis inicial de 800 mg / m2 durante 2 semanas cada 3 semanas en combinación con irinotecán y bevacizumab para el tratamiento. pacientes con cáncer colorrectal metastásico.
120 pacientes fueron aleatorizados a un régimen modificado de XELIRI con capecitabina 800 mg / m2 dos veces al día durante dos semanas seguidas de 7 días de reposo), irinotecán (200 mg / m2 en perfusión de 30 minutos el día 1 cada 3 semanas) y bevacizumab (7,5 mg / kg infundidos durante 30 a 90 minutos el día 1 cada 3 semanas); 127 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con capecitabina (1000 mg / m2 dos veces al día durante dos semanas seguidas de 7 días de reposo), oxaliplatino (130 mg / m2 como perfusión de 2 horas el día 1 cada 3 semanas) y bevacizumab (7,5 mg / kg infundido durante 30 a 90 minutos el día 1 cada 3 semanas). Tras una duración media de seguimiento para la población de estudio de 26,2 meses, las respuestas al tratamiento fueron las siguientes:
Tabla 8 Resultados de eficacia del estudio AIO KRK
Terapia combinada en el tratamiento de segunda línea del cáncer colorrectal metastásico
Los datos de un ensayo clínico controlado, aleatorizado, multicéntrico de fase III (NO16967) respaldan el uso de capecitabina en combinación con oxaliplatino para el tratamiento de segunda línea del cáncer colorrectal metastásico. En este estudio, 627 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que habían recibido tratamiento previo con irinotecán en combinación con un régimen basado en fluoropirimidina como tratamiento de primera línea fueron aleatorizados al tratamiento con XELOX o FOLFOX-4. Para el régimen de dosificación de XELOX y FOLFOX-4 (sin la adición de placebo o bevacizumab), ver tabla 6. Se demostró que XELOX no es inferior a FOLFOX-4 en términos de supervivencia libre de progresión en el protocolo y la población por intención de tratar (ver tabla 9). Los resultados indican que XELOX es equivalente a FOLFOX -4 en términos de supervivencia general (ver tabla 9). La mediana de seguimiento en el momento de los análisis primarios en la población por intención de tratar fue a los 2,1 años; Los datos de los análisis realizados después de otros 6 meses de seguimiento también se incluyen en la tabla 9.
Tabla 9 Resultados clave de eficacia para el análisis de no inferioridad del estudio NO16967
* PPP = población por protocolo; ** ITT = población por intención de tratar.
Cáncer gástrico avanzado:
Los datos de un ensayo clínico fase III multicéntrico, aleatorizado y controlado en pacientes con cáncer gástrico avanzado respaldan el uso de capecitabina en el tratamiento de primera línea del cáncer gástrico avanzado (ML17032). En este estudio, se aleatorizaron 160 pacientes. Tratamiento con capecitabina ( 1000 mg / m2 dos veces al día durante 2 semanas seguidas de 7 días de reposo) y cisplatino (80 mg / m2 en perfusión de 2 horas cada 3 semanas). Un total de 156 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con 5-FU (800 mg / m2 por día, como perfusión continua desde el día 1 al día 5 cada 3 semanas) y cisplatino (80 mg / m2 como perfusión de 2 horas el día 1 cada 3 semanas). Capecitabina en combinación con cisplatino ha demostrado no inferioridad a 5-FU en combinación con cisplatino en términos de supervivencia libre de progresión en el análisis por protocolo (HR 0,81; IC del 95%: 0,63 - 1,04). La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 5,6 meses (capecitabina + cisplatino) en comparación con 5,0 meses (5-FU + cisplatino). El cociente de riesgos instantáneos para la duración de la supervivencia (supervivencia global) fue similar al cociente de riesgos instantáneos para la supervivencia libre de progresión (HR 0,85; IC del 95%: 0,64 - 1,13). La mediana de duración de la supervivencia fue de 10,5 meses (capecitabina + cisplatino) en comparación con 9,3 meses (5-FU + cisplatino).
