Ingredientes activos: Metformina, Vildagliptina
Eucreas 50 mg / 850 mg comprimidos recubiertos con película.
Los prospectos de Eucreas están disponibles para los siguientes tamaños de envase:- Eucreas 50 mg / 850 mg comprimidos recubiertos con película.
- Eucreas 50 mg / 1000 mg comprimidos recubiertos con película.
¿Por qué se usa Eucreas? ¿Para qué sirve?
Los principios activos de Eucreas, vildagliptina y metformina, pertenecen a un grupo de medicamentos denominados «antidiabéticos orales».
Eucreas se utiliza para tratar a pacientes adultos con diabetes tipo 2. Este tipo de diabetes también se conoce como diabetes mellitus no insulinodependiente.
La diabetes tipo 2 se desarrolla cuando el cuerpo no produce suficiente insulina, o si la insulina que produce el cuerpo no funciona como debería. También puede desarrollarse cuando el cuerpo produce demasiado glucagón.
Tanto la insulina como el glucagón se producen en el páncreas y la insulina ayuda a reducir los niveles de azúcar en sangre, especialmente después de las comidas. El glucagón estimula al hígado para que produzca azúcar, lo que hace que aumenten los niveles de azúcar en sangre.
Cómo actúa Eucreas
Ambos principios activos, vildagliptina y metformina, ayudan a controlar los niveles de azúcar en sangre. La sustancia vildagliptina actúa haciendo que el páncreas produzca más insulina y menos glucagón. La sustancia metformina actúa ayudando al cuerpo a hacer un mejor uso de la insulina.
Se ha demostrado que este medicamento reduce el azúcar en sangre. Esto puede ayudar a prevenir complicaciones de su diabetes.
Contraindicaciones Cuando no se va a utilizar Eucreas
No tome Eucreas
- si es alérgico a la vildagliptina, la metformina o cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6). Si cree que puede ser alérgico a alguna de estas sustancias, consulte con su médico antes de tomar Eucreas.
- si tiene o ha padecido complicaciones graves de la diabetes, como cetoacidosis diabética (una complicación de la diabetes con pérdida rápida de peso, náuseas y / o vómitos) o coma diabético.
- si ha tenido recientemente un ataque cardíaco o si tiene insuficiencia cardíaca o problemas circulatorios graves o dificultad para respirar que pueden ser un signo de problemas cardíacos.
- si tiene problemas de riñón.
- si tiene una infección grave o está muy deshidratado (su cuerpo ha perdido mucha agua).
- si va a someterse a un examen de rayos X con un medio de contraste (un tipo particular de rayos X que implica el uso de un tinte para inyección). A este respecto, consulte también la información proporcionada en el párrafo "Advertencias y precauciones". .
- si tiene problemas de hígado.
- si bebe demasiado alcohol (ya sea a diario o solo ocasionalmente).
- si está en periodo de lactancia (ver también "Embarazo y lactancia").
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Eucreas
Deje de tomar este medicamento e informe a su médico si desarrolla uno o más de los siguientes síntomas, que pueden estar relacionados con una afección llamada 'acidosis láctica':
- sensación de frío o malestar
- dolor muscular
- náuseas o vómitos intensos
- dolor en el estómago o áreas circundantes (dolor abdominal)
- somnolencia o mareos
- respiración rápida
Eucreas no sustituye a la insulina, por lo que no se le debe recetar Eucreas para el tratamiento de la diabetes tipo 1.
Hable con su médico, farmacéutico o enfermero con experiencia en diabetes antes de tomar Eucreas si tiene o alguna vez ha tenido una enfermedad pancreática.
Consulte a su médico, farmacéutico o enfermero especializado en diabetes antes de tomar Eucreas si está tomando un medicamento antidiabético conocido como sulfonilurea. Si lo toma junto con Eucreas, es posible que su médico desee reducir su dosis de sulfonilurea, para evitar niveles bajos de glucosa en sangre. (hipoglucemia).
Si ha tomado vildagliptina anteriormente pero tuvo que suspenderlo debido a una enfermedad hepática, no debe tomar este medicamento.
Las lesiones cutáneas son una complicación común de la diabetes. Se le aconseja que siga las recomendaciones para el cuidado de la piel y los pies que le haya dado su médico o enfermero. También se le recomienda que preste especial atención a la formación de nuevas ampollas o úlceras cuando tome Eucreas. doctor.
Si ha dejado de usar Eucreas para una cirugía (debe suspender al menos 48 horas antes de una cirugía programada bajo anestesia general y después de la cirugía no debe comenzar de nuevo hasta que hayan pasado al menos 48 horas) o para una radiografía que requiera el uso. de un tinte inyectable, hable con su médico antes de reanudar el tratamiento con Eucreas.
Antes de iniciar el tratamiento con Eucreas, se realizará una exploración para evaluar el funcionamiento del hígado, que se repetirá cada tres meses durante el primer año de tratamiento y posteriormente periódicamente. Esto es para detectar signos de aumento de las enzimas hepáticas lo antes posible.
Al menos una vez al año, su médico comprobará que sus riñones funcionan correctamente y controlará periódicamente el contenido de azúcar en sangre y orina.
Los pacientes de edad avanzada que toman Eucreas deben someterse a controles periódicos de la función renal. Los controles deben ser más frecuentes en pacientes con problemas renales.
Niños y adolescentes
No se recomienda el uso de Eucreas en niños y adolescentes hasta los 18 años.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden cambiar el efecto de Eucreas?
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento. Esto es especialmente importante si ya está tomando otros medicamentos utilizados para tratar enfermedades cardíacas o problemas relacionados con el azúcar en sangre, problemas renales o de presión arterial, como medicamentos que contienen:
- glucocorticoides, generalmente utilizados para tratar la inflamación
- agonistas beta-2, generalmente utilizados para tratar trastornos respiratorios
- otros medicamentos utilizados para tratar la diabetes
- diuréticos
- Inhibidores de la ECA, generalmente utilizados para tratar la presión arterial alta.
- ciertos medicamentos que afectan la tiroides
- ciertos medicamentos que afectan el sistema nervioso
Eucreas con alcohol
Evite el alcohol mientras toma Eucreas, ya que el alcohol puede aumentar el riesgo de acidosis láctica (ver también la sección "Posibles efectos secundarios").
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo y lactancia
- Informe a su médico si está embarazada, si cree que puede estarlo o si planea quedarse embarazada. Su médico discutirá con usted los riesgos potenciales de tomar Eucreas durante el embarazo.
- No use Eucreas si está embarazada o amamantando (ver también "No tome Eucreas"). Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar cualquier medicamento.
Conducción y uso de máquinas
Si se siente mareado al tomar Eucreas, no conduzca ni utilice máquinas.
Dosis, método y momento de administración Cómo usar Eucreas: Posología
La cantidad de Eucreas que se debe tomar varía según las condiciones individuales. Su médico le indicará exactamente la dosis que debe tomar.
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte a su médico o farmacéutico.
La dosis recomendada es un comprimido recubierto con película de 50 mg / 850 mg o 50 mg / 1000 mg dos veces al día.
Si tiene problemas de riñón, su médico puede recetarle una dosis más baja. Su médico puede recetarle una dosis más baja incluso si está tomando un antidiabético conocido como sulfonilurea.
Su médico puede recetarle este medicamento solo o con algunos medicamentos que reducen su nivel de azúcar en sangre.
Cuándo y cómo tomar Eucreas
- Tome los comprimidos enteros con un vaso de agua.
- Tome un comprimido por la mañana y el otro por la noche, con las comidas o inmediatamente después de comer. Tomar el comprimido inmediatamente después de comer reducirá el riesgo de malestar estomacal.
Continúe siguiendo cualquier consejo dietético que le haya dado su médico, especialmente si está siguiendo una dieta de control de peso para la diabetes, debe continuar con esta mientras esté tomando Eucreas.
Si olvidó tomar Eucreas
Si olvidó tomar un comprimido, tómelo con su próxima comida, a menos que necesite tomar uno de todos modos. No tome una dosis doble (dos tabletas juntas) para compensar las tabletas olvidadas.
Si deja de tomar Eucreas
Siga tomando este medicamento durante el tiempo que su médico se lo recete para que pueda seguir controlando su nivel de azúcar en sangre. No deje de tomar Eucreas a menos que se lo indique su médico. Si tiene alguna pregunta sobre cuánto tiempo debe tomar este medicamento, consulte a su médico.
Si tiene más preguntas sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero especializado en diabetes.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Eucreas
Si toma demasiados comprimidos de Eucreas, o si otra persona los toma, consulte a su médico o farmacéutico inmediatamente.Es posible que se requiera atención médica. Si necesita ir a un médico o al hospital, lleve el envase y este prospecto.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Eucreas?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Algunos síntomas requieren atención médica inmediata.
Debe dejar de tomar Eucreas y ponerse en contacto con su médico inmediatamente si se produce alguno de los siguientes efectos adversos:
- Angiedema (raro: puede afectar hasta 1 de cada 1.000 personas): los síntomas incluyen hinchazón de la cara, lengua o garganta, dificultad para tragar, dificultad para respirar, erupción repentina o urticaria, que puede indicar una reacción llamada "angioedema".
- Enfermedad hepática (hepatitis) (rara): los síntomas incluyen piel y ojos amarillentos, náuseas, pérdida del apetito u orina de color oscuro, que pueden indicar una enfermedad hepática (hepatitis).
- Inflamación del páncreas (pancreatitis) (frecuencia no conocida). Los síntomas incluyen dolor severo y persistente en el abdomen (área del estómago) que puede extenderse a la espalda, así como náuseas y vómitos.
Otros efectos secundarios
Algunos pacientes han experimentado los siguientes efectos secundarios mientras tomaban Eucreas:
- Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas): náuseas, vómitos, diarrea, dolor de estómago o áreas circundantes (dolor abdominal), pérdida de apetito.
- Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas): mareos, dolor de cabeza, vacilación incontrolable, sabor metálico, niveles bajos de glucosa en sangre.
- Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas): dolor en las articulaciones, cansancio, estreñimiento, hinchazón de manos, tobillos o pies (edema).
- Muy raros (pueden afectar hasta 1 de cada 10.000 personas): dolor de garganta, secreción nasal, fiebre; signos de un nivel alto de ácido láctico en la sangre (conocido como acidosis láctica) como somnolencia o mareos, náuseas o vómitos intensos, dolor abdominal, latidos cardíacos irregulares o respiración rápida y profunda; enrojecimiento de la piel, picazón; niveles reducidos de vitamina B12 (palidez, cansancio, síntomas mentales como confusión o problemas de memoria).
Algunos pacientes han experimentado los siguientes efectos secundarios mientras tomaban Eucreas y una sulfonilurea:
- Frecuentes: mareos, temblores, debilidad, hipoglucemia, sudoración excesiva.
Algunos pacientes han experimentado los siguientes efectos secundarios mientras tomaban Eucreas e insulina:
- Frecuentes: dolor de cabeza, escalofríos, náuseas (ganas de vomitar), niveles bajos de glucosa en sangre, ardor de estómago.
- Poco frecuentes: diarrea, flatulencia.
También se han notificado los siguientes efectos adversos durante la comercialización de este medicamento.
- Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles): erupción cutánea con picor, inflamación del páncreas, descamación localizada de la piel o ampollas, dolor muscular.
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta cualquier efecto adverso, hable con su médico, farmacéutico o enfermero especializado en diabetes. Esto incluye cualquier posible efecto adverso no mencionado en este prospecto. También puede notificar los efectos secundarios directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V. puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
- Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
- No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el blister y la caja después de "CAD" / "CAD". La fecha de caducidad se refiere al último día del mes.
- No conservar por encima de 30 ° C.
- Almacene en el paquete original (blíster) para proteger el medicamento de la humedad.
Fecha límite "> Otra información
Qué contiene Eucreas
- Los principios activos son vildagliptina e hidrocloruro de metformina.
- Cada comprimido recubierto con película de Eucreas 50 mg / 850 mg contiene 50 mg de vildagliptina y 850 mg de hidrocloruro de metformina (equivalente a 660 mg de metformina).
- Cada comprimido recubierto con película de Eucreas 50 mg / 1000 mg contiene 50 mg de vildagliptina y 1000 mg de hidrocloruro de metformina (equivalente a 780 mg de metformina).
- Los demás componentes son: hidroxipropilcelulosa, estearato de magnesio, hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), macrogol 4000 y talco.
Aspecto de Eucreas y contenido del envase
Los comprimidos recubiertos con película de Eucreas 50 mg / 850 mg son amarillos, ovalados, con "NVR" en una cara y "SEH" en la otra.
Los comprimidos recubiertos con película de Eucreas 50 mg / 1000 mg son de color amarillo oscuro, ovalados, con "NVR" en una cara y "FLO" en la otra.
Eucreas está disponible en envases que contienen 10, 30, 60, 120, 180 o 360 comprimidos recubiertos con película y en envases múltiples que contienen 120 (2x60), 180 (3x60) o 360 (6x60) comprimidos recubiertos con película.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases en su país.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO -
EUCREAS COMPRIMIDOS DE 50 MG / 850 MG RECUBIERTOS CON PELÍCULA
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA -
Cada comprimido recubierto con película contiene 50 mg de vildagliptina y 850 mg de hidrocloruro de metformina (correspondientes a 660 mg de metformina).
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA -
Comprimido recubierto con película.
Comprimido ovalado, amarillo, recubierto con película, con borde biselado y grabado con las letras "NVR" en un lado y "SEH" en el otro.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA -
04.1 Indicaciones terapéuticas -
Eucreas está indicado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2:
- Eucreas está indicado para el tratamiento de pacientes adultos que no pueden lograr un control glucémico suficiente con la dosis máxima tolerada de metformina oral sola o que ya están tomando una combinación de vildagliptina y metformina administrada en comprimidos separados.
- Eucreas está indicado en combinación con una sulfonilurea (terapia de combinación triple) como complemento de la dieta y el ejercicio en pacientes adultos que no se controlan adecuadamente con metformina y una sulfonilurea.
- Eucreas está indicado para la terapia de combinación triple con insulina como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes adultos para quienes la insulina y metformina a dosis estable por sí solas no proporcionan un control glucémico adecuado.
04.2 Posología y forma de administración -
Dosis
Adultos con función renal normal (TFG ≥ 90 ml / min)
La dosis del tratamiento antihiperglucémico con Eucreas debe individualizarse según el régimen actual del paciente, la eficacia y la tolerabilidad sin exceder la dosis diaria máxima recomendada de 100 mg de vildagliptina. Eucreas puede iniciarse con el comprimido de 50 mg / 850 mg o con el comprimido de 50 mg / 1000 mg dos veces al día, un comprimido por la mañana y otro por la noche.
- Para pacientes no controlados adecuadamente con la dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia:
La dosis inicial de Eucreas debe proporcionar 50 mg de vildagliptina dos veces al día (dosis diaria total de 100 mg) más la dosis de metformina ya en uso.
- Para pacientes que cambian de la coadministración de vildagliptina y metformina en comprimidos separados:
Eucreas debe iniciarse con la dosis de vildagliptina y metformina que ya esté en uso.
- Para pacientes inadecuadamente controlados con la combinación dual de metformina y una sulfonilurea:
Las dosis de Eucreas deben proporcionar 50 mg de vildagliptina dos veces al día (dosis diaria total de 100 mg) y una dosis de metformina similar a la dosis ya en uso. Cuando Eucreas se utiliza en combinación con una sulfonilurea, se puede considerar una dosis más baja de sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia.
- Para pacientes no controlados adecuadamente con terapia de combinación dual con insulina y dosis máxima tolerada de metformina:
La dosis de Eucreas debe proporcionar 50 mg de vildagliptina dos veces al día (dosis diaria total de 100 mg) y una dosis de metformina similar a la dosis ya en uso.
No se ha establecido la seguridad y eficacia de vildagliptina y metformina como terapia triple oral en combinación con una tiazolidindiona.
Poblaciones especiales
Ancianos (≥ 65 años)
Dado que la metformina se excreta por vía renal y los pacientes de edad avanzada tienden a tener una función renal disminuida (tasa de filtración glomerular, TFG), la función renal de los pacientes de edad avanzada que toman Eucreas debe controlarse regularmente (ver secciones 4.4 y 5.2).
Insuficiencia renal
La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contienen metformina y, a partir de entonces, al menos una vez al año. En pacientes con mayor riesgo de progresión adicional de la insuficiencia renal y en los ancianos, la función renal debe evaluarse con mayor frecuencia, por ejemplo, cada 3-6 meses. .
La dosis máxima diaria de metformina debe dividirse preferiblemente en 2-3 dosis diarias. Se deben revisar los factores que pueden aumentar el riesgo de acidosis láctica (ver sección 4.4) antes de considerar el inicio del tratamiento con metformina en pacientes con TFG.
Si no se dispone de una concentración adecuada de Eucreas, se deben utilizar los monocomponentes individuales en lugar de la combinación de dosis fija.
Función hepática alterada
Eucreas no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática, incluidos los pacientes que tienen alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST)> 3 veces el límite superior de lo normal (LSN) antes del tratamiento (ver secciones 4.3, 4.4 y 4.8).
Población pediátrica
No se recomienda el uso de Eucreas en niños y adolescentes (
Método de administración
Uso oral.
La ingesta de Eucreas con alimentos, o inmediatamente después de una comida, puede reducir los síntomas gastrointestinales asociados con la metformina (ver también sección 5.2).
04.3 Contraindicaciones -
• Hipersensibilidad a los principios activos oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (como acidosis láctica, cetoacidosis diabética)
• Pre-coma diabético
• Insuficiencia renal grave (TFG
• Afecciones agudas potencialmente capaces de alterar la función renal, como
• deshidratación,
• infección grave,
• choque,
• administración intravascular de agentes de contraste yodados (ver sección 4.4).
• Condiciones agudas o crónicas que pueden causar hipoxia tisular, como
• insuficiencia cardíaca o respiratoria,
• infarto de miocardio reciente,
• choque.
• Función hepática alterada (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.8).
• Intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo.
• Lactancia (ver sección 4.6).
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas -
General
Eucreas no sustituye a la insulina en pacientes insulinodependientes y no debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1.
Acidosis láctica
La acidosis láctica, una complicación metabólica muy rara pero grave, se produce con mayor frecuencia debido a un empeoramiento agudo de la función renal o enfermedad cardiorrespiratoria o sepsis. La acumulación de metformina se produce con un empeoramiento agudo de la función renal y aumenta el riesgo de acidosis láctica.
En caso de deshidratación (diarrea intensa o vómitos, fiebre o disminución de la ingesta de líquidos), se debe interrumpir temporalmente la administración de metformina y se debe advertir al paciente que consulte a un profesional sanitario.
Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento con medicamentos que puedan alterar agudamente la función renal (como antihipertensivos, diuréticos y AINE) en pacientes tratados con metformina.Otros factores de riesgo de acidosis láctica son el consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática, diabetes mal controlada, cetosis. , ayuno prolongado y cualquier otra condición asociada con la hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que pueden causar acidosis láctica (ver secciones 4.3 y 4.5).
Se debe informar a los pacientes y / o cuidadores del riesgo de acidosis láctica. La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia seguidos de coma. Si se sospechan síntomas, el paciente debe dejar de tomar metformina y buscar atención médica inmediata. Los hallazgos de laboratorio de diagnóstico son disminución del pH sanguíneo (lactato plasmático (> 5 mmol / L) y aumento del desequilibrio aniónico y de la relación lactato / piruvato.
Administración de agentes de contraste yodados
La administración intravascular de agentes de contraste yodados puede provocar nefropatía inducida por el contraste. Esto provoca la acumulación de metformina y aumenta el riesgo de acidosis láctica. La administración de metformina debe suspenderse antes o en el momento de la obtención de imágenes y no debe reanudarse hasta que hayan transcurrido al menos 48 horas después del examen, siempre que se haya restablecido la función renal. evaluado y encontrado estable (ver secciones 4.2 y 4.5.)
Función del riñón
La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento y posteriormente a intervalos regulares (ver sección 4.2). La metformina está contraindicada en pacientes con TFG.
Función hepática alterada
Los pacientes con insuficiencia hepática, incluidos los pacientes con ALT o AST> 3x LSN antes del tratamiento, no deben ser tratados con Eucreas (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.8).
Control de las enzimas hepáticas
Se han notificado casos raros de disfunción hepática (incluida hepatitis) con vildagliptina. En estos casos, los pacientes estaban generalmente asintomáticos sin consecuencias clínicas y las pruebas de función hepática volvieron a la normalidad después de suspender el tratamiento. Se deben realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento con Eucreas para conocer el valor basal del paciente. Durante el tratamiento con Eucreas, se debe controlar la función hepática cada tres meses durante el primer año de tratamiento y periódicamente a partir de entonces. Los pacientes que desarrollen niveles elevados de transaminasas deben ser controlados con una segunda evaluación de la función hepática para confirmar los resultados y luego se les debe hacer un seguimiento con pruebas frecuentes de la función hepática hasta que las anomalías vuelvan a la normalidad. Si la elevación de AST o ALT persiste a 3 veces el LSN o más, se recomienda suspender el tratamiento con Eucreas. Los pacientes que desarrollen ictericia u otros signos que sugieran disfunción hepática deben suspender el tratamiento con Eucreas.
Tras la interrupción del tratamiento con Eucreas y la normalización de los parámetros de la función hepática, no se debe reiniciar el tratamiento con Eucreas.
Trastornos de la piel
En estudios de toxicología no clínicos, se han notificado lesiones cutáneas, incluidas vesículas y ulceraciones, en las extremidades de monos con vildagliptina (ver sección 5.3). Aunque no se observó una "mayor incidencia de lesiones cutáneas" en los ensayos clínicos, la experiencia en pacientes con complicaciones cutáneas diabéticas fue limitada. Además, ha habido informes posteriores a la comercialización de lesiones cutáneas bullosas y exfoliativas.Por lo tanto, de acuerdo con el cuidado de rutina del paciente diabético, se recomienda el monitoreo de cualquier enfermedad de la piel, como ampollas y ulceraciones.
Pancreatitis aguda
El uso de vildagliptina se ha asociado con el riesgo de desarrollar pancreatitis aguda, por lo que se debe informar a los pacientes del síntoma característico de la pancreatitis aguda.
Si se sospecha pancreatitis, se debe suspender la vildagliptina; Si se confirma la pancreatitis aguda, no se debe reiniciar vildagliptina. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis aguda.
Hipoglucemia
Se sabe que las sulfonilureas causan hipoglucemia. Los pacientes que reciben vildagliptina en combinación con una sulfonilurea pueden tener riesgo de hipoglucemia. Por tanto, se puede considerar una dosis más baja de sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia.
Intervenciones quirúrgicas
La metformina debe suspenderse en el momento de la cirugía bajo anestesia general, espinal o epidural. La terapia puede reanudarse no antes de las 48 horas posteriores a la cirugía o reiniciar la nutrición oral, siempre que se haya reevaluado la función renal y se haya comprobado que es estable.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción -
No se han realizado estudios formales de interacción para Eucreas. A continuación se refleja la información disponible sobre los principios activos individuales.
Vildagliptin
Vildagliptin tiene un bajo potencial de interacción cuando se combina con otros medicamentos. Dado que vildagliptina no es un sustrato de la enzima citocromo P (CYP) 450 y no inhibe ni induce las enzimas CYP 450, no es probable que haya interacción con principios activos que sean sustratos, inhibidores o inductores de estas enzimas.
Los resultados de los estudios clínicos realizados con los agentes antidiabéticos orales pioglitazona, metformina y glibenclamida en combinación con vildagliptina no revelaron interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes en la población de referencia.
Los estudios de interacción farmacológica realizados con digoxina (sustrato de la p-glicoproteína) y warfarina (sustrato de CYP2C9) en sujetos sanos no revelaron interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes después de la coadministración con vildagliptina.
Se han realizado estudios de interacción farmacológica con amlodipino, ramipril, valsartán y simvastatina en sujetos sanos. En estos estudios, no se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes después de la coadministración con vildagliptina. Sin embargo, esta evidencia no se confirmó en la población de referencia.
Combinación con inhibidores de la ECA
Puede haber un mayor riesgo de angioedema en pacientes que toman inhibidores de la ECA de forma concomitante (ver sección 4.8).
Al igual que con otros antidiabéticos orales, el efecto hipoglucemiante de vildagliptina puede verse reducido por algunos principios activos, como tiazidas, corticosteroides, medicamentos para la tiroides y simpaticomiméticos.
Metformina
No se recomienda el uso concomitante
Alcohol
La intoxicación aguda por alcohol se asocia con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en casos de ayuno, desnutrición o insuficiencia hepática.
Agentes de contraste yodados
La administración de metformina debe suspenderse antes o en el momento de la obtención de imágenes y no debe reanudarse hasta que hayan transcurrido al menos 48 horas después del examen, siempre que se haya reevaluado la función renal y se haya comprobado que es estable (ver secciones 4.2 y 4.4).
Ingredientes activos catiónicos
Los principios activos catiónicos eliminados por secreción tubular renal (p. Ej., Cimetidina) pueden interactuar con la metformina porque compiten con los mismos sistemas de transporte tubular renal y así reducen la eliminación de metformina, aumentando el riesgo de acidosis láctica. Un estudio realizado en voluntarios sanos es Se ha demostrado que la cimetidina, administrada en una dosis de 400 mg dos veces al día, aumenta la exposición sistémica (AUC) a la metformina en un 50%. Por lo tanto, se debe considerar una monitorización cuidadosa del control glucémico, el ajuste de la dosis dentro de la posología recomendada y los cambios en el tratamiento de la diabetes cuando se administren concomitantemente medicamentos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal (ver sección 4.4).
Asociaciones que requieren precauciones de uso
Algunos medicamentos pueden afectar negativamente la función renal, aumentando así el riesgo de acidosis láctica, p. Ej. AINE, incluidos inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de angiotensina II y diuréticos, en particular diuréticos de asa. Cuando estos medicamentos se utilizan en combinación con metformina, se requiere una estrecha monitorización de la función renal.
Los glucocorticoides, los agonistas beta-2 y los diuréticos poseen actividad hiperglucémica intrínseca. Se debe informar al paciente y se debe realizar un control de glucosa en sangre con mayor frecuencia, especialmente al inicio del tratamiento Si es necesario, la dosis de Eucreas puede ajustarse durante la terapia concomitante y en el momento de su interrupción.
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (inhibidores de la ECA) pueden disminuir los niveles de glucosa en sangre. Si es necesario, la dosis del fármaco hipoglucémico debe ajustarse durante la terapia con el otro fármaco tomado concomitantemente y en el momento de su interrupción.
04.6 Embarazo y lactancia -
El embarazo
No existen datos suficientes sobre el uso de Eucreas en mujeres embarazadas. Los estudios con vildagliptina en animales han mostrado toxicidad reproductiva a dosis altas. Los estudios con metformina en animales no han mostrado toxicidad reproductiva. Los estudios con vildagliptina y metformina efectuados en animales no mostraron teratogenicidad pero efectos fetotóxicos a dosis tóxicas para la madre (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos. Eucreas no debe utilizarse durante el embarazo.
Hora de la comida
Los estudios en animales han demostrado que tanto la vildagliptina como la metformina se excretan en la leche. Se desconoce si la vildagliptina se excreta en la leche materna, pero la metformina se excreta en la leche materna en pequeñas cantidades. Eucreas no debe usarse durante la lactancia, ya sea por el riesgo potencial de hipoglucemia en el recién nacido debido a la metformina, o por la falta de datos en humanos con vildagliptina (ver sección 4.3).
Fertilidad
No se han realizado estudios sobre el efecto de Eucreas sobre la fertilidad humana (ver sección 5.3).
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes que experimenten mareos como reacción adversa deben evitar conducir o utilizar máquinas.
04.8 Efectos indeseables -
No se han realizado estudios clínicos terapéuticos con Eucreas. Sin embargo, se ha demostrado la bioequivalencia de Eucreas con vildagliptina y metformina administradas concomitantemente (ver sección 5.2). Los datos aquí presentados se refieren a la coadministración de vildagliptina y metformina, donde se añadió vildagliptina a metformina. No se han realizado estudios en los que se haya añadido metformina a vildagliptina.
Resumen del perfil de seguridad
La mayoría de las reacciones adversas fueron de naturaleza leve y transitoria y no requirieron la interrupción del tratamiento. No hubo asociación entre las reacciones adversas y la edad, el origen étnico, la duración de la exposición o la dosis diaria.
Se han notificado casos raros de disfunción hepática (incluida hepatitis) con vildagliptina. En estos casos, los pacientes estaban generalmente asintomáticos sin consecuencias clínicas y la función hepática volvió a la normalidad después de suspender el tratamiento. A partir de datos de estudios de monoterapia controlada o terapia complementaria de hasta 24 semanas de duración, la incidencia de elevaciones de ALT o AST ≥ 3 veces el límite superior de la normalidad (clasificada como presente en al menos 2 controles consecutivos o en la visita final durante el tratamiento) fue del 0,2%, 0,3% y 0,2% para vildagliptina 50 mg una vez al día, vildagliptina 50 mg dos veces al día y todos los comparadores, respectivamente. Estas elevaciones de transaminasas fueron generalmente asintomáticas, de naturaleza no progresiva y no asociadas con colestasis o ictericia.
Se han notificado casos raros de angioedema con vildagliptina, con una incidencia similar a la del grupo control. La mayoría de los casos se notificaron cuando se administró vildagliptina en combinación con un inhibidor de la ECA. La mayoría de los acontecimientos fueron de gravedad moderada y se resolvieron durante el tratamiento con vildagliptina.
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron vildagliptina en estudios doble ciego como monoterapia y complementos se enumeran a continuación por sistema de clasificación de órganos y frecuencia absoluta. Las reacciones adversas enumeradas en la Tabla 5 se basan en la información del Resumen de las Características del Producto de metformina disponible a nivel europeo (UE). Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1 / 10), frecuentes (≥1 / 100, ≤1 / 10), poco frecuentes (≥1 / 1.000,
Tabla 1 Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron 100 mg diarios de vildagliptina en combinación con metformina en comparación con placebo más metformina en estudios doble ciego (N = 208)
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
En ensayos clínicos controlados con la combinación de vildagliptina 100 mg al día más metformina, no se informaron retiros debido a reacciones adversas ni en el grupo de vildagliptina 100 mg al día más metformina ni en el grupo de placebo más metformina.
En los ensayos clínicos, la incidencia de hipoglucemia fue común en pacientes que recibieron vildagliptina en combinación con metformina (1%) y poco común en pacientes que recibieron placebo + metformina (0,4%). No se notificaron eventos graves. Hipoglucemiantes en los grupos de vildagliptina.
En los estudios clínicos, el peso no cambió con respecto al valor inicial cuando se combinó vildagliptina 100 mg al día con metformina (+0,2 kg y -1,0 kg para vildagliptina y placebo, respectivamente).
Los estudios clínicos de hasta más de 2 años de duración no han mostrado señales de seguridad adicionales ni riesgos imprevistos cuando se combinó vildagliptina con metformina.
Combinación con una sulfonilurea
Tabla 2 Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron 50 mg de vildagliptina dos veces al día en combinación con metformina y una sulfonilurea (N = 157)
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
No hubo retiros debido a reacciones adversas notificadas en el grupo de tratamiento con vildagliptina + metformina + glimepirida en comparación con el 0,6% en el grupo de tratamiento con placebo + metformina + glimepirida.
La incidencia de hipoglucemia fue común en ambos grupos de tratamiento (5,1% para el grupo de vildagliptina + metformina + glimepirida versus 1,9% para el grupo de placebo + metformina + glimepirida). Se notificó un evento en el grupo de vildagliptina de hipoglucemia grave.
Al final del estudio, el efecto sobre el peso corporal medio fue neutro (+0,6 kg en el grupo de vildagliptina y -0,1 kg en el grupo de placebo).
Asociación con la insulina
Tabla 3 Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron 100 mg diarios de vildagliptina en combinación con insulina (con o sin metformina) en estudios doble ciego (N = 371)
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
En ensayos clínicos controlados con la combinación de vildagliptina 50 mg dos veces al día más insulina, con o sin metformina concomitante, la incidencia global de retiros debido a reacciones adversas fue del 0,3% en el grupo de tratamiento con vildagliptina y no hubo retiros en el grupo de placebo.
La incidencia de hipoglucemia fue similar en ambos grupos de tratamiento (14,0% en el grupo de vildagliptina versus 16,4% en el grupo de placebo). Dos pacientes en el grupo de vildagliptina y 6 pacientes en el grupo de placebo experimentaron eventos hipoglucémicos graves.
Al final del estudio, el efecto sobre el peso corporal medio fue neutral (+0,6 kg del valor inicial en el grupo de vildagliptina y sin cambios de peso en el grupo de placebo).
Más información sobre los principios activos individuales de la combinación fija
Vildagliptin
Tabla 4 Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron 100 mg diarios de vildagliptina como monoterapia en estudios doble ciego (N = 1855)
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
La incidencia global de retiros de los estudios controlados en monoterapia debido a reacciones adversas no fue mayor en los pacientes tratados con vildagliptina en dosis de 100 mg al día (0,3%) en comparación con los tratados con placebo (0,6%) o con medicamentos de comparación (0,5%).
En estudios comparativos controlados en monoterapia, la hipoglucemia fue poco común y se notificó en el 0,4% (7 de 1855) de los pacientes tratados con vildagliptina a una dosis de 100 mg al día en comparación con el 0,2% (2 de 1082) de los pacientes. , sin que se hayan informado eventos graves o graves.
En los estudios clínicos, el peso no cambió con respecto al valor inicial cuando se administraron 100 mg diarios de vildagliptina como monoterapia (-0,3 kg y -1,3 kg para vildagliptina y placebo, respectivamente).
Los estudios clínicos de hasta 2 años de duración no han mostrado señales de seguridad adicionales ni riesgos inesperados cuando se combinó vildagliptina con metformina.
Metformina
Tabla 5 Reacciones adversas relacionadas con el componente metformina
* Muy raramente se ha observado una reducción de la absorción de vitamina B12 con niveles séricos reducidos en pacientes tratados con metformina durante períodos prolongados. Si el paciente tiene anemia megaloblástica, se recomienda considerar esta etiología.
** Ha habido informes aislados de anomalías en las pruebas de función hepática o hepatitis que se resolvieron después de suspender la metformina.
Las reacciones adversas gastrointestinales ocurren con más frecuencia al inicio del tratamiento y se resuelven espontáneamente en la mayoría de los casos. Para prevenirlas, se recomienda tomar metformina en 2 tomas diarias, con o después de las comidas. Incluso un aumento lento de la dosis puede mejorar. Tolerabilidad gastrointestinal .
Experiencia poscomercialización
Tabla 6 Reacciones adversas poscomercialización
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación. En "Anexo V .
04.9 Sobredosis -
No hay datos sobre sobredosis de Eucreas.
Vildagliptin
La información sobre la sobredosis con vildagliptina es limitada.
Síntomas
La información sobre los síntomas probables de sobredosis con vildagliptina se obtuvo de un estudio de tolerabilidad de escalada de dosis en sujetos sanos tratados con vildagliptina durante 10 días. Con 400 mg, hubo tres casos de dolor muscular y casos individuales de parestesia leve y transitoria, fiebre, edema y un aumento transitorio de los niveles de lipasa. Con 600 mg, un sujeto desarrolló edema en los pies y las manos y niveles aumentados de creatinfosfocinasa (CPK), AST, proteína C reactiva (CRP) y mioglobina. Otros tres sujetos desarrollaron edema del pie, con parestesia en dos casos.Todos los síntomas y anomalías de laboratorio se resolvieron sin tratamiento después de la interrupción del fármaco del estudio.
Metformina
La sobredosis grave de metformina (o el riesgo coexistente de acidosis láctica) puede provocar acidosis láctica, que es una afección médica de emergencia y debe tratarse en el hospital.
Tratamiento
El método más eficaz para eliminar la metformina es la hemodiálisis. Sin embargo, la vildagliptina no puede eliminarse mediante hemodiálisis, aunque puede ser el principal metabolito derivado de la hidrólisis (LAY 151). Se recomienda un tratamiento de apoyo.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS -
05.1 "Propiedades farmacodinámicas -
Grupo farmacoterapéutico: fármacos utilizados en diabetes, combinaciones de fármacos hipoglucemiantes orales.
Código ATC: A10BD08.
Mecanismo de acción
Eucreas combina dos agentes hipoglucemiantes con mecanismos de acción complementarios para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2: vildagliptina, un componente de la clase de moduladores de los islotes pancreáticos, y clorhidrato de metformina, un componente de la clase de biguanidas.
Vildagliptin pertenece a la clase de moduladores de islotes pancreáticos y es un inhibidor potente y selectivo de la dipeptidil-peptidasa-4 (DPP-4). La metformina actúa principalmente al disminuir la producción endógena de glucosa por parte del hígado.
