Inmunoterapia: dianas terapéuticas
A pesar de los esfuerzos de investigación, los mecanismos exactos que conducen a la enfermedad de Alzheimer (EA) siguen siendo en gran parte desconocidos: esto representa una limitación para la identificación de posibles dianas terapéuticas para una inmunización eficaz en la prevención o modificación de la enfermedad.
La progresión de la enfermedad no se conoce bien, pero se cree que, al menos en parte y para algunas formas de EA, está relacionada con el metabolismo alterado de las proteínas β-amiloide y tau que se manifiesta como una acumulación de placas β-amiloide y ovillos neurofibrilares de tau (NFT) en el cerebro.
Durante la última década, las compañías farmacéuticas han realizado muchos esfuerzos para tratar de eliminar fragmentos del péptido β-amiloide (Aβ) del cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer mediante la administración de:
- Antígenos Aβ (vacunación activa): los pacientes reciben inyecciones del mismo antígeno;
- Anticuerpos anti-Aβ (vacunación pasiva): se utilizan anticuerpos monoclonales (mAb) contra diversas porciones de los péptidos β-amiloides (solubles, depositados, oligoméricos).
También en modelos animales, se ha demostrado que tanto la administración de vacunas como la inmunoterapia pasiva (término utilizado cuando las células inmunes efectoras específicas activadas se infunden directamente al paciente y no se inducen o expanden en el organismo), condujeron a una mejora. . del rendimiento cognitivo en asociación con un aumento en la eliminación de depósitos de placa amiloide.
Nota. El aclaramiento, en farmacología, indica el volumen virtual de plasma que se purifica de una determinada sustancia "x" en la unidad de tiempo.
Los estudios obtenidos por imágenes cerebrales (en particular con tomografía por emisión de positrones, PET) mostraron que entre los participantes en los ensayos clínicos de inmunoterapia pasiva con anticuerpos anti-Aβ, hubo una reducción de ligandos amiloides después de 18 meses de Esto sugirió el potencial para reducir la cantidad de β-amiloide soluble o depositado en placa en el cerebro de los pacientes con Alzheimer.
Hasta la fecha, la identificación de una variante de anticuerpos que sea capaz de eliminar las acumulaciones de amiloide que caracterizan la enfermedad de Alzheimer, pero con pocos efectos secundarios, sigue siendo el objetivo a perseguir.
Inmunoterapia para la enfermedad de Alzheimer
En cuanto al aspecto terapéutico, se distinguen los siguientes:
- Inmunoterapia activa: consiste en estimular el sistema inmunológico para obtener una respuesta de anticuerpos directa contra la proteína Aβ. En otras palabras, es una vacuna para la enfermedad de Alzheimer.
- Inmunoterapia pasiva: como se mencionó anteriormente, consiste en la introducción de anticuerpos anti-amiloide ya establecidos, que tienen como finalidad prevenir la formación de placas Aβ o incrementar su eliminación.
Por estos motivos, el desarrollo de una estrategia para una nueva vacuna en la enfermedad de Alzheimer representa un campo amplio y en continua evolución en el campo de la investigación. Sin embargo, el enfoque seguido en la mayoría de los casos sigue teniendo como objetivo la "activación de las células B ( mediante inmunización activa) y luego la producción de anticuerpos específicos (mediante inmunización pasiva).
Dada la respuesta positiva de las pruebas con animales, también se han iniciado las pruebas de vacunas en pacientes con enfermedad de Alzheimer. La vacuna, conocida como AN1792, se utilizó en una muestra de pacientes con demencia leve a moderada tratados con una o más dosis. La primera observación fue el hallazgo de una respuesta de anticuerpos variable, en la que algunos de estos pacientes no desarrollaron resultados apreciables contra el antígeno.Por esta razón, se agregó un adyuvante, QS-21, a la mitad del ensayo clínico para aumentar la respuesta a la vacuna. En la fase I del desarrollo clínico, una proporción significativa de pacientes produjo anticuerpos contra la vacuna. "Aβ, aunque con diferentes títulos y no se produjeron eventos adversos.
Desafortunadamente, tras el éxito de este estudio en 2001 durante la fase II, tras el desarrollo de meningoencefalopatía aséptica (una reacción inflamatoria del sistema nervioso central a la vacuna) en un grupo de pacientes (6%), se detuvo el ensayo clínico.
