Ingredientes activos: Ertapenem
INVANZ 1 g polvo para concentrado para solución para perfusión
¿Por qué se usa Invanz? ¿Para qué sirve?
INVANZ contiene ertapenem, que es un antibiótico que pertenece al grupo de los betalactámicos. Es eficaz contra un amplio espectro de bacterias (microbios) que causan infecciones en varias partes del cuerpo.
INVANZ se puede administrar a personas a partir de los 3 meses de edad.
Tratamiento:
Su médico le ha recetado INVANZ a usted o su hijo para tratar uno (o más) de los siguientes tipos de infecciones:
- Infecciones abdominales
- Infección pulmonar (neumonía)
- Infecciones ginecológicas
- Infecciones cutáneas del pie en pacientes diabéticos.
Prevención:
- Prevención de la infección del sitio quirúrgico en adultos después de una cirugía de colon o recto.
Contraindicaciones Cuándo no se debe usar Invanz
No use INVANZ
- si es alérgico al principio activo (ertapenem) oa cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6)
- si es alérgico a antibióticos como penicilinas, cefalosporinas o carbapenémicos (que se utilizan para tratar infecciones de diversos tipos).
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Invanz
Hable con su médico, farmacéutico o enfermero antes de tomar INVANZ.
Durante el tratamiento, si tiene una reacción alérgica (como hinchazón de la cara, lengua o garganta, dificultad para respirar o tragar, erupción cutánea), informe a su médico de inmediato, ya que puede necesitar tratamiento médico urgente.
Si bien los antibióticos, incluido INVANZ, son eficaces contra algunas bacterias, otras bacterias y hongos pueden seguir creciendo durante más tiempo de lo normal. Este fenómeno se llama crecimiento excesivo. Su médico lo controlará para detectar un crecimiento excesivo y para tratarlo si es necesario.
Es importante que informe a su médico si tiene diarrea antes, durante o después del tratamiento con INVANZ. Esto se debe a que puede tener una afección conocida como colitis (una "inflamación del intestino"). No tome ningún tipo de medicamento para tratar la diarrea sin antes consultar con su médico.
Informe a su médico si está tomando medicamentos que contienen ácido valproico o valproato de sodio (ver Otros medicamentos e INVANZ a continuación).
Informe a su médico sobre cualquier problema médico que tenga actualmente o haya tenido en el pasado, que incluyen:
- Enfermedad del riñon. Es muy importante que su médico sepa si tiene una enfermedad renal y si está en tratamiento de diálisis.
- Alergias a cualquier medicamento, incluidos los antibióticos.
- Trastornos del sistema nervioso central, como temblores localizados o convulsiones.
Niños y adolescentes (de 3 meses a 17 años)
La experiencia con INVANZ es limitada en niños menores de dos años, en este grupo de edad, el médico debe decidir el beneficio potencial de usar el medicamento. No hay experiencia con niños menores de 3 meses.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden cambiar el efecto de Invanz?
Informe a su médico si está tomando o podría tomar cualquier otro medicamento, incluidos los que puede comprar sin receta.
Informe a su médico, enfermero o farmacéutico si está tomando medicamentos que contienen ácido valproico o valproato de sodio (utilizados para tratar la epilepsia, el trastorno bipolar, la migraña o la esquizofrenia). Esto se debe a que INVANZ puede afectar al funcionamiento de algunos otros medicamentos. Su médico decidirá si. necesita usar INVANZ en combinación con estos otros medicamentos.
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo y lactancia
Es importante que informe a su médico si está embarazada o planea quedar embarazada antes de iniciar el tratamiento con INVANZ. INVANZ no se ha estudiado en mujeres embarazadas. INVANZ no debe usarse durante el embarazo a menos que su médico decida que los beneficios potenciales justifican el posible riesgo para el feto.
Es importante que informe a su médico si está amamantando o planea hacerlo antes de comenzar el tratamiento con INVANZ. Las mujeres que toman INVANZ no deben amamantar porque el medicamento se ha encontrado en la leche materna y, como resultado, el bebé puede verse afectado.
Conducción y uso de máquinas
No conduzca ni maneje maquinaria hasta que sepa cómo reacciona al medicamento.
Se han notificado algunos efectos indeseables, como mareos y somnolencia, con el uso de INVANZ; en algunos pacientes, estos efectos pueden afectar a la capacidad para conducir o utilizar máquinas.
INVANZ contiene sodio
Este medicamento contiene aproximadamente 6,0 mEq (aproximadamente 137 mg) de sodio por dosis de 1,0 g y esto debe tenerse en cuenta en pacientes con dietas bajas en sodio.
Dosis, método y momento de administración Cómo usar Invanz: Posología
INVANZ siempre debe ser preparado y administrado por vía intravenosa (en una vena) por un médico u otro profesional sanitario. La dosis recomendada de INVANZ para adultos y adolescentes a partir de los 13 años es de 1 gramo (g) una vez al día.
La dosis recomendada para niños de 3 meses a 12 años es de 15 mg / kg administrados dos veces al día (sin exceder 1 g por día). El médico decidirá la duración necesaria del tratamiento.
La dosis recomendada de INVANZ para la prevención de infecciones del sitio quirúrgico después de una cirugía de colon o recto es de 1 g administrado como dosis única intravenosa 1 hora antes de la incisión quirúrgica.
Es muy importante que continúe tomando INVANZ durante el tiempo que su médico se lo recete.
Si olvidó tomar INVANZ
Si cree que ha olvidado una dosis, póngase en contacto con su médico o su profesional sanitario inmediatamente.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Invanz
Si cree que ha tomado demasiado INVANZ, póngase en contacto con su médico o su profesional sanitario de inmediato.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Invanz?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Adultos mayores de 18 años:
Desde la comercialización del medicamento se han notificado reacciones alérgicas graves (anafilaxia), síndromes de hipersensibilidad (reacciones alérgicas que incluyen erupción cutánea, fiebre, análisis de sangre anormales) Los primeros signos de una reacción alérgica grave pueden incluir hinchazón de la cara y / o garganta. Si se presentan estos síntomas, informe a su médico de inmediato, ya que puede necesitar tratamiento médico urgente.
