Ingredientes activos: Tenofovir disoproxil
Viread 33 mg / g granulado
Los prospectos de Viread están disponibles para los siguientes tamaños de envase:- Viread 123 mg comprimidos recubiertos con película
- Viread 163 mg comprimidos recubiertos con película
- Viread 204 mg comprimidos recubiertos con película
- Viread 245 mg comprimidos recubiertos con película
- Viread 33 mg / g granulado
Indicaciones ¿Por qué se usa Viread? ¿Para qué sirve?
Viread contiene el principio activo tenofovir disoproxilo. Este principio activo es un medicamento antirretroviral o antiviral que se utiliza para tratar la infección por VIH. Tenofovir es un inhibidor de la transcriptasa inversa de nucleótidos, conocido genéricamente como INTI, y actúa interfiriendo con la actividad normal de una enzima (transcriptasa inversa) que es esencial para la Viread para el tratamiento de la infección por VIH debe utilizarse siempre en combinación con otros medicamentos.
Viread 33 mg / g granulado es un tratamiento para la infección por VIH (virus de inmunodeficiencia humana). Está indicado para:
- adultos
- niños y adolescentes de 2 a menos de 18 años que ya han sido tratados con otros medicamentos contra el VIH que ya no son completamente eficaces debido al desarrollo de resistencias o que han causado efectos secundarios
Viread 33 mg / g granulado también es un tratamiento para la hepatitis B crónica, una infección por VHB (virus de la hepatitis B). Está indicado para:
- adultos
- adolescentes de 12 a menos de 18 años
No debe tener infección por VIH para recibir tratamiento con Viread para el VHB.
Este medicamento no es una cura para la infección por VIH, pero aún puede contraer infecciones u otras enfermedades asociadas con la infección por VIH mientras toma Viread. También puede transmitir el VIH o el VHB a otras personas, por lo que es importante que tome precauciones para evitar infectar a otras personas.
Contraindicaciones Cuándo no se debe usar Viread
No tome Viread
- Si es alérgico a tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato oa cualquiera de los demás componentes de este medicamento incluidos en la sección 6.
Si este es su caso, informe a su médico inmediatamente y no tome Viread.
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Viread
Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar Viread.
- Tenga cuidado de no transmitir la infección a otras personas. Aún puede transmitir el VIH mientras esté tomando este medicamento, aunque el riesgo se reduce por el efecto de la terapia antirretroviral. Consulte con su médico las precauciones necesarias para evitar transmitir este medicamento. a otra gente. Viread no reduce el riesgo de transmitir el VHB a otras personas a través del contacto sexual o la contaminación de la sangre, por lo que debe seguir tomando precauciones para evitarlo.
- Informe a su médico o farmacéutico si ha tenido una enfermedad renal o si las pruebas han mostrado problemas renales. Viread no debe administrarse a adolescentes que ya tengan problemas renales. Antes de comenzar el tratamiento, su médico puede solicitar análisis de sangre para evaluar su función renal. Viread puede afectar los riñones durante el tratamiento. Su médico puede solicitar análisis de sangre durante el tratamiento para controlar el funcionamiento de sus riñones. Riñones. Si es un adulto, su médico puede recomendarle que tome los comprimidos con menos frecuencia No reduzca la dosis prescrita a menos que su médico se lo indique.
Viread no debe tomarse con otros medicamentos que puedan dañar sus riñones (ver Toma de Viread con otros medicamentos). Si esto es inevitable, el médico controlará la función renal del bebé una vez a la semana.
- Problemas óseos. Algunos pacientes adultos con VIH que toman terapia antirretroviral combinada pueden desarrollar una enfermedad ósea llamada osteonecrosis (muerte del tejido óseo causada por la falta de suministro de sangre al hueso). La duración de la terapia antirretroviral combinada, el uso de corticosteroides, el consumo de alcohol, La inmunosupresión severa, un índice de masa corporal más alto, entre otros, pueden ser algunos de los numerosos factores de riesgo para el desarrollo de esta enfermedad. Los signos de osteonecrosis son rigidez en las articulaciones, dolores y molestias (especialmente en las caderas, rodillas y hombros) y dificultad para moverse. Comuníquese con su médico si nota alguno de estos síntomas.
También pueden producirse problemas óseos (que a veces provocan fracturas) debido al daño de las células tubulares de los riñones (ver sección 4, Posibles efectos adversos).
- Informe a su médico si alguna vez ha tenido problemas hepáticos, incluida la hepatitis. Los pacientes con problemas hepáticos, incluida la hepatitis B o C crónica que reciben tratamiento con antirretrovirales, tienen un mayor riesgo de complicaciones hepáticas graves y potencialmente mortales. Si tiene hepatitis B, su médico considerará cuidadosamente el mejor régimen de tratamiento para usted. Si ha tenido una enfermedad hepática o hepatitis B crónica, su médico puede solicitar análisis de sangre para controlar su función hepática.
- Esté atento a las infecciones. Si tiene VIH (SIDA) avanzado y tiene una "infección, puede desarrollar síntomas de una" infección e inflamación o empeoramiento de los síntomas de una infección existente cuando comience el tratamiento con Viread. Estos síntomas pueden indicar que el sistema inmunológico de su cuerpo está luchando contra la infección. Compruebe si hay signos de inflamación o infección inmediatamente después de empezar a tomar Viread. Si nota algún signo de inflamación o infección, informe a su médico de inmediato.
Además de las infecciones oportunistas, también pueden aparecer trastornos autoinmunitarios (una afección que ocurre cuando el sistema inmunológico ataca el tejido corporal sano) después de comenzar a tomar medicamentos para tratar la infección por VIH. Los trastornos autoinmunes pueden presentarse muchos meses después del inicio del tratamiento. Si nota algún síntoma de infección u otros síntomas como debilidad muscular, debilidad inicial en las manos y pies que ascienden al tronco del cuerpo, palpitaciones, temblor o hiperactividad, por favor informe inmediatamente . su médico para solicitar el tratamiento necesario.
- Informe a su médico o farmacéutico si tiene más de 65 años. Viread no se ha estudiado en pacientes mayores de 65 años. Si tiene más de esta edad y le han recetado Viread, su médico lo controlará de cerca.
Niños y adolescentes
Viread 33 mg / g granulado solo está indicado para:
- Niños y adolescentes infectados por el VIH-1 de 2 a menos de 18 años que ya han sido tratados con otros medicamentos contra el VIH que ya no son completamente efectivos debido al desarrollo de resistencias o que han causado efectos no deseados.
- adolescentes de 12 a menos de 18 años, infectados por el VHB
Los gránulos de Viread 33 mg / g no son adecuados para las siguientes categorías:
- no indicado en niños menores de 2 años infectados por el VIH
- no indicado en niños menores de 12 años infectados con el VHB (virus de la hepatitis B)
Para conocer la posología, consulte la sección 3, Cómo tomar Viread.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden cambiar el efecto de Viread?
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento.
- Cuando empiece a tomar Viread, no deje de tomar ningún medicamento contra el VIH que le haya recetado su médico si tiene una infección tanto por el VHB como por el VIH.
- No debe tomar Viread si ya está tomando otros medicamentos que contengan tenofovir disoproxil fumarato o tenofovir alafenamida. No tome Viread con medicamentos que contengan adefovir dipivoxil (un medicamento utilizado para tratar la hepatitis B crónica).
- Es especialmente importante que informe a su médico si está tomando otros medicamentos que puedan dañar sus riñones. Éstos incluyen:
- aminoglucósidos, pentamidina o vancomicina (para infecciones bacterianas)
- anfotericina B (para la infección por hongos)
- foscarnet, ganciclovir o cidofovir (para infecciones virales)
- interleucina-2 (para tratar el cáncer)
- adefovir dipivoxil (para el VHB)
- tacrolimus (para inhibir el sistema inmunológico)
- medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE, utilizados para aliviar el dolor óseo o muscular)
- Otros medicamentos que contienen didanosina (para la infección por VIH): La administración de Viread con otros medicamentos antivirales que contienen didanosina puede aumentar los niveles de didanosina en sangre y puede reducir el recuento de células CD4. Cuando los medicamentos que contienen tenofovir disoproxil fumarato y didanosina se toman juntos, Ha habido informes raros de inflamación del páncreas y acidosis láctica (exceso de ácido láctico en la sangre), que en ocasiones provocan la muerte. Su médico deberá considerar cuidadosamente si debe tratarlo con tenofovir y didanosina en combinación.
- También es importante que informe a su médico si está tomando ledipasvir / sofosbuvir para tratar una infección por hepatitis C.
Toma de Viread con alimentos y bebidas
Los gránulos de Viread deben mezclarse con algún alimento blando que no deba masticarse (p. Ej., Yogur, puré de manzana, papilla) Si se mastica, la mezcla que contiene los gránulos tiene un sabor fuertemente amargo.
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo y lactancia
Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.
- No debe tomar Viread durante el embarazo a menos que lo haya consultado específicamente con su médico. Aunque existen datos clínicos limitados sobre el uso de Viread en mujeres embarazadas, generalmente no se usa a menos que sea estrictamente necesario.
- Trate de evitar quedarse embarazada mientras esté en tratamiento con Viread. Debe utilizar un método anticonceptivo eficaz para evitar el embarazo.
- Si sabe que está embarazada o planea quedar embarazada, pregúntele a su médico acerca de los posibles beneficios y riesgos de la terapia antirretroviral para usted y el bebé.
- Si ya ha tomado Viread durante su embarazo, su médico puede solicitar periódicamente análisis de sangre y otras pruebas de diagnóstico para controlar el desarrollo del bebé. En los niños cuyas madres tomaron NRTI durante el embarazo, el beneficio de la protección contra el VIH superó el riesgo de efectos secundarios.
- No amamante mientras esté en tratamiento con Viread. La razón es que el ingrediente activo de este medicamento se excreta en la leche materna humana.
- Si es una mujer infectada por el VIH o el VHB, se recomienda que no amamante, para evitar transmitir los virus al bebé a través de la leche.
Conducción y uso de máquinas
Viread puede provocar mareos. Si se siente mareado mientras toma Viread, no conduzca ni monte en bicicleta ni utilice herramientas o máquinas.
Los gránulos de Viread contienen manitol
El manitol puede tener un efecto laxante leve.
Dosis, método y momento de administración Cómo usar Viread: Posología
- Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico o farmacéutico. En caso de duda, consulte a su médico o farmacéutico.
La dosis recomendada es:
- Adultos y adolescentes de 12 a menos de 18 años, con un peso mínimo de 35 kg: 245 mg, equivalente a 7,5 cucharadas de granulado, una vez al día.
- Niños de 2 a menos de 12 años: la dosis diaria en niños depende del peso corporal. Su médico determinará la dosis correcta de Viread granulado en función del peso de su hijo.
Los gránulos de Viread deben dosificarse con la taza medidora proporcionada:
Cada cuchara dosificadora rasa proporciona 1 g de gránulos, que contienen 33 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato).
- Llena la taza medidora hasta el borde.
- Utilice la hoja de un cuchillo limpio para suavizar el exceso de granulado.
- Por ½ cucharada:
- Llene la taza medidora hasta la marca "½" en el costado.
- Vierta la cantidad correcta de cucharadas rasas de granulado en un recipiente.
- Los gránulos deben mezclarse con alimentos blandos que no se deban masticar, por ejemplo, yogur, puré de manzana, papilla para bebés. Se debe mezclar una cucharada rasa de gránulos con una cucharada (15 ml) de alimento blando. No mezcle los gránulos con sustancias líquidas.
- Los gránulos mezclados con alimentos deben tragarse inmediatamente.
- Cada vez, se debe tomar toda la mezcla que se haya preparado.
- Tome siempre la dosis recomendada por su médico. Esto es para asegurarse de que los medicamentos sean completamente efectivos y para reducir el riesgo de desarrollar resistencia al tratamiento. No cambie su dosis a menos que su médico se lo indique.
- Si es un adulto y tiene problemas renales, su médico puede recetarle que reduzca la dosis diaria de gránulos.
- Si tiene VHB, su médico puede ofrecerle una prueba de VIH para ver si tiene VHB y VIH.
Consulte los prospectos de los otros antirretrovirales para obtener orientación sobre cómo tomar estos medicamentos.
y olvídate de tomar Viread
Es importante que no olvide una dosis de Viread. Si olvida una dosis, calcule cuánto tiempo ha pasado desde que se la olvidó.
- Si han pasado menos de 12 horas desde que lo toma habitualmente, tómelo lo antes posible y luego tome la siguiente dosis a la hora habitual.
- Si han pasado más de 12 horas desde su dosis habitual, no tome la dosis olvidada. Espere y tome la siguiente dosis con regularidad. No tome una dosis doble para compensar las tabletas olvidadas.
Si se siente mal en el plazo de 1 hora después de tomar Viread, tome otro comprimido. No debe tomar otro "comprimido si ha vomitado más de una" hora después de tomar Viread.
