Ingredientes activos: pioglitazona, metformina (clorhidrato de metformina)
Competact 15 mg / 850 mg comprimidos recubiertos con película
Indicaciones ¿Por qué se utiliza Competact? ¿Para qué sirve?
Competact contiene pioglitazona y metformina. Es un medicamento antidiabético que se utiliza en adultos para tratar la diabetes mellitus tipo 2 (no dependiente de insulina) cuando el tratamiento con metformina no es suficiente. Este tipo de diabetes generalmente ocurre en adultos, particularmente como resultado del sobrepeso y cuando el cuerpo no puede producir suficiente insulina (una hormona que controla los niveles de azúcar en sangre), o no puede utilizar eficazmente la insulina que produce. Su médico comprobará si Competact funciona entre 3 y 6 meses después de iniciar el tratamiento.
Competact ayuda a controlar el nivel de azúcar en la sangre cuando tiene diabetes tipo 2 al permitir que su cuerpo utilice mejor la insulina que produce.
Contraindicaciones Cuándo no se debe utilizar Competact
No tome Competact
- si es alérgico a la pioglitazona, la metformina o cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).
- si tiene insuficiencia cardíaca o ha sufrido insuficiencia cardíaca en el pasado.
- si ha tenido recientemente un ataque al corazón o tiene problemas circulatorios graves, como shock o dificultad para respirar.
- si padece problemas de hígado.
- si bebe demasiado alcohol (ya sea a diario o solo ocasionalmente).
- si tiene cetoacidosis diabética (una complicación de la diabetes con pérdida rápida de peso, náuseas o vómitos).
- si tiene o alguna vez ha tenido cáncer de vejiga (cáncer de vejiga).
- si tiene sangre en la orina que su médico aún no ha revisado
- Si tiene problemas de riñón.
- si tiene una infección grave o está deshidratado.
- si va a someterse a un examen radiológico con un medio de contraste inyectable. Deberá dejar de tomar Competact en el momento de realizar la prueba y durante unos días después de realizarla.
- si está amamantando.
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Competact
Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar Competact (ver también sección 4).
- si tiene problemas de corazón. Algunos pacientes con diabetes mellitus tipo 2 de larga duración y enfermedad cardíaca o accidente cerebrovascular previo que fueron tratados con pioglitazona e insulina juntos han experimentado insuficiencia cardíaca. Informe a su médico lo antes posible si experimenta signos de insuficiencia cardíaca, como dificultad para respirar inusual o aumento de peso rápido o hinchazón localizada (edema).
- si retiene agua (retención de líquidos) o tiene problemas de insuficiencia cardíaca, especialmente si tiene más de 75 años. También debe informar a su médico si está tomando medicamentos antiinflamatorios, que también pueden causar retención de líquidos e hinchazón.
- si tiene un tipo particular de enfermedad ocular diabética. llamado edema macular (hinchazón de la parte posterior del ojo).
- si está a punto de someterse a una operación con anestesia general, ya que es posible que deba dejar de tomar Competact durante un par de días antes y después de la cirugía.
- si tiene quistes ováricos (síndrome de ovario poliquístico) La probabilidad de quedarse embarazada puede aumentar ya que la ovulación puede reanudarse cuando tome Competact. Si este es el caso, use un método anticonceptivo adecuado para evitar el riesgo de un embarazo no programado.
- si tiene problemas de hígado. Antes de empezar a tomar Competact, se le realizará un análisis de sangre para comprobar el funcionamiento de su hígado. Este examen debe repetirse periódicamente.Informe a su médico de inmediato si experimenta cualquier síntoma que sugiera un problema con su hígado (como una sensación inexplicable de náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, pérdida de apetito y / u orina oscura) ya que, de ser así, su función debería ser comprobado hepático.
También puede haber una disminución en el recuento de células sanguíneas (anemia).
Hipoglucemia
Si toma Competact con otros medicamentos para la diabetes, es más probable que su nivel de azúcar en sangre descienda por debajo de lo normal (hipoglucemia).
Fracturas de hueso
Se ha encontrado un mayor número de fracturas óseas en pacientes, particularmente en mujeres que toman pioglitazona. Su médico tendrá esto en cuenta al tratar su diabetes.
Niños y adolescentes
No se recomienda el uso en niños y adolescentes menores de 18 años.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden modificar el efecto de Competact?
Toma de Competact con otros medicamentos Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento, incluso los adquiridos sin receta.
Es probable que los siguientes medicamentos en particular afecten la cantidad de azúcar en sangre: - gemfibrozilo (utilizado para reducir los niveles de colesterol) - rifampicina (utilizado para tratar la tuberculosis y otras infecciones) - cimetidina (utilizado para reducir el ácido del estómago)) - glucocorticoides ( utilizados para tratar la inflamación) - agonistas beta-2 (utilizados para tratar el asma) - diuréticos (utilizados para eliminar el exceso de líquidos) - inhibidores de la ECA (utilizados para tratar la presión arterial alta)
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando alguno de estos medicamentos. Se controlará su nivel de azúcar en sangre y es posible que sea necesario modificar su dosis de Competact.
Competact con alimentos, bebidas y alcohol.
Puede tomar los comprimidos con o sin comida para reducir la posibilidad de malestar estomacal. Debe evitar el consumo de alcohol o medicamentos que contengan alcohol mientras toma Competact porque el alcohol puede aumentar el riesgo de acidosis láctica (ver sección "Posibles efectos adversos").
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo y lactancia
- Si está embarazada, cree que puede estarlo o tiene intención de quedarse embarazada, informe a su médico. No se recomienda Competact durante el embarazo. Si quiere quedarse embarazada, su médico le recomendará que deje de tomar este medicamento.
- No use Competact si está amamantando o planea amamantar a su bebé.
Conducción y uso de máquinas
Este medicamento no afecta su capacidad para conducir o utilizar máquinas, pero tenga cuidado si tiene alteraciones visuales.
Dosis, método y momento de administración Cómo utilizar Competact: Posología
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico o farmacéutico. En caso de duda, consulte a su médico o farmacéutico. La dosis recomendada es de un comprimido dos veces al día. Si es necesario, su médico puede indicarle que tome una dosis diferente. Debe tomar los comprimidos con un vaso de agua. Puede tomar los comprimidos con o poco después de una comida para reducir la posibilidad de malestar estomacal.
Si sigue una dieta especial para la diabetes, debe continuar con esta mientras esté tomando Competact.
Debe controlar su peso a intervalos regulares; si su peso aumenta, informe a su médico.
Su médico le pedirá que se haga análisis de sangre periódicamente durante el tratamiento con Competact. Esto es para comprobar el funcionamiento normal de su hígado. Al menos una vez al año (más a menudo si es anciano o tiene problemas renales) su médico comprobará que sus riñones funcionan normalmente.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado una sobredosis de Competact
Si toma más Competact del que debiera
Si accidentalmente toma demasiados comprimidos, o si alguien o un niño toman sus comprimidos, hable con su médico o farmacéutico inmediatamente. Su nivel de azúcar en sangre puede descender por debajo de los niveles normales y puede aumentar debido a la ingesta de azúcar. Es recomendable llevar terrones de azúcar, caramelos, galletas o zumos de frutas azucarados.
Si olvidó tomar Competact
Tome Competact todos los días según lo prescrito. Sin embargo, si olvida tomar una dosis, continúe con la siguiente dosis de la forma habitual. No tome una dosis doble para compensar las tabletas olvidadas.
Si deja de tomar Competact
Competact debe utilizarse todos los días para que funcione correctamente. Si deja de usar Competact, su nivel de azúcar en sangre puede subir. Hable con su médico antes de interrumpir el tratamiento.
Si tiene más preguntas sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico o farmacéutico.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Competact?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Muy raramente, los pacientes que toman metformina (uno de los principios activos de Competact) han experimentado una afección llamada acidosis láctica (exceso de ácido láctico en la sangre), especialmente aquellos con función renal deficiente. Los síntomas incluyen: sensación de frío y malestar, náuseas o vómitos intensos, dolor abdominal, pérdida de peso inexplicable, dificultad para respirar. Si experimenta alguno de estos síntomas, deje de tomar Competact e informe a su médico inmediatamente.
Se han producido casos poco frecuentes de cáncer de vejiga (cáncer de vejiga) (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas) en pacientes que toman Competact. Los signos y síntomas incluyen sangre en la orina, dolor al orinar o necesidad repentina de orinar. Si tiene alguno de estos síntomas, hable con su médico lo antes posible.
Se ha informado visión borrosa debido a hinchazón (o líquido) en la parte posterior del ojo (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Informe a su médico lo antes posible si nota estos síntomas primero. Informe también a su médico tan pronto como sea posible. posible si ya tiene visión borrosa y estos síntomas empeoran.
Se han notificado reacciones alérgicas (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles) en pacientes que toman Competact. Si tiene una reacción alérgica grave, que incluye urticaria e hinchazón de la cara, los labios, la lengua o la garganta, que puede causar dificultad para respirar o tragar, deje de tomar este medicamento y consulte con su médico lo antes posible.
Se han producido los siguientes efectos adversos en algunos pacientes que toman Competact
Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas)
- dolor abdominal
- sentirse enfermo (náuseas)
- Él vomitó
- Diarrea
- pérdida de apetito
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
- hinchazón localizada (edema)
- aumento de peso
- dolor de cabeza
- infección respiratoria
- visión anormal
- dolor en las articulaciones
- impotencia
- sangre en la orina
- disminución del recuento de células sanguíneas (anemia)
- entumecimiento
- cambio de gusto
- fracturas de hueso
Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas)
- inflamación de los senos nasales (sinusitis)
- gas intestinal
- dificultad para dormir (insomnio)
Muy raros (pueden afectar hasta 1 de cada 10.000 personas)
- Disminución de la cantidad de vitamina B12 en sangre.
- acidosis láctica (exceso de ácido láctico en la sangre)
- enrojecimiento de la piel
- picazón en la piel
- erupción elevada que pica (urticaria)
Frecuencia no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
- visión borrosa debido a hinchazón (o líquido) en la parte posterior del ojo
- inflamación del hígado (hepatitis)
- el hígado no funciona como debería (cambio en las enzimas hepáticas)
- reacciones alérgicas
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluidos los posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede notificar los efectos secundarios directamente a través del sistema de notificación nacional que figura en el Apéndice V. Al notificar los efectos secundarios, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja y el blister después de "CAD / CAD". La fecha de vencimiento se refiere al último día de ese mes.
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, ya que esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Composición y forma farmacéutica
Qué contiene Competact
- Los principios activos son pioglitazona (como hidrocloruro) 15 mg y hidrocloruro de metformina 850 mg.
- Los demás componentes son: celulosa microcristalina, povidona (K30), croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, hipromelosa, macrogol 8000, talco y dióxido de titanio.
Descripción del aspecto de Competact y contenido del envase
Los comprimidos de Competact son comprimidos recubiertos con película (comprimidos), oblongos, de color blanco a blanquecino, con el grabado "15/850" en una cara y "4833M" en la otra. Los comprimidos se suministran en blísteres de aluminio / aluminio de 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180, 196 (2 x 98) comprimidos o 60 x 1 comprimidos en blísteres de dosis perforados de aluminio / aluminio. unitario.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
COMPRIMIDOS COMPETACT DE 15 MG / 850 MG RECUBIERTOS CON PELÍCULA
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido contiene 15 mg de pioglitazona (como hidrocloruro) y 850 mg de hidrocloruro de metformina.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película (comprimido).
Los comprimidos son de color blanco a blanquecino, oblongos, recubiertos con película, grabados con "15/850" en una cara y "4833M" en la otra.
Después del inicio de la terapia con pioglitazona, los pacientes deben ser reevaluados después de 3-6 meses para verificar la adecuación de la respuesta al tratamiento (p. Ej., Reducción de HbA1c). En pacientes que no responden adecuadamente, se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona. A la luz de los riesgos potenciales de la terapia prolongada, los prescriptores deben confirmar en visitas posteriores que se mantienen los beneficios del tratamiento con pioglitazona (ver sección 4.4).
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
Competact está indicado para el tratamiento de segunda línea de pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2, particularmente en pacientes con sobrepeso que no pueden lograr un control glucémico suficiente con las dosis máximas toleradas de metformina oral sola.
04.2 Posología y forma de administración
Dosis
La dosis habitual de Competact es de 30 mg / día de pioglitazona más 1.700 mg / día de hidrocloruro de metformina (esta dosis se consigue tomando un comprimido de Competact de 15 mg / 850 mg dos veces al día).
Se debe considerar la titulación de la dosis de pioglitazona (añadida a la dosis óptima de metformina) antes de que el paciente cambie al tratamiento con Competact.
Si es clínicamente apropiado, se puede considerar la transferencia directa de la monoterapia con metformina al tratamiento con Competact.
Poblaciones especiales
Personas mayores
La función renal de los pacientes de edad avanzada que toman Competact debe controlarse regularmente, ya que la metformina se excreta por los riñones y los pacientes de edad avanzada tienen tendencia a tener una función renal reducida (ver secciones 4.3 y 4.4).
Los médicos deben iniciar el tratamiento con la dosis más baja disponible y aumentarla gradualmente, especialmente cuando se usa pioglitazona en combinación con insulina (ver sección 4.4 Retención de líquidos e insuficiencia cardíaca).
Insuficiencia renal
Competact no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal o disfunción renal (aclaramiento de creatinina
Insuficiencia hepática
Competact no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.3 y 4.4).
Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Competact en niños y adolescentes menores de 18 años No hay datos disponibles.
Método de administración
Los comprimidos deben tragarse con un vaso de agua La ingesta de Competact con alimentos o inmediatamente después de las comidas puede reducir los síntomas gastrointestinales asociados con la metformina.
04.3 Contraindicaciones
Competact está contraindicado en pacientes con:
Hipersensibilidad a los principios activos oa alguno de los excipientes.
Insuficiencia cardíaca o antecedentes de insuficiencia cardíaca (clases I a IV de la NYHA)
Cáncer de vejiga activo o antecedentes de cáncer de vejiga
Hematuria macroscópica de naturaleza indeterminada
Condiciones agudas o crónicas que pueden causar hipoxia tisular, como insuficiencia cardíaca o respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock
Insuficiencia hepática
Intoxicación aguda por alcohol, alcoholismo.
Cetoacidosis diabética o precoma diabético
Insuficiencia renal o disfunción renal (aclaramiento de creatinina
Condiciones agudas potencialmente capaces de alterar la función renal como:
Deshidración
Infección severa
Choque
Administración intravascular de medios de contraste yodados (ver sección 4.4)
Amamantamiento
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
No existe experiencia clínica con pioglitazona en combinación triple con otros medicamentos antidiabéticos orales.
Acidosis láctica
La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara pero grave que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina. Los casos notificados de acidosis láctica en pacientes que recibieron metformina se han producido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa.
La incidencia de acidosis láctica también puede y debe reducirse mediante la prueba de otros factores de riesgo asociados, como el control insuficiente de la diabetes, la cetosis, el ayuno prolongado, la ingesta excesiva de alcohol, la insuficiencia hepática y cualquier condición asociada con la hipoxia.
La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguida de coma. Los hallazgos de laboratorio diagnósticos son disminución del pH sanguíneo, niveles de lactato plasmático por encima de 5 mmol / l y un aumento del desequilibrio aniónico y del índice de lactato. Si se sospecha acidosis metabólica, Se debe interrumpir el tratamiento con el medicamento y hospitalizar al paciente inmediatamente (ver sección 4.9).
Función del riñón
Dado que la metformina se excreta por vía renal, las concentraciones de creatinina sérica deben controlarse periódicamente:
al menos una vez al año en pacientes con función renal normal
al menos dos a cuatro veces al año en pacientes con niveles de creatinina sérica en el límite superior de lo normal y en pacientes de edad avanzada
La función renal disminuida en pacientes de edad avanzada es común y asintomática. Se debe tener especial precaución en situaciones en las que la función renal pueda volverse insuficiente, por ejemplo, al iniciar un tratamiento antihipertensivo o diurético y al iniciar un tratamiento con un AINE.
Retención de agua e insuficiencia cardíaca.
La pioglitazona puede causar retención de líquidos que puede exacerbar o precipitar la insuficiencia cardíaca. Al tratar a pacientes que tienen al menos un factor de riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva (por ejemplo, infarto de miocardio previo, enfermedad arterial coronaria sintomática o ancianos), los médicos deben iniciar el tratamiento con la dosis más baja disponible y aumentar gradualmente la dosis. Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso o edema; particularmente aquellos con reserva cardíaca reducida.
Ha habido informes poscomercialización de insuficiencia cardíaca cuando se utilizó pioglitazona en combinación con insulina o en pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca. Dado que tanto la insulina como la pioglitazona están asociadas con la retención de agua, la administración concomitante de insulina y Competact puede aumentar el riesgo de edema. Competact debe suspenderse si se produce algún deterioro en el estado cardíaco.
Se realizó un estudio de resultados cardiovasculares con pioglitazona en pacientes menores de 75 años con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular importante preexistente. Se agregaron pioglitazona o placebo a la terapia antidiabética y cardiovascular en curso hasta por 3,5 años. Este estudio mostró un aumento en los informes de insuficiencia cardíaca, sin embargo, esto no condujo a un aumento en la mortalidad en este estudio.
Personas mayores
El uso combinado de pioglitazona e insulina debe considerarse con precaución en los ancianos debido al mayor riesgo de insuficiencia cardíaca grave.
A la luz de los riesgos relacionados con la edad (en particular, cáncer de vejiga, fracturas e insuficiencia cardíaca), se debe considerar cuidadosamente el equilibrio de beneficios y riesgos en los ancianos tanto antes como durante el tratamiento con pioglitazona.
Cáncer de vejiga
En un metanálisis de ensayos clínicos controlados, los casos de cáncer de vejiga se notificaron con más frecuencia con pioglitazona (19 casos de 12.506 pacientes, 0,15%) que en los grupos de control (7 casos de 10212 pacientes, 0,07%) HR = 2,64 (95 % IC; 1,11-6,31; P = 0,029). Después de excluir a los pacientes en los que la exposición al fármaco del estudio fue inferior a un año en el momento del diagnóstico de cáncer de vejiga, los casos de pioglitazona fueron 7 (0,06%) mientras que los de los grupos de control fueron 2 (0,02%). Los datos epidemiológicos disponibles también sugieren un aumento leve Riesgo de cáncer de vejiga en pacientes diabéticos tratados con pioglitazona, particularmente en pacientes tratados durante períodos más prolongados y con las dosis acumuladas más altas.Se excluye un posible riesgo después de tratamientos a corto plazo.
Se deben evaluar los factores de riesgo del cáncer de vejiga antes de iniciar el tratamiento con pioglitazona (los riesgos incluyen la edad, el tabaquismo, la exposición a determinadas sustancias utilizadas en el lugar de trabajo o la quimioterapia como ciclofosfamida o radioterapia previa con exposición a la zona pélvica). Se debe investigar cualquier hematuria macroscópica antes de iniciar el tratamiento con pioglitazona.
Los pacientes deben consultar a su médico inmediatamente si durante el tratamiento se presentan síntomas como hematuria macroscópica, disuria o urgencia de orinar.
Monitorización de la función hepática
Durante la experiencia postcomercialización, se han notificado raras veces elevación de las enzimas hepáticas y disfunción hepatocelular con pioglitazona (ver sección 4.8) .Aunque en casos muy raros se han notificado acontecimientos mortales, no se ha establecido la relación causal.
Por tanto, se recomienda que los pacientes tratados con Competact se sometan a un control periódico de las enzimas hepáticas. Se deben controlar las enzimas hepáticas antes de iniciar el tratamiento con Competact en todos los pacientes. La terapia Competact no debe iniciarse en pacientes con niveles basales elevados de enzimas hepáticas (ALT> 2,5 veces el límite superior de la normalidad) o con cualquier evidencia de enfermedad hepática.
Tras el inicio del tratamiento con Competact, se recomienda que las enzimas hepáticas se controlen periódicamente según sea necesario clínicamente. Si los niveles de ALT aumentan 3 veces el LSN durante el tratamiento con Competact, se deben volver a evaluar los niveles de enzimas hepáticas. Tan pronto como sea posible. Si los niveles de ALT permanecen > 3 veces el límite superior de la normalidad, se debe interrumpir el tratamiento.Si algún paciente experimenta síntomas que sugieran disfunción hepática, que pueden incluir náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia y / o orina oscura inexplicables, se deben controlar las enzimas hepáticas. La decisión de continuar o no el tratamiento del paciente con Competact debe basarse en el juicio clínico en espera de evaluaciones de laboratorio. Si se produce ictericia, se debe suspender el medicamento.
Aumento de peso
En estudios clínicos con pioglitazona, se ha observado un aumento de peso relacionado con la dosis, que puede deberse a la acumulación de grasa y, en algunos casos, asociado a la retención de líquidos. En algunos casos, el aumento de peso puede ser un síntoma de insuficiencia cardíaca, por lo que se debe controlar de cerca el peso.
Hematología
Se observó una ligera reducción de la hemoglobina media (reducción relativa del 4%) y del hematocrito (reducción relativa del 4,1%) durante el tratamiento con pioglitazona, que consiste en hemodilución. Se observaron cambios similares en pacientes tratados con metformina (reducción relativa de la hemoglobina del 3 al 4% y del hematocrito del 3,6 al 4,1%) en estudios comparativos controlados con pioglitazona.
Hipoglucemia
Los pacientes que reciben pioglitazona en terapia oral dual con una sulfonilurea pueden tener riesgo de hipoglucemia relacionada con la dosis y puede ser necesaria una reducción de la dosis de sulfonilurea.
Alteraciones visuales
Se han notificado casos poscomercialización de nueva aparición o empeoramiento del edema macular diabético con disminución de la agudeza visual con tiazolidinedionas, incluida pioglitazona. Muchos de estos pacientes experimentaron edema periférico concomitante. No está claro si existe o no una asociación directa entre la pioglitazona y el edema macular, pero los médicos deben estar alertas a la posibilidad de edema macular si los pacientes informan alteraciones de la agudeza visual; se debe considerar un examen oftalmológico apropiado.
Cirugía
Dado que Competact contiene clorhidrato de metformina, el tratamiento debe interrumpirse 48 horas antes de la cirugía programada con anestesia general y normalmente no debe reiniciarse hasta 48 horas después de la cirugía.
Administración de medios de contraste yodados
La administración intravascular de medios de contraste yodados en exámenes radiológicos puede provocar insuficiencia renal. Por lo tanto, debido a la presencia del ingrediente activo metformina, Competact debe suspenderse antes o en el momento del examen radiológico y no debe reanudarse antes de las 48 horas posteriores, y solo después de que se haya reevaluado y detectado la función renal. normal (ver sección 4.5).
Sindrome de Ovario poliquistico
Como consecuencia del aumento de la acción de la insulina, el tratamiento con pioglitazona en pacientes con síndrome de ovario poliquístico puede provocar que se reanude la ovulación. Estas pacientes pueden tener riesgo de embarazo. Las pacientes deben ser conscientes del riesgo de embarazo y si una paciente desea quedarse embarazada o si se produce un embarazo, debe interrumpirse el tratamiento (ver sección 4.6).
Otro
En un análisis acumulativo de reacciones adversas de fracturas óseas informadas en ensayos clínicos aleatorizados, controlados, doble ciego en más de 8.100 pacientes tratados con pioglitazona y 7.400 tratados con comparador durante 3,5 años, una "mayor incidencia de fracturas óseas en mujeres".
Se observaron fracturas en el 2,6% de las mujeres tratadas con pioglitazona en comparación con el 1,7% de las mujeres tratadas con el comparador No se observó un aumento en la incidencia de fracturas en los hombres tratados con pioglitazona (1,3%) en comparación con el grupo de comparación (1,5%).
La incidencia calculada de fracturas fue de 1,9 fracturas por 100 pacientes-año en mujeres tratadas con pioglitazona y de 1,1 fracturas por 100 pacientes-año en mujeres tratadas con un comparador. 100 pacientes-año.
En el estudio de riesgo cardiovascular de 3,5 años PROactive, 44/870 (5,1%; 1,0 fracturas por 100 pacientes-año) de las pacientes tratadas con pioglitazona experimentaron fracturas en comparación con 23/905 (2,5%; 0,5 fracturas por 100 pacientes-año) pacientes femeninas tratadas con comparador. No hubo un aumento en la incidencia de fracturas en hombres tratados con pioglitazona (1,7%) en comparación con los tratados con comparador (2,1%). El exceso de riesgo de fracturas observado en mujeres tratadas con pioglitazona en este estudio es, por tanto, de 0,5 fracturas por 100 años-paciente.
Se debe considerar el riesgo de fracturas en la terapia a largo plazo en mujeres tratadas con pioglitazona.
La pioglitazona debe utilizarse con precaución durante la administración concomitante de inhibidores (p. Ej., Gemfibrozil) o inductores (p. Ej., Rifampicina) del citocromo P450 2C8. El control glucémico debe vigilarse de cerca. Se debe considerar un ajuste de la dosis de pioglitazona dentro de la posología recomendada o cambios en el tratamiento de la diabetes (ver sección 4.5).
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han realizado estudios formales de interacción con Competact. Los siguientes datos reflejan la información disponible sobre los principios activos individuales (pioglitazona y metformina).
La administración intravascular de medios de contraste yodados en exámenes radiológicos puede conducir a insuficiencia renal, con la consecuente acumulación de metformina y riesgo de acidosis láctica. El tratamiento con metformina debe suspenderse antes o en el momento del examen radiológico y no debe reanudarse hasta las siguientes 48 horas, y solo después de que se haya reevaluado la función renal y se haya comprobado que es normal.
La presencia del principio activo metformina en Competact aumenta el riesgo de acidosis láctica en la intoxicación alcohólica aguda (especialmente en casos de ayuno, desnutrición o insuficiencia hepática) (ver sección 4.4). Se debe evitar el consumo de alcohol y drogas.
Los medicamentos catiónicos que se eliminan a través de la secreción tubular renal (p. Ej., Cimetidina) pueden interactuar con la metformina a través de la competencia en los sistemas de transporte tubular renal compartidos. Un estudio en siete voluntarios sanos mostró que la cimetidina, administrada en una dosis de 400 mg dos veces al día, aumentó la exposición sistémica a la metformina (AUC) en un 50% y la Cmax en un 81%. Por tanto, cuando se coadministran medicamentos catiónicos que se eliminan a través de la secreción tubular renal se deben considerar la monitorización cuidadosa del control glucémico, el ajuste de la dosis dentro de la posología recomendada y la modificación del tratamiento diabético.