Los efectos secundarios más frecuentes (más de 1 de cada 100 pacientes y menos de 1 de cada 10 pacientes) son:
- Dolor de cabeza
- Diarrea, náuseas, vómitos
- Erupción cutánea, picazón
- Problemas con la vena donde se inyectó el medicamento (que incluyen inflamación, hinchazón, hinchazón en el lugar de la inyección o fuga de líquido a los tejidos y la piel alrededor del área de la inyección)
- Aumento del recuento de plaquetas
- Cambios en las pruebas de función hepática.
Los efectos secundarios menos frecuentes (más de 1 de cada 1.000 pacientes y menos de 1 de cada 100 pacientes) son:
- Mareos, somnolencia, insomnio, confusión mental, convulsiones.
- Presión arterial baja, frecuencia cardíaca lenta.
- ¿Sibilancia, dolor de garganta? Estreñimiento, infección por hongos en la boca, diarrea inducida por antibióticos, regurgitación ácida, boca seca, dificultades digestivas, pérdida del apetito? ¿Enrojecimiento de la piel? ¿Secreción e irritación vaginal? ¿Dolor abdominal, fatiga, infección por hongos, fiebre, edema / hinchazón, dolor de pecho, alteración del gusto? Cambio en algunas pruebas de laboratorio de sangre y orina.
Los efectos adversos notificados con poca frecuencia (más de 1 de cada 10.000 pacientes y menos de 1 de cada 1.000 pacientes) son:
- Disminución de glóbulos blancos, disminución de plaquetas.
- Niveles bajos de azúcar en sangre.
- Agitación, ansiedad, depresión, temblor.
- Ritmo cardíaco irregular, aumento de la presión arterial, sangrado, ritmo cardíaco acelerado
- Congestión nasal, tos, hemorragia nasal, neumonía, ruidos respiratorios alterados, sibilancias
- Inflamación de la vesícula biliar, dificultad para tragar, incontinencia fecal, coloración amarillenta de la piel y las membranas mucosas, trastornos hepáticos.
- Inflamación de la piel, infección por hongos en la piel, descamación de la piel, infección de heridas quirúrgicas.
- Calambres musculares, dolor de hombro
- Infecciones del tracto urinario, disfunción renal
- Aborto, hemorragia genital
- Alergia, malestar, peritonitis pélvica, cambios en la parte blanca del ojo, desmayos.
Los efectos adversos notificados (frecuencia no conocida) desde la comercialización del medicamento son:
- Alucinaciones
- Reducción de la conciencia
- Estado mental alterado (que incluye agresión, delirio, desorientación, cambios en el estado mental)
- Movimientos anormales
- Debilidad muscular
- Caminar incierto
- Coloración de dientes
También se han informado cambios en los análisis de sangre.
Niños y adolescentes (de 3 meses a 17 años):
Los efectos secundarios más frecuentes (más de 1 de cada 100 pacientes y menos de 1 de cada 10 pacientes) son:
- Diarrea
- Dermatitis del pañal
- Dolor en la zona de infusión.
- Cambios en la cantidad de glóbulos blancos.
- Cambios en las pruebas de función hepática.
Los efectos secundarios menos frecuentes (más de 1 de cada 1.000 pacientes y menos de 1 de cada 100 pacientes) son:
- Dolor de cabeza
- Sofocos, presión arterial alta, parches planos en forma de cabeza de alfiler debajo de la piel, rojo o rojo violáceo
- Decoloración de las heces, heces negras
- Enrojecimiento de la piel, erupción
- Ardor, picazón, enrojecimiento y calor en el área de infusión, enrojecimiento en el lugar de la inyección
- Aumento del recuento de plaquetas en el análisis de sangre.
- Cambios en algunos análisis de sangre de laboratorio.
Los efectos adversos notificados (frecuencia no conocida) desde la comercialización del medicamento son:
- Alucinaciones
- Estado mental alterado (incluida la agresión)
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta algún efecto adverso, hable con su médico, enfermero o farmacéutico. Esto incluye cualquier posible efecto adverso no mencionado en este prospecto. También puede notificar efectos secundarios directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.No deseado, puede ayudar proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que se indica en el envase.
Los 2 primeros números indican el mes, los 4 números restantes indican el año.
No conservar a temperatura superior a 25 ° C.
Otra información
Que contiene INVANZ
El principio activo de INVANZ es ertapenem 1 g. Los demás componentes son: bicarbonato de sodio (E500) e hidróxido de sodio (E524).
Descripción del aspecto de INVANZ y contenido del envase
INVANZ es un polvo liofilizado de color blanco a blanquecino para concentrado para solución para perfusión.
Las soluciones de INVANZ varían de incoloras a amarillo pálido Las variaciones de color dentro de este espectro no alteran la potencia del fármaco.
INVANZ se presenta en envases de 1 vial o 10 viales.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
La siguiente información está destinada únicamente a médicos y profesionales sanitarios.
Instrucciones para reconstituir y diluir INVANZ:
Para ser utilizado una sola vez.
Preparación para administración intravenosa:
INVANZ debe reconstituirse y diluirse posteriormente antes de la administración.
Adultos y adolescentes (13 a 17 años)
- Reconstitución
Reconstituya el contenido de un vial de 1 g de INVANZ con 10 ml de agua para preparaciones inyectables o solución de cloruro de sodio 9 mg / ml (0,9%) hasta obtener una solución reconstituida de aproximadamente 100 mg / ml. Agite bien para que se disuelva.