Si deja de tomar Viread
No deje de tomar Viread sin consultar a su médico.Dejar de tomar Viread puede reducir la eficacia de la terapia prescrita por su médico.
Si tiene infección por hepatitis B o VIH y hepatitis B juntos (coinfección), es especialmente importante no interrumpir el tratamiento con Viread sin antes contactar con su médico. Algunos pacientes han experimentado un empeoramiento de su hepatitis, como síntomas indicados o análisis de sangre después de suspender el tratamiento. Viread: Es posible que deba repetir los análisis de sangre durante varios meses después de suspender el tratamiento. En pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, no se recomienda la interrupción del tratamiento, ya que puede provocar un empeoramiento de la hepatitis en algunos pacientes.
- Hable con su médico antes de "suspender" Viread por cualquier motivo, especialmente si ha experimentado un efecto secundario o si tiene alguna otra enfermedad.
- Informe a su médico de inmediato sobre cualquier síntoma nuevo o inusual que observe después de suspender el tratamiento, especialmente los síntomas que normalmente están asociados con la infección por hepatitis B.
- Póngase en contacto con su médico antes de reiniciar Viread granulado.
Si tiene más preguntas sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico o farmacéutico.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Viread
Si accidentalmente toma demasiado Viread, podría aumentar el riesgo de desarrollar posibles efectos secundarios de este medicamento (ver sección 4, Posibles efectos secundarios). Comuníquese con su médico o con el centro de emergencias más cercano. Lleve el frasco de gránulos para que pueda describir fácilmente lo que ha tomado.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Viread?
Durante la terapia contra el VIH puede haber un aumento de peso y de los niveles de lípidos y glucosa en sangre, lo que está en parte relacionado con la recuperación de la salud y el estilo de vida y, en el caso de los lípidos en sangre, a veces los mismos medicamentos contra el VIH. El médico comprobará si el niño presenta estos cambios.
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Posibles efectos secundarios graves: Informe a su médico inmediatamente.
- La acidosis láctica (exceso de ácido láctico en la sangre) es un efecto adverso raro (puede afectar hasta 1 de cada 1.000 pacientes) pero grave que puede ser mortal.Los siguientes efectos adversos pueden ser signos de acidosis láctica:
- respiración profunda y rápida
- somnolencia
- náuseas, vómitos y dolor de estómago
Si cree que su hijo tiene acidosis láctica, comuníquese con su médico de inmediato.
Otros posibles efectos secundarios graves
Los siguientes efectos adversos son poco frecuentes (afectan hasta 1 de cada 100 pacientes tratados):
- dolor en el vientre (abdomen) causado por la inflamación del páncreas
- daño a determinadas células de los riñones (células tubulares)
Los siguientes efectos adversos son raros (afectan hasta 1 de cada 1.000 pacientes tratados):
- inflamación de los riñones, orina abundante y sed
- cambios en la orina y dolor de espalda causado por problemas renales, incluida la insuficiencia renal
- ablandamiento de los huesos (con dolor de huesos y, a veces, fracturas), que puede ocurrir por daño a las células tubulares del riñón
- hígado graso
Si cree que su hijo tiene alguno de estos efectos secundarios graves, comuníquese con su médico.
Efectos secundarios más frecuentes
Los siguientes efectos secundarios son muy comunes (ocurren en al menos 10 de cada 100 pacientes tratados):
- diarrea, vómitos, náuseas, mareos, erupción cutánea, sensación de debilidad
Las pruebas de laboratorio también mostraron:
- reducción de fosfato en sangre
Otros posibles efectos secundarios
Los siguientes efectos secundarios son frecuentes (afectan hasta a 10 de cada 100 pacientes tratados):
- gas intestinal
Las pruebas de laboratorio también mostraron:
- problemas de hígado
Los siguientes efectos adversos son poco frecuentes (afectan hasta 1 de cada 100 pacientes tratados):
- rotura muscular, dolor muscular o debilidad muscular
Las pruebas de laboratorio también mostraron:
- reducción de potasio en sangre
- aumento de la creatinina en sangre
- problemas pancreáticos
El daño a las células del túbulo renal puede causar rotura de los músculos, ablandamiento de los huesos (con dolor de huesos y, a veces, fracturas), dolor muscular, debilidad muscular y disminución de potasio o fosfato en la sangre.
Los siguientes efectos adversos son raros (afectan hasta 1 de cada 1.000 pacientes tratados):
- dolor en el vientre (abdomen) causado por inflamación del hígado
- hinchazón de la cara, labios, lengua o garganta
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluidos los posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede notificar los efectos secundarios directamente a través del sistema de notificación nacional que figura en el Apéndice V. Al notificar los efectos secundarios, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el frasco y la caja después de {CAD}. La fecha de vencimiento se refiere al último día de ese mes.
No conservar por encima de 25 ° C.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, ya que esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Otra información
Qué contiene Viread
- El principio activo es tenofovir. Un gramo de Viread granulado contiene 33 mg de tenofovir disoproxilo (como fumarato).
- Los demás componentes son etilcelulosa (E462), hidroxipropilcelulosa (E463), manitol (E421) y dióxido de silicio (E551) Ver sección 2 "Los gránulos de Viread contienen manitol".
Aspecto de Viread y contenido del envase
Este medicamento consta de gránulos recubiertos de blanco. Los gránulos se suministran en una botella que contiene 60 g de gránulos, con una taza medidora suministrada con el paquete.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
VIREAD 33 MG / G GRANULOS
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada cucharada libera un gramo de gránulos, que contiene 33 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato).
Excipiente con efectos conocidos: un gramo de gránulos contiene 622 mg de manitol.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Granulado.
Granulado recubierto de blanco, con sabor enmascarado.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
Infección por VIH-1
Viread 33 mg / g granulado está indicado, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, para el tratamiento de pacientes pediátricos de 2 a
Viread 33 mg / g granulado también está indicado en combinación con otros medicamentos antirretrovirales en adultos infectados por el VIH-1 para quienes una forma farmacéutica sólida no es apropiada.
En adultos, la evidencia del beneficio de Viread en la infección por VIH-1 se basa en los resultados de un estudio en pacientes no tratados previamente, que incluyó pacientes con una carga viral alta (> 100.000 copias / ml) y estudios en los que Viread fue añadido a la terapia de base optimizada (principalmente terapia triple) en pacientes tratados previamente con medicamentos antirretrovirales que habían demostrado una respuesta virológica temprana insuficiente (
La elección de utilizar Viread para tratar a pacientes infectados por el VIH-1 con experiencia previa en tratamientos antirretrovirales debe basarse en los resultados de las pruebas individuales de resistencia viral y / o terapias previas.
Infección por hepatitis B
Viread 33 mg / g granulado está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos para quienes una forma farmacéutica sólida no es apropiada, con:
• enfermedad hepática compensada, con evidencia de replicación viral activa, niveles elevados de alanina aminotransferasa (ALT) sérica persistentemente y evidencia histológica de inflamación activa y / o fibrosis (ver sección 5.1)
• evidencia de virus de la hepatitis B resistente a lamivudina (ver secciones 4.8 y 5.1).
• enfermedad hepática descompensada (ver secciones 4.4, 4.8 y 5.1).
Viread 33 mg / g granulado también está indicado en el tratamiento de la hepatitis B crónica en adolescentes de 12 a
• Enfermedad hepática compensada y evidencia de enfermedad inmunitaria activa, es decir, replicación viral activa, ALT sérica elevada persistentemente y evidencia histológica de inflamación activa y / o fibrosis (ver secciones 4.4, 4.8 y 5.1).
04.2 Posología y forma de administración
La terapia debe ser iniciada por un médico con experiencia en el manejo de campo de la infección por VIH y / o en el tratamiento de la hepatitis B crónica.
Dosis
VIH-1: La dosis recomendada es de 6,5 mg de tenofovir disoproxilo (como fumarato) por kilogramo de peso corporal una vez al día, tomado con alimentos. Consulte la Tabla 1.
Se dispone de datos clínicos limitados con respecto a la dosis de 6,5 mg / kg de gránulos. & EGRAVE; por lo tanto, es necesario controlar cuidadosamente la eficacia y seguridad de esta dosis.
Tabla 1: Posología para pacientes pediátricos de 2 a
Viread también está disponible en comprimidos recubiertos con película de 123 mg, 163 mg y 204 mg para pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 de 6 a
Viread también está disponible en comprimidos recubiertos con película de 245 mg para el tratamiento de la infección por VIH-1 y la hepatitis B crónica en adolescentes de 12 años y con un peso ≥ 35 kg.
Adultos y adolescentes de 12 años y la dosis recomendada de Viread para el tratamiento de la infección por VIH o para el tratamiento de la hepatitis B crónica es de 245 mg, equivalente a 7,5 cucharadas de granulado, una vez al día, por vía oral con alimentos.
Viread también está disponible en comprimidos recubiertos con película de 245 mg para el tratamiento de la infección por VIH-1 y la hepatitis B crónica en adultos.
Hepatitis B crónica: se desconoce la duración óptima del tratamiento. Se puede considerar la interrupción del tratamiento en los siguientes casos:
• En pacientes HBeAg positivos sin cirrosis, el tratamiento debe administrarse durante al menos 6-12 meses después de la confirmación de la seroconversión de HBe (pérdida de HBeAg y ADN del HBV con anti-HBe) o hasta la seroconversión de HBs o en caso de pérdida de eficacia (ver párrafo 4.4). Los niveles séricos de ALT y ADN del VHB deben controlarse regularmente después de suspender el tratamiento para las recaídas virológicas tardías.
• En pacientes HBeAg negativos sin cirrosis, el tratamiento debe administrarse al menos hasta la seroconversión de HBs o hasta que haya evidencia de pérdida de eficacia. Con un tratamiento prolongado más allá de los 2 años, se recomienda que se reevalúe periódicamente la idoneidad de la terapia seleccionada.
Dosis perdida
Si el paciente omite una dosis de Viread dentro de las 12 horas posteriores a la hora habitual, debe tomar Viread lo antes posible, con alimentos, y continuar con la pauta posológica habitual. Si el paciente omite una dosis de Viread durante más de 12 horas y es casi la hora de su próxima dosis, no debe tomar la dosis omitida y simplemente continúe con su horario de dosificación habitual.
Si el paciente vomita en el plazo de 1 hora después de tomar Viread, debe tomar otra dosis. Si el paciente vomita más de 1 hora después de tomar Viread, no es necesario que tome otra dosis.
Poblaciones especiales
Personas mayores
No hay datos disponibles en los que basar una recomendación de dosis para pacientes mayores de 65 años (ver sección 4.4).
Insuficiencia renal
El tenofovir se elimina por excreción renal y la exposición a tenofovir aumenta en pacientes con disfunción renal.
Adultos
Datos de seguridad y eficacia de tenofovir disoproxil fumarato en pacientes adultos con insuficiencia renal moderada y grave (aclaramiento de creatinina, aclaramiento de creatinina entre 50 y 80 ml / min). Por lo tanto, tenofovir disoproxil fumarato solo debe usarse en pacientes adultos con problemas renales si se considera que los beneficios potenciales del tratamiento superan los riesgos potenciales. Se recomiendan ajustes de dosis de tenofovir disoproxilo (como fumarato) en gránulos de 33 mg / g en pacientes con aclaramiento de creatinina.
Insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina entre 50 y 80 ml / min)
Pocos datos de ensayos clínicos apoyan la administración de una dosis diaria de 245 mg de tenofovir disoproxilo (como fumarato), equivalente a 7,5 cucharadas de gránulos, en pacientes con insuficiencia renal leve.
Se recomiendan ajustes diarios de la dosis de tenofovir disoproxilo (como fumarato) 33 mg / g en gránulos en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y 49 ml / min) o grave (aclaramiento farmacocinético de creatinina en dosis única en sujetos VIH negativos y en pacientes sin VIH). Sujetos infectados por el VHB con diversos grados de insuficiencia renal, incluida la enfermedad renal en etapa terminal que requiere hemodiálisis. Estos datos de modelos farmacocinéticos no han sido confirmados por estudios clínicos. Por lo tanto, la respuesta clínica al tratamiento y la función renal deben ser monitoreadas de cerca en estos pacientes (ver secciones 4.4 y 5.2).
Insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y 49 ml / min)
Se recomienda administrar 132 mg (4 cucharadas) de tenofovir disoproxilo (como fumarato) 33 mg / g de gránulos una vez al día.
Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina
Para pacientes con aclaramiento de creatinina de 20-29 ml / min: se recomienda la administración una vez al día de 65 mg (2 cucharadas) de tenofovir disoproxilo (como fumarato) 33 mg / g de gránulos.
Para pacientes con aclaramiento de creatinina de 10-19 ml / min: se recomiendan 33 mg (1 cucharada) de tenofovir disoproxilo (como fumarato), 33 mg / g de gránulos una vez al día.