Los datos de un ensayo clínico de fase III, multicéntrico, aleatorizado que compara capecitabina con 5-FU y oxaliplatino y cisplatino en pacientes con cáncer gástrico avanzado respaldan el uso de capecitabina en el tratamiento de primera línea del cáncer gástrico avanzado (REAL-2). estudio, 1002 pacientes fueron aleatorizados con un diseño factorial 2x2 a uno de los siguientes 4 brazos:
- ECF: epirrubicina (50 mg / m2 en bolo el día 1 cada 3 semanas), cisplatino (60 mg / m2 en perfusión de 2 horas el día 1 cada 3 semanas) y 5-FU (200 mg / m2 administrados diariamente mientras continúa una infusión a través del catéter central).
- ECX: epirrubicina (50 mg / m2 como bolo el día 1 cada 3 semanas), cisplatino (60 mg / m2 como perfusión de 2 horas el día 1 cada 3 semanas) y capecitabina (625 mg / m2 dos veces al día como tratamiento continuo).
- EOF: epirrubicina (50 mg / m2 en bolo el día 1 cada 3 semanas), oxaliplatino (130 mg / m2 en perfusión de 2 horas el día 1 cada 3 semanas) y 5-FU (200 mg / m2 administrados diariamente mientras continúa una infusión a través del catéter central).
- EOX: epirrubicina (50 mg / m2 en bolo el día 1 cada 3 semanas), oxaliplatino (130 mg / m2 en perfusión de 2 horas el día 1 cada 3 semanas) y capecitabina (625 mg / m2 dos veces al día como tratamiento continuo).
Los análisis primarios de eficacia en la población por protocolo demostraron no inferioridad en la supervivencia general para los regímenes que contienen capecitabina en comparación con los regímenes basados en 5-FU (HR 0,86; IC del 95%: 0,8-0,0, 99) y para los regímenes que contienen oxaliplatino en comparación a regímenes basados en cisplatino (HR 0,92; IC del 95%: 0,80 - 1,1). La mediana de supervivencia global fue de 10,9 meses en los regímenes basados en capecitabina y de 9,6 meses en los que contenían 5-FU. La mediana de supervivencia global fue de 10,0 meses en los regímenes basados en cisplatino y de 10,4 meses en los regímenes basados en oxaliplatino.
La capecitabina también se ha utilizado en combinación con oxaliplatino en el tratamiento del cáncer gástrico avanzado. Los estudios con capecitabina en monoterapia indican que la capecitabina presenta actividad en el cáncer gástrico avanzado.
Cáncer de estómago, colon y colorrectal avanzado: metaanálisis
Un metanálisis de seis estudios clínicos (estudios SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) respalda el uso de capecitabina como sustituto del 5-FU solo y en el tratamiento combinado del cáncer gastrointestinal. El análisis agrupado incluye 3097 pacientes tratados con regímenes que contienen capecitabina y 3074 pacientes tratados con regímenes que contienen 5-FU. La mediana de supervivencia global fue de 703 días (IC del 95%: 671; 745) en pacientes tratados con regímenes que contienen capecitabina y de 683 días (IC del 95%: 646; 715) en aquellos tratados con regímenes que contienen 5-FU. La razón de riesgo para la supervivencia general fue 0,94 (IC del 95%: 0,89; 1,00, p = 0,0489), lo que indica que los regímenes que contienen capecitabina no son inferiores a los que contienen 5-FU.
Cáncer de mama
Terapia de combinación con capecitabina y docetaxel en cáncer de mama localmente avanzado o metastásico
Los datos de un ensayo clínico de fase III, multicéntrico, aleatorizado y controlado respaldan el uso de capecitabina en combinación con docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico progresivo tras el fracaso de la quimioterapia citotóxica que incluía una "antraciclina". En este estudio, 255 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con capecitabina (1250 mg / m2 dos veces al día durante 2 semanas seguidas de un período de descanso de 1 semana y docetaxel 75 mg / m2 como perfusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas). 256 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con docetaxel solo (100 mg / m2 en una infusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas). La supervivencia fue superior en el grupo de combinación de capecitabina + docetaxel (p = 0,0126). La mediana de supervivencia fue de 442 días (capecitabina + docetaxel) en comparación con 352 días (docetaxel solo). Las tasas de respuesta objetiva global en toda la población aleatorizada (evaluación del investigador) fueron: 41,6% (capecitabina + docetaxel) frente a 29,7% (docetaxel solo); p = 0,0058. El tiempo hasta la progresión de la enfermedad fue superior en el grupo de combinación de capecitabina + docetaxel ( pag
Monoterapia con capecitabina después del fracaso del taxano y una quimioterapia que contiene antraciclina y cuando no está indicada la terapia con antraciclinas.
