Ingredientes activos: Mirabegrón
Betmiga 25 mg comprimidos de liberación prolongada
Betmiga 50 mg comprimidos de liberación prolongada
¿Por qué se usa Betmiga? ¿Para qué sirve?
Betmiga contiene el ingrediente activo mirabegrón. Es un relajante de los músculos de la vejiga (un agonista de los receptores adrenérgicos beta 3), que reduce la actividad de la vejiga hiperactiva y trata sus síntomas.
Betmiga se utiliza para tratar los síntomas del síndrome de vejiga hiperactiva en adultos, como:
- necesidad repentina de vaciar la vejiga (lo que se denomina urgencia)
- la necesidad de vaciar la vejiga con más frecuencia de lo normal (lo que se denomina aumento de la frecuencia urinaria)
- incapacidad para controlar el vaciado de la vejiga (lo que se denomina incontinencia de urgencia).
Contraindicaciones Cuándo no se debe utilizar Betmiga
No tome Betmiga:
- si es alérgico a mirabegrón oa cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).
- si tiene la tensión arterial muy alta no controlada.
Precauciones de uso Qué necesita saber antes de tomar Betmiga
Hable con su médico o farmacéutico antes de usar Betmiga:
- si tiene problemas para vaciar la vejiga o si tiene un chorro de orina débil o si toma otros medicamentos para la vejiga hiperactiva, como los medicamentos antimuscarínicos
- si tiene problemas de riñón o de hígado.Es posible que su médico necesite reducir su dosis o puede indicarle que no use Betmiga, especialmente si está tomando otros medicamentos como itraconazol, ketoconazol, ritonavir o claritromicina. Informe a su médico si está tomando otros medicamentos.
- si tiene la tensión arterial incontrolada muy alta.
- si tiene una "anomalía en el ECG" (seguimiento de la actividad cardíaca) conocida como prolongación del intervalo QT o si está tomando un medicamento que se sabe que causa esta anomalía, como: medicamentos utilizados para tratar trastornos del ritmo cardíaco, como quinidina, sotalol, procainamida, ibutilida , flecainida, dofetilida y amiodarona; medicamentos utilizados para tratar la rinitis alérgica; medicamentos antipsicóticos (medicamentos utilizados para tratar enfermedades mentales), como tioridazina, mesoridazina, haloperidol y clorpromazina; medicamentos antiinfecciosos, como pentamidina, moxifloxacina, eritromicina.
Si experimenta presión arterial alta, mirabegrón puede aumentar o empeorar su presión arterial. Se recomienda que su médico controle su presión arterial mientras esté tomando mirabegrón.
Niños y adolescentes
No administre este medicamento a niños y adolescentes menores de 18 años, ya que aún no se ha demostrado la seguridad y eficacia de Betmiga en este grupo de edad.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden cambiar el efecto de Betmiga?
Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando, ha utilizado recientemente o podría utilizar cