Ahora consideramos una familia de enzimas que forman parte de las reacciones de funcionalización (fase I). Esta familia de enzimas es la de las monooxigenasas del citocromo P450 (abreviado como CYP o P450). Un citocromo es una "hemoproteína, como la hemoglobina", porque contiene el grupo -EME. Su función es introducir oxígeno en la molécula del fármaco, haciéndola más polar.
¿Por qué esta hemoproteína se llama citocromo P450? Esta hemoproteína, cuando se une al monóxido de carbono (CO) y se coloca en un espectrofotómetro, tiene un pico de absorción de 450 nm. De ahí que el nombre P450 se deriva de la absorción que presenta el citocromo enlazado con monóxido de carbono.
No existe solo un citocromo P450, sino que existen otras isoenzimas que pertenecen a esta superfamilia. Estas isoenzimas son CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 4A11 y 7. Entre estas isoenzimas, CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 y 3A4 son las isoformas más responsables de metabolismo hepático de fármacos y xenobióticos. Sin estas enzimas, nuestro cuerpo no puede metabolizar sustancias endógenas o exógenas. Estas monooxigenasas no funcionan solas, pero necesitan el aporte de NADPH (proporciona poder reductor), también necesitan otra enzima llamada NADPH-reductasa y por supuesto necesitan oxígeno.
¿Cómo funciona este ciclo?
En primer lugar, estamos en la membrana del retículo endoplásmico porque estamos a nivel microsomal. En la membrana c "está la presencia del citocromo P450 y junto a esta hemoproteína c" está la presencia de la enzima NADPH-reductasa. La relación es 1:10 entre el citocromo y la NADPH-reductasa. Estas dos enzimas utilizan oxígeno molecular para introducir una oxígeno en la molécula y al mismo tiempo eliminando una molécula de agua.
Analicemos el ciclo paso a paso.
La molécula de partida (RH) en el primer paso se une a Cyt P450 y en condiciones de inactividad dentro del grupo -EME el hierro está en la forma oxidada 3+. La molécula RH-CytP450 en el segundo paso adquiere un electrón que es suministrado por contacto con la flavoproteína, que pasa de la forma reducida a la oxidada, porque el NADPH pierde un hidrógeno y se convierte en NADP +. En este punto, el hierro dentro del grupo -EME ya no está en la forma 3+ sino en la forma 2 + ya que la molécula ha adquirido un electrón. En el tercer paso c "es" la interacción con el oxígeno molecular y con otro electrón, que es suministrado por otra "reductasa"; se formará un complejo altamente inestable con la presencia de oxígeno dentro de la molécula del fármaco. En este punto hay una forma química inestable rica en energía que necesita dividirse para pasar a formas energéticamente más estables. En el penúltimo paso, la molécula inestable Cyt P450 se degrada y se origina con hierro 3+, se libera una molécula de agua. Finalmente, nuestra molécula de partida se libera con un grupo hidroxilo unido (RH-OH), por lo tanto mucho más polar, y por otro lado Cyt P450 con hierro 3+. Para que la reacción de oxidación tenga lugar en este ciclo debe haber un cierre colaboración entre el citocromo P450 y el citocromo NADPH-reductasa.
Esta superfamilia de citocromos forma parte de las enzimas microsomales, por lo que pueden estar hipoactivadas o hiperactivadas. En el caso de la hiperactividad, el hígado gana peso, dada la mayor actividad de estas enzimas, lo que también conduce a una proliferación del retículo endoplásmico. Además, durante la inducción enzimática hay un aumento en la transcripción y traducción de proteínas, en el caso de la represión de la actividad enzimática tenemos una reducción en la eficacia de la metabolización del fármaco, y viceversa ocurre con la inducción.
La concentración de citocromo P450, la cantidad de reductasa y la afinidad del fármaco por Cyt P450 son características que pueden variar la tasa de biotransformación, por lo que pueden inducir o reprimir la actividad enzimática con la consiguiente influencia en la tasa de metabolización, duración y eficacia del fármaco. .
La represión enzimática es menos común, aunque algunos fármacos pueden inhibir la actividad enzimática del sistema microsomal hepático.La inhibición enzimática produce una ralentización del metabolismo, con el consiguiente aumento de los niveles plasmáticos del fármaco original y finalmente un aumento de la incidencia de toxicidad. Se ha señalado que la actividad represiva es un proceso contrario a la inducción enzimática y que incluso puede producir efectos tóxicos (principalmente efectos hepatotóxicos). Los efectos son tóxicos porque el fármaco no se metaboliza y se elimina rápidamente del organismo, por lo que permanece en circulación durante mucho tiempo.
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