Los datos de dos ensayos clínicos multicéntricos de fase II respaldan el uso de capecitabina en monoterapia para el tratamiento de pacientes que progresan después del fracaso de la quimioterapia que incluía taxanos y una antraciclina, o para los que no está indicado ningún tratamiento adicional. Antraciclinas. En estos estudios, un total de de 236 pacientes fueron tratados con capecitabina (1250 mg / m2 dos veces al día durante 2 semanas seguidas de un período de descanso de 1 semana). Las tasas de respuesta objetiva generales (evaluación del investigador) fueron del 20% (primer estudio) y del 25% (segundo estudio). la progresión fue de 93 y 98 días La mediana de supervivencia fue de 384 y 373 días.
Todas las indicaciones:
Un metaanálisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina sola o en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones (cáncer de colon, colorrectal, gástrico y de mama) mostró una supervivencia global más prolongada en pacientes tratados con capecitabina que desarrollaron síndrome mano-pie que en los pacientes que no lo hicieron: mediana de supervivencia global 1100 días (IC del 95%: 1007, 1200) frente a 691 días (IC del 95%: 638; 754) con una razón de riesgo de 0,61 (IC del 95%: 0,56 , 0,66).
Población pediátrica:
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de realizar estudios con Xeloda en todas las subclases de la población pediátrica en adenocarcinoma de colon y recto, adenocarcinoma gástrico y cáncer de mama (ver sección 4.2 para obtener información sobre "uso pediátrico).
05.2 Propiedades farmacocinéticas
Se evaluó la farmacocinética de capecitabina en un rango de dosis de 502-3514 mg / m2 / día. Los parámetros de capecitabina, 5 "-desoxi-5-fluorocitidina (5" -DFCR) y 5 "-desoxi-5-fluorouridina (5" DFUR) medidos en los días 1 y 14 fueron similares. El AUC del 5-FU en el día 14 fue un 30-35% mayor. La reducción de la dosis de capecitabina disminuye la exposición sistémica al 5-FU de una manera más proporcional a la dosis debido a la farmacocinética no lineal del metabolito activo.
Absorción
Después de la administración oral, la capecitabina se absorbe completa y rápidamente; posteriormente se convierte completamente en los metabolitos 5 "-DFCR y 5" -DFUR. La administración con alimentos disminuye la tasa de absorción de capecitabina, pero solo provoca un efecto menor sobre el AUC de 5 "-DFUR y el AUC del metabolito 5-FU posterior. A una dosis de 1250 mg / m2 el día 14 administrada después de las comidas, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax en mcg / ml) de capecitabina, 5 "-DFCR, 5" -DFUR, 5-FU y FBAL fueron respectivamente 4,67 - 3,05 - 12,1 - 0,95 y 5,46. El tiempo para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas (Tmax en horas) fue 1,50 - 2,00 - 2,00 - 2,00 y 3,34. Los valores de AUC0- ∞ en mcg • h / ml fueron 7,75 - 7,24 - 24,6 - 2,03 y 36,3.
Distribución
Estudios de plasma humano realizados in vitro demostraron que capecitabina, 5 "DFCR, 5" -DFUR y 5-FU se unen a proteínas, principalmente albúmina, en porcentajes del 54%, 10%, 62% y 10% respectivamente.
