Editado por la Dra. Sarah Beggiato
Genes implicados en la esquizofrenia
Actualmente los genes implicados en la esquizofrenia son COMT (catecol-O-metiltransferasa; NRG1 (neuregulina 1) y DISC 1 (alterado en la esquizofrenia 1). Algunas de las principales características relacionadas con los genes implicados se explicarán brevemente a continuación.
- COMT es el gen que codifica una enzima que degrada las catecolaminas. Se expresa en altas concentraciones en la corteza prefrontal y en el hipocampo, más específicamente en el espacio extra-sináptico. Dado que existen pocos transportadores del neurotransmisor dopamina en la corteza prefrontal, se ha planteado la hipótesis de que la COMT tiene la función de compensar dopamina en la corteza Los estudios prefrontales también han demostrado que un polimorfismo de un solo nucleótido en el gen COMT provoca una reducción de la actividad enzimática en el cerebro y los linfocitos. Esta disminución de la actividad enzimática da como resultado un mayor nivel de dopamina en la corteza prefrontal.
- NRG1 y su receptor ERB4 juegan un papel muy importante durante el desarrollo del sistema nervioso central. En particular, parecen ser importantes para la forma de las interneuronas GABAérgicas que contienen parvalbúmina. No solo eso, en el período posnatal, se ha visto que NRG1 juega un papel importante en la plasticidad en la sinapsis glutamatérgica y también está involucrado en la diferenciación de oligodendrocitos.
- DISC1 es una proteína de anclaje, con múltiples funciones. Interviene en procesos como proliferación de progenitores neurales, diferenciación y arborización dendrítica, a nivel de la corteza prefrontal influye en la fluidez verbal.
Anormalidades en el sistema nervioso central.
Junto a las alteraciones genéticas descritas, también se ha observado que los individuos afectados por esquizofrenia presentan alteraciones en la estructura y funcionamiento del cerebro.
- Las neuronas piramidales representan aproximadamente el 75% de las neuronas de la corteza. Son neuronas que utilizan glutamato, un neurotransmisor excitador, importante para la correcta ejecución de las funciones cognitivas. Numerosos estudios han demostrado la presencia de alteraciones anatómicas a nivel de estas neuronas; por ejemplo, los pacientes esquizofrénicos tenían espinas dendríticas reducidas, dendritas más cortas y una arborización más pobre que un sujeto sano. Esto ha llevado a la hipótesis de que el individuo afectado por la esquizofrenia tiene una reducción de las entradas excitatorias y, por tanto, una alteración del sistema glutamato.
- Las interneuronas GABAérgicas, que utilizan GABA, un neurotransmisor inhibidor, representan aproximadamente el 25% de las neuronas de la corteza. Regulan la actividad de las neuronas piramidales.Se sabe ahora que en la esquizofrenia existe una alteración de las neuronas inhibidoras GABAérgicas en la corteza, en particular, se documenta una reducción de los niveles de GAD67, principal enzima que sintetiza GABA.
- Los axones que se originan en las neuronas del tálamo y las neuronas dopaminérgicas en el mesencéfalo modulan la actividad de las neuronas piramidales y de las interneuronas GABAérgicas. Se ha demostrado que los individuos esquizofrénicos muestran una reducción de la señal dopaminérgica que podría deberse a una reducción del número de axones o una síntesis reducida de dopamina También se ha planteado la hipótesis de que la disponibilidad reducida de dopamina puede deberse a una alteración en el gen COMT, responsable de los niveles de dopamina en la corteza.
Dado que los déficits relacionados con la memoria de trabajo parecen ser una característica peculiar de la patología examinada, es lógico que tratar de comprender la naturaleza de las alteraciones en los circuitos neuronales de la corteza pueda ser útil para la identificación de nuevas moléculas diana.
Recientemente, junto con los sistemas neurotransmisores clásicos mencionados anteriormente, se ha demostrado que otros sistemas de señalización también se pueden alterar en la esquizofrenia. Entre estos, la vía de la quinurenina, responsable de la síntesis del ácido quinurénico, parece jugar un papel importante. De hecho, se ha demostrado que el ácido quinurénico está presente en altas concentraciones en el cerebro de las personas con esquizofrenia.
Ácido quinurénico
El ácido quinurénico es un producto que se deriva del metabolismo del aminoácido triptófano, tiene una acción neuroinhibidora a nivel del sistema nervioso central y está implicado en algunas enfermedades neurodegenerativas. Numerosos estudios sugieren que los fármacos capaces de reducir los altos niveles de ácido quinurénico que se encuentran en el cerebro de los pacientes esquizofrénicos podrían combinarse con el régimen antipsicótico actual para tratar los trastornos cognitivos de este trastorno. Los antipsicóticos son capaces de actuar frente a síntomas positivos como alucinaciones y delirios, pero no son capaces de actuar sobre el déficit cognitivo. Hay muchas esperanzas para esta nueva estrategia terapéutica que involucra al ácido quinurénico, de hecho, existen estudios realizados en modelos animales en los que se han probado las capacidades cognitivas tras el tratamiento con ácido quinurénico.De estos estudios surgió que solo el 28% de los animales en los que se indujo una sobreproducción de ácido quinurénico no habían logrado resolver problemas que los animales de control resolvieron con calma.
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