Pacientes en hemodiálisis: 16,5 mg (0,5 cucharadas) de tenofovir disoproxilo (como fumarato) se pueden administrar 33 mg / g de gránulos después de completar cada sesión de hemodiálisis de 4 horas.
Estos ajustes de dosis no se han confirmado en estudios clínicos. Por tanto, se debe monitorizar estrechamente la respuesta clínica al tratamiento y la función renal (ver secciones 4.4 y 5.2).
No se pueden hacer recomendaciones de dosis para pacientes no hemodializados con aclaramiento de creatinina.
Pacientes pediátricos
No se recomienda el uso de tenofovir disoproxil fumarato en pacientes pediátricos con insuficiencia renal (ver sección 4.4).
Deterioro hepático
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.4 y 5.2).
Si se interrumpe el tratamiento con Viread en pacientes con hepatitis B crónica con o sin coinfección por VIH, se debe vigilar estrechamente a dichos pacientes para detectar exacerbaciones de la hepatitis (ver sección 4.4).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de tenofovir disoproxil fumarato en niños menores de 2 años infectados por el VIH-1 No hay datos disponibles.
La seguridad y eficacia de tenofovir disoproxil fumarato en niños con hepatitis B crónica de 2 a
Método de administración
Los gránulos de Viread deben dosificarse con la taza medidora proporcionada. Una cucharada rasa libera 1 g de gránulos, que contiene 33 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato). Los gránulos de Viread deben mezclarse en un recipiente con alimentos blandos que no sea necesario masticar, por ejemplo, yogur, puré de manzana, papilla para bebés. Se debe mezclar una cucharada rasa de gránulos con una cucharada (15 ml) de alimento blando. La mezcla debe tragarse inmediatamente y en su totalidad. Los gránulos de Viread no deben mezclarse con sustancias líquidas.
Viread se debe tomar una vez al día, por vía oral, con alimentos.
04.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
En general
Se debe ofrecer la prueba de anticuerpos del VIH a todos los pacientes infectados por el VHB antes de iniciar el tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato (ver la sección siguiente Co-infección con VIH-1 y hepatitis B).
VIH-1
Aunque se ha demostrado que la supresión viral eficaz con terapia antirretroviral reduce significativamente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones para prevenir la transmisión de acuerdo con las directrices nacionales.
Hepatitis B crónica
Se debe advertir a los pacientes que no se ha demostrado que tenofovir disoproxil fumarato prevenga el riesgo de transmisión del VHB a terceros a través del contacto sexual o la contaminación con sangre. Debe continuar tomando las precauciones adecuadas.
Coadministración con otros medicamentos
• Viread no debe administrarse concomitantemente con otros medicamentos que contengan tenofovir disoproxil fumarato.
• Viread no debe administrarse concomitantemente con adefovir dipivoxil.
• No se recomienda la coadministración de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina. La coadministración de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina produjo un aumento del 40-60% en la exposición sistémica a didanosina, lo que puede aumentar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con la didanosina (ver sección 4.5). Se han notificado raras veces pancreatitis y acidosis. La coadministración de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina a una dosis diaria de 400 mg se asoció con una disminución significativa en el recuento de células CD4, posiblemente debido a una "interacción intracelular que aumenta los niveles de didanosina fosforilada (activo). La reducción de la dosis de didanosina coadministrada con tenofovir disoproxil fumarato a 250 mg se ha asociado con una "alta tasa de fracasos virológicos" en muchas combinaciones probadas para el tratamiento de la infección por VIH-1.
Triple terapia con nucleósidos / nucleótidos
Cuando se administró tenofovir disoproxil fumarato a pacientes con VIH en combinación con lamivudina y abacavir, así como lamivudina y didanosina en regímenes de una vez al día, se observó una "alta tasa de fracasos virológicos y un inicio temprano de la resistencia".
Efectos renales y óseos en la población adulta
Efectos sobre el riñón
Tenofovir se elimina principalmente por vía renal. Se han notificado casos de insuficiencia renal, insuficiencia renal, creatinina elevada, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluido el síndrome de Fanconi) con el uso de tenofovir disoproxil fumarato en la práctica clínica (ver sección 4.8).
Monitorización de la función renal
Se recomienda la medición del aclaramiento de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato, mientras que la función renal (aclaramiento de creatinina y fosfato sérico) debe controlarse después de dos a cuatro semanas de tratamiento, después de tres meses de tratamiento y cada tres a cuatro semanas. seis meses después en pacientes sin factores de riesgo renal Se requiere una monitorización más frecuente de la función renal en pacientes con riesgo de insuficiencia renal.
Manejo de la función renal
En el caso de concentraciones séricas de glucosa y fosfato de potasio en sangre y glucosa en orina (ver sección 4.8, tubulopatía proximal). También se debe considerar la interrupción del tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato en pacientes adultos con disminución del aclaramiento de creatinina.
Coadministración y riesgo de toxicidad renal
Debe evitarse el uso de tenofovir disoproxil fumarato si el paciente está en tratamiento o ha tomado recientemente medicamentos nefrotóxicos (por ejemplo, aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2). "Uso concomitante de tenofovir disoproxilo". No se pueden evitar el fumarato y los agentes nefrotóxicos La función renal debe controlarse semanalmente.
Después del inicio de la administración de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en dosis múltiples o altas, se han notificado casos de insuficiencia renal aguda en pacientes tratados con tenofovir disoproxil fumarato que tienen factores de riesgo de disfunción renal. Si se coadministra tenofovir disoproxil fumarato . a un AINE, la función renal debe controlarse adecuadamente.
Se ha notificado un mayor riesgo de insuficiencia renal en pacientes que reciben tenofovir disoproxil fumarato en combinación con un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir o cobicistat. En estos pacientes, se requiere una monitorización cuidadosa de la función renal (ver sección 4.5). En pacientes con factores de riesgo renal, se debe considerar cuidadosamente la coadministración de tenofovir disoproxil fumarato con un inhibidor de la proteasa potenciado.
No se ha realizado una evaluación clínica de tenofovir disoproxil fumarato en pacientes tratados con medicamentos secretados por la misma vía renal, incluido el transporte de proteínas a través de los transportadores de aniones orgánicos humanos 1 y 3 (transportador de aniones orgánicos humanos -hOAT) o MRP 4 (por ejemplo, cidofovir, un medicamento con propiedades nefrotóxicas conocidas). Estos transportadores de proteínas renales pueden ser responsables de la secreción tubular y, en parte, de la eliminación renal de tenofovir y cidofovir. En consecuencia, la farmacocinética de estos medicamentos que son secretados por la misma vía renal, incluido el transportador de proteínas hOAT 1 y 3 o MRP 4. podrían modificarse si se administran en combinación. A menos que sea estrictamente necesario, no se recomienda el uso concomitante de estos medicamentos que se secretan a través de la misma vía renal, pero si dicho uso es inevitable, la función renal debe controlarse semanalmente (ver sección 4.5). .
Insuficiencia renal
La seguridad renal con tenofovir disoproxil dumarato solo se ha estudiado de forma muy limitada en pacientes adultos con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina
Pacientes adultos con aclaramiento de creatinina
Hay datos limitados de seguridad y eficacia de tenofovir disoproxil fumarato en pacientes con insuficiencia renal. Por lo tanto, el tenofovir disoproxil fumarato solo debe usarse si se puede considerar que los beneficios potenciales del tratamiento superan los riesgos potenciales. En pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina
Efectos a nivel óseo
(densidad mineral del hueso, DMO) en la cadera y la columna en ambos grupos. La disminución de la DMO en la columna y los cambios desde el inicio en los biomarcadores óseos fueron significativamente mayores en el grupo de tenofovir disoproxil fumarato en la semana 144. La DMO en la cadera fue significativamente mayor en este grupo hasta la semana 96. Sin embargo, no aumenta el riesgo de fracturas o evidencia de anomalías óseas significativas después de 144 semanas de tratamiento.
Las anomalías óseas (que raramente dan lugar a fracturas) pueden estar asociadas con una tubulopatía renal proximal (ver sección 4.8).
Si se sospechan o detectan anomalías óseas, se debe buscar la consulta adecuada.
Efectos renales y óseos en la población pediátrica
Los efectos a largo plazo de la toxicidad ósea y renal no se conocen con certeza. Además, no es posible determinar completamente la reversibilidad de la toxicidad renal. Por lo tanto, se recomienda un enfoque multidisciplinario para evaluar adecuadamente la relación beneficio / riesgo del tratamiento caso por caso, para decidir el seguimiento adecuado durante el tratamiento (incluida la decisión de interrumpir el tratamiento) y considerar la necesidad de adiciones.
Efectos sobre el riñón
En el ensayo clínico GS-US-104-0352 se notificaron reacciones adversas renales compatibles con tubulopatía renal proximal en pacientes pediátricos infectados por VIH-1 de 2 a
Monitorización de la función renal
La función renal (aclaramiento de creatinina y fosfato sérico) debe determinarse antes del tratamiento y controlarse durante el tratamiento como en adultos (ver más arriba).
Manejo de la función renal
En el caso de concentraciones de fosfato sérico confirmadas en orina (ver sección 4.8, tubulopatía proximal). Si se sospechan o detectan anomalías renales, se debe buscar una consulta nefrológica para evaluar la posible interrupción del tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato. También se debe considerar la suspensión de tenofovir disoproxil fumarato en caso de deterioro progresivo de la función renal si no se ha identificado otra causa.
Coadministración y riesgo de toxicidad renal
Se aplican las mismas recomendaciones que para los adultos (ver arriba).
Insuficiencia renal
No se recomienda el uso de tenofovir disoproxil fumarato en pacientes pediátricos con insuficiencia renal (ver sección 4.2). Tenofovir disoproxil fumarato no debe iniciarse en pacientes pediátricos con insuficiencia renal y debe suspenderse en pacientes pediátricos que desarrollen insuficiencia renal durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo. fumarato.
Efectos a nivel óseo
Viread puede causar una disminución de la DMO. Aún no se conocen los efectos de los cambios en la DMO asociados a tenofovir disoproxil fumarato sobre el estado óseo a largo plazo y el riesgo de fracturas futuras (ver sección 5.1).
Si se detectan o sospechan anomalías óseas en pacientes pediátricos, se debe buscar una consulta con un endocrinólogo y / o nefrólogo.
Enfermedad del higado
Los datos de seguridad y eficacia son limitados en pacientes con trasplante de hígado.
Los datos de seguridad y eficacia de tenofovir disoproxil fumarato son limitados en pacientes infectados por el VHB con enfermedad hepática descompensada y una puntuación de Child-Pugh-Turcotte (CPT)> 9. Estos pacientes pueden tener un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas o renales. Por lo tanto, en esta población de pacientes, los parámetros hepatobiliares y renales deben ser monitoreados de cerca.
Exacerbaciones de la hepatitis
Brote durante el tratamiento: Las exacerbaciones espontáneas de la hepatitis B crónica son relativamente frecuentes y se caracterizan por elevaciones transitorias de la ALT sérica. Tras el inicio del tratamiento antiviral, la ALT sérica puede aumentar en algunos pacientes (ver sección 4.8).
En pacientes con enfermedad hepática compensada, estas elevaciones de la ALT sérica generalmente no se acompañan de concentraciones elevadas de bilirrubina sérica o descompensación hepática. Los pacientes con cirrosis pueden tener un mayor riesgo de descompensación hepática después de la exacerbación de la hepatitis y, por lo tanto, deben ser monitoreados de cerca durante el tratamiento.
Exacerbación después de la interrupción del tratamiento: También se han notificado exacerbaciones agudas de la hepatitis en pacientes que han interrumpido el tratamiento de la hepatitis B. Las exacerbaciones posteriores al tratamiento suelen estar asociadas con elevaciones del ADN del VHB, y la mayoría parecen ser autolimitadas. Sin embargo, se han notificado exacerbaciones graves, que incluyen Casos mortales La función hepática debe controlarse a intervalos repetidos con hacer un seguimiento tanto clínicos como de laboratorio durante al menos 6 meses después de la interrupción del tratamiento para la hepatitis B. Si es apropiado, se justifica la reanudación del tratamiento. En pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, no se recomienda la interrupción del tratamiento como la "exacerbación de la hepatitis postratamiento puede provocar una descompensación hepática.
Los brotes hepáticos son particularmente graves y, a veces, fatales en pacientes con enfermedad hepática descompensada.
Coinfección con hepatitis C o D: No hay datos sobre la eficacia de tenofovir en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis C o D.
Coinfección por VIH-1 y hepatitis B: En pacientes coinfectados por VIH / VHB, debido al riesgo de desarrollar resistencia al VIH, tenofovir disoproxil fumarato solo debe usarse como parte de un régimen antirretroviral combinado apropiado. la terapiaterapia antirretroviral combinada, CART) muestran un aumento en la frecuencia de anomalías de la función hepática y deben controlarse de acuerdo con la práctica clínica habitual. Si se produce un empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la elevación de ALT puede ser parte del aclaramiento del VHB durante el tratamiento con tenofovir (ver más arriba). Exacerbaciones de la hepatitis).
Lipodistrofia
La TARC se ha asociado con la redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias a largo plazo de estos eventos. El conocimiento del mecanismo es incompleto. Se ha formulado la hipótesis de una asociación entre la lipomatosis visceral y los inhibidores de la proteasa y la lipoatrofia y los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos. Se ha asociado un mayor riesgo de lipodistrofia con la presencia de factores individuales, como la edad avanzada, y factores relacionados con el fármaco, como una mayor duración de la tratamiento antirretroviral y trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir la evaluación de signos físicos de redistribución de grasas. Se deben considerar las mediciones de lípidos séricos y glucosa en ayunas. Los trastornos del metabolismo de los lípidos deben tratarse según sea clínicamente apropiado (ver sección 4.8).
Dado que el tenofovir está relacionado estructuralmente con los análogos de nucleósidos, no se puede excluir el riesgo de lipodistrofia. Sin embargo, los datos clínicos de 144 semanas de tratamiento en pacientes adultos infectados por el VIH no tratados previamente con antirretrovirales indican que el riesgo de lipodistrofia fue menor con tenofovir disoproxil fumarato en comparación con estavudina cuando se administra con lamivudina y efavirenz.
Disfunción mitocondrial
Ha sido probado, ya sea en vivo ese in vitro, que los análogos de nucleósidos y nucleótidos causan niveles variables de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunción mitocondrial en lactantes VIH negativos expuestos, en el útero y / o después del nacimiento, a análogos de nucleósidos. Las principales reacciones adversas notificadas son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia), trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos eventos suelen ser transitorios. Se han informado algunos trastornos neurológicos (hipertonía, convulsiones, comportamiento anormal) como episodios tardíos. Actualmente no se sabe si los trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Para cualquier niño expuesto en el útero a nucleósidos o análogos de nucleótidos, incluso si son VIH negativos, una hacer un seguimiento clínico y de laboratorio y en el caso de signos o síntomas relevantes un examen completo para detectar posibles disfunciones mitocondriales. Estos hallazgos no cambian las recomendaciones nacionales actuales para el uso de la terapia antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.
Síndrome de reactivación inmunitaria
En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave en el momento de la instauración de la TARC, puede surgir una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas residuales o asintomáticos y provocar enfermedades clínicas graves o empeoramiento de los síntomas. Por lo general, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la TARC. Ejemplos relevantes de esto son la retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y / o focales, y Pneumocystis jirovecii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio e instituir tratamiento si es necesario.
También se ha informado de la aparición de trastornos autoinmunitarios (como la enfermedad de Graves) en el contexto de la reactivación inmunitaria; sin embargo, el tiempo registrado hasta el inicio es más variable y estos eventos pueden ocurrir incluso muchos meses después de comenzar el tratamiento.
Osteonecrosis
Aunque la etiología se considera multifactorial (incluido el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión grave, índice de masa corporal más alto), se han notificado casos de osteonecrosis principalmente en pacientes con enfermedad avanzada por VIH. Y / o exposición prolongada a TARC Los pacientes deben Se recomienda buscar atención médica en caso de molestias, dolor y rigidez en las articulaciones o dificultad para moverse.
Personas mayores
No se ha estudiado tenofovir disoproxil fumarato en pacientes mayores de 65 años. En los ancianos, es más probable que la función renal disminuya, por lo que el tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato en los ancianos debe realizarse con precaución.
Los gránulos de Viread contienen manitol, que puede tener un efecto laxante leve.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Los estudios de interacciones solo se han realizado en adultos.
Basado en los resultados obtenidos con experimentos in vitro y datos conocidos sobre la ruta de eliminación de tenofovir, el potencial de interacciones mediadas por CYP450 entre tenofovir y otros medicamentos es bajo.
No se recomiendan terapias concomitantes
Viread no debe administrarse concomitantemente con otros medicamentos que contengan tenofovir disoproxil fumarato.
Viread no debe administrarse concomitantemente con adefovir dipivoxil.
Didanosina
No se recomienda la coadministración de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina (ver sección 4.4 y Tabla 2).
Medicamentos excretados por el riñón.
Dado que el tenofovir se elimina principalmente por los riñones, la coadministración de tenofovir disoproxil fumarato con medicamentos que reducen la función renal o compiten por la secreción tubular activa a través del transportador de proteínas hOAT 1, hOAT 3 o MRP 4 (p. Ej., Cidofovir) puede aumentar las concentraciones séricas. de tenofovir y / u otros medicamentos coadministrados.
Debe evitarse el uso de tenofovir disoproxil fumarato con el uso concomitante o reciente de medicamentos nefrotóxicos. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a: aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2 (ver sección 4.4).
Como tacrolimus puede afectar la función renal, se recomienda una estrecha vigilancia cuando se administra con tenofovir disoproxil fumarato.
Otras interacciones
Las interacciones entre tenofovir disoproxil fumarato e inhibidores de proteasa y antirretrovirales distintos de los inhibidores de proteasa se muestran en la Tabla 2 a continuación ("el aumento se indica como" ↑ ", la disminución como"? ", Sin cambios como" ↔ ", dos veces al día como" bid " , una vez al día como "qd").
Tabla 2: Interacciones entre tenofovir disoproxil fumarato y otros medicamentos
Estudios realizados con otros medicamentos
No se produjeron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando se coadministró tenofovir disoproxil fumarato con emtricitabina, lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (potenciado con ritonavir), metadona, ribavirina, rifestampicina, tacrolimus u hormona tacrolimus.
El tenofovir disoproxil fumarato debe tomarse con alimentos ya que los alimentos aumentan la biodisponibilidad de tenofovir (ver sección 5.2).
04.6 Embarazo y lactancia
El embarazo
Una cantidad moderada de datos en mujeres embarazadas (entre 300 y 1000 embarazos expuestos) indica que no hay malformaciones o toxicidad fetal / neonatal asociada con tenofovir disoproxil fumarato. Los estudios en animales no muestran toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Si es necesario, se puede considerar el uso de tenofovir disoproxil fumarato durante el embarazo.
Hora de la comida
Se ha demostrado que tenofovir se excreta en la leche materna. No hay información suficiente sobre los efectos de tenofovir en recién nacidos / lactantes. Por tanto, Viread no debe utilizarse durante la lactancia.
Como regla general, se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH y el VHB no amamanten a sus bebés para evitar la transmisión del VIH y el VHB al recién nacido.
Fertilidad
Los datos clínicos sobre el efecto de tenofovir disoproxil fumarato sobre la fertilidad son limitados Los estudios en animales no indican efectos nocivos de tenofovir disoproxil fumarato sobre la fertilidad.
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, sin embargo, se debe advertir a los pacientes que se han observado mareos durante el tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato.
04.8 Efectos indeseables
Resumen del perfil de seguridad
VIH-1 y hepatitis B: En pacientes que toman tenofovir disoproxil fumarato, se han notificado acontecimientos raros, insuficiencia renal, insuficiencia renal y tubulopatía renal proximal (incluido el síndrome de Fanconi), que a veces conducen a cambios óseos (y raramente fracturas). Se recomienda la monitorización de la función renal en pacientes que toman Viread (ver sección 4.4).
VIH-1: Se puede esperar que aproximadamente un tercio de los pacientes experimenten reacciones adversas después del tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato en combinación con otros agentes antirretrovirales. Estas reacciones generalmente consisten en episodios gastrointestinales leves o moderados. Aproximadamente el 1% de los pacientes adultos tratados con tenofovir disoproxil fumarato interrumpieron el tratamiento debido a efectos gastrointestinales.
La lipodistrofia está asociada con tenofovir disoproxil fumarato (ver secciones 4.4 y 4.8). Descripción de reacciones adversas seleccionadas).
No se recomienda la coadministración de Viread y didanosina, ya que puede aumentar el riesgo de reacciones adversas (ver sección 4.5). En raras ocasiones, se han notificado pancreatitis y acidosis láctica, a veces mortales (ver sección 4.4).
Hepatitis B: Aproximadamente una cuarta parte de los pacientes que toman tenofovir disoproxil fumarato pueden experimentar reacciones adversas, la mayoría de las cuales son leves. En los ensayos clínicos con pacientes infectados por el VHB, la reacción adversa más frecuente fueron las náuseas (5,4%).
Se han notificado exacerbaciones agudas de la hepatitis tanto en pacientes en tratamiento como en pacientes que han interrumpido el tratamiento de la hepatitis B (ver sección 4.4).
Tabla resumen de reacciones adversas
La evaluación de las reacciones adversas de tenofovir disoproxil fumarato se basa en los datos de seguridad de los estudios clínicos y la experiencia postcomercialización Todas las reacciones adversas se muestran en la Tabla 3.
Estudios clínicos en VIH-1: La evaluación de las reacciones adversas de los ensayos clínicos del VIH-1 se basa en la experiencia de dos estudios en los que 653 pacientes adultos con experiencia previa en tratamientos fueron tratados con tenofovir disoproxil fumarato (n = 443) o placebo (n = 210) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales durante 24 semanas, así como un estudio comparativo controlado doble ciego en el que 600 pacientes adultos no tratados previamente fueron tratados con tenofovir disoproxilo 245 mg (como fumarato) (n = 299) o estavudina (n = 301) en combinación con lamivudina y efavirenz durante 144 semanas.
Estudios clínicos en hepatitis B: La evaluación de las reacciones adversas a partir de los datos de los ensayos clínicos se basa principalmente en la experiencia de dos estudios comparativos controlados, doble ciego en 641 pacientes adultos con hepatitis B crónica y enfermedad hepática compensada tratados con tenofovir disoproxilo 245 mg (como fumarato) por día (n. = 426) o adefovir dipivoxil 10 mg al día (n = 215) durante 48 semanas. Las reacciones adversas observadas durante el tratamiento prolongado de 384 semanas fueron consistentes con el perfil de seguridad de tenofovir disoproxil fumarato. Después de una disminución inicial de aproximadamente - 4,9 ml / min ( utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault) o -3,9 ml / min / 1,73 m2 (utilizando la ecuación de modificación de la dieta en la enfermedad renal [modificación de la dieta en caso de enfermedad renal, MDRD]) después de las primeras 4 semanas de tratamiento, la tasa de disminución anual post-basal de la función renal notificada en pacientes tratados con tenofovir disoproxil fumarato fue -1,41 ml / min por año (utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault) y -0,74 mL / min / 1.73 m2 por año (usando la ecuación MDRD).
Pacientes con enfermedad hepática descompensada: El perfil de seguridad de tenofovir disoproxil fumarato en pacientes con enfermedad hepática descompensada se evaluó en un estudio controlado doble ciego (GS-US-174-0108) en el que pacientes adultos fueron tratados durante 48 semanas con tenofovir disoproxil fumarato (n = 45) o emtricitabina más tenofovir disoproxil fumarato (n = 45) o entecavir (n = 22).
En el grupo de tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato, el 7% de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a un evento adverso; El 9% de los pacientes tuvo un aumento confirmado de la creatinina sérica ≥ 0,5 mg / dL o un valor de fosfato sérico confirmado ≥ 0,5 mg / dL o un valor de fosfato sérico confirmado.
En la semana 168, en esta población de pacientes con enfermedad hepática descompensada, la tasa de muerte fue del 13% (6/45) en el grupo de tenofovir disoproxil fumarato, del 11% (5/45) en el grupo de emtricitabina más tenofovir disoproxil fumarato y del 14% (3 / 22) en el grupo de entecavir. La tasa de carcinoma hepatocelular fue del 18% (8/45) en el grupo de tenofovir disoproxil fumarato, del 7% (3/45) en el grupo de emtricitabina más tenofovir disoproxil fumarato y del 9% (2 / 22) en el grupo de entecavir.
Se encontró que los sujetos con una puntuación CPT basal alta tenían un mayor riesgo de desarrollar reacciones adversas graves (ver sección 4.4).
Pacientes con hepatitis B crónica resistente a lamivudina: En un estudio aleatorizado, doble ciego (GS-US-174-0121), en el que 280 pacientes resistentes a lamivudina fueron tratados con tenofovir disoproxil fumarato (n = 141) o emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato (n = 139) a 96 semanas, no se identificaron nuevas reacciones adversas al tenofovir disoproxil fumarato.
Las reacciones adversas que se sospecha (o al menos es posible) correlación con el tratamiento se enumeran a continuación, divididas por sistema de clasificación de órganos y frecuencia. Dentro de cada clase de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100,
Tabla 3: Tabla resumen de reacciones adversas asociadas con tenofovir disoproxil fumarato basado en estudios clínicos y experiencia post-comercialización
1 Esta reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía renal proximal. En ausencia de esta condición, no se considera que esté relacionado con tenofovir disoproxil fumarato.
