Artemisina

Los origenes

La historia de la artemisina y sus posibles efectos terapéuticos comienza el 23 de mayo de 1967, cuando en China el Grupo Directivo Nacional sobre la investigación de medicamentos antipalúdicos, alistando a más de 600 institutos, lanzó una prueba de detección impresionante para identificar nuevos ingredientes activos con actividad antiparasitaria.

Figura: Estructura química de la artemisina.

Solo unos años más tarde, alrededor de 1972, a partir de una planta utilizada tradicionalmente en la medicina china, a saber, el "Artemisia annua - Se identificó la artemisina y se descubrió que este principio activo, con su compleja estructura química, es capaz de ejercer una acción antipalúdica incluso en parásitos resistentes a los medicamentos.
En 1976 diversos estudios permitieron esclarecer el principal mecanismo de acción de la artemisina. En particular, este sesquiterpeno oxigenado, gracias a su particular estructura de endoperóxido, podría interactuar con el ion hierro, formando radicales libres y provocando la muerte celular por choque oxidativo.
La alta concentración de hierro en el interior de los plasmodios palúdicos justifica, por tanto, la particular susceptibilidad de estos parásitos a la acción de la artemisina.

TENGA EN CUENTA: La artemisina también se conoce como qinghaosu.

Las perspectivas terapéuticas

Las células cancerosas también tienen grandes concentraciones intracelulares de iones de hierro, combinadas con una gran cantidad de receptores transmembrana para la transferrina (necesarios para capturar el hierro extracelular y transportarlo al interior de la célula).

De hecho, el ion hierro es necesario para soportar la exasperada tasa de división mitótica que distingue a las células neoplásicas No es sorprendente que las concentraciones de receptores transmembrana para transferrina se correlacionen perfectamente con la agresividad del tumor.

Debido a las importantes concentraciones de hierro, las células malignas son teóricamente más sensibles al efecto prooxidante de la artemisina, lo que la hace bastante selectiva.
A partir de estas evidencias y de estos supuestos, hace algunos años se inició el uso de la artemisina y sus derivados más selectivos, como el artesunato y la dihidroartemisina (DHA), en oncología.
Hasta la fecha, por tanto, las principales promesas terapéuticas de estos principios activos siguen siendo precisamente las relativas a las patologías oncológicas e inmunológicas.

Mecanismos de acción contra el cáncer.

El enorme impulso que ha tenido la investigación sobre los efectos anticancerosos de la artemisina, subrayado por el creciente número de estudios publicados sobre el tema, nos ha permitido hipotetizar, y en algunos casos confirmar a través de modelos moleculares, diversos mecanismos potenciales de acción de este activo. principio
Actualmente, las propiedades anticancerígenas de la artemisina y sus derivados parecen estar respaldadas por:

• una "actividad antiproliferativa: capaz de regular la actividad desequilibrada del ciclo replicativo que distingue a las células cancerosas. En particular, estos principios activos parecen controlar la expresión de ciclinas y quinasas relacionadas, involucradas en el avance del proceso proliferativo.
  Todo esto, por tanto, daría lugar a una detención de la proliferación celular.
• Una "actividad proapoptótica: como se observa en varias líneas celulares de carcinoma. Más precisamente, la artemisina, especialmente si se utiliza en dosis elevadas, podría inducir la activación de factores proapoptóticos, determinando la activación de los mecanismos biológicos implicados en la fragmentación del ADN y la consiguiente muerte celular.
• Una "actividad antimetastásica: especialmente importante para las micro-metástasis que se originan en las primeras etapas del desarrollo del tumor. Este tipo de acción parece estar relacionado con la capacidad de la artemisina para inhibir la expresión de metaloproteasas y otras proteínas, pertenecientes a la familia de las integrinas, implicadas en la adhesión de la célula tumoral a la matriz extracelular.
• Una "actividad antiangiogénica: A partir de la evidencia experimental inicial, surge la capacidad de la artemisina para inhibir la expresión de factores como VEGF y FGF, clásicamente implicados en el fenómeno de la angiogénesis. Más precisamente, estos factores facilitarían la formación de estructuras vasculares intra y peritumorales, necesarias para nutrir la masa tumoral así como para facilitar la difusión sanguínea de los clones neoplásicos.
• Una "actividad de apoyo a la quimioterapia: Evidencia interesante ha demostrado cómo la adición de artemisina y sus derivados a la quimioterapia clásica puede potenciar el efecto citotóxico tumoral del tratamiento, especialmente en el caso de patologías con respuesta inadecuada o tumores desafortunadamente resistentes a los fármacos. Sin embargo, estas actividades aún no se han aclarado.

Estudios

Aunque la mayoría de los estudios al respecto son todavía experimentales, por lo que se han realizado principalmente en líneas celulares o modelos animales, hasta la fecha los datos son particularmente prometedores, gracias también a un mecanismo de acción bastante reproducible.