La coadministración de pioglitazona con gemfibrozil (un inhibidor del citocromo P450 2C8) resultó en un aumento de 3 veces en el AUC de pioglitazona. Dado que es posible un aumento en los eventos adversos relacionados con la dosis, puede ser necesario disminuir la dosis de pioglitazona cuando gemfibrozil Se debe considerar una estrecha monitorización del control glucémico (ver sección 4.4). La coadministración de pioglitazona con rifampicina (un inductor del citocromo P450 2C8) dio como resultado una disminución del 54% en el AUC de pioglitazona. Puede ser necesario aumentar la dosis de pioglitazona cuando se administre rifampicina de forma concomitante. Se debe considerar una estrecha monitorización del control glucémico (ver sección 4.4).
Los glucocorticoides (administrados tanto por vía sistémica como local), agonistas beta-2 y diuréticos poseen actividad hiperglucémica intrínseca. Se debe informar al paciente y se debe realizar un control de glucosa en sangre con mayor frecuencia, especialmente al inicio del tratamiento Si es necesario, se debe ajustar la dosis del medicamento hipoglucemiante durante el tratamiento con el otro medicamento tomado concomitantemente y al mismo tiempo. momento de su interrupción.
Los inhibidores de la ECA pueden disminuir los niveles de glucosa en sangre. Si es necesario, la dosis del medicamento hipoglucemiante debe ajustarse durante el tratamiento con el otro medicamento tomado concomitantemente y en el momento de su interrupción.
Los estudios de interacción han demostrado que la pioglitazona no tiene un efecto relevante sobre la farmacocinética o la farmacodinamia de digoxina, warfarina, fenprocumón y metformina. Los estudios en humanos sugieren que no hay inducción de los principales citocromos inducibles P450, 1A, 2C8 / 9 y 3A4. in vitro no mostró inhibición de ningún subtipo de citocromo P450. No se esperan interacciones con fármacos metabolizados por estas enzimas, p. Ej. anticonceptivos orales, ciclosporina, bloqueadores de los canales de calcio e inhibidores de la HMGCoA reductasa.
04.6 Embarazo y lactancia
Para Competact, no se dispone de datos preclínicos o clínicos sobre la exposición al fármaco durante el embarazo o la lactancia.
Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres
Competact no está recomendado en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Si una paciente desea quedarse embarazada, debe interrumpir el tratamiento con Competact.
El embarazo
Riesgo relacionado con la pioglitazona
No existen datos suficientes en humanos sobre el uso de pioglitazona en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no han mostrado efectos teratogénicos, pero han mostrado fetotoxicidad relacionada con la acción farmacológica (ver sección 5.3).
Riesgo relacionado con la metformina
Los estudios en animales no revelaron ningún efecto teratogénico. Pequeños estudios clínicos no han revelado que la metformina pueda causar malformaciones.
Competact no debe utilizarse durante el embarazo. Si se produce un embarazo, se debe interrumpir el tratamiento con Competact.
Hora de la comida
Tanto la pioglitazona como la metformina se encontraron en la leche de ratas lactantes. No se sabe si la lactancia expondrá al lactante al medicamento, por lo que Competact no debe administrarse a mujeres en periodo de lactancia (ver sección 4.3).
Fertilidad
En los estudios de fertilidad en animales con pioglitazona, no se observó ningún efecto sobre la cópula, la fertilización o el índice de fertilidad.
La fertilidad en ratas macho o hembra no se vio afectada por la metformina administrada a dosis de 600 mg / kg / día, que corresponde aproximadamente a tres veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos en proporción a la superficie corporal.
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Competact tiene un efecto nulo o insignificante sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Sin embargo, los pacientes con alteraciones visuales deben tener cuidado al conducir o manejar maquinaria.
04.8 Efectos indeseables
Resumen del perfil de seguridad
Se han realizado estudios clínicos con Competact comprimidos con la coadministración de pioglitazona y metformina (ver sección 5.1). También se ha demostrado la bioequivalencia de Competact con la administración concomitante de pioglitazona y metformina (ver sección 5.2). Al inicio del tratamiento pueden producirse dolor abdominal, diarrea, pérdida de apetito, náuseas y vómitos. Estas son reacciones muy frecuentes, pero suelen resolverse espontáneamente en la mayoría de los casos. La acidosis láctica es una reacción grave que puede producirse en menos de 1 caso de cada 10.000 pacientes (ver sección 4.4), mientras que otras reacciones como fracturas óseas, aumento de peso y edema pueden ocurrir en menos de 1 caso de cada 10 pacientes (ver sección 4.4).
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas notificadas en estudios doble ciego y en la experiencia postcomercialización se enumeran a continuación de acuerdo con la terminología de MedDRA por sistema de clasificación de órganos y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100,
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
1 El uso prolongado de metformina se ha asociado con una disminución de la absorción de vitamina B12 con una disminución de los niveles séricos. Se recomienda considerar esta etiología si un paciente presenta anemia megaloplásica.
2 Se han informado alteraciones visuales principalmente al inicio del tratamiento y están relacionadas con cambios en la glucosa en sangre debido a una "alteración temporal de la turgencia y" índice de refracción del cristalino.
3 Los trastornos gastrointestinales ocurren con mayor frecuencia al inicio del tratamiento y se resuelven espontáneamente en la mayoría de los casos.
4 Casos aislados: anomalías en las pruebas de función hepática o hepatitis que se resuelven al suspender el tratamiento con metformina.
5 Se realizó un "análisis acumulativo de reacciones adversas de fracturas óseas notificadas en ensayos clínicos aleatorizados, controlados con comparador y doble ciego en más de 8.100 pacientes tratados con pioglitazona y 7.400 tratados con comparador durante un período de más de 3,5 años. Una mayor incidencia de fracturas se observó en mujeres tratadas con pioglitazona (2,6%) que en las tratadas con comparador (1,7%). No hubo un aumento en la incidencia de fracturas en los hombres tratados con pioglitazona (1,3%) en comparación con los tratados con fármacos de comparación (1,5%).
En el estudio PROactive de 3,5 años, 44/870 (5,1%) mujeres tratadas con pioglitazona experimentaron fracturas en comparación con 23/905 (2,5%) mujeres tratadas con medicamentos comparativos. No hubo un aumento en la incidencia de fracturas en los hombres tratados con pioglitazona (1,7%) en comparación con los tratados con el comparador (2,1%).
6 Se notificó edema en el 6,3% de los pacientes tratados con metformina y pioglitazona en ensayos clínicos controlados activos, y la adición de sulfonilurea al tratamiento con metformina produjo edema en el 2,2% de los pacientes. tratamiento.
7 En estudios controlados con activos, el aumento de peso medio con pioglitazona administrada como monoterapia durante un año fue de 2 a 3 kg. En los estudios de combinación, el tratamiento con pioglitazona añadida a metformina durante un año dio como resultado un aumento medio de peso de 1,5 kg.
8 En ensayos clínicos con pioglitazona, la incidencia de elevaciones de ALT de 3 veces el límite superior de la normalidad fue igual a la de placebo pero inferior a la observada en los grupos de comparación de metformina o sulfonilurea. Los niveles medios de enzimas hepáticas disminuyeron con el tratamiento con pioglitazona.
En ensayos clínicos controlados, la incidencia de notificaciones de insuficiencia cardíaca notificadas con el tratamiento con pioglitazona fue la misma que la observada en los grupos de placebo, metformina y sulfonilurea, pero aumentó cuando se utilizó pioglitazona en terapia combinada con insulina. enfermedad macrovascular importante existente, la incidencia de insuficiencia cardíaca grave fue un 1,6% mayor con pioglitazona que con placebo cuando se agregó a la terapia que incluía insulina. Sin embargo, esto no dio como resultado un aumento de la mortalidad en este estudio. de pioglitazona, pero con mayor frecuencia cuando se utilizó pioglitazona en combinación con insulina o en pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca.
04.9 Sobredosis
No hay datos sobre sobredosis con Competact.
En los estudios clínicos, algunos pacientes tomaron pioglitazona a una dosis superior a la dosis máxima recomendada de 45 mg al día. La dosis máxima informada de 120 mg / día durante cuatro días y posteriormente 180 mg / día durante siete días no se asoció con ningún síntoma.
Una gran sobredosis de metformina (o los riesgos coexistentes de acidosis láctica) pueden provocar acidosis láctica, que es una afección médica de emergencia y debe tratarse en el hospital.
El método más eficaz para eliminar el lactato y la metformina es la hemodiálisis.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: fármacos utilizados en diabetes, combinaciones de fármacos hipoglucemiantes orales; Código ATC: A10BD05
Competact es una combinación de dos principios activos hipoglucémicos con un mecanismo de acción complementario destinado a mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2: pioglitazona, un componente de la clase de las tiazolidinedionas y clorhidrato de metformina, un componente de la clase de las biguanidas.
Las tiazolidinedionas actúan principalmente reduciendo la resistencia a la insulina y las biguanidas actúan principalmente reduciendo la producción endógena de glucosa por parte del hígado.
Combinación de pioglitazona y metformina
En un estudio aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, se evaluó la combinación de dosis fija de pioglitazona 15 mg / metformina 850 mg dos veces al día (N = 201), pioglitazona 15 mg dos veces al día (N = 189) y metformina 850 mg dos veces al día. (N = 210), en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, con valores basales medios de HbA1c del 9,5%. Todos los tratamientos previos para la diabetes se interrumpieron 12 semanas antes de las evaluaciones iniciales. Después de 24 semanas de tratamiento, el cambio medio desde el inicio en la HbA1c, el criterio de valoración principal, fue - 1,83% en el grupo de combinación versus - 0,96% en el grupo de pioglitazona (p
El perfil de seguridad observado en el estudio reflejó las reacciones adversas conocidas ya observadas con los medicamentos individuales y no reveló ningún problema de seguridad nuevo.
Pioglitazona
Los efectos de la pioglitazona pueden estar mediados por una reducción de la resistencia a la insulina. La pioglitazona parece actuar activando receptores específicos en el núcleo (receptor gamma activado para la proliferación de peroxisomas), lo que conduce a un aumento de la sensibilidad a la insulina del hígado, la grasa y las células del músculo esquelético. en animales. Se ha demostrado que el tratamiento con pioglitazona reduce la producción de glucosa hepática y aumenta la disponibilidad de glucosa periférica en caso de resistencia a la insulina.
El control glucémico posprandial y en ayunas mejora en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Este control glucémico mejorado se asocia con una reducción de las concentraciones plasmáticas de insulina en ayunas y posprandial. Un estudio clínico realizado con pioglitazona. vs La monoterapia con gliclazida se extendió a dos años para evaluar el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (definido como HbA1c ≥ 8.0% después de los primeros seis meses de terapia). El análisis de Kaplan-Meier mostró un tiempo más corto hasta el fracaso del tratamiento en los pacientes tratados con gliclazida que en los tratados con pioglitazona. A los dos años, el control glucémico (definido como HbA1c
En un estudio controlado con placebo, los pacientes con un control glucémico inadecuado a pesar de un período de 3 meses de tratamiento optimizado con insulina fueron aleatorizados para recibir pioglitazona o placebo durante 12 meses. Los pacientes tratados con pioglitazona tuvieron una reducción media de HbA1c del 0,45% en comparación con los que continuaron con insulina sola, y una reducción de la dosis de insulina en el grupo de pioglitazona.
El análisis HOMA muestra que la pioglitazona mejora la función de las células beta y aumenta la sensibilidad a la insulina. Los estudios clínicos que duraron dos años han demostrado el mantenimiento de este efecto.
En los ensayos clínicos de un año, la pioglitazona provocó de forma constante una reducción estadísticamente significativa en la relación albúmina / creatinina con respecto al valor inicial.
El efecto de la pioglitazona (monoterapia 45 mg vs placebo) se evaluó en un pequeño estudio de 18 semanas en pacientes con diabetes tipo 2. La pioglitazona se asoció con un aumento de peso significativo. La grasa visceral se redujo significativamente, mientras que hubo un aumento en la masa grasa extraabdominal Estos cambios en la distribución de la grasa corporal con pioglitazona se acompañaron de un aumento en la sensibilidad a la insulina. En la mayoría de los estudios clínicos, se observaron disminuciones en los niveles plasmáticos totales de triglicéridos y ácidos grasos libres y aumentos en los niveles de colesterol HDL en comparación con placebo, con aumentos pequeños pero no clínicamente significativos en los niveles de colesterol LDL. En ensayos clínicos de dos años, la pioglitazona redujo los triglicéridos plasmáticos totales y los ácidos grasos libres y aumentó los niveles de colesterol HDL en comparación con placebo, metformina y gliclazida. La pioglitazona no provocó aumentos estadísticamente significativos en los niveles de colesterol LDL en comparación con el placebo, mientras que se observaron reducciones con metformina y gliclazida. En un estudio de 20 semanas, además de reducir los triglicéridos en ayunas, la pioglitazona redujo la hipertrigliceridemia posprandial con un efecto sobre los triglicéridos absorbidos y sintetizados en el hígado. Estos efectos fueron independientes de los efectos de la pioglitazona sobre la glucosa en sangre y son estadísticamente significativamente diferentes a los de la glibenclamida.
En PROactive, un estudio de resultados cardiovasculares, 5238 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular importante preexistente fueron aleatorizados para recibir pioglitazona o placebo además de tratamiento antidiabético y cardiovascular en curso durante un máximo de 3,5 años. La población del estudio tenía una edad media de 62 años; la duración media de la diabetes era de 9,5 años. Aproximadamente un tercio de los pacientes tomaban insulina en combinación con metformina y / o una sulfonilurea. Para ser elegibles, los pacientes debían haber tenido uno o más de las siguientes condiciones: infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, cirugía cardíaca percutánea o injerto de derivación de arteria coronaria, síndrome coronario agudo, enfermedad de las arterias coronarias o enfermedad arterial obstructiva periférica. Casi la mitad de los pacientes tenían un infarto de miocardio previo y aproximadamente el 20% había tenido un Aproximadamente la mitad de la población del estudio tenía al menos dos de los criterios de inclusión sobre antecedentes cardiovasculares. Casi todos los sujetos (95%) estaban tomando medicamentos cardiovasculares (betabloqueantes, inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina II, bloqueantes de los canales de calcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas, fibratos).
Aunque el estudio no cumplió con el criterio de valoración principal, que era un criterio de valoración combinado de mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular, síndrome coronario agudo, amputación mayor de la pierna, revascularización coronaria y de la pierna, los resultados sugieren que no existen enfermedades cardiovasculares a largo plazo. problemas con el uso de pioglitazona. Sin embargo, aumentaron las incidencias de edema, aumento de peso e insuficiencia cardíaca. No se observó ningún aumento de la mortalidad por insuficiencia cardíaca.
Metformina
La metformina es una biguanida con efectos hipoglucémicos, que reduce la glucosa en sangre tanto en ayunas como posprandial. No estimula la secreción de insulina por lo que no induce hipoglucemia.
La metformina puede actuar mediante tres mecanismos:
Reducir la producción de glucosa hepática al inhibir la gluconeogénesis y la glucogenólisis.
en el músculo, aumentando moderadamente la sensibilidad a la insulina, mejorando la captación y utilización de glucosa periférica
Retrasando la absorción intestinal de glucosa.
La metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno al actuar sobre la glucógeno sintetasa. La metformina aumenta la capacidad de transposición de tipos específicos de transportadores de glucosa de membrana (GLUT-1 y GLUT-4).
En humanos, independientemente de su acción sobre la glucosa en sangre, la metformina tiene efectos favorables sobre el metabolismo lipídico, como se ha demostrado a dosis terapéuticas en ensayos clínicos controlados a medio o largo plazo: la metformina reduce los niveles de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos.
El estudio prospectivo aleatorizado (UKPDS) estableció el beneficio a largo plazo del control glucémico intensivo en la diabetes tipo 2. El análisis de los resultados de los pacientes con sobrepeso tratados con metformina después del fracaso de la dieta solo demostró:
una reducción significativa en el riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con la diabetes en el grupo de metformina (29,8 eventos / 1000 pacientes-año) en comparación con el grupo de dieta solamente (43,3 eventos / 1000 pacientes-año) p = 0,0023, y en comparación con el combinación de los grupos de monoterapia con sulfonilurea e insulina (40,1 eventos / 1000 pacientes-año) p = 0,0034
una reducción significativa en el riesgo absoluto de mortalidad relacionada con la diabetes: metformina 7,5 eventos / 1000 pacientes-año, dieta sola 12,7 eventos / 1000 pacientes-año p = 0,017
una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad total: metformina 13,5 eventos / 1000 pacientes-año versus dieta sola 20,6 eventos / 1000 pacientes-año (p = 0,011) y frente a la combinación de los grupos de monoterapia de sulfonilurea e insulina 18,9 eventos / 1000 pacientes -años (p = 0,021)
una reducción significativa en el riesgo absoluto de infarto de miocardio: metformina 11 eventos / 1,000 pacientes-año, dieta sola 18 eventos / 1,000 pacientes-año (p = 0,01).
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha liberado al TAC de la obligación de presentar los resultados de los estudios con Competact en todos los subgrupos de la población pediátrica con diabetes mellitus tipo 2. Ver la sección 4.2 para obtener información sobre el uso pediátrico.
05.2 "Propiedades farmacocinéticas
Competact
Los estudios de bioequivalencia en voluntarios sanos han demostrado que Competact es bioequivalente a la administración improvisada de pioglitazona y metformina.
Los alimentos no tuvieron ningún efecto sobre el AUC y Cmax de pioglitazona cuando se administró Competact a voluntarios sanos. Sin embargo, en el caso de metformina, en condiciones de alimentación, el AUC y Cmax medios fueron más bajos (13% y 28% respectivamente). alimento por aproximadamente 1,9 horas para pioglitazona y 0,8 horas para metformina.
Los siguientes datos reflejan las propiedades farmacocinéticas de los principios activos individuales de Competact.
Pioglitazona
Absorción
Después de la administración oral, la pioglitazona se absorbe rápidamente y las concentraciones plasmáticas máximas de pioglitazona inalterada generalmente se alcanzan 2 horas después de la dosis. Se observaron aumentos proporcionales en la concentración plasmática para dosis que oscilan entre 2 y 60 mg. El estado de equilibrio se alcanza después de 4 a 7 días de administración. La dosificación repetida no da como resultado la acumulación del fármaco o metabolitos. La absorción no se ve afectada por la ingesta de alimentos. La biodisponibilidad absoluta es superior al 80%.
Distribución
El volumen de distribución estimado en humanos es de 0,25 l / kg.
La pioglitazona y todos los metabolitos activos se unen ampliamente a las proteínas plasmáticas (> 99%).
Biotransformación
La pioglitazona se metaboliza ampliamente en el hígado por hidroxilación de grupos metileno alifáticos. Esto ocurre principalmente a través del citocromo P450 2C8, aunque otras isoformas pueden estar involucradas en menor grado. Tres de los seis metabolitos identificados son activos (M-II, M-III y M-IV). Cuando se tienen en cuenta la actividad, las concentraciones y la unión a proteínas, la pioglitazona y el metabolito M-III contribuyen igualmente a la eficacia. Sobre esta base, la contribución de M-IV a la eficacia es aproximadamente tres veces mayor que la de pioglitazona, mientras que la eficacia relativa de M-II es mínima.
Educación in vitro no mostró que la pioglitazona inhiba ningún subtipo de citocromo P450. No hay inducción de las principales isoenzimas inducibles de P450 en humanos, 1A, 2C8 / 9 y 3A4.
Los estudios de interacción han demostrado que la pioglitazona no tiene un efecto relevante sobre la farmacocinética o la farmacodinamia de digoxina, warfarina, fenprocumón y metformina. La administración concomitante de pioglitazona con gemfibrozil (un inhibidor del citocromo P450 2C8) o rifampicina (un inductor del citocromo P450 2C8) provocó un aumento o disminución de las concentraciones plasmáticas de pioglitazona, respectivamente (ver sección 4.5).