2 Esta reacción adversa se identificó mediante la vigilancia posterior a la comercialización, pero no se observó en ensayos clínicos controlados aleatorios o programas de acceso ampliado con tenofovir disoproxil fumarato. La frecuencia se evaluó mediante un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a tenofovir disoproxil fumarato en ensayos controlados aleatorios y programas de acceso extendido (n = 7319).
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
VIH-1 y hepatitis B:
Insuficiencia renal
Dado que Viread puede causar daño renal, se recomienda la monitorización de la función renal (ver secciones 4.4 y 4.8 Resumen del perfil de seguridad). La tubulopatía renal proximal generalmente se resolvió o mejoró después de la interrupción del tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato. En algunos pacientes, sin embargo, la disminución del aclaramiento de creatinina no se resolvió por completo a pesar de la interrupción del tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato. es más probable que la función sea incompleta a pesar de la interrupción del tenofovir disoproxil fumarato (ver sección 4.4).
VIH-1:
Interacciones con didanosina
No se recomienda la coadministración de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina ya que da lugar a un aumento del 40-60% en la exposición sistémica a didanosina y puede dar lugar a un mayor riesgo de reacciones adversas relacionadas con la didanosina (ver sección 4.5). En raras ocasiones se han notificado pancreatitis y acidosis láctica, a veces mortales.
Lípidos, lipodistrofia y alteraciones metabólicas
La TARC se ha asociado con anomalías metabólicas como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactatemia (ver sección 4.4).
La CARt se ha asociado con la redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes infectados por el VIH, incluida la pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de grasa abdominal y visceral, "hipertrofia mamaria" y "acumulación de grasa dorsocervical (joroba de búfalo) (ver sección 4.4).
En un estudio controlado de 144 semanas realizado en pacientes adultos no tratados previamente con antirretrovirales que comparó tenofovir disoproxil fumarato con estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz, los pacientes tratados con tenofovir disoproxil fumarato tuvieron una incidencia significativamente menor de lipodistrofia en comparación con los pacientes que fueron tratados con tratados con estavudina El grupo de tenofovir disoproxil fumarato también demostró un aumento medio significativamente menor en los triglicéridos y el colesterol total en ayunas en comparación con el grupo de comparación.
Síndrome de reactivación inmunitaria
En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave en el momento del inicio de la TARC, puede surgir una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas residuales o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como la enfermedad de Graves); sin embargo, se registró el tiempo de aparición. es más variable y estos acontecimientos pueden ocurrir incluso muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).
Osteonecrosis
Se han notificado casos de osteonecrosis principalmente en pacientes con factores de riesgo generalmente conocidos, con enfermedad por VIH avanzada y / o exposición prolongada a TARC. Se desconoce la frecuencia de estos casos (ver sección 4.4).
Hepatitis B:
Exacerbaciones de la hepatitis durante el tratamiento.
En estudios con pacientes no tratados previamente con nucleósidos, se produjeron elevaciones de ALT> 10 veces el LSN, LSN y> 2 veces el valor inicial durante el tratamiento en el 2,6% de los pacientes tratados con tenofovir disoproxil fumarato. La elevación de ALT duró una media de 8 semanas, se resolvió con la continuación del tratamiento y, en la mayoría de los casos, se asoció con una disminución de la carga viral ≥ 2 log 10 copias / ml que precedió o coincidió con el aumento de ALT. Se recomienda una monitorización periódica de la función hepática durante el tratamiento (ver sección 4.4).
Exacerbaciones de la hepatitis después de la interrupción del tratamiento.
Han aparecido pruebas clínicas y de laboratorio de exacerbaciones de la hepatitis en pacientes con infección por VHB tras la interrupción del tratamiento contra el VHB (ver sección 4.4).
Población pediátrica
VIH-1
La evaluación de las reacciones adversas se basa en dos estudios aleatorizados (estudios GS-US-104-0321 y GS-US-104-0352) realizados en 184 pacientes pediátricos (de 2 años de edad y tabla de resumen de reacciones adversas y 5.1).
Se han notificado reducciones de la DMO en pacientes pediátricos. En adolescentes infectados por el VIH-1, las puntuaciones Z de la DMO observadas en sujetos que tomaban tenofovir disoproxil fumarato fueron más bajas que las observadas en sujetos que tomaban placebo. En los niños infectados por el VIH-1, las puntuaciones Z de la DMO observadas en los sujetos que cambiaron a tenofovir disoproxil fumarato fueron más bajas que las observadas en los sujetos que continuaron en tratamiento con estavudina o zidovudina (ver secciones 4.4 y 5.1).
De 89 pacientes (de 2 a
Hepatitis B crónica
La evaluación de las reacciones adversas se basa en un estudio aleatorizado (estudio GS-US-174-0115) realizado en 106 pacientes adolescentes (de 12 años y tabla de resumen de reacciones adversas y 5.1).
Se observaron reducciones en la DMO en adolescentes infectados por el VHB. Las puntuaciones Z de la DMO observadas en sujetos que tomaban tenofovir disoproxil fumarato fueron más bajas que las observadas en sujetos que tomaban placebo (ver secciones 4.4 y 5.1).
Otras poblaciones especiales
Personas mayores
No se ha estudiado tenofovir disoproxil fumarato en pacientes mayores de 65 años. Los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal reducida, por lo que tenofovir disoproxil fumarato debe utilizarse con precaución en el tratamiento de estos pacientes (ver sección 4.4).
Pacientes con insuficiencia renal
Dado que tenofovir disoproxil fumarato puede causar toxicidad renal, se recomienda una estrecha monitorización de la función renal en pacientes adultos con insuficiencia renal tratados con Viread (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.2). No se recomienda el uso de tenofovir disoproxil fumarato en pacientes pediátricos con insuficiencia renal (ver secciones 4.2 y 4.4).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se ruega a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación:
Agencia Italiana de Medicamentos
Sitio web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
04.9 Sobredosis
Síntomas
En caso de sobredosis, se debe vigilar al paciente para detectar signos de toxicidad (ver secciones 4.8 y 5.3) y, si es necesario, aplicar los cuidados de soporte habituales.
Gestión
El tenofovir puede eliminarse mediante hemodiálisis; la mediana del aclaramiento para hemodiálisis es de 134 ml / min. No se sabe si tenofovir puede eliminarse mediante diálisis peritoneal.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico; nucleósidos y nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa, código ATC: J05AF07
Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos
Tenofovir disoproxil fumarato es la sal fumarato del profármaco tenofovir disoproxil. Tenofovir disoproxil se absorbe y se convierte en el principio activo tenofovir, que es un análogo de monofosfato (nucleótido) nucleósido.Luego, el tenofovir se convierte en el metabolito activo difosfato de tenofovir, un terminador obligado de la cadena, mediante enzimas celulares expresadas de manera constitutiva. El difosfato de tenofovir tiene una vida media intracelular de 10 horas en las células mononucleares de sangre periférica activadas (PBMC) y de 50 horas en las células en reposo. El difosfato de tenofovir inhibe la transcriptasa inversa del VIH-1 y las polimerasas virales del VHB al unirse en competencia directa con el sustrato natural desoxirribonucleótido y a través de la cadena final del ADN después de su incorporación al ADN mismo. ¿Es el difosfato de tenofovir un inhibidor débil de las polimerasas celulares? Y ?. Tenofovir no demostró ningún efecto sobre la síntesis de ADN mitocondrial o la producción de ácido láctico en las pruebas. in vitro, en concentraciones de hasta 300 mcmol / l.
Datos relacionados con el VIH
Actividad in vitro de los antivirales contra el VIH: La concentración de tenofovir requerida para una inhibición del 50% (EC50) de tipo salvaje El VIH-1IIIB de laboratorio es de 1-6 μmol / l en líneas de células linfoides y de 1,1 μmol / l frente a aislados primarios de VIH-1 subtipo B en PBMC. Tenofovir también es activo contra los subtipos A, C, D, E, F, G y O del VIH-1 y contra el VIHBaL en las células primarias de monocitos / macrófagos. Tenofovir está activo in vitro contra el VIH-2, con una CE50 de 4,9 μmol / l en células MT-4.
Resistencia: Han sido seleccionados in vitro y en algunos pacientes (ver Eficacia clínica y seguridad) cepas de VIH-1 con menor susceptibilidad a tenofovir y una mutación K65R en la transcriptasa inversa. Se debe evitar el tenofovir disoproxil fumarato en pacientes previamente tratados con antirretrovirales con la mutación K65R (ver sección 4.4). Además, se seleccionó una sustitución de K70E en la transcriptasa inversa del VIH-1 con tenofovir, lo que resultó en una susceptibilidad ligeramente reducida a tenofovir.
Estudios clínicos en pacientes tratados previamente han estimado la actividad anti-VIH de tenofovir disoproxilo 245 mg (como fumarato) contra cepas de VIH-1 resistentes a inhibidores de nucleósidos. Los resultados indican que los pacientes con VIH que tenían 3 o más mutaciones asociadas con análogos de timidina ( TAM) que incluían la mutación de la transcriptasa inversa M41L o L210W mostraron una susceptibilidad reducida a la terapia con 245 mg de tenofovir disoproxilo (como fumarato).
Eficacia clínica y seguridad
La demostración de la actividad de tenofovir disoproxil fumarato en pacientes infectados por VIH-1 con experiencia previa en tratamientos y en pacientes no tratados previamente se ha demostrado en ensayos clínicos que duraron 48 semanas y 144 semanas, respectivamente.
En el estudio GS-99-907, 550 pacientes adultos con experiencia previa en tratamientos recibieron placebo o tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) durante 24 semanas. El recuento basal medio de CD4 fue de 427 células / mm3, el ARN plasmático del VIH-1 basal medio fue de 3,4 log10 copias / ml (el 78% de los pacientes tenían una carga viral de
En la semana 24, el cambio medio ponderado en el tiempo desde el inicio en los niveles plasmáticos de ARN del VIH-1 de log10 (DAVG24) fue de -0,03 log10 copias / ml y -0,61 log10 copias / ml para los sujetos que tomaron placebo y tenofovir disoproxilo 245 mg (como fumarato ) (pag
La fase controlada doble ciego de 144 semanas del estudio GS-99-903 evaluó la eficacia y seguridad de tenofovir disoproxilo 245 mg (como fumarato) versus estavudina, cuando se usa en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes adultos infectados por el VIH-1 no tratados previamente con terapia antirretroviral. El recuento basal medio de células CD4 fue de 279 células / mm3, el ARN plasmático del VIH-1 basal medio fue de 4,91 log10 copias / ml, el 19% de los pacientes presentaba infección por VIH sintomática y el 18% padecía SIDA. Los pacientes se estratificaron por ARN del VIH-1 y CD4 basal El 43% de los pacientes tenían una carga viral basal> 100.000 copias / ml y el 39% tenía recuentos de células CD4
A partir del análisis de "intención de tratar" (los datos faltantes y los cambios en la terapia antirretroviral (TAR) se consideraron fracasos), la proporción de pacientes con ARN del VIH-1 por debajo de 400 copias / ml y 50 copias / ml a las 48 semanas de tratamiento, fue del 80% y el 76% en el grupo de tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato), respectivamente, en comparación con el 84% y el 80% en el grupo de estavudina. En la semana 144, el porcentaje de pacientes con ARN del VIH-1 por debajo de 400 copias / mL y 50 copias / mL fue del 71% y 68% en el brazo de tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) versus 64% y 63% en el brazo de estavudina, respectivamente.
El cambio medio desde el valor inicial para el ARN del VIH-1 y el recuento de CD4 en la semana 48 de tratamiento fue similar en ambos grupos (-3,09 y -3,09 log10 copias / ml; +169 y 167 células / mm3, respectivamente. Grupo tratado con tenofovir disoproxilo 245 mg (como fumarato) y en el grupo tratado con estavudina). A las 144 semanas de tratamiento, la mediana del cambio con respecto al valor inicial siguió siendo similar en ambos grupos (-3,07 y -3,03 log10 copias / ml; +263 y +283 células / mm3, respectivamente, en los grupos de tenofovir disoproxilo (como fumarato) y estavudina. ). Se observó una respuesta constante al tratamiento con tenofovir disoproxilo 245 mg (como fumarato) independientemente de los recuentos iniciales de ARN del VIH-1 y CD4.
La mutación K65R se produjo en una proporción ligeramente mayor de pacientes en el grupo de tenofovir disoproxil fumarato que en el grupo de control activo (2,7% frente a 0,7%). En todos los casos, la resistencia a efavirenz o lamivudina precedió o coincidió con el desarrollo de K65R. Ocho pacientes presentaron VIH con K65R en el brazo de tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato); en 7 de ellos ocurrió durante las primeras 48 semanas de tratamiento y en la última a las 96 semanas. No se observó ningún desarrollo adicional de K65R hasta las 144 semanas. Un paciente en el brazo de tenofovir disoproxilo (como fumarato) desarrolló la sustitución. K70E en virus Ni los análisis genotípicos ni fenotípicos revelaron evidencia de otra resistencia al tenofovir.
Datos relacionados con el "VHB
Actividad antiviral del VHB in vitro: La actividad antiviral in vitro de tenofovir frente al VHB se evaluó en la línea celular HepG2 2.2.15. Los valores de CE50 para tenofovir estaban en el rango de 0,14 a 1,5 μmol / l, con valores de CC50 (concentración citotóxica al 50%)> 100 mcmol / l .
Resistencia: No se han identificado mutaciones del VHB asociadas con la resistencia al tenofovir disoproxil fumarato (consulte Eficacia clínica y seguridad). En ensayos celulares, las cepas de VHB que expresan las mutaciones rtV173L, rtL180M y rtM & SUP2; 04I / V asociadas con la resistencia a lamivudina y telbivudina mostraron una susceptibilidad a tenofovir en el rango de 0,7 a 3,4 veces mayor que la del virus de tipo salvaje.
Eficacia clínica y seguridad
Las cepas de VHB que expresan las mutaciones rtL180M, rtT184G, rtS202G / I, rtM & SUP2; 04V y rtM & SUP2; 50V asociadas con la resistencia a entecavir mostraron susceptibilidad a tenofovir en el rango de 0,6 a 6,9 veces mayor que el virus de tipo salvaje. Las mutaciones rtA181V y rtN236T asociadas con la resistencia a adefovir dipivoxil mostraron susceptibilidad a tenofovir en el rango de 2.9 a 10 veces en comparación con el virus de tipo salvaje. Los virus que contienen la mutación rtA181T siguen siendo sensibles a tenofovir con valores de CE
La demostración de los beneficios del tenofovir disoproxil fumarato en la enfermedad compensada y descompensada se basa en las respuestas virológicas, bioquímicas y serológicas en el tratamiento de adultos con hepatitis B crónica HBeAg positivo y HBeAg negativo. Los pacientes tratados incluyeron pacientes no tratados previamente, pacientes con experiencia previa en el tratamiento con lamivudina, pacientes con experiencia previa en el tratamiento con adefovir dipivoxil y pacientes con mutaciones de resistencia a lamivudina y / o adefovir dipivoxil al inicio. También se han demostrado beneficios basados en respuestas histológicas en pacientes compensados.
Experiencia en pacientes con enfermedad hepática compensada en la semana 48 (estudios GS-US-174-0102 y GS-US-174-0103)
Los resultados de 48 semanas de dos ensayos de fase III aleatorizados doble ciego que comparan tenofovir disoproxil y adefovir dipivoxil en pacientes adultos con enfermedad hepática compensada se presentan en la Tabla 4 a continuación. El estudio GS-US-174-0103 se realizó en 266 pacientes HBeAg positivos (aleatorizados y tratados), mientras que el estudio GS-US-174-0102 se realizó en 375 pacientes (aleatorizados y tratados) negativos para HBeAg y positivos para HBeAb.
En ambos estudios, se encontró que tenofovir disoproxil fumarato era significativamente superior al adefovir dipivoxil con respecto al criterio de valoración principal de eficacia de respuesta completa (definido como niveles de ADN del VHB.
En el estudio GS-US-174-0103, una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con tenofovir disoproxil fumarato en comparación con el grupo de adefovir dipivoxil logró la normalización de ALT y la pérdida de HBsAg en la semana 48 (ver Tabla 4 a continuación) .50 1,5 veces mayor que la del grupo de tipo salvaje virus.
Tabla 4: Parámetros de eficacia a las 48 semanas en pacientes compensados HBeAg negativos y HBeAg positivos
* Valor p versus adefovir dipivoxil
a Respuesta completa definida como niveles de ADN del VHB
b Mejora del índice necroinflamatorio de Knodell en al menos 2 puntos sin empeoramiento de la fibrosis de Knodell.
c El cambio medio desde el valor inicial en el ADN del VHB simplemente refleja la diferencia entre el "ADN del VHB en el valor inicial y el límite de identificación" (Límite de detección, LOD) de la prueba.
d La población utilizada para los análisis de normalización de ALT incluyó solo pacientes con ALT por encima de lo normal (LSN) al inicio del estudio.
n / a = no aplica.
Tenofovir disoproxil fumarato se asoció con una proporción significativamente mayor de pacientes con ADN del VHB indetectable (
Cuando se combinaron los estudios GS-US-174-0102 y GS-US-174-0103, la respuesta al tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato fue comparable en pacientes tratados previamente con nucleósidos (n = 51), en pacientes no tratados previamente con nucleósidos (n = 375) y en pacientes con ALT normal (n = 21) y no normal (n = 405) al inicio del estudio. Cuarenta y nueve de los 51 pacientes tratados previamente con nucleósidos habían sido tratados previamente con lamivudina. El setenta y tres por ciento de los pacientes tratados previamente con nucleósidos y el 69% de los pacientes no tratados previamente lograron una respuesta completa al tratamiento; El 90% de los pacientes tratados previamente con nucleósidos y el 88% de los pacientes no tratados previamente lograron la supresión del ADN del VHB
Experiencia más allá de las 48 semanas en los estudios GS-US-174-0102 y GS-US-174-0103
En los estudios GS-US-174-0102 y GS-US-174-0103, después de recibir tratamiento doble ciego durante 48 semanas (tanto tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) como adefovir dipivoxil 10 mg), los pacientes se cambiaron sin interrupción de tratamiento, a la terapia de etiqueta abierta con tenofovir disoproxil fumarato. El 77% y el 61% de los pacientes que participaron en los estudios GS-US-174-0102 y GS-US-174-0103, respectivamente, continuaron el estudio durante 384 semanas. En las semanas 96, 144, 192, 240, 288 y 384, los resultados virológicos la supresión, las respuestas bioquímicas y serológicas se mantuvieron con el tratamiento prolongado con tenofovir disoproxil fumarato (ver Tablas 5 y 6 a continuación).
Tabla 5: Parámetros de eficacia a las 96, 144, 192, 240, 288 y 384 semanas de tratamiento abierto en pacientes compensados con HBeAg negativo
Estudio 174-0102 (HBeAg negativo)
Basado en el algoritmo Evaluación a largo plazo (Análisis LTE): los pacientes que interrumpieron el tratamiento antes de la semana 384 debido a un objetivo de protocolo definido, así como los que completaron el tratamiento hasta la semana 384, se incluyen en el denominador.
b 48 semanas de tenofovir disoproxil fumarato doble ciego seguidas de 48 semanas de etiqueta abierta.
c 48 semanas de adefovir dipivoxil doble ciego seguidas de 48 semanas de tenofovir disoproxil fumarato de etiqueta abierta.
d La población utilizada para los análisis de normalización de ALT incluyó solo pacientes con ALT por encima de los niveles basales normales.
y 48 semanas de tenofovir disoproxil fumarato doble ciego seguidas de 96 semanas de etiqueta abierta.
f 48 semanas de adefovir dipivoxil doble ciego seguidas de 96 semanas de tenofovir disoproxil fumarato de etiqueta abierta.
g 48 semanas de tenofovir disoproxil fumarato doble ciego seguidas de 144 semanas de etiqueta abierta.
h 48 semanas de adefovir dipivoxil doble ciego seguidas de 144 semanas de tenofovir disoproxil fumarato de etiqueta abierta.
48 semanas de tenofovir disoproxil fumarato doble ciego seguidas de 192 semanas de etiqueta abierta.
48 semanas de adefovir dipivoxil doble ciego seguidas de 192 semanas de tenofovir disoproxil fumarato de etiqueta abierta.
k Un paciente de este grupo se convirtió en HBsAg negativo por primera vez en la visita de la semana 240 y todavía participaba en el estudio en el momento del corte de datos. Sin embargo, la pérdida de HBsAg del sujeto se confirmó definitivamente en la siguiente visita.
l 48 semanas de tenofovir disoproxil fumarato doble ciego seguidas de 240 semanas de etiqueta abierta.
m 48 semanas de adefovir dipivoxil doble ciego seguidas de 240 semanas de tenofovir disoproxil fumarato de etiqueta abierta.
n Los números que se muestran se refieren a porcentajes acumulativos basados en el análisis de Kaplan Meier, excluidos los datos recopilados después de la adición de emtricitabina a tenofovir disoproxil fumarato de etiqueta abierta (KM-TDF).
o 48 semanas de tenofovir disoproxil fumarato doble ciego seguidas de 336 semanas de etiqueta abierta.
p 48 semanas de adefovir dipivoxil doble ciego seguidas de 336 semanas de tenofovir disoproxil fumarato de etiqueta abierta.
n / a = no aplica.
Tabla 6: Parámetros de eficacia a las 96, 144, 192, 240, 288 y 384 semanas de tratamiento abierto en pacientes compensados con HBeAg positivo
Estudio 174-0103 (HBeAg positivo)
Basado en el algoritmo Evaluación a largo plazo (Análisis LTE): los pacientes que interrumpieron el tratamiento antes de la semana 384 debido a un objetivo de protocolo definido, así como los que completaron el tratamiento hasta la semana 384, se incluyen en el denominador.
b 48 semanas de tenofovir disoproxil fumarato doble ciego seguidas de 48 semanas de etiqueta abierta.
c 48 semanas de adefovir dipivoxil doble ciego seguidas de 48 semanas de tenofovir disoproxil fumarato de etiqueta abierta.
d La población utilizada para los análisis de normalización de ALT incluyó solo pacientes con ALT por encima de los niveles basales normales.
y 48 semanas de tenofovir disoproxil fumarato doble ciego seguidas de 96 semanas de etiqueta abierta.
f 48 semanas de adefovir dipivoxil doble ciego seguidas de 96 semanas de tenofovir disoproxil fumarato de etiqueta abierta.
g Los números que se muestran se refieren a porcentajes acumulativos basados en el análisis de Kaplan Meier, incluidos los datos recopilados después de la adición de emtricitabina a tenofovir disoproxil fumarato de etiqueta abierta (KM-ITT).
h 48 semanas de tenofovir disoproxil fumarato doble ciego seguidas de 144 semanas de etiqueta abierta.
48 semanas de adefovir dipivoxil doble ciego seguidas de 144 semanas de tenofovir disoproxil fumarato de etiqueta abierta.
48 semanas de tenofovir disoproxil fumarato doble ciego seguidas de 192 semanas de etiqueta abierta.
k 48 semanas de adefovir dipivoxil doble ciego seguidas de 192 semanas de tenofovir disoproxil fumarato de etiqueta abierta.
l Los números que se muestran se refieren a porcentajes acumulativos basados en el análisis de Kaplan Meier, excluyendo los datos recopilados después de la adición de emtricitabina a tenofovir disoproxil fumarato de etiqueta abierta (KM-TDF).
m 48 semanas de tenofovir disoproxil fumarato doble ciego seguidas de 240 semanas de etiqueta abierta.
n 48 semanas de adefovir dipivoxil doble ciego seguidas de 240 semanas de tenofovir disoproxil fumarato de etiqueta abierta.
o 48 semanas de tenofovir disoproxil fumarato doble ciego seguidas de 336 semanas de etiqueta abierta.
p 48 semanas de adefovir dipivoxil doble ciego seguidas de 336 semanas de tenofovir disoproxil fumarato de etiqueta abierta.
Se dispuso de datos de biopsia hepática emparejados de referencia y de la semana 240 para 331/489 pacientes que habían continuado los estudios GS-US-174-0102 y GS-US-174-0103 a las 240 semanas (consulte la Tabla 7 a continuación). El noventa y cinco por ciento (225/237) de los pacientes sin cirrosis al inicio del estudio y el 99% (93/94) de los pacientes con cirrosis al inicio del estudio no presentaron cambios o mejoría en la fibrosis (puntuación de fibrosis de Ishak). De los 94 pacientes con cirrosis al inicio del estudio (puntuación de fibrosis de Ishak: 5-6), el 26% no tuvo cambios en la puntuación de fibrosis de Ishak y el 72% tuvo regresión de la cirrosis en la semana 240 con una reducción de la puntuación de fibrosis de Ishak en al menos 2 puntos.
Tabla 7: Respuesta histológica (%) en la semana 240 desde el inicio en pacientes compensados con HBeAg negativo y HBeAg positivo
a La población utilizada para el análisis histológico incluyó solo a pacientes para los que se disponía de datos de biopsia hepática (faltantes = excluidos) en la semana 240. Se excluye la respuesta después de la adición de emtricitabina (un total de 17 sujetos en ambos estudios).
b Mejora del índice necroinflamatorio de Knodell en al menos 2 puntos sin empeoramiento del índice de fibrosis de Knodell.
c 48 semanas de tenofovir disoproxil fumarato doble ciego seguidas de hasta 192 semanas de etiqueta abierta.
d 48 semanas de adefovir dipivoxil doble ciego seguidas de hasta 192 semanas de tenofovir disoproxil fumarato de etiqueta abierta.