- Dilución
Para una bolsa de 50 ml de diluyente: Para una dosis de 1 g, transfiera inmediatamente el contenido del vial reconstituido a una bolsa de 50 ml de solución de cloruro de sodio de 9 mg / ml (0,9%);
o,
Para un vial de 50 ml de diluyente: Para una dosis de 1 g, extraiga 10 ml de un vial de 50 ml de solución de cloruro de sodio 9 mg / ml (0,9%) y deséchelo. Transfiera el contenido del vial de INVANZ de 1 g reconstituido al vial de 50 ml de solución de cloruro de sodio 9 mg / ml (0,9%).
- Infusión
Proceda con la infusión por un período de 30 minutos.
Niños (de 3 meses a 12 años)
- Reconstitución
Reconstituya el contenido de un vial de 1 g de INVANZ con 10 ml de agua para preparaciones inyectables o solución de cloruro de sodio 9 mg / ml (0,9%) hasta obtener una solución reconstituida de aproximadamente 100 mg / ml. Agite bien para que se disuelva.
- Dilución
Para una bolsa de diluyente: transfiera un volumen de 15 mg / kg de peso corporal (sin exceder 1 g / día) a una bolsa con una solución de cloruro de sodio de 9 mg / ml (0,9%) para una concentración final de 20 mg / ml o menos;
o,
Para un vial de diluyente: transfiera un volumen de 15 mg / kg de peso corporal (sin exceder 1 g / día) a una bolsa con una solución de cloruro de sodio 9 mg / ml (0,9%) para una concentración final de 20 mg / ml o menos.
- Infusión
Infundir en 30 minutos.
La solución reconstituida debe diluirse en una solución de cloruro de sodio de 9 mg / ml (0,9%) inmediatamente después de la preparación. Las soluciones diluidas deben usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de almacenamiento en uso son responsabilidad del operador. Las soluciones diluidas (aproximadamente 20 mg de ertapenem / ml) son fisicoquímicamente estables durante 6 horas a temperatura ambiente (25 ° C) o durante 24 horas entre 2 ° C y 8 ° C (en el frigorífico). Las soluciones deben usarse dentro de las 4 horas posteriores a su extracción del refrigerador. No congele las soluciones reconstituidas.
Las soluciones reconstituidas deben inspeccionarse visualmente antes de la administración para detectar la presencia de partículas o decoloración cuando la naturaleza del envase lo permita. Las soluciones de INVANZ varían de incoloras a amarillo pálido. Las variaciones de color contenidas dentro de estos límites no alteran la potencia.
Los medicamentos no utilizados y los desechos derivados de este medicamento deben eliminarse de acuerdo con las regulaciones locales.
Caducidad "> Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
INVANZ 1 G POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA INFUSIÓN
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada vial contiene 1,0 g de ertapenem.
Excipiente con efectos conocidos
Cada dosis de 1,0 g contiene aproximadamente 6,0 mEq de sodio (aproximadamente 137 mg).
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Polvo para concentrado para solución para perfusión. Polvo de color blanco a blanquecino.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento
INVANZ está indicado en pacientes pediátricos (de 3 meses a 17 años) y adultos para el tratamiento de las siguientes infecciones cuando son causadas por bacterias con susceptibilidad conocida o muy probable al ertapenem y cuando se requiere terapia parenteral (ver secciones 4.4 y 5.1). :
• Infecciones intraabdominales
• La comunidad adquirió neumonía
• Infecciones ginecológicas agudas
• Infecciones de la piel y tejidos blandos del pie diabético (ver sección 4.4)
Prevención
INVANZ está indicado en adultos para la profilaxis de la infección del sitio quirúrgico después de una cirugía colorrectal electiva (ver sección 4.4).
Consulte las pautas oficiales sobre el uso apropiado de agentes antibacterianos.
04.2 Posología y forma de administración
Dosis
Tratamiento
Adultos y adolescentes (de 13 a 17 años): La dosis de INVANZ es de 1 gramo (g) administrado una vez al día por vía intravenosa (ver sección 6.6).
Lactantes y niños (de 3 meses a 12 años): La dosis de INVANZ es de 15 mg / kg dos veces al día (sin exceder 1 g / día) por vía intravenosa (ver sección 6.6).
Prevención
Adultos: La dosis recomendada para la prevención de infecciones del sitio quirúrgico después de la cirugía colorrectal electiva es de 1 g administrado como una dosis intravenosa única que debe completarse dentro de la hora anterior a la incisión quirúrgica.
Población pediátrica
Aún no se ha establecido la seguridad y eficacia de INVANZ en niños menores de 3 meses No hay datos disponibles.
Insuficiencia renal
INVANZ se puede utilizar para el tratamiento de infecciones en pacientes adultos con insuficiencia renal leve a moderada. No se requiere ajuste de dosis para pacientes con aclaramiento de creatinina> 30 ml / min / 1,73 m2. Los datos disponibles sobre la seguridad y eficacia de ertapenem en pacientes con insuficiencia renal grave no permiten establecer una dosis recomendada. Por tanto, ertapenem no debe utilizarse en estos pacientes (ver sección 5.2). No hay datos en niños y adolescentes con insuficiencia renal.
Hemodiálisis
Los datos disponibles sobre seguridad y eficacia de ertapenem en pacientes en hemodiálisis no permiten establecer una dosis recomendada. Por tanto, ertapenem no debe utilizarse en estos pacientes.
Deterioro hepático
No se recomienda un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).
Personas mayores
Debe administrarse la dosis recomendada de INVANZ, excepto en casos de insuficiencia renal grave (ver sección Insuficiencia renal).
Método de administración
Administracion intravenosa: la infusión de INVANZ debe realizarse durante un período de 30 minutos.
La terapia con INVANZ suele durar de 3 a 14 días, pero puede variar según el tipo y la gravedad de la infección y los patógenos causantes. Cuando esté clínicamente indicado, se puede pasar a un agente antibacteriano oral adecuado, si se observa una mejoría clínica. .