Biotransformación
La capecitabina se metaboliza primero por la carboxilesterasa hepática a 5 "-DFCR, que posteriormente se convierte en 5" -DFUR por la citidina desaminasa, localizada principalmente en el hígado y los tejidos tumorales. Entonces hay una "activación catalítica adicional de 5" -DFUR por la timidina fosforilasa (ThyPase). Las enzimas implicadas en la activación catalítica están presentes en los tejidos tumorales, pero también en los tejidos sanos, aunque generalmente en menores cantidades. La biotransformación enzimática secuencial de capecitabina en 5-FU conduce a concentraciones más altas dentro de los tejidos neoplásicos. En los cánceres colorrectales, la generación de 5-FU parece estar localizada en gran medida en las células del estroma tumoral. Después de la administración oral de capecitabina a pacientes con cáncer colorrectal, la relación entre la concentración de 5-FU en los cánceres colorrectales y los tejidos adyacentes fue de 3,2 (entre 0,9 y 8,0). La relación entre la concentración de 5-FU en el tumor y el plasma fue de 21,4 (que varía de 3,9 a 59,9, n = 8), mientras que la relación en el tejido sano y el plasma fue de 8,9 (con una variación de 3,0 a 25,8, n = 8). Se midió la actividad de la timidina fosforilasa y se encontró que era 4 veces mayor en el cáncer colorrectal primario que los valores reportados en el tejido normal adyacente. Según estudios de inmunohistoquímica, la timidina fosforilasa parece estar localizada en gran parte en las células del estroma tumoral.
Posteriormente, el 5-FU es catabolizado por la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) en dihidro-5-fluorouracilo (FUH2), que es mucho menos tóxico. La dihidropirimidasa actúa sobre el anillo de pirimidina para obtener ácido 5-fluoro-ureidopropiónico (FUPA). -ureido-propionasa transforma FUPA en a-fluoro-b-alanina (FBAL) que se elimina en la orina La actividad de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) es el factor limitante crítico. La deficiencia de DPD puede inducir "un aumento de la toxicidad de la capecitabina (ver secciones 4.3 y 4.4).
Eliminación
La semivida de eliminación (t½ en horas) de capecitabina, 5 "-DFCR, 5" -DFUR, 5-FU y FBAL fue de 0,85 - 1,11 - 0,66 - 0,76 y 3, respectivamente, 23. La capecitabina y sus metabolitos se eliminan principalmente en la orina, el 95,5% de la dosis administrada de capecitabina se recuperó en la orina y la excreción fecal es mínima (2,6%). El principal metabolito excretado en la orina es FBLA, que representa el 57% de la dosis administrada. Aproximadamente el 3% de la dosis administrada se excreta en la orina como fármaco inalterado.
Terapia de asociación
Los estudios de fase I que evalúan los efectos de capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel o paclitaxel y viceversa han demostrado que no hay efecto de capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel o paclitaxel (Cmax y AUC) y que no hay efecto de docetaxel o paclitaxel sobre la farmacocinética de 5 "-DFUR.
Farmacocinética en poblaciones particulares de pacientes
Se realizó un análisis farmacocinético poblacional después del tratamiento con capecitabina administrada a una dosis de 1250 mg / m2 dos veces al día en 505 pacientes con cáncer colorrectal. Sexo, presencia o ausencia de metástasis hepáticas al inicio, estado funcional de Karnofsky, bilirrubina total, albúmina sérica, ASAT y ALAT no afectaron estadísticamente de manera significativa la farmacocinética de 5 "-DFUR, 5-FU y FBAL.
Pacientes con insuficiencia hepática debido a metástasis hepáticas.: Un estudio farmacocinético ha demostrado que la biodisponibilidad de capecitabina y la exposición al 5-FU pueden aumentar en pacientes con cáncer con insuficiencia hepática leve a moderada debido a metástasis hepáticas en comparación con pacientes sin insuficiencia hepática. Disponibilidad de datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática grave. .
Pacientes con insuficiencia renalSegún los resultados de un estudio farmacocinético realizado en pacientes con cáncer con insuficiencia renal de leve a grave, no hay evidencia de que el aclaramiento de creatinina afecte la farmacocinética del fármaco original y el 5-FU. Se encontró que el aclaramiento de creatinina influye en la "exposición sistémica a 5" -DFUR (aumento del 35% en el AUC cuando el aclaramiento de creatinina disminuye en un 50%) y FBAL (aumento del 114% en el AUC cuando el aclaramiento de creatinina disminuye en un 50%). 50%). FBAL es un metabolito sin actividad antiproliferativa.