Efectos farmacodinámicos
Vildagliptin
La vildagliptina actúa principalmente inhibiendo la DPP-4, la enzima responsable de la degradación de las incretinas GLP-1 (péptido 1 similar al glucagón) y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa).
La administración de vildagliptina produce una inhibición rápida y completa de la actividad de la DPP-4, lo que aumenta los niveles endógenos en ayunas y posprandiales de incretina GLP-1 y GIP.
Al aumentar los niveles endógenos de incretinas, la vildagliptina aumenta la sensibilidad de las células beta a la glucosa, lo que resulta en una mejora en la secreción de insulina dependiente de la glucosa. El tratamiento con vildagliptina 50-100 mg al día en pacientes con diabetes tipo 2 mejoró significativamente i marcador de la función de las células beta, incluido HOMA-β (Evaluación del modelo de homeostasis -β), la proporción de proinsulina a insulina y las medidas de capacidad de respuesta de las células beta en la prueba de tolerancia a las comidas con muestreo frecuente. En sujetos no diabéticos (glucosa en sangre normal), la vildagliptina no estimula la secreción de insulina ni reduce los niveles de glucosa.
Al aumentar los niveles endógenos de GLP-1, la vildagliptina también aumenta la sensibilidad de las células alfa a la glucosa, lo que resulta en una secreción de glucagón más adecuada para las cantidades de glucosa.
El aumento de la relación insulina / glucagón en la hiperglucemia causado por un aumento en los niveles de incretinas provoca una reducción en la producción de glucosa hepática posprandial y en ayunas, lo que resulta en una reducción de la glucosa en sangre.
El efecto conocido del aumento de los niveles de GLP-1 que ralentiza el vaciamiento gástrico no se observa en el tratamiento con vildagliptina.
Metformina
La metformina es una biguanida con efectos hipoglucémicos, que disminuye la glucosa plasmática tanto basal como posprandial. No estimula la secreción de insulina por lo que no produce hipoglucemia ni aumento de peso.
La metformina puede disminuir el nivel de glucosa por tres mecanismos:
- reducir la producción de glucosa hepática al inhibir la gluconeogénesis y la glucogenólisis;
- en el músculo, aumentando moderadamente la sensibilidad a la insulina, mejorandoconsumo y uso periférico de glucosa;
- Retraso de la absorción intestinal de glucosa.
La metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno al actuar sobre la glucógeno sintetasa y aumenta la capacidad de transporte de tipos específicos de transportadores de glucosa de membrana (GLUT-1 y GLUT-4).
En humanos, independientemente de su acción sobre la glucosa en sangre, la metformina tiene efectos favorables sobre el metabolismo de los lípidos, como se ha demostrado a dosis terapéuticas en ensayos clínicos controlados a medio o largo plazo: la metformina reduce los niveles séricos de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos.
El estudio prospectivo aleatorizado del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) estableció el beneficio a largo plazo del control intensivo de la glucosa en sangre en la diabetes tipo 2.:
- una reducción significativa en el riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con la diabetes en el grupo de metformina (29,8 eventos / 1000 pacientes-año) frente al grupo de dieta solamente (43,3 eventos / 1000 pacientes-año), p = 0, 0023, y versus la combinación de los grupos de monoterapia con sulfonilurea e insulina (40,1 eventos / 1000 pacientes-año), p = 0,0034;
- una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad relacionada con la diabetes: metformina 7,5 eventos / 1000 pacientes-año, dieta sola 12,7 eventos / 1000 pacientes-año, p = 0,017;
- una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad global: metformina 13,5 eventos / 1000 pacientes-año versus dieta sola 20,6 eventos / 1000 pacientes-año (p = 0,011) y la combinación de sulfonilurea en monoterapia e insulina 18,9 eventos / 1000 pacientes- años (p = 0,021);
- una reducción significativa en el riesgo absoluto de infarto de miocardio: metformina 11 eventos / 1000 pacientes-año, dieta sola 18 eventos / 1000 pacientes-año (p = 0,01).
Eficacia clínica y seguridad
Vildagliptina, administrada a pacientes cuyo control glucémico fue insatisfactorio a pesar del tratamiento con metformina en monoterapia, después de 6 meses de tratamiento resultó en reducciones medias estadísticamente significativas adicionales en HbA1c en comparación con placebo (diferencias entre los grupos de -0,7% a -1,1% para vildagliptina 50 mg y 100 mg. mg) La proporción de pacientes que lograron una reducción ≥ 0,7% en la HbA1c desde el inicio fue estadísticamente significativamente mayor en ambos grupos de vildagliptina más metformina (46% y 60%, respectivamente) en comparación con el grupo de metformina más placebo (20%).
En un ensayo clínico de 24 semanas, se comparó vildagliptina (50 mg dos veces al día) con pioglitazona (30 mg una vez al día) en pacientes no controlados adecuadamente con metformina (dosis media diaria: 2020 mg). En comparación con la HbA1c basal del 8,4%, las reducciones medias fueron del -0,9% con vildagliptina en combinación con metformina y del -1,0% con pioglitazona en combinación con metformina. En pacientes que recibieron pioglitazona en combinación con metformina, es un aumento de peso medio de +1,9 kg. se observó en comparación con +0,3 kg observado en los que recibieron vildagliptina en combinación con metformina.
En un estudio de hasta más de 2 años de duración, se comparó vildagliptina (50 mg dos veces al día) con glimepirida (hasta 6 mg / día - dosis media de 2 años: 4,6 mg) en pacientes tratados con metformina (dosis media diaria). : 1894 mg). Después de 1 año, las reducciones medias de HbA1c fueron del -0,4% con vildagliptina en combinación con metformina y del -0,5% con glimepirida en combinación con metformina, en comparación con una HbA1c basal media del 7,3%. El cambio en el peso corporal fue de -0,2 kg con vildagliptina en comparación con +1,6 kg con glimepirida. La incidencia de hipoglucemia fue significativamente menor en el grupo de vildagliptina (1,7%) que en el grupo de glimepirida (16,2%). Al final del estudio (2 años), en ambos grupos de tratamiento, se encontró que la HbA1c era similar a los valores iniciales. y se mantuvieron los cambios en el peso corporal y las diferencias en la hipoglucemia.
En un estudio de 52 semanas, se comparó vildagliptina (50 mg dos veces al día) con gliclazida (dosis media diaria: 229,5 mg) en pacientes no controlados adecuadamente con metformina (dosis basal de metformina 1928 mg / día). Después de 1 año, las reducciones medias de HbA1c fueron del -0,81% con vildagliptina en combinación con metformina (HbA1c basal media del 8,4%) y del -0,85% con gliclazida en combinación con metformina (HbA1c basal media del 8,5%); Se logró la no inferioridad estadística (IC del 95%: -0,11 - 0,20). El cambio en el peso corporal fue de + 0,1 kg con vildagliptina en comparación con un aumento de peso de +1,4 kg con gliclazida.
La eficacia de la combinación fija de vildagliptina y metformina (titulada gradualmente a una dosis de 50 mg / 500 mg dos veces al día o 50 mg / 1000 mg dos veces al día) como terapia se evaluó en un estudio de 24 semanas. novo) .La HbA1c se redujo un -1,82% con vildagliptina / metformina 50 mg / 1000 mg dos veces al día, un -1,61% con vildagliptina / metformina 50 mg / 500 mg dos veces al día, un -1,36% con metformina 1000 mg dos veces al día y - 1,09% con 50 mg de vildagliptina dos veces al día a partir de una HbA1c basal media del 8,6%. La reducción de HbA1c observada en pacientes con un valor basal ≥10,0% fue más prominente.
Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 24 semanas en 318 pacientes para evaluar la eficacia y seguridad de vildagliptina (50 mg dos veces al día) en combinación con metformina (≥1500 mg al día) y glimepirida (≥4 mg). vildagliptina en combinación con metformina y glimepirida redujo significativamente la HbA1c en comparación con el placebo La reducción media ajustada con placebo en la HbA1c desde un valor inicial medio del 8,8% fue -0,76%.
Se realizó un estudio de 24 semanas, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 449 pacientes para evaluar la eficacia y seguridad de vildagliptina (50 mg dos veces al día) en combinación con una dosis estable de insulina basal o premezclada (dosis media diaria 41 unidades), con el uso concomitante de metformina (N = 276) o sin metformina concomitante (N = 173). La vildagliptina en combinación con insulina redujo significativamente la HbA1c en comparación con el placebo. En la población general, la reducción media ajustada con placebo en la HbA1c desde una HbA1c basal media de 8,8% fue de -0,72%. En los subgrupos tratados con insulina con o sin metformina concomitante, la reducción media ajustada al placebo de la HbA1c fue de -0,63% y -0,84%, respectivamente. La incidencia de hipoglucemia en la población general fue del 8,4% y del 7,2% en los grupos de vildagliptina y placebo, respectivamente. Los pacientes que recibieron vildagliptina no experimentaron aumento de peso (+0,2 kg) mientras que los pacientes que recibieron placebo manifestaron una reducción de peso (-0,7 kg).
En otro estudio de 24 semanas en pacientes con diabetes tipo 2 más avanzada no controlada adecuadamente con insulina (de acción corta y prolongada, dosis media de insulina de 80 UI / día), la reducción media de HbA1c cuando se añadió vildagliptina (50 mg dos veces al día) a la insulina fue estadísticamente y significativamente mayor que con placebo + insulina (0,5% frente a 0,2%). La incidencia de hipoglucemia fue menor en el grupo de vildagliptina que en el grupo de placebo (22,9% frente a 29,6%).
Riesgo cardiovascular
Se realizó un metanálisis de 25 ensayos clínicos de fase III de más de 2 años de duración de eventos cardiovasculares adjudicados de forma independiente y prospectiva. Este análisis mostró que el tratamiento con vildagliptina no se asoció con un mayor riesgo cardiovascular en comparación con las comparaciones. El criterio de valoración combinado de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares (CCV) comprobados [síndrome coronario agudo (SCA), ataque isquémico transitorio (con evidencia de ataque cardíaco en las imágenes), accidente cerebrovascular o muerte por CCV], fue similar para vildagliptina en comparación con la combinación de comparación de activo y placebo [cociente de riesgo de Mantel-Haenszel 0,84 (intervalo de confianza del 95%: 0,63-1,12)]. Un total de 99 de 8956 pacientes en el grupo de vildagliptina informaron un evento versus 91 de 6 061 pacientes en el grupo de comparación.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con vildagliptina en combinación con metformina en todos los subgrupos de la población pediátrica con diabetes mellitus tipo 2 (ver sección 4.2 para obtener información sobre el uso pediátrico).
05.2 "Propiedades farmacocinéticas -
Eucreas
Absorción
Se ha demostrado bioequivalencia entre tres concentraciones de Eucreas (50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg y 50 mg / 1000 mg) y la combinación libre de comprimidos de vildagliptina e hidrocloruro de metformina en las dosis correspondientes.
Los alimentos no influyen en el grado y la velocidad de absorción de vildagliptina por Eucreas. La velocidad y el grado de absorción de metformina de Eucreas 50 mg / 1000 mg disminuyó cuando se administró con alimentos, como lo indica la reducción del 26% en la Cmax, la reducción del 7% en el AUC y la disminución del Tmax (de 2, 0 a 4.0 horas).
La siguiente información refleja las propiedades farmacocinéticas de los principios activos individuales de Eucreas.
Vildagliptin
Absorción
Tras la administración oral en ayunas, la vildagliptina se absorbe rápidamente y las concentraciones plasmáticas máximas se producen a las 1,7 horas. Los alimentos retrasan ligeramente (2,5 horas) el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima, pero no alteran la exposición general (AUC). La administración de vildagliptina con alimentos produce una Cmax reducida (19%) en comparación con Sin embargo, la magnitud del cambio es no es clínicamente significativo, por lo que la vildagliptina se puede tomar independientemente de la comida. La biodisponibilidad absoluta es del 85%.
Distribución
La unión de la vildagliptina a las proteínas plasmáticas es baja (9,3%) y la vildagliptina se distribuye por igual entre el plasma y los glóbulos rojos. Tras la administración intravenosa, el volumen medio de distribución en estado estacionario de vildagliptina (Vss) es de 71 litros, lo que sugiere una distribución extravascular.
Biotransformación
En los seres humanos, el metabolismo es la vía de eliminación principal de vildagliptina y representa el 69% de la dosis. El metabolito principal (LAY 151) es farmacológicamente inactivo y es el producto de hidrólisis del grupo ciano y representa el 57% de la dosis, seguido de del producto de hidrólisis de amida (4% de la dosis). DPP-4 contribuye parcialmente a la hidrólisis de vildagliptina según un estudio en vivo realizado con ratas libres de DPP-4. La vildagliptina no se metaboliza en un grado cuantificable por las enzimas CYP 450 y, en consecuencia, no se espera que el aclaramiento metabólico de vildagliptina se vea afectado por la administración concomitante de medicamentos inhibidores y / o inductores del CYP 450. in vitro demostraron que vildagliptina no inhibe / induce las enzimas CYP 450. Por lo tanto, no es probable que vildagliptina afecte al aclaramiento metabólico de los medicamentos metabolizados por CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 o CYP 3A4 / 5, cuando se administra simultáneamente.
Eliminación
Tras la administración oral de [14C] vildagliptina, aproximadamente el 85% de la dosis se excreta en la orina y el 15% de la dosis se recupera en las heces. Tras la administración oral, la excreción renal de vildagliptina inalterada asciende al 23% de la dosis. En sujetos sanos, tras la administración intravenosa, el aclaramiento plasmático total y renal de vildagliptina es de 41 y 13 L / hora, respectivamente. Tras la administración por vía intravenosa, la vida media de eliminación media es de aproximadamente 2 horas. Después de la administración oral, la vida media de eliminación es de aproximadamente 3 horas.
Linealidad / no linealidad
Dentro del intervalo de dosis terapéuticas, la Cmax de vildagliptina y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) aumentan aproximadamente de forma proporcional a la dosis.
Grupos especiales de pacientes
Sexo: No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de vildagliptina entre hombres y mujeres sanos en un amplio rango de edad e índice de masa corporal (IMC). La inhibición de DPP-4 por vildagliptina no está influenciada por el sexo.
Edad: en sujetos sanos de edad avanzada (≥ 70 años), la exposición general de vildagliptina (100 mg una vez al día) aumentó en un 32%, con un aumento del 18% en la concentración plasmática máxima, en comparación con sujetos jóvenes sanos (18-40 años). Sin embargo, estos cambios no se consideran clínicamente relevantes La edad no afecta la inhibición de DPP-4 por vildagliptina.
Insuficiencia hepática: No hubo cambios clínicamente significativos en la exposición a vildagliptina (máximo ≥30%) en sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (Child-Pugh A-C).
Insuficiencia renal: en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada o grave, la exposición sistémica a vildagliptina aumentó (Cmax 8-66%; AUC 32-134%) y el aclaramiento corporal total se redujo en comparación con sujetos con función renal normal.
Grupos étnicos: los datos limitados sugieren que el origen étnico no tiene una influencia importante en la farmacocinética de vildagliptina.