Para obtener instrucciones sobre la preparación del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.
04.3 Contraindicaciones
• Hipersensibilidad al principio activo oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Hipersensibilidad conocida a cualquier otro agente antibacteriano carbapenémico
• Hipersensibilidad grave (p. Ej., Reacción anafiláctica, reacción cutánea grave) a cualquier otro tipo de agente antibacteriano betalactámico (p. Ej., Penicilinas o cefalosporinas).
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
Hipersensibilidad
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad (anafilácticas) graves y ocasionalmente mortales en pacientes que reciben betalactámicos. Estas reacciones son más probables en personas con antecedentes de sensibilidad a múltiples alérgenos. Se debe realizar un historial médico cuidadoso antes de iniciar el tratamiento con ertapenem para determinar la presencia de reacciones de hipersensibilidad previas a penicilinas, cefalosporinas, otros betalactámicos y otros alérgenos (ver sección 4.3) .Si ocurre una reacción alérgica a ertapenem (ver sección). 4.8), suspenda el tratamiento inmediatamente Las reacciones anafilácticas graves requieren tratamiento urgente.
Superinfeccion
El uso prolongado de ertapenem puede resultar en la proliferación de organismos no sensibles. La evaluación repetida del estado del paciente es esencial. Si ocurre una sobreinfección durante el tratamiento, se deben tomar las medidas apropiadas.
Colitis asociada a antibióticos
Se han informado episodios de colitis asociada a antibióticos y colitis pseudomembranosa con ertapenem, que van desde una intensidad leve hasta una intensidad potencialmente mortal. Por tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que presentan diarrea tras la administración de agentes antibacterianos. Se debe considerar la interrupción del tratamiento con INVANZ y el establecimiento de un tratamiento específico para Clostridium difficile. No se deben administrar medicamentos que inhiban la peristalsis.
Convulsiones
Se han notificado convulsiones en pacientes adultos durante el tratamiento con ertapenem (1 g una vez al día) o durante el período de seguimiento de 14 días en los ensayos clínicos. Las convulsiones se produjeron con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada y en pacientes con antecedentes de trastornos del sistema nervioso central (SNC) (p. Ej., Lesión cerebral o antecedentes de convulsiones) y / o insuficiencia renal. Se hicieron observaciones similares en las condiciones posteriores a la comercialización.
Uso concomitante con ácido valproico
No se recomienda el uso concomitante de ertapenem y ácido valproico / valproato de sodio (ver sección 4.5).
Subexposición óptima
En base a los datos disponibles, no se puede excluir que en los pocos casos de cirugía que dure más de 4 horas, los pacientes puedan estar expuestos a concentraciones subóptimas de ertapenem y, en consecuencia, a un riesgo de posible fracaso terapéutico. En estos casos inusuales, por lo tanto, se debe tener precaución.
Excipiente
Este medicamento contiene aproximadamente 6,0 mEq (aproximadamente 137 mg) de sodio por dosis de 1,0 g, y esto debe tenerse en cuenta en pacientes con una dieta restringida en sodio.
Consideraciones para su uso en poblaciones especiales
La experiencia con el uso de ertapenem en el tratamiento de infecciones graves es limitada. En los ensayos clínicos para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad, en adultos, el 25% de los pacientes evaluables tratados con ertapenem tenían una enfermedad grave (definida como un índice de gravedad de la neumonía> III ) En un ensayo clínico para el tratamiento de infecciones ginecológicas agudas, en adultos, el 26% de las pacientes evaluables tratadas con ertapenem tenían enfermedad grave (definida como temperatura ≥ 39 ° C y / o bacteriemia); diez pacientes tenían bacteriemia. Entre las pacientes evaluables tratados con ertapenem en un ensayo clínico para el tratamiento de infecciones intraabdominales, en adultos, el 30% tenía peritonitis generalizada y el 39% tenía infecciones de sitios distintos al apéndice, incluidos estómago, duodeno, intestino delgado, colon y vesícula biliar; el número de pacientes evaluables inscritos con puntuaciones APACHE II ≥ 15 fue limitado y no se ha establecido la eficacia en estos pacientes.
La eficacia de INVANZ en el tratamiento de la neumonía extrahospitalaria debida a steotococos neumonia no se ha establecido resistencia a la penicilina.
No se ha establecido la eficacia de ertapenem en el tratamiento de las infecciones del pie diabético con osteomielitis concomitante.
La experiencia con ertapenem en niños menores de dos años es relativamente limitada. En este grupo de edad, se debe prestar especial atención a evaluar la susceptibilidad del organismo u organismos responsables de la infección al ertapenem. No hay datos en niños menores de 3 meses. .
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Es poco probable que se produzcan interacciones debidas a la inhibición del aclaramiento de medicamentos mediado por la glicoproteína P o del aclaramiento de medicamentos mediado por CYP (ver sección 5.2).
Se han notificado disminuciones en el ácido valproico sérico que pueden caer por debajo del rango terapéutico cuando se coadministró ácido valproico con agentes carbapenem. Los niveles séricos reducidos de ácido valproico pueden conducir a un control inadecuado de las convulsiones; por lo tanto, "El uso concomitante de ertapenem y ácido valproico / sodio no se recomienda valproato y se deben considerar terapias alternativas antibacterianas o anticonvulsivas.
04.6 Embarazo y lactancia
El embarazo
No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos nocivos directos o indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embriofetal, el parto o el desarrollo posnatal. Sin embargo, Ertapenem no debe usarse durante el embarazo a menos que el beneficio potencial supere el posible riesgo para el feto.
Hora de la comida
Ertapenem se excreta en la leche materna. Debido a las posibles reacciones adversas en el lactante, las madres no deben amamantar durante el tratamiento con ertapenem.