Experiencia en pacientes coinfectados por VIH y tratamiento previo con lamivudina
En un estudio controlado, doble ciego, aleatorizado de 48 semanas de duración de tenofovir disoproxilo 245 mg (como fumarato) en pacientes adultos coinfectados por VIH-1 y hepatitis B crónica con tratamiento previo con lamivudina (estudio ACTG 5127), los niveles plasmáticos medios de VHB basales El ADN en los pacientes asignados al azar al grupo de tenofovir fue de 9,45 log copias / ml (n = 27). El tratamiento con tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) se asoció con un cambio medio desde el valor inicial en el ADN del VHB en suero de -5,74 log 10 copias / ml (n = 18). Además, se encontró que el 61% de los pacientes tenían niveles normales de ALT a las 48 semanas.
Experiencia en pacientes con replicación viral persistente (estudio GS-US-174-0106)
La eficacia y seguridad de tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) o tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) más 200 mg de emtricitabina se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego (estudio GS-US-174-0106) en HBeAg. pacientes adultos positivos y negativos para HBeAg con viremia persistente (ADN del VHB ≥ 1.000 copias / ml) durante el tratamiento con 10 mg de adefovir dipivoxil durante más de 24 semanas. Al inicio del estudio, el 57% de los pacientes aleatorizados al grupo de tenofovir disoproxilo fumarato frente al 60% de los pacientes aleatorizados al brazo de emtricitabina más tenofovir disoproxil fumarato habían sido tratados previamente con lamivudina. En general, a las 24 semanas, el tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato resultó en el 66% (35/53) de los pacientes.
Experiencia en pacientes con enfermedad hepática descompensada a las 48 semanas (estudio GS-US-174-0108)
El estudio GS-US-174-0108 es un estudio controlado, aleatorizado, doble ciego para evaluar la seguridad y eficacia de tenofovir disoproxil fumarato (n = 45), emtricitabina más tenofovir disoproxil fumarato (n = 45) y entecavir (n = 22), en pacientes con enfermedad hepática descompensada. En el grupo de tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato, los pacientes tenían una puntuación media de CPT de 7,2, niveles medios de ADN del VHB de 5,8 log copias / ml y niveles plasmáticos medios de ALT de 61 U / I al inicio. . Cuarenta y dos por ciento (19/45) de los pacientes habían tenido al menos seis meses de tratamiento previo con lamivudina, 20% (9/45) habían sido tratados previamente con adefovir dipivoxil y 9% 45 pacientes (20%) tenían mutaciones de resistencia asociado con lamivudina y / o adefovir dipivoxil al inicio. Los objetivos coprimarios de seguridad fueron la interrupción debido a un evento adverso y un aumento confirmado de la creatinina plasmática ≥ 0,5 mg / dl o el valor confirmado de fosfato sérico
En pacientes con puntuación CPT ≤ 9, el 74% (29/39) del grupo de tenofovir disoproxil fumarato y el 94% (33/35) del grupo de emtricitabina más tenofovir disoproxil fumarato alcanzaron niveles de ADN del VHB.
En general, los datos de este estudio son demasiado limitados para sacar conclusiones firmes sobre la comparación entre emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato. versus tenofovir disoproxil fumarato (ver Tabla 8 a continuación).
Tabla 8: Parámetros de seguridad y eficacia en pacientes descompensados a las 48 semanas
en valor pag comparación de los brazos combinados que contienen tenofovir versus el brazo de entecavir = 0,622,
valor b pag comparación de los brazos combinados que contienen tenofovir versus el brazo de entecavir = 1.000.
Experiencia más allá de las 48 semanas en el estudio GS-US-174-0108
En el "análisis basado en ecuaciones" sujetos que no completaron el tratamiento / que cambiaron de tratamiento = fracaso ", el 50% (21/42) de los sujetos que recibieron tenofovir disoproxil fumarato, el 76% (28/37) de los sujetos que recibieron emtricitabina más tenofovir disoproxil fumarato y el 52% (11/21) de los sujetos que recibieron entecavir alcanzaron valores de ADN del VHB
Experiencia a las 96 semanas en pacientes con VHB resistente a lamivudina (estudio GS-US-174-0121)
La eficacia y seguridad de tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego (GS-US-174-0121) en pacientes HBeAg positivos y HBeAg negativos (n = 280) con enfermedad hepática. viremia (ADN del VHB ≥ 1.000 UI / ml) y evidencia genotípica de resistencia a lamivudina (rtM & SUP2; 04I / V +/- rtL180M). Solo cinco tenían mutaciones asociadas a la resistencia a adefovir al inicio del estudio. Ciento cuarenta y uno y 139 Los sujetos adultos fueron aleatorizados a los brazos de tratamiento de tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina más tenofovir disoproxil fumarato, respectivamente. Los datos demográficos iniciales fueron similares entre los dos brazos de tratamiento: al inicio, el 52,5% de los sujetos eran HBeAg negativos, el 47,5% eran HBeAg positivos, la media El nivel de ADN del VHB fue de 6,5 log copias / ml, respectivamente, y la ALT media fue de 79 U / L.
Después de 96 semanas de tratamiento, 126 de 141 (89%) sujetos aleatorizados a tenofovir disoproxil fumarato tenían ADN del VHB.
Resistencia clínica
Cuatrocientos veintiséis pacientes HBeAg negativos (GS-US-174-0102, n = 250) y HBeAg positivos (GS-US-174-0103, n = 176), inicialmente aleatorizados a tratamiento doble ciego con tenofovir disoproxil fumarato y posteriormente se transfirieron a tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato de etiqueta abierta, se evaluaron los cambios genotípicos en la polimerasa del VHB desde el inicio.Las evaluaciones genotípicas se realizaron en todos los pacientes con ADN del VHB> 400 copias / ml a 48 (n = 39), 96 (n = 24 ), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) y 384 (n = 2) semanas de monoterapia con tenofovir disoproxil fumarato mostraron que no desarrollaron mutaciones asociadas. con resistencia a tenofovir disoproxil fumarato.
Doscientos quince pacientes HBeAg negativos (GS-US-174-0102, n = 125) y HBeAg positivos (GS-US-174-0103, n = 90) inicialmente aleatorizados al tratamiento doble ciego con adefovir dipivoxil y posteriormente transferidos a tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato de etiqueta abierta se evaluaron los cambios genotípicos en la polimerasa del VHB desde el inicio.Las evaluaciones genotípicas se realizaron en todos los pacientes con ADN del VHB> 400 copias / ml a 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) y 384 (n = 2) semanas de monoterapia con tenofovir disoproxil fumarato mostraron que no se desarrollaron mutaciones asociadas con la resistencia a tenofovir disoproxil fumarato.
En el estudio GS-US-174-0108, 45 pacientes (incluidos 9 pacientes con mutaciones basales resistentes a lamivudina y / o adefovir dipivoxil) recibieron tenofovir disoproxil fumarato durante un máximo de 168 semanas. Se dispuso de datos genotípicos de los aislamientos de pares de VHB iniciales y de tratamiento para 6/8 pacientes con ADN del VHB> 400 copias / ml en la semana 48. No se identificaron sustituciones de aminoácidos asociadas con resistencia a tenofovir en estos aislamientos. Disoproxil fumarato. Se realizó un análisis genotípico realizado para 5 sujetos en el brazo de tenofovir disoproxil fumarato después de la semana 48. No se encontraron sustituciones de aminoácidos asociadas con la resistencia a tenofovir disoproxil fumarato.
En el estudio GS-US-174-0121, 141 pacientes con sustituciones asociadas a la resistencia a lamivudina al inicio del estudio tomaron tenofovir disoproxil fumarato durante un máximo de 96 semanas. Se dispuso de datos genotípicos de los aislamientos de pares de VHB iniciales y de tratamiento para 6 de 9 pacientes con ADN del VHB> 400 copias / ml en el último período de tenofovir disoproxil fumarato. En estos aislados no se han identificado sustituciones de aminoácidos asociadas con la resistencia al tenofovir disoproxil fumarato.
En un estudio pediátrico (GS-US-174-0115), 52 pacientes (incluidos 6 pacientes con mutaciones de resistencia a lamivudina al inicio del estudio) recibieron tenofovir disoproxil fumarato durante 72 semanas. Se realizaron evaluaciones genotípicas en todos los pacientes con ADN del VHB> 400 copias / ml a las 48 semanas (n = 6) y 72 semanas (n = 5). En estos aislados no se han identificado sustituciones de aminoácidos asociadas con la resistencia al tenofovir disoproxil fumarato.
Población pediátrica
VIH-1: En el estudio GS-US-104-0321, 87 pacientes infectados por el VIH-1 con experiencia previa en tratamientos, 12 años y régimen de base optimizado (OBR) durante 48 semanas. Debido a las limitaciones del estudio, no se ha demostrado un beneficio de tenofovir disoproxil fumarato sobre placebo basado en los niveles plasmáticos de ARN del VIH-1 en la semana 24. Sin embargo, se espera un beneficio para la población de pacientes adolescentes basado en la "extrapolación de datos de adultos y la farmacocinética comparativa datos (ver sección 5.2).
En pacientes tratados con tenofovir disoproxil fumarato o placebo, la puntuación Z de la DMO de la columna lumbar media fue -1,004 y -0,809, respectivamente, y la puntuación Z de la DMO total media fue de -0,866 y -0,584, respectivamente, en el nivel basal. Los cambios medios en la semana 48 (al final de la fase doble ciego) fueron -0,215 y -0,165 para la puntuación Z de la DMO de la columna lumbar y -0,254 y -0,179 para la puntuación Z de la DMO total en los grupos de tenofovir. Disoproxil fumarato y placebo , respectivamente. La tasa media de aumento de la DMO fue menor en el grupo de tenofovir disoproxil fumarato en comparación con el grupo de placebo. En la semana 48, seis adolescentes del grupo de tenofovir disoproxil fumarato y un adolescente del grupo de placebo experimentaron una reducción significativa de la DMO de la columna lumbar (definida como una reducción> 4%). En 28 pacientes tratados durante 96 semanas con tenofovir disoproxil fumarato, las puntuaciones Z de la DMO disminuyeron -0,341 para la columna lumbar y -0,458 para todo el cuerpo.
En el estudio GS-US-104-0352, 97 pacientes de 2 años tratados previamente con zidovudina fueron aleatorizados para reemplazar estavudina o zidovudina con tenofovir disoproxil fumarato (n = 48) o para continuar con el régimen original (n = 49) durante 48 semanas. En la semana 48, el 83% de los pacientes del grupo de tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato y el 92% de los pacientes del grupo de tratamiento con estavudina o zidovudina tenían concentraciones de ARN del VIH-1.
Se han notificado reducciones de la DMO en pacientes pediátricos. En pacientes tratados con tenofovir disoproxil fumarato o con estavudina o zidovudina, la puntuación Z de la DMO de la columna lumbar media fue de -1,034 y -0,498, respectivamente, y la puntuación Z de la DMO total media fue de -0,471 y -0,386 al inicio del estudio. Los cambios medios en la semana 48 (al final de la fase aleatorizada) fueron 0,032 y 0,087 para la puntuación Z de la DMO de la columna lumbar y -0,184 y -0,027 para la puntuación Z de la DMO total en los grupos de tenofovir disoproxil fumarato, respectivamente. Y estavudina o zidovudina . La tasa media de ganancia ósea de la columna lumbar en la semana 48 fue similar en el grupo de tenofovir disoproxil fumarato y en el grupo de estavudina o zidovudina. El aumento en el tejido óseo total fue menor en el grupo de tenofovir disoproxil fumarato en comparación con el grupo de estavudina o zidovudina. Un sujeto tratado con tenofovir disoproxil fumarato y ningún sujeto tratado con estavudina o zidovudina tuvo una disminución significativa (> 4%) en la DMO de la columna lumbar en la semana 48. En los 64 sujetos tratados durante 96 semanas con tenofovir disoproxil fumarato, las puntuaciones Z de la DMO disminuyeron en -0,012 para la columna lumbar y en -0,338 para todo el cuerpo.Se han ajustado por peso y altura.
En el estudio GS-US-104-0352, 4 de 89 pacientes pediátricos expuestos a tenofovir disoproxil fumarato interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas compatibles con tubulopatía renal proximal (mediana de exposición a tenofovir disoproxil fumarato: 104 semanas).
