Fármacos colinomiméticos indirectos

Ver también: fármacos colinomiméticos directos

Los fármacos colinamiméticos indirectos tienen un mecanismo de acción diferente, que implica el bloqueo reversible (efecto terapéutico) o irreversible (efecto tóxico) de la enzima responsable de la degradación de la acetilcolina, de manera que aumente su concentración a nivel sináptico; por lo tanto, puede definirlos como agonistas de los receptores colinérgicos.

Para comprender el mecanismo de acción de esta clase de fármacos, en primer lugar es necesario aclarar el funcionamiento de la enzima acetilcolinaesterasa: tiene dos sitios, uno con carga negativa con el que interactúa la porción catiónica de acetilcolina y un sitio de esterasa responsable. para desacetilación de acetilcolina. Los miméticos de colina indirectos tienen, por tanto, una porción catiónica, que interactúa con el sitio aniónico de la enziama, y un grupo funcional similar al sitio de la esterasa; dependiendo del grupo funcional que presenten, los inhibidores de colinesterasa se dividen en:

alcoholes simples equipado con un grupo de amonio cuaternario que se une al sitio activo de la enzima mediante enlaces débiles (iónicos o de hidrógeno), como el edrofonio; el complejo enzima-inhibidor no involucra enlaces covalentes, por lo que resiste por poco tiempo;
ésteres de ácido carbámico dotado de alcoholes portadores de grupos amonio cuaternario o grupos amina terciaria, como neostigimina. Esta última sufre una hidrólisis similar a la de la acetilcolina, aunque el enlace covalente de la enzima carbamilada es muy resistente (hasta 6 horas); sin embargo, es un proceso reversible;
derivados orgánicos del ácido fosfórico (fosfatos de órganos), inicialmente se unen a la enzima y se hidrolizan, el resultado es una enzima fosforilada en el sitio activo El enlace fósforo-enzima es extremadamente estable y la hidrólisis toma tiempos muy largos (cientos de horas); además, la enzima fosforilada puede sufrir el proceso de “envejecimiento”, esto implica la ruptura de uno de los dos enlaces oxígeno-fósforo del inhibidor y un mayor fortalecimiento del enlace fósforo-enzima. La velocidad del envejecimiento varía según la naturaleza química del órgano fosfatado, por ejemplo, los gases nerviosos, constituyentes de las armas químicas más peligrosas, tienen un tiempo de envejecimiento extremadamente reducido. Las sustancias fuertemente nucleófilas, como la pralidoxima, pueden dividir el fósforo enlace -enzimático, siempre que se administren antes de que se produzca el envejecimiento. Muchos fosfatos de órganos son líquidos muy solubles en grasa, por lo que se absorben bien por la piel, los pulmones, el tracto gastrointestinal y la conjuntiva; lo que los hace altamente peligrosos para los humanos, pero igualmente efectivos como insecticidas y pesticidas. Debido a la considerable duración de la acción, que degenera en un efecto tóxico, los inhibidores organofosfóricos a veces se definen como inhibidores irreversibles de la colinesterasa, mientras que el edrofonio y los carbamatos caen en la categoría de inhibidores reversibles. La intoxicación de un órgano fosfórico tiene efectos centrales y periféricos: confusión mental, coma, aumento de las secreciones, diarrea, vómitos, enlentecimiento de la actividad cardíaca, broncoconstricción, fasciculaciones vasculares iniciales y parálisis muscular; generalmente la muerte ocurre por bloqueo de los músculos respiratorios.

Los principales usos terapéuticos de los agonistas colinérgicos directos e indirectos se refieren a:

la terapia del glaucoma, donde reducen la presión intraocular mediante la contracción del músculo ciliar, facilitando la salida del humor acuoso;
atonía de la vejiga intestinal y postoperatoria, en este caso el médico primero debe asegurarse de que no haya obstrucciones mecánicas, ya que un aumento de la presión en el tracto anterior a la obstrucción podría conducir a una perforación;
como antídotos en caso de intoxicación por atropina.

Los inhibidores de la colinesterasa también se utilizan ampliamente en enfermedades muy graves, como la miastenia y la enfermedad de Alzheimer; en el último caso, ralentizan la aparición de la demencia en el paciente al aumentar la concentración de acetilcolina en las áreas cerebrales responsables de las funciones cognitivas. La miastenia es una enfermedad de las uniones neuromusculares de los músculos esqueléticos, en la que un proceso autoinmune conduce al mal funcionamiento o destrucción de los receptores nicotínicos; es decir, los músculos pierden la capacidad de contraerse, por lo que es válida la administración de colino-miméticos que aumentan indirectamente la concentración de Ach.
Los efectos secundarios más comunes relacionados con el uso de fármacos colino-miméticos se deben a la estimulación excesiva de los receptores muscarínicos, por lo que se caracterizan por: diarrea, sudoración profusa, miosis, náuseas y urgencia urinaria.