Fertilidad
No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el efecto del uso de ertapenem sobre la fertilidad en hombres y mujeres. Los estudios preclínicos no indican efectos perjudiciales directos o indirectos sobre la fertilidad (ver sección 5.3).
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
INVANZ puede afectar a la capacidad de los pacientes para conducir o utilizar máquinas. Se debe informar a los pacientes que se han notificado mareos y somnolencia con el uso de INVANZ (ver sección 4.8).
04.8 Efectos indeseables
Resumen del perfil de seguridad
Adultos
El número total de pacientes tratados con ertapenem en ensayos clínicos fue de más de 2200, de los cuales más de 2150 recibieron una dosis de 1 g de ertapenem. Se han notificado reacciones adversas (reacciones que el investigador considera posible, probable o ciertamente relacionadas con el uso del medicamento) en aproximadamente el 20% de los pacientes tratados con ertapenem. El tratamiento se suspendió debido a reacciones adversas consideradas relacionadas con el fármaco en el "1,3% de los pacientes. En un estudio clínico para la profilaxis de infecciones del sitio quirúrgico después de la cirugía colorrectal, se trató a un grupo adicional de 476 pacientes con una dosis única de 1 g de ertapenem antes de someterse a la cirugía.
Para los pacientes que recibieron solamente INVANZ, las reacciones adversas más comunes notificadas durante el tratamiento o durante el seguimiento de 14 días después de la interrupción del tratamiento fueron: diarrea (4,8%), complicaciones de la vena perfundida (4,5%) y náuseas (2,8%). ).
Para los pacientes a los que se les administró INVANZ solo, las desviaciones notificadas con mayor frecuencia de los valores normales de laboratorio y sus respectivas tasas de incidencia durante el tratamiento y el seguimiento durante 14 días después de suspender el tratamiento fueron: ALT (4,6%), AST (4,6%), fosfatasa alcalina (3,8%) y recuento de plaquetas (3,0%).
Población pediátrica (de 3 meses a 17 años):
El número total de pacientes tratados con ertapenem en los estudios clínicos fue de 384. El perfil de seguridad general es comparable al de los pacientes adultos. En aproximadamente el 20,8% de los pacientes tratados con ertapenem se notificaron reacciones adversas (es decir, consideradas por el investigador como posibles, probables o ciertamente relacionadas con el fármaco).El tratamiento se interrumpió debido a reacciones adversas en el 0,5% de los pacientes.
Para los pacientes que recibieron solo INVANZ, las reacciones adversas más comunes notificadas durante el tratamiento y el seguimiento durante 14 días después de interrumpir el tratamiento fueron: diarrea (5,2%) y dolor en el lugar de la perfusión (6,1%).
Para los pacientes a los que se les administró INVANZ solo, las desviaciones notificadas con mayor frecuencia de los valores normales de laboratorio y sus respectivas tasas de incidencia durante la terapia y el seguimiento durante 14 días después de suspender el tratamiento fueron: disminución del recuento de neutrófilos (3,0%) y ALT (2,9%) y elevaciones AST (2,8%).
Tabla de reacciones adversas
Para los pacientes que recibieron solo INVANZ, se notificaron las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento o durante los 14 días de seguimiento después de la interrupción del tratamiento: Frecuentes (≥ 1/100,
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación. En "Anexo V .
04.9 Sobredosis
No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con ertapenem. Es poco probable que se produzcan casos de sobredosis con ertapenem. La administración intravenosa de 3 g de ertapenem al día durante 8 días a voluntarios adultos sanos no provocó episodios importantes de toxicidad. En ensayos clínicos en adultos, la administración accidental de dosis de hasta 3 g en un día no provocó reacciones adversas clínicamente relevantes. En estudios clínicos pediátricos, una sola dosis intravenosa (IV) de 40 mg / kg hasta un máximo de 2 g no produjo toxicidad.
Sin embargo, en caso de sobredosis, se debe suspender el tratamiento con INVANZ e instaurar medidas de apoyo terapéutico general hasta la eliminación renal del fármaco.
Ertapenem puede eliminarse parcialmente mediante hemodiálisis (ver sección 5.2); sin embargo, no se dispone de información sobre el uso de la hemodiálisis en el tratamiento de la sobredosis.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antibacterianos de uso sistémico, carbapenémicos.
Código ATC: J01DH03.
Mecanismo de acción
Ertapenem inhibe la síntesis de la pared bacteriana después de la adhesión a proteínas de unión a penicilina (PBP). Escherichia coli, la afinidad más fuerte es hacia las PBP 2 y 3.
Relación farmacocinética / farmacodinámica (PK / PD)
En línea con otros agentes antimicrobianos betalactámicos, se ha demostrado que el parámetro que proporciona la mejor correlación con la eficacia en los estudios preclínicos de FC / FD es el número de veces que la CMI de ertapenem es superior a la del organismo infectante.
Mecanismo de resistencia
Para las especies consideradas susceptibles al ertapenem, la resistencia fue poco común en los estudios de vigilancia realizados en Europa. En las cepas resistentes, se observó resistencia a otros agentes antibacterianos de la clase de los carbapenémicos en algunas cepas, pero no en todas. El ertapenem es completamente estable a la hidrólisis por la mayoría de las clases de betalactamasas, incluidas las penicilinasas, las cefalosporinasas y las betalactamasas de espectro extendido, pero no las metalobetalactamasas.
Los estafilococos y enterococos resistentes a la meticilina son resistentes al ertapenem debido a la falta de sensibilidad al objetivo PBP; P. aeruginosa y otras bacterias no fermentadoras son generalmente resistentes, probablemente debido a la penetración limitada y al flujo de salida activo.