Ensayos in vitro: varios estudios han demostrado la actividad citotóxica de la artemisina y sus derivados sobre líneas de mastocitos y adenocarcinoma renal murino.
Más precisamente, la incubación de 72 h de estas líneas celulares con artemisina resultó en una inhibición del 70-90% de su proliferación, a través de la inducción del proceso apoptótico y la detención del ciclo celular, como lo demuestran los trabajos de la medicina molecular.
También se obtuvo un efecto excelente al asociar la artemisina con los fármacos citotóxicos y quimioterápicos clásicos, clásicamente utilizados en el campo terapéutico.
A raíz de estos estudios, el Programa de Desarrollo Terapéutico del Instituto Nacional del Cáncer observó la eficacia inhibidora de la artemisina y sus derivados semisintéticos también contra líneas celulares de carcinoma de colon, mama, ovario y sistema nervioso central, páncreas, pulmón y contra melanoma y leucemia. .

Pruebas in vivo - modelos experimentales: los éxitos de los estudios in vitro han llevado a los investigadores, comprometidos en la lucha contra el cáncer, a probar la eficacia de la artemisina y sus derivados también en modelos experimentales de cáncer animal.
En estos estudios, en su mayoría realizados en tumores sólidos, se observó que la ingesta de artemisina podría ralentizar significativamente el crecimiento exponencial del tumor, conduciendo así no solo a una mejora general del cuadro clínico, sino también a una reducción significativa de la mortalidad. .

Ensayos clínicos: La artemisina y sus derivados también se han utilizado en ensayos clínicos en humanos y en casos clínicos únicos Se han observado interesantes éxitos en el carcinoma de células escamosas de laringe, el macroadenoma hipofisario y algunas formas de cáncer de pulmón.
En todos estos estudios, los principios activos antes mencionados se agregaron a la quimioterapia clásica.
Aún se están realizando muchas investigaciones para comprender el potencial clínico real de estos derivados.

Toxicidad de la artemisina

Aunque todavía no existen estudios a largo plazo, capaces de verificar los posibles efectos tóxicos relacionados con el uso terapéutico de la artemisina, los primeros estudios experimentales muestran, a dosis particularmente elevadas, efectos principalmente neurotóxicos.
Sin embargo, en referencia a los estudios publicados en la literatura sobre el uso de artemisina como antipalúdico, este principio activo parece bien tolerado en dosis estándar.

Aplicaciones futuras

La artemisina ya se ha recomendado durante años por su sensible acción antipalúdica.
Sin embargo, este principio activo ha demostrado recientemente ser bastante eficaz, especialmente por su fuerte potencial citostático y citotóxico.
Los estudios experimentales han demostrado la alta eficacia antitumoral de la artemisina y sus derivados, pudiendo ofrecer una alternativa terapéutica adicional a los médicos, especialmente frente a tumores particularmente agresivos o que no responden adecuadamente a la terapia.
Todo el panorama científico, a partir de estos prometedores estudios, espera que los diferentes ensayos clínicos en curso puedan validar las hipótesis terapéuticas realizadas, ampliando así las potenciales opciones terapéuticas a favor del médico para la lucha contra el cáncer.

Bibliografía

Efecto diferencial de la artemisinina contra líneas celulares cancerosas.
Tilaoui M, Ratón HA, Jaafari A, Zyad A.
Nat Prod Bioprospect. Junio ​​de 2014; 4: 189-96.

El artesunato derivado de la artemisinina induce la radiosensibilidad en las células de cáncer de cuello uterino in vitro e in vivo.
Luo J, Zhu W, Tang Y, Cao H, Zhou Y, Ji R, Zhou X, Lu Z, Yang H, Zhang S, Cao J.
Radiat Oncol. 2014 25 de marzo; 9: 84

Inhibición sinérgica de la angiogénesis por artesunato y captopril in vitro e in vivo.
Krusche B, Arend J, Efferth T.
Complemento basado en Evid Alternat Med.2013; 2013: 454783.

[Avances en la investigación de las actividades antitumorales de la artemisinina y sus derivados].
Yang H, Tan XJ.
Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. Agosto de 2013; 35: 466-71

La artemisinina induce la apoptosis en las células cancerosas humanas.
Singh NP, Lai HC.
Anticancer Res.2004 julio-agosto; 24: 2277-80.

La dihidroartemisinina es un inhibidor del crecimiento de las células cancerosas de ovario.
Jiao Y, Ge CM, Meng QH, Cao JP, Tong J, Fan SJ.
Acta Pharmacol Sin. 2007 Julio; 28: 1045-56

Actividad antitumoral de la artemisinina y sus derivados: de un conocido agente antipalúdico a un potencial fármaco anticanceroso.
MP Crespo-Ortiz, Wei MQ.
J Biomed Biotechnol. 2012; 2012: 247597

La dihidroartemisinina (DHA) induce la apoptosis dependiente de caspasa-3 en células ASTC-a-1 de adenocarcinoma de pulmón humano.
Lu YY, Chen TS, Qu JL, Pan WL, Sun L, Wei XB.
J Biomed Sci.2 de febrero de 2009; 16:16