Eliminación
Después de la administración oral de pioglitazona marcada radiactivamente en humanos, la mayor parte de la sustancia marcada se recuperó en las heces (55%) y una pequeña cantidad en la orina (45%). En animales, solo se puede detectar una pequeña cantidad de pioglitazona inalterada En orina o heces La vida media de eliminación plasmática media en humanos es de 5-6 horas para la pioglitazona inalterada y de 16-23 horas para sus metabolitos activos totales.
Personas mayores
La farmacocinética en estado estacionario es similar en pacientes de 65 años o mayores y en sujetos jóvenes.
Pacientes con insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal, las concentraciones plasmáticas de pioglitazona y sus metabolitos son más bajas que las observadas en sujetos con función renal normal, pero con un aclaramiento oral similar al del medicamento original. Por tanto, la concentración de pioglitazona libre (no unida) no se modifica.
Pacientes con insuficiencia hepática
La concentración plasmática total de pioglitazona no se modifica, pero aumenta el volumen de distribución. En consecuencia, el aclaramiento intrínseco se reduce, asociado con una mayor fracción de pioglitazona libre.
Metformina
Absorción
Después de tomar una dosis oral de metformina, la T se alcanza en 2,5 horas. La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de 500 mg es aproximadamente del 50 al 60% en sujetos sanos. Después de tomar una dosis oral, la fracción no absorbida que se encuentra en las heces es del 20 al 30%.
Después de la administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta. Se supone que la cinética de absorción de metformina no es lineal. A dosis y posología normales de metformina, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan en 24 a 48 horas. Y generalmente son menores. de 1 μg / mL En ensayos clínicos controlados, los niveles máximos de metformina plasmática (Cmax) no excedieron los 4 μg / mL, incluso a dosis máximas.
Los alimentos disminuyen el grado de absorción de la metformina y lo retrasan levemente. Tras la administración de la dosis de 850 mg, se observó una disminución del 40% en la concentración plasmática máxima, una disminución del 25% en el AUC y un aumento de 35 min en el tiempo hasta la concentración plasmática máxima, esta disminución se desconoce.
Distribución
La unión a proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina se distribuye en los eritrocitos. El pico sanguíneo es más bajo que el pico plasmático y ocurre aproximadamente al mismo tiempo.
Lo más probable es que los glóbulos rojos representen un compartimento de distribución secundario. El Vd medio varió entre 63-276 litros.
Biotransformación
La metformina se excreta inalterada por la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.
Eliminación
El aclaramiento renal de metformina es> 400 ml / min, lo que indica que la metformina se elimina por filtración glomerular y secreción tubular. Después de la administración de una dosis oral, la semivida de eliminación terminal aparente es de aproximadamente 6,5 horas. Cuando la función renal está alterada, el aclaramiento renal disminuye en proporción al de la creatinina y, por lo tanto, la semivida de eliminación se prolonga dando lugar a un aumento de la metformina plasmática. niveles.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
No se han realizado estudios en animales con las sustancias activas combinadas presentes en Competact.
Los datos a continuación son los resultados de estudios realizados con pioglitazona o metformina por separado.
Pioglitazona
En estudios toxicológicos, la expansión del volumen plasmático con hemodilución, anemia e hipertrofia cardíaca excéntrica reversible se produjo de forma constante después de la administración repetida en ratones, ratas, perros y monos. Además, se observó un aumento de la deposición e infiltración de grasa. Estos resultados se observaron en todas las especies a concentraciones plasmáticas ≤ 4 veces la exposición clínica. Se produjo una reducción del crecimiento fetal en estudios con pioglitazona en animales. Esto es atribuible a la acción de la pioglitazona en la disminución de la hiperinsulinemia materna y al aumento de la resistencia a la insulina que ocurre durante el embarazo, lo que reduce la disponibilidad de sustratos metabólicos para el crecimiento fetal.
La pioglitazona carecía de potencial genotóxico en una serie completa de pruebas de genotoxicidad realizadas en vivo y in vitro. Se observó una mayor incidencia de hiperplasia (machos y hembras) y tumores (machos) del epitelio de la vejiga urinaria en ratas tratadas con pioglitazona durante hasta 2 años.
Se ha planteado la hipótesis de que la formación y presencia de cálculos urinarios con irritación e hiperplasia subsiguientes es la base mecanicista de la respuesta tumorigénica observada en la rata macho.
Un estudio mecanicista de 24 meses en ratas macho demostró que la administración de pioglitazona resultó en una mayor incidencia de cambios hiperplásicos en la vejiga. La acidificación de la dieta redujo significativamente, pero no eliminó, la incidencia de tumores. La presencia de microcristales exacerbó la respuesta hiperplásica pero fue no se considera la principal causa de cambios hiperplásicos. No se puede excluir la relevancia para los humanos de los efectos tumorigénicos observados en la rata macho.
No hubo respuesta tumorigénica en ninguno de los sexos de ratones. No se observó hiperplasia de vejiga en perros o monos tratados con pioglitazona hasta por 12 meses.
En un modelo animal de poliposis adenomatosa familiar (PAF), el tratamiento con otras dos tiazolidindionas aumentó la multiplicidad de cáncer de colon. Se desconoce la relevancia de este hallazgo.
Metformina
Los datos de los estudios no clínicos sobre metformina no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad reproductiva.
Evaluación de riesgos ambientales: No se espera que el uso clínico de pioglitazona tenga un impacto en el medio ambiente.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Núcleo de la tableta
Celulosa microcristalina
Povidona (K 30)
Croscarmelosa sódica
Estearato de magnesio
Película de revestimiento
Hipromelosa
Macrogol 8000
Talco
Dióxido de titanio
06.2 Incompatibilidad
Irrelevante.
06.3 Período de validez
3 años.
06.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Blísteres de aluminio / aluminio en envases de 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180, 196 (2 x 98) comprimidos o 60 x 1 comprimidos en blísters unidosis perforados de aluminio / aluminio.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
Sin instrucciones especiales.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd.
61 Aldwych
Londres WC2B 4AE
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU / 1/06/354/001
037225051
EU / 1/06/354/002
037225063
EU / 1/06/354/003
037225075
EU / 1/06/354/004
037225087
EU / 1/06/354/005
037225099
EU / 1/06/354/006
037225101
EU / 1/06/354/007
037225113
EU / 1/06/354/008
037225125
EU / 1/06/354/009
037225137
EU / 1/06/354/010
EU / 1/06/354/011
EU / 1/06/354/012
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 28/07/2006
Fecha de la última revalidación: 27/05/2011