La resistencia en las enterobacterias es poco común y el ertapenem generalmente es activo contra aquellos con betalactamasa de espectro extendido (BLEE). Sin embargo, se puede observar resistencia cuando están presentes BLEE u otras betalactamasas potentes (p. Ej., Tipos AmpC) junto con una reducción de la permeabilidad, como resultado de la pérdida de una o más porinas de la membrana externa, o con una regulación al alza del flujo de salida. También puede surgir resistencia. mediante la adquisición de betalactamasas con importante actividad hidrolizante de carpapenémicos (p. ej. metalobetalactamasas IMP y VIM o tipos KPC), aunque estas últimas son raras.
El mecanismo de acción del ertapenem difiere del de otras clases de antibióticos como las quinolonas, los aminoglucósidos, los macrólidos y las tetraciclinas. No existe una resistencia cruzada basada en la diana entre el ertapenem y estas sustancias. Sin embargo, los microorganismos pueden mostrar resistencia a más de una clase de agentes antibacterianos cuando el mecanismo es, o incluye, impermeabilidad a ciertos compuestos y / o una bomba de salida.
Breakpoint
Los puntos de corte de EUCAST MIC son los siguientes:
• Enterobacteriacea: ≤ 0,5 mg / L y R> 1 mg / L
• Estreptococos A, B, C, G: S ≤ 0,5 mg / L y R> 0,5 mg / L
• Streptococcus pneumoniae: S ≤ 0,5 mg / L y R> 0,5 mg / L
• Haemophilus influenzae: S ≤ 0,5 mg / L y R> 0,5 mg / L
• M. catarrhalis: S ≤ 0,5 mg / L y R> 0,5 mg / L
• Anaerobios gramnegativos: S ≤ 1 mg / L y R> 1 mg / L
• Especies no relacionadas con los puntos de corte: S ≤ 0,5 mg / L y R> 1 mg / L
(NB: la sensibilidad de los estafilococos al ertapenem se infiere de la sensibilidad a la meticilina)
Se advierte a los médicos que deben consultarse los puntos críticos de MIC locales, si están disponibles.
Sensibilidad microbiológica
La prevalencia de la resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo para especies seleccionadas y es deseable la información local sobre la resistencia, particularmente cuando se tratan infecciones graves. En la Unión Europea se han notificado conglomerados localizados de infección por organismos resistentes a los carbapenémicos. La siguiente información proporciona sólo una guía aproximada sobre si un microorganismo es o no susceptible al ertapenem.
* La actividad se ha demostrado satisfactoriamente en ensayos clínicos.
† La eficacia de INVANZ en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad por steotococos neumonia no se ha establecido resistencia a la penicilina.
+ frecuencia de resistencia adquirida> 50% en algunos estados miembros
# Los estafilococos resistentes a la meticilina (incluido MRSA) siempre son resistentes a los betalactámicos.
Información de estudios clínicos
Eficacia en estudios pediátricos
Ertapenem se ha evaluado principalmente por su seguridad pediátrica y, en segundo lugar, por su eficacia en estudios comparativos multicéntricos aleatorizados en pacientes pediátricos de 3 meses a 17 años.
La proporción de pacientes con respuesta clínica favorable a la visita posterior al tratamiento en la población MITT se muestra en la siguiente tabla:
05.2 Propiedades farmacocinéticas
Concentraciones plasmáticas
Las concentraciones plasmáticas medias de ertapenem después de una perfusión intravenosa única de 30 minutos de una dosis de 1 g en adultos jóvenes sanos (de 25 a 45 años de edad) fueron de 155 mcg / ml (Cmax) a las 0,5 horas después de la dosis (al final de la perfusión). ), 9 mcg / ml a las 12 horas después de la dosis y 1 microgramo / ml a las 24 horas después de la dosis.
El área bajo la curva de concentración plasmática (AUC) de ertapenem en adultos aumenta de forma casi proporcional a la dosis con respecto a los valores de dosis entre 0,5 y 2 g.
No hay acumulación de ertapenem en adultos después de múltiples infusiones intravenosas de dosis que oscilan entre 0,5 y 2 g por día.
Las concentraciones plasmáticas medias de ertapenem después de una perfusión intravenosa única de 30 minutos de una dosis de 15 mg / kg (hasta una dosis máxima de 1 g) en pacientes de 3 a 23 meses fueron de 103,8 μg / ml (Cmáx) a las 0,5 horas administración de la dosis (final de la infusión), 13,5 mcg / ml a las 6 horas después de la administración de la dosis y 2,5 mcg / ml a las 12 horas después de la dosis de administración de la dosis.
Las concentraciones plasmáticas medias de ertapenem tras una perfusión intravenosa única de 30 minutos de una dosis de 15 mg / kg (hasta una dosis máxima de 1 g) en pacientes de 2 a 12 años fueron de 113,2 microgramos / ml (Cmax) a las 0,5 horas dosificación (final de la infusión), 12,8 mcg / ml a las 6 horas después de la dosificación y 3,0 mcg / ml a las 12 horas después de la dosis.
Las concentraciones plasmáticas medias de ertapenem tras una perfusión intravenosa única de 30 minutos de una dosis de 20 mg / kg (hasta una dosis máxima de 1 g) en pacientes de 13 a 17 años fueron de 170,4 microgramos / ml (Cmáx) a las 0,5 horas administración de la dosis (final de la infusión), 7,0 mcg / ml a las 12 horas después de la administración de la dosis y 1,1 mcg / ml a las 24 horas después de la dosis de administración de la dosis.
Las concentraciones plasmáticas medias de ertapenem después de una perfusión intravenosa de 30 minutos de una dosis única de 1 g en tres pacientes de 13 a 17 años fueron de 155,9 μg / ml (Cmáx) 0,5 horas después de la administración de la dosis (final de la perfusión) y 6.2 mcg / mL a las 12 horas después de la administración de la dosis.
Distribución
Ertapenem se une ampliamente a las proteínas plasmáticas humanas. En adultos jóvenes sanos (25 a 45 años de edad), la unión a proteínas de ertapenem disminuye con el aumento de las concentraciones plasmáticas desde aproximadamente el 95% unido al fármaco a una concentración plasmática indicativa.
