Depresión y neurotransmisores
La depresión es una afección psiquiátrica grave que afecta a muchas personas. Implica el estado de ánimo, la mente y el cuerpo de los pacientes, que se sienten desesperados y experimentan una sensación de desesperanza, inutilidad e impotencia.
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Las monoaminas se sintetizan dentro de la terminación nerviosa presináptica, se almacenan en vesículas y luego se liberan en la pared sináptica (el espacio entre las terminales nerviosas presinápticas y postsinápticas) en respuesta a ciertos estímulos.
Una vez liberadas de los depósitos, las monoaminas interactúan con sus propios receptores, tanto presinápticos como postsinápticos, para llevar a cabo su actividad biológica.
De esta forma se posibilita la transmisión del impulso nervioso de una neurona a otra.
Después de realizar su función, las monoaminas se unen a los receptores responsables de su recaptación (SERT para la recaptación de serotonina y NET para la recaptación de norepinefrina) y regresan al interior de la terminal nerviosa presináptica.
La serotonina (5-HT) se considera el principal neurotransmisor involucrado en patologías depresivas y las alteraciones en su concentración se han asociado con muchos trastornos del estado de ánimo.
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (o ISRS) son capaces, como su nombre lo indica, de inhibir la recaptación de serotonina dentro de la terminación presináptica, favoreciendo el aumento de la señal 5-HT. Este aumento conduce a una mejora de la patología depresiva.
Historia
Los primeros antidepresivos que se sintetizaron fueron los ATC (antidepresivos tricíclicos). Sin embargo, se observó que estos antidepresivos, además de inhibir la recaptación de monoaminas, también bloqueaban otros sistemas del cuerpo, provocando una larga lista de efectos secundarios, algunos de ellos muy graves.
Dado que ya con el uso de los primeros antidepresivos era evidente que la serotonina tenía un papel en la etiología de la depresión, el objetivo de los químicos farmacéuticos fue identificar y sintetizar el ISRS ideal, con el objetivo de obtener un fármaco altamente selectivo para el transportador de recaptación de serotonina y que tenía poca o ninguna afinidad por los neurorreceptores responsables de los efectos secundarios de los ATC.
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Zimeldina - Estructura química
El primer éxito se logró con la síntesis de zimeldine, un derivado del antidepresivo tricíclico amitriptilina. Esta molécula, de hecho, fue capaz de inhibir selectivamente la recaptación de 5-HT, con un efecto mínimo sobre la recaptación de norepinefrina; lo que es más importante, la zimeldina no tuvo los efectos secundarios típicos de la TCA.
Zimeldine se convirtió así en el modelo para el desarrollo de futuros ISRS.
Clasificación
Los ISRS se pueden clasificar según su estructura química de la siguiente manera:
- Fenoxi fenilalquilaminas, como fluoxetina, paroxetina, citalopram y escitalopram;
- Fenilalquilaminas, como sertralina;
- Otros tipos de ISRS (como fluvoxamina).
Mecanismo de acción
Los ISRS inhiben el transportador responsable de la recaptación de serotonina (SERT) y tienen poca o ninguna afinidad por el transporte de recaptación de norepinefrina.
Debido a su alta afinidad por SERT, los ISRS inhiben la unión de la serotonina a su transportador. Esta inhibición da como resultado una permanencia más prolongada de 5-HT en la pared sináptica. De esta manera, la serotonina puede interactuar con sus receptores, tanto presinápticos como postsinápticos, durante más tiempo. Esta mayor interacción del receptor conduce a un aumento de la transmisión serotoninérgica.
Además, parece que el tratamiento prolongado con ISRS conduce a una reducción de los sitios de unión de la serotonina en el SERT, lo que provoca una reducción en la funcionalidad del propio transportador, que ya no puede unir, por lo tanto, la recaptación de grandes cantidades de 5- HT.
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