Personas mayores: Según los análisis farmacocinéticos poblacionales realizados en pacientes de diversas edades (27 a 86 años) y de los cuales 234 (46%) pacientes tenían 65 años de edad o más, la edad no afecta la farmacocinética de 5 "-DFUR y 5-FU . El AUC de FBAL aumentó con la edad (un aumento del 20% en la edad conduce a un aumento del 15% en el AUC de FBAL). Este aumento probablemente se deba a un cambio en la función renal.
Factores étnicos: Después de la administración oral de capecitabina 825 mg / m2 dos veces al día durante 14 días, los pacientes japoneses (n = 18) tuvieron aproximadamente un 36% de Cmax más baja y un 24% de AUC más baja para capecitabina en comparación con los pacientes caucásicos (n = 22). Los pacientes japoneses también tenían aproximadamente un 25% menos de Cmax y un 34% menos de AUC para FBAL que los pacientes caucásicos. Se desconoce la relevancia clínica de estas diferencias. No hubo diferencias significativas en la exposición a otros metabolitos (5 "DFCR, 5" DFUR y 5-FU).
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
En estudios de toxicidad a dosis repetidas, la administración oral diaria de capecitabina a monos cynomolgus y ratones produjo efectos tóxicos gastrointestinales, hematopoyéticos y linfáticos típicos de las fluoropirimidinas. Estas toxicidades fueron reversibles. Se ha observado toxicidad cutánea, caracterizada por cambios degenerativos / regresivos, debido a la capecitabina. La capecitabina no mostró evidencia de toxicidad hepática y del SNC. Se ha identificado toxicidad cardiovascular (por ejemplo, prolongación del intervalo PR y del intervalo QT) en el mono cynomolgus después de la administración intravenosa (100 mg / kg), pero no después de dosis repetidas (1379 mg / m2 / día) por vía oral.
Un estudio de carcinogenicidad en ratones de dos años de duración no arrojó evidencia de carcinogenicidad debido a la capecitabina.
En estudios estándar de fertilidad, las hembras que tomaron capecitabina presentaron alteraciones de la fertilidad; sin embargo, este efecto fue reversible después de un período de suspensión del fármaco. Además, se encontraron cambios atróficos y degenerativos en los órganos reproductores de ratones machos durante un estudio de 13 semanas; sin embargo, estos efectos fueron reversibles después de un período de abstinencia del fármaco (ver sección 4.6).
Los estudios sobre embriotoxicidad y teratogenicidad en ratones mostraron un aumento relacionado con la dosis en la resorción fetal y la teratogenicidad. En el mono, se observaron abortos y letalidad embrionaria a dosis altas, pero no hubo evidencia de teratogenicidad.
La capecitabina no fue mutagénica in vitro para bacterias (prueba de Ames) o para células de mamíferos (prueba de mutación genética del hámster chino V79 / HPRT). Sin embargo, al igual que otros análogos de nucleósidos (es decir, 5-FU), la capecitabina fue clastogénica en los linfocitos humanos (in vitro) y mostró una tendencia positiva en la prueba (en vivo) de micronúcleos en la médula ósea del ratón.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Núcleo de la tableta:
lactosa anhidra,
croscarmelosa sódica,
hipromelosa
celulosa microcristalina,
estearato de magnesio.
Recubrimiento de tabletas:
hipromelosa
dióxido de titanio (E171),
óxido de hierro amarillo y rojo (E172),
talco.
06.2 Incompatibilidad
Irrelevante.
06.3 Período de validez
3 años.
06.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar por encima de 30 ° C.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Naturaleza: Blíster de PVC / PVDC.
Contenido: 60 comprimidos recubiertos con película (6 blísteres de 10 comprimidos).
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
Sin instrucciones especiales.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Roche Registration Limited
6 camino del halcón
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU / 1/00/163/001
035219017
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 2 de febrero de 2001
Fecha de la última renovación: 2 de febrero de 2006
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
Septiembre de 2015