El volumen de distribución (Vdss) de ertapenem en adultos es de aproximadamente 8 litros (0,11 litros / kg) y aproximadamente 0,2 litros / kg en pacientes pediátricos de 3 meses a 12 años y de aproximadamente 0, 16 litros / kg en pacientes pediátricos de 13 a 12 años. 17 años.
Las concentraciones de ertapenem alcanzadas en el líquido de las vesículas cutáneas de adultos para cada extracción en el tercer día de tratamiento con una dosis intravenosa de 1 g por día mostraron una relación entre el AUC del líquido vesicular y el AUC plasmático de 0,61.
Educación in vitro indican que el efecto de ertapenem sobre la unión a proteínas plasmáticas de medicamentos de unión de alta afinidad (warfarina, etinilestradiol y noretindrona) fue pequeño. El cambio en la fracción unida a proteínas fue In-vivo, probenecid (500 mg cada 6 horas) disminuyó la fracción plasmática de ertapenem asociado al final de la perfusión en personas tratadas con una única dosis intravenosa de 1 g desde aproximadamente el 91% hasta aproximadamente el 87%. Se espera que los efectos de este cambio sean transitorios Una interacción clínicamente significativa debido al desplazamiento de otro medicamento producto por ertapenem o viceversa es poco probable.
Educación in vitro indican que ertapenem no inhibe el transporte de digoxina o vinblastina mediado por glucoproteína P y que ertapenem no es un sustrato para el transporte mediado por glucoproteína P.
Biotransformación
En adultos jóvenes sanos (23 a 49 años de edad), después de la perfusión intravenosa de 1 g de ertapenem radiomarcado, la radiactividad plasmática consiste predominantemente (94%) en ertapenem. El principal metabolito de ertapenem es el derivado de circuito abierto formado por hidrólisis del anillo betalactámico mediada por dihidropeptidasa-I.
Educación in vitro en microsomas hepáticos humanos indican que ertapenem no inhibe el metabolismo mediado por las seis isoformas principales de CYP: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4.
Eliminación
Tras la administración intravenosa de una dosis de 1 g de ertapenem radiomarcado a adultos jóvenes sanos (de 23 a 49 años de edad), aproximadamente el 80% del fármaco se recupera en la orina y el 10% en las heces.Del 80% recuperado en la orina, aproximadamente el 38% se excreta como ertapenem inalterado y aproximadamente el 37% como un metabolito de anillo abierto.
En adultos jóvenes sanos (de 18 a 49 años de edad) y en pacientes de 13 a 17 años de edad que recibieron una dosis intravenosa de 1 g, la vida media plasmática es de aproximadamente 4 horas. La vida media plasmática es de aproximadamente 4 horas. en niños de 3 meses a 12 años es de aproximadamente 2,5 horas. Las concentraciones medias de ertapenem en orina estuvieron por encima de 984 mcg / ml durante 0 a 2 horas después de la dosis y por encima de 52 mcg / ml durante 12 a 24 horas después de la dosis.
Poblaciones especiales
Sexo
Las concentraciones plasmáticas de ertapenem son comparables en hombres y mujeres.
Personas mayores
Las concentraciones plasmáticas de ertapenem después de una dosis intravenosa de 1 gy 2 g son ligeramente más altas (aproximadamente 39% y 22%, respectivamente) en personas mayores sanas (≥ 65 años) en comparación con adultos jóvenes (
Población pediátrica
Las concentraciones plasmáticas de ertapenem después de una dosis intravenosa de 1 g una vez al día son comparables en pacientes pediátricos de 13 a 17 años y en adultos.
Después de una dosis de 20 mg / kg (hasta una dosis máxima de 1 g), los valores de los parámetros farmacocinéticos en pacientes de 13 a 17 años fueron generalmente comparables a los encontrados en adultos jóvenes sanos. Para proporcionar una estimación de los datos farmacocinéticos bajo el supuesto de que todos los pacientes de este grupo de edad fueron tratados con una dosis de 1 g, los datos farmacocinéticos se calcularon ajustando para una dosis de 1 g, asumiendo un "de linealidad. Una comparación de los resultados muestra que una dosis de 1 g de ertapenem una vez al día alcanza un perfil farmacocinético comparable al de los adultos en pacientes de 13 a 17 años. Las proporciones (13 a 17 años / adultos) para el AUC, la concentración al final de la infusión y la concentración en la mediana del rango de dosis fueron 0,99, 1,20 y 0,84, respectivamente.
Las concentraciones plasmáticas en el intervalo de dosis medio después de una dosis intravenosa única de 15 mg / kg de ertapenem en pacientes de 3 meses a 12 años fueron comparables a las concentraciones plasmáticas en el intervalo de dosis medio después de una dosis de 1 g una vez al día por vía intravenosa en adultos ( ver sección Concentraciones plasmáticas). El aclaramiento plasmático (ml / min / kg) de ertapenem en pacientes de 3 meses a 12 años es aproximadamente 2 veces mayor que el observado en adultos. A una dosis de 15 mg / kg, el valor de AUC es Las concentraciones plasmáticas en la mediana del rango de dosis en pacientes de 3 meses a 12 años fue comparable a la observada en adultos jóvenes sanos tratados con una dosis intravenosa de 1 g de ertapenem.
Deterioro hepático
No se ha establecido la farmacocinética de ertapenem en pacientes con insuficiencia hepática. Dado que el metabolismo hepático de ertapenem es limitado, no se espera que cambie su farmacocinética en caso de insuficiencia hepática. Por tanto, no se recomienda un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática.