A pesar de la terminación anticipada del ensayo para casos de encefalitis durante el ensayo clínico de fase II, los investigadores continuaron monitoreando a los pacientes inscritos en el estudio, midiendo su respuesta de anticuerpos con resultados prometedores.
El seguimiento de los pacientes inmunizados con pruebas para evaluar la función cognitiva mostró que en el año siguiente al desarrollo de la respuesta de anticuerpos a la vacuna, los pacientes mostraron menos deterioro cognitivo que los pacientes en los que no había una cantidad detectable de anticuerpos., Algunos de estos pacientes , tras el tratamiento inicial que luego fue suspendido, mostró cierta estabilidad en los años siguientes, lo que indica que el abordaje inmunoterapéutico aún puede resultar beneficioso, a pesar de las posibles reacciones adversas destacadas. Finalmente, los resultados de las biopsias post mortem mostraron que en algunos pacientes había un signo de disminución del depósito de Aβ, así como una reducción significativa del depósito de placa en varias regiones corticales, las placas residuales mostraban un aspecto particular que sugería fagocitosis de microglia.
vacunación activa (responsable de los efectos adversos de la vacuna), manteniendo las importantes actividades biológicas asociadas a la eficacia sobre los depósitos de amiloide.
Debido a la baja respuesta a la vacuna observada en los diversos ensayos clínicos realizados y la aparición de varios efectos secundarios dependientes de las células T, muchos científicos han comenzado a evaluar los tratamientos de inmunoterapia pasiva con anticuerpos monoclonales anti-amiloides.
Los primeros estudios realizados en modelos animales para la enfermedad de Alzheimer mostraron que tras la administración intracraneal de anticuerpos anti-amiloide, se podían observar cambios en las acumulaciones de amiloide y en la activación de microglia (células que, junto con las neuronas, constituyen el sistema nervioso), en un Tiempo bastante rápido Se observó, por ejemplo, que en una semana, donde se realizó la administración de anticuerpos, hubo regiones cerebrales que se "limpiaron" de acumulaciones de amiloide y anticuerpos libres.
Posteriormente se verificó la eficacia de la inmunoterapia pasiva en animales con depósitos de amiloide, en los que se realizó la administración sistémica de anticuerpos. Estos animales recibieron administración sistémica a una "edad de 18-22 meses, que corresponde a una" edad de 65-75 años en humanos. Se observó una reducción de placas compactas del 90% en comparación con los animales control. A los que se les administraron anticuerpos control. en lugar de.
Sin embargo, un primer informe de este experimento reveló que la inmunoterapia pasiva puede causar microhemorragias en animales con depósitos de amiloide a una edad más avanzada, sin embargo, incluso los animales que experimentaron este efecto adverso posteriormente habían mostrado algunos beneficios en cuanto a la recuperación de la memoria.
Para evitar el efecto adverso de las microhemorragias, los anticuerpos se modificaron con técnicas de desglicosilación enzimática apropiadas.
Evidentemente, los problemas asociados a la inmunización activa han llevado a varias empresas farmacéuticas a orientar sus estudios clínicos utilizando anticuerpos monoclonales frente a la proteína β-amiloide. Entre estos anticuerpos se encuentra el bapineuzimab (AAB-001), testado en dos importantes estudios clínicos en pacientes con enfermedad leve a Alzheimer moderado.
El bapineuzimab es un anticuerpo monoclonal Aβ recombinante dirigido contra el extremo N de Aβ (AAB-001), que se administra por vía intravenosa. El anticuerpo AAB-001 es una versión humanizada del anticuerpo monoclonal de ratón m3D6 dirigido contra los primeros 8 aminoácidos en el extremo N de Aβ que se ha demostrado que reduce las placas amiloides en modelos de ratón de EA.
Actualmente, la segunda generación de vacunas activas ha mostrado un buen perfil de seguridad e indicaciones de un posible aclaramiento de péptidos Aβ en el cerebro de pacientes con EA, pero estos resultados deben ser investigados. Las inmunoterapias activas Aβ se encuentran en ensayos clínicos. CAD106, ACC- 001 y Affitope AD02) e inmunoterapias pasivas anti-Aβ (gantenerumab y crenezumab).
Fuentes utilizadas
- Documento de antecedentes Enfermedad de Alzheimer y otras demencias, B. Duthey, Ph.D; S. Tanna (Actualización del 20 de febrero de 2013 en 2004 BP 6.11 6.11, Medicamentos prioritarios para Europa y el mundo "Un enfoque de salud pública para la innovación"
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