Hepatitis B crónica: En el estudio GS-US-174-0115, 106 pacientes HBeAg negativos y HBeAg positivos de 12 años e interferón (> 6 meses antes del cribado) o cualquier otra terapia oral con nucleósidos / nucleótidos anti-VHB que no contenga tenofovir disoproxil fumarato (> 16 semanas). antes de la proyección). En la semana 72, un total del 88% (46/52) de los pacientes del grupo de tenofovir disoproxil fumarato y el 0% (0/54) de los pacientes del grupo de placebo tenían valores de ADN del VHB 1,5 veces superiores en comparación con el "LSN" de el grupo de tenofovir disoproxil fumarato y el 0% (0/32) de los pacientes del grupo placebo tenían valores de ADN del VHB
Ningún paciente alcanzó la variable principal de seguridad de una reducción del 6% en la DMO de la columna lumbar. En los pacientes tratados con tenofovir disoproxil fumarato o placebo, la puntuación Z de la DMO de la columna lumbar media (DE) fue, respectivamente, -0,43 y -0,28 y la media La puntuación Z de la DMO total fue de -0,20 y -0,26, respectivamente, al inicio del estudio. desde el inicio hasta la semana 72 fue de -0,05 en los pacientes tratados con tenofovir disoproxil fumarato y de 0,07 en los pacientes que recibieron placebo. El cambio medio en la puntuación Z de la DMO total fue -0,15 en pacientes tratados con tenofovir disoproxil fumarato y 0,06 en pacientes que recibieron placebo. Las puntuaciones Z de la DMO no se ajustaron para el peso y la altura. El porcentaje medio de aumento de la DMO total y de la columna lumbar desde el inicio hasta la semana 72 fue del 2,84% y el 4,95%, respectivamente, en pacientes tratados con tenofovir disoproxil fumarato. Este porcentaje medio de aumento de la DMO total y de la columna lumbar fue un 2,53% y un 3,19% menor. respectivamente, en comparación con los pacientes que recibieron placebo.Tres pacientes en el grupo de tenofovir disoproxil fumarato y 2 pacientes en el grupo de placebo tuvieron una reducción> 4% en la DMO de la columna.
La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con Viread en uno o más subconjuntos de la población pediátrica con VIH y hepatitis B crónica (ver sección 4.2 para obtener información sobre uso pediátrico).
05.2 Propiedades farmacocinéticas
Tenofovir disoproxil fumarato es un profármaco de éster soluble en agua que se convierte rápidamente en vivo en tenofovir y formaldehído.
En la célula, el tenofovir se convierte en monofosfato de tenofovir y el componente activo, difosfato de tenofovir.
Absorción
Tras la administración oral de tenofovir disoproxil fumarato a pacientes infectados por el VIH, este compuesto se absorbe rápidamente y se convierte en tenofovir. La administración de dosis múltiples de tenofovir disoproxil fumarato con una comida a pacientes infectados por el VIH dio como resultado valores medios (% CV) de Cmax, AUC y Cmin de tenofovir de 326 (36,6%) ng / ml, 3.324 (41), respectivamente., 2 %) ng • h / ml y 64,4 (39,4%) ng / ml. Se observaron concentraciones máximas de tenofovir en suero dentro de 1 hora de ayuno y dentro de 2 horas de ingestión con alimentos. La biodisponibilidad oral de tenofovir a partir de tenofovir disoproxil fumarato en pacientes en ayunas fue aproximadamente del 25%. De tenofovir disoproxil fumarato con una comida rica en grasas aumento oral biodisponibilidad, lo que da como resultado un aumento en el AUC de tenofovir de aproximadamente el 40% y una Cmax de aproximadamente el 14%. Después de la primera administración de tenofovir disoproxil fumarato a pacientes después de comer, la Cmax sérica media osciló entre 213 y 375 ng / ml. Sin embargo, la administración de tenofovir disoproxil fumarato con una comida ligera no indujo efectos significativos sobre la farmacocinética de tenofovir.
Distribución
Tras la administración intravenosa, se estimó que el volumen en estado estacionario de tenofovir era de aproximadamente 800 ml / kg. Tras la administración oral de tenofovir disoproxil fumarato, el tenofovir se distribuye a la mayoría de los tejidos, con concentraciones aumentadas en los riñones, el hígado y el contenido intestinal (estudios preclínicos). En el rango de concentración de tenofovir de 0.01 a 25 mcg / ml, la unión in vitro de proteínas plasmáticas o séricas de tenofovir fue inferior al 0,7 y 7,2%, respectivamente.
Biotransformación
Estudios in vitro determinaron que ni tenofovir disoproxil fumarato ni tenofovir son sustratos para las enzimas CYP450. Además, a concentraciones considerablemente más altas (unas 300 veces) que las observadas en vivo, tenofovir no inhibió in vitro metabolismo del fármaco mediado por una de las principales isoformas humanas del CYP450 implicadas en la biotransformación del fármaco (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 o CYP1A1 / 2). A concentraciones de 100 μmol / l, tenofovir disoproxil fumarato no tuvo ningún efecto sobre las isoformas CYP450, excepto CYP1A1 / 2, donde se observó una ligera (6%), pero estadísticamente significativa, reducción en el metabolismo del sustrato CYP1A1. 2. En base a estos datos, es improbable que se produzcan interacciones clínicamente significativas entre tenofovir disoproxil fumarato y medicamentos metabolizados a través del CYP450.
Eliminación
Tenofovir se elimina principalmente a través del riñón por filtración y por un sistema de transporte tubular activo con aproximadamente el 70-80% de la dosis excretada sin cambios en la orina después de la administración intravenosa. El aclaramiento total se estimó en alrededor de 230 ml / hora / kg (alrededor de 300 ml / min). El aclaramiento renal se evaluó en torno a 160 ml / hora / kg (aproximadamente 210 ml / min), un valor superior a la tasa de filtración glomerular. que la secreción tubular activa es un elemento importante en la eliminación de tenofovir. Después de la administración oral , la vida media terminal de tenofovir es de aproximadamente 12-18 horas.
Los estudios identificaron la vía de secreción tubular activa de tenofovir que ingresa a las células tubulares proximales a través de los transportadores de aniones orgánicos humanos 1 y 3 y fluye hacia la orina a través de proteínas 4 resistentes a múltiples fármacos (MRP 4).
Linealidad / No linealidad
En el rango de dosis de 75 a 600 mg, las propiedades farmacocinéticas de tenofovir fueron independientes de la dosis de tenofovir disoproxil fumarato y cualquier dosis repetida no las afectó.
La edad
Aún no se han realizado estudios farmacocinéticos en ancianos (mayores de 65 años).
Sexo
Los limitados datos disponibles sobre la farmacocinética de tenofovir en mujeres indican que no hay efectos importantes con respecto al sexo.
Etnicidad
No se ha estudiado específicamente la farmacocinética en varios grupos étnicos.
Población pediátrica
VIH-1: Se analizó la farmacocinética en estado estacionario de tenofovir en 8 pacientes adolescentes (de 12 a
Tabla 9: Parámetros farmacocinéticos medios (± DE) de tenofovir en relación con el grupo de edad en pacientes pediátricos
Hepatitis B crónica: Exposición a tenofovir en estado estacionario alcanzada en pacientes adolescentes (de 12 a
Aún no se han realizado estudios farmacocinéticos en niños menores de 2 años.
Insuficiencia renal
Los parámetros farmacocinéticos de tenofovir se determinaron después de la administración de una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxilo a 40 pacientes adultos no infectados por VIH y VHB con diversos grados de insuficiencia renal definida por el aclaramiento de creatinina (CrCl) en adultos (función renal normal cuando CrCl> 80 ml / min; promedio con CrCl = 50-79 mL / min; moderado con CrCl = 30-49 mL / min y severo con CrCl = 10-29 mL / min). En comparación con los pacientes con función renal normal, la concentración media (% CV) aumentó de 2.185 (12%) ng • h / ml en sujetos con CrCl> 80 ml / min a 3.064 (30%) ng • h / ml, 6.009 ( 42%) ng • h / ml y 15.985 (45%) ng • h / ml respectivamente en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave.
Se utilizaron modelos farmacocinéticos elaborados a partir de datos farmacocinéticos de dosis única en sujetos adultos no infectados por VIH y VHB con diferentes niveles de insuficiencia renal para hacer recomendaciones de dosis y rangos de dosis para sujetos adultos con diferentes niveles de insuficiencia renal (ver sección 4.2).
Para pacientes adultos con aclaramiento de creatinina (CrCl) calculado de 30-49 ml / min, 20-29 ml / min o 10-19 ml / min, se recomiendan dosis de 132 mg, 65 mg y 33, respectivamente. Mg de tenofovir gránulos de disoproxilo (como fumarato) una vez al día. Aunque no se espera que estas dosis reflejen con precisión el perfil farmacocinético de tenofovir en pacientes con función renal normal tratados con tenofovir disoproxilo (como fumarato) comprimidos recubiertos con película de 245 mg, se supone que representan la mejor relación beneficio / riesgo para pacientes con insuficiencia. .renales.
En sujetos con insuficiencia renal en etapa terminal (enfermedad renal en etapa terminal, ESRD) (CrCl
No se ha estudiado la farmacocinética de tenofovir en pacientes no sometidos a hemodiálisis con diálisis peritoneal con aclaramiento de creatinina u otras formas de diálisis.
No se ha estudiado la farmacocinética de tenofovir en pacientes pediátricos con insuficiencia renal. No se dispone de datos para hacer una recomendación posológica (ver secciones 4.2 y 4.4).
Se administró una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxilo a pacientes adultos no infectados por VIH y VHB con diversos grados de insuficiencia hepática según lo definido por la clasificación de Child-Pugh-Turcotte (CPT). La farmacocinética de tenofovir no se alteró sustancialmente en sujetos con insuficiencia hepática, lo que sugiere que no se requiere ajuste de dosis en estos sujetos. La media (% CV) de la Cmax y AUC0-? de tenofovir fue 223 (34,8%) ng / ml y 2050 (50,8%) ng • h / ml en sujetos normales comparables, respectivamente, 289 (46,0%) ng / ml y 2310 (43,5%) ng • h / mL en sujetos con insuficiencia hepática moderada y 305 (24,8%) ng / mL y 2.740 (44,0%) ng • h / mL en sujetos con insuficiencia hepática grave.
En los seres humanos, en las células mononucleares de sangre periférica no proliferantes (PBMC), se encontró que la vida media del difosfato de tenofovir era de alrededor de 50 horas, mientras que la vida media de las PBMC estimuladas con fitohemaglutinina era de alrededor de 10 horas.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Estudios no clínicos de farmacología de seguridad Los resultados de los estudios de toxicidad a dosis repetidas realizados en ratas, perros y monos a niveles similares o superiores a los de la exposición clínica y con posible relevancia clínica incluyen toxicidad renal y ósea y disminución de la concentración sérica de fosfato. La toxicidad ósea se diagnosticó como osteomalacia (en monos) y densidad mineral ósea reducida (DMO) (en ratas y perros). En ratas y perros adultos jóvenes, se produjo toxicidad ósea a exposiciones ≥ 5 veces la exposición de pacientes pediátricos o adultos; en monos jóvenes infectados, se produjo toxicidad ósea a exposiciones muy altas después de la administración subcutánea (≥ 40 veces la exposición del paciente). Los resultados de estudios en ratas y monos sugieren una reducción relacionada con la sustancia en la absorción intestinal de fosfato, con una posible reducción secundaria de la DMO.
Los estudios de genotoxicidad dieron resultados positivos en las pruebas. in vitro en linfoma de ratón, resultados equívocos en una de las cepas utilizadas en la prueba de Ames y resultados débilmente positivos en una prueba de USD en hepatocitos primarios de rata. Sin embargo, fue negativo en la inducción de mutaciones en una prueba de micronúcleo de médula ósea de ratón. en vivo.
Deterioro hepático
Farmacocinética intracelular
Los estudios de carcinogenicidad oral en ratas y ratones mostraron una baja incidencia de tumores duodenales a una dosis extremadamente alta en ratones. Es poco probable que estos tumores sean de importancia para los seres humanos.
Los estudios de toxicidad reproductiva realizados en ratas y conejos no revelaron efectos sobre el apareamiento, la fertilidad, el embarazo o los parámetros fetales. Sin embargo, en estudios de toxicidad peri y posnatal, tenofovir disoproxil fumarato redujo la viabilidad y el peso de las crías a dosis tóxicas para la madre.
El principio activo tenofovir disoproxil fumarato y sus principales productos de transformación persisten en el medio ambiente.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Etilcelulosa (E462)
Hidroxipropilcelulosa (E463)
Manitol (E421)
Dióxido de silicio (E551)
06.2 Incompatibilidad
Irrelevante.
06.3 Período de validez
3 años.
06.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar por encima de 25 ° C.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE), con cierre de polipropileno a prueba de niños, que contiene 60 g de gránulos y una taza medidora.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
Los medicamentos no utilizados y los desechos derivados de este medicamento deben eliminarse de acuerdo con las regulaciones locales.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB21 6GT
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU / 1/01/200/003
035565035
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 5 de febrero de 2002
Fecha de la renovación más reciente: 14 de diciembre de 2011
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
05/2015
11.0 PARA MEDICAMENTOS DE RADIO, DATOS COMPLETOS SOBRE LA DOSIMETRÍA DE RADIACIÓN INTERNA
12.0 PARA MEDICAMENTOS DE RADIO, MÁS INSTRUCCIONES DETALLADAS SOBRE PREPARACIÓN EJEMPORAL Y CONTROL DE CALIDAD