Insuficiencia renal
Después de una dosis intravenosa única de 1 g de ertapenem en adultos, el AUC de ertapenem en Toto (unido y no unido) y ertapenem libre son similares en pacientes con insuficiencia renal leve (ClCr 60 - 90 ml / min / 1,73 m2) en comparación con sujetos sanos (edad 25 - 82 años). En comparación con sujetos adultos sanos, en pacientes con insuficiencia renal moderada (ClCr 31 - 59 ml / min / 1,73 m2) el AUC de ertapenem en Toto y el ertapenem libre aumentaron aproximadamente 1,5 y 1,8 veces, respectivamente. En comparación con sujetos adultos sanos, en sujetos con insuficiencia renal grave (ClCr 5 - 30 ml / min / 1,73 m2) el AUC de ertapenem en Toto y el ertapenem libre aumentaron aproximadamente 2,6 y 3,4 veces, respectivamente. En comparación con sujetos sanos, el AUC de ertapenem en pacientes en hemodiálisis en Toto y ertapenem libre aumentaron aproximadamente 2,9 y 6,0 veces, respectivamente, durante el intervalo entre sesiones de hemodiálisis. Después de una sola dosis intravenosa de 1 g administrada inmediatamente antes de una sesión de hemodiálisis, aproximadamente el 30% de la dosis se recupera en el líquido de diálisis. datos en pacientes pediátricos con insuficiencia renal.
Los datos disponibles sobre seguridad y eficacia de ertapenem en pacientes con insuficiencia renal avanzada y en pacientes en hemodiálisis no permiten establecer una dosis recomendada. Por tanto, ertapenem no debe utilizarse en estos pacientes.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad por dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo. Sin embargo, se produjeron descensos en el recuento de neutrófilos en ratas que recibieron ertapenem en dosis altas, un fenómeno que no se considera relevante para la seguridad.
No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico del ertapenem.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Bicarbonato de sodio (E500)
Hidróxido de sodio (E524) para ajustar el pH a 7,5
06.2 Incompatibilidad
No utilice disolventes o líquidos de infusión que contengan dextrosa para reconstituir o administrar ertapenem.
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto con los mencionados en la sección 6.6.
06.3 Período de validez
2 años.
Después de la reconstitución:
Las soluciones diluidas deben usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de almacenamiento en uso son responsabilidad del operador. Las soluciones diluidas (aproximadamente 20 mg de ertapenem / ml) son fisicoquímicamente estables durante 6 horas a temperatura ambiente (25 ° C) o durante 24 horas entre 2 ° C y 8 ° C (en el frigorífico). Las soluciones deben usarse dentro de las 4 horas posteriores a su extracción del refrigerador. No congele las soluciones de INVANZ.
06.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 25 ° C.
Para conocer las condiciones de almacenamiento después de la reconstitución, ver sección 6.3.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Viales de vidrio tipo I de 15 ml con un tapón de butilo gris y una cápsula de plástico blanca sobre una banda de seguridad de aluminio.
Se presenta en envases de 1 vial o 10 viales.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
Instrucciones de uso:
Para ser utilizado una sola vez.
Las soluciones reconstituidas deben diluirse en una solución de cloruro de sodio de 9 mg / ml (0,9%) inmediatamente después de la preparación.
Preparación para administración intravenosa. :
INVANZ debe reconstituirse y diluirse posteriormente antes de la administración.
Adultos y adolescentes (desde 13 a 17 años) Reconstitución
Reconstituya el contenido de un vial de 1 g de INVANZ con 10 ml de agua para preparaciones inyectables o solución de cloruro de sodio 9 mg / ml (0,9%) hasta obtener una solución reconstituida de aproximadamente 100 mg / ml. Agitar bien para disolver (ver sección 6.4).
Dilución
Para una bolsa de 50 ml de diluyente: Para una dosis de 1 g, transfiera inmediatamente el contenido del vial reconstituido a una bolsa de 50 ml de solución de cloruro de sodio de 9 mg / ml (0,9%); o,
Para un vial de 50 ml de diluyente: Para una dosis de 1 g, extraiga 10 ml de un vial de 50 ml de solución de cloruro de sodio 9 mg / ml (0,9%) y deséchelo. Transfiera el contenido del vial de INVANZ de 1 g reconstituido al vial de 50 ml de solución de cloruro de sodio 9 mg / ml (0,9%).
Infusión
Proceda con la infusión por un período de 30 minutos.
Niños (de 3 meses a 12 años) Reconstitución
Reconstituya el contenido de un vial de 1 g de INVANZ con 10 ml de agua para preparaciones inyectables o solución de cloruro de sodio 9 mg / ml (0,9%) hasta obtener una solución reconstituida de aproximadamente 100 mg / ml. Agitar bien para disolver (ver sección 6.4).
Dilución
Para una bolsa de diluyente: transfiera un volumen de 15 mg / kg de peso corporal (sin exceder 1 g / día) a una bolsa con una solución de cloruro de sodio de 9 mg / ml (0,9%) para una concentración final de 20 mg / ml o menos; o,
Para un vial de diluyente: transfiera un volumen de 15 mg / kg de peso corporal (sin exceder 1 g / día) a una bolsa con una solución de cloruro de sodio 9 mg / ml (0,9%) para una concentración final de 20 mg / ml o menos.
Infusión
Infundir en 30 minutos.
Se ha demostrado la compatibilidad de INVANZ con soluciones intravenosas que contienen heparina sódica y cloruro potásico.
Las soluciones reconstituidas deben inspeccionarse visualmente antes de la administración para detectar la presencia de partículas o decoloración cuando la naturaleza del envase lo permita. Las soluciones de INVANZ varían de incoloras a amarillo pálido. Las variaciones de color contenidas dentro de estos límites no alteran la potencia.
Los medicamentos no utilizados y los desechos derivados de este medicamento deben eliminarse de acuerdo con las regulaciones locales.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU / 1/02/216/001
035851017
EU / 1/02/216/002
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 18 de abril de 2002
Fecha de la renovación más reciente: 22 de diciembre de 2011
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
D.CCE 01/11/2017