Metformina
Absorción
Después de una dosis oral de metformina, la concentración plasmática máxima (Cmax) se alcanza después de aproximadamente 2,5 horas. La biodisponibilidad absoluta de una tableta de 500 mg de metformina es aproximadamente del 50 al 60% en sujetos sanos. Después de una dosis oral, la fracción no absorbida que se encuentra en las heces es del 20-30%.
Después de la administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta. Se asume que la cinética de absorción de metformina no es lineal. A dosis y de acuerdo con la posología normal de metformina, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan dentro de 24-48. horas y son generalmente inferiores a 1 μg / mL En ensayos clínicos controlados, los niveles máximos de metformina plasmática (Cmax) no excedieron los 4 μg / mL, incluso a dosis máximas.
La comida retrasa y disminuye levemente el grado de absorción de metformina. Tras la administración de la dosis de 850 mg, la concentración plasmática máxima fue un 40% menor, el AUC disminuyó un 25% y el tiempo hasta la concentración plasmática máxima se prolongó 35 minutos. Se desconoce la relevancia clínica de esta disminución.
Distribución
La unión a proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina se distribuye en los eritrocitos El volumen medio de distribución (Vd) osciló entre 63 y 276 litros.
Metabolismo
La metformina se excreta inalterada por la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.
Eliminación
La metformina se elimina por excreción renal. El aclaramiento renal de metformina es> 400 ml / min, lo que indica que la metformina se elimina por filtración glomerular y secreción tubular. Tras una dosis oral, la semivida de eliminación terminal aparente es de aproximadamente 6,5 horas. Cuando la función renal está alterada, el aclaramiento renal disminuye en proporción al de la creatinina y, por tanto, la semivida de eliminación se prolonga, lo que resulta en un aumento de los niveles plasmáticos de metformina.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad -
Se han realizado estudios en animales de hasta 13 semanas de duración con las sustancias asociadas en Eucreas. No se identificaron nuevas toxicidades relacionadas con la combinación. Los siguientes datos son el resultado de estudios individuales con vildagliptina o metformina.
Vildagliptin
Se observaron retrasos en la conducción del impulso intracardíaco en perros con una dosis sin efecto de 15 mg / kg (7 veces la exposición humana basada en Cmax).
Se observó una acumulación de macrófagos alveolares espumosos en los pulmones en ratas y ratones. La dosis sin efecto fue de 25 mg / kg (5 veces la exposición humana basada en el AUC) en ratas y 750 mg / kg (142 veces la exposición humana) en ratones.
En perros, se han observado síntomas gastrointestinales, particularmente heces blandas, heces mucoides, diarrea y, a dosis más altas, sangre en las heces. No se ha establecido un nivel sin efecto.
En estudios de genotoxicidad convencionales in vitro Y en vivo La vildagliptina no fue mutagénica.
En ratas, un estudio de fertilidad y desarrollo embrionario temprano no mostró que la vildagliptina cause deterioro de la fertilidad, la capacidad reproductiva o el desarrollo embrionario temprano. Se evaluó la toxicidad embriofetal en ratas y conejos. En ratas, se observó una mayor incidencia de costillas flotantes en asociación con una disminución de los parámetros del peso corporal materno, con una dosis sin efecto de 75 mg / kg (10 veces la exposición humana). En conejos, disminución del peso fetal y cambios esqueléticos, indicativos de retraso en el desarrollo, se observaron solo en presencia de toxicidad materna grave, con una dosis sin efecto de 50 mg / kg (9 veces la exposición humana). Se realizó un estudio sobre el desarrollo pre y posnatal en ratas Se observaron efectos solo en asociación con toxicidad materna con ≥ 150 mg / kg e incluyendo una reducción transitoria del peso corporal y una reducción de la actividad motora en la generación F1.
Se realizó un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas con dosis orales de hasta 900 mg / kg (aproximadamente 200 veces la exposición humana a la dosis máxima recomendada). No se observó un aumento en la incidencia de tumores atribuibles a vildagliptina. Se realizó otro estudio de carcinogenicidad de dos años en ratones con dosis orales de hasta 1000 mg / kg. Aumento de la incidencia de adenocarcinomas de mama y hemangiosarcomas, sin efecto en dosis de 500 mg / kg. kg (59 veces la exposición humana) y 100 mg / kg (16 veces la exposición humana), respectivamente. No se consideró que el aumento de la incidencia de estos tumores en ratones representara un riesgo significativo para los seres humanos debido a la falta de genotoxicidad de la vildagliptina y su principal metabolito, el desarrollo de tumores en una especie y en todas. .
En un estudio de toxicología de 13 semanas en monos cynomolgus Se han notificado lesiones cutáneas a dosis ≥ 5 mg / kg / día. Las lesiones se localizaron consistentemente en las extremidades (manos, pies, orejas y cola). A una dosis de 5 mg / kg / día (aproximadamente equivalente al AUC humano después de la exposición a la dosis de 100 mg) solo se observaron vesículas. Estos retrocedieron a pesar de continuar el tratamiento y no se asociaron con anomalías histopatológicas. A dosis ≥ 20 mg / kg / día (aproximadamente 3 veces el AUC en humanos después de la exposición a la dosis de 100 mg), se observaron descamación y descamación de la piel, costras y llagas en la cola, con cambios histopatológicos relacionados. Se observaron lesiones necróticas de la cola a dosis ≥ 80 mg / kg / día. Durante un período de recuperación de 4 semanas, las lesiones cutáneas no retrocedieron en los monos tratados con 160 mg / kg / día.
Metformina
Los datos de los estudios no clínicos sobre metformina no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad por dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA -
06.1 Excipientes -
Núcleo de la tableta:
Hidroxipropilcelulosa
Estearato de magnesio
Película de revestimiento:
Hipromelosa
Dióxido de titanio (E 171)
Óxido de hierro amarillo (E 172)
Macrogol 4000
Talco
06.2 Incompatibilidad "-
Irrelevante.
06.3 Período de validez "-
PA / Alu / PVC / Alu 2 años
PCTFE / PVC / Alu 18 meses
06.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar por encima de 30 ° C.
Almacene en el paquete original (blíster) para proteger el medicamento de la humedad.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Blister de aluminio / aluminio (PA / Alu / PVC / Alu)
Disponible en envases que contienen 10, 30, 60, 120, 180 o 360 comprimidos recubiertos con película y en envases múltiples que contienen 120 (2 envases de 60), 180 (3 envases de 60) o 360 (6 envases de 60) comprimidos recubiertos. .
Blísteres de policlorotrifluoroetileno (PCTFE) / PVC / Alu
Disponible en envases que contienen 10, 30, 60, 120, 180 o 360 comprimidos recubiertos con película y en envases múltiples que contienen 120 (2 envases de 60), 180 (3 envases de 60) o 360 (6 envases de 60) comprimidos recubiertos. .
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños y concentraciones de envases.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación -
Sin instrucciones especiales.
07.0 TITULAR DE LA "AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN" -
Novartis Europharm Limited
Parque empresarial Frimley
Camberley GU16 7SR
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN -
EU / 1/07/425 / 001-006
038252019
038252021
038252033
038252045
038252058
038252060
EU / 1/07/425 / 013-015
038252134
038252146
038252159
EU / 1/07/425 / 019-024
038252197
038252209
038252211
038252223
038252235
038252247
EU / 1/07/425 / 031-033
038252312
038252324
038252336
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN -
Fecha de la primera autorización: 14 de noviembre de 2007
Fecha de la última renovación: 23 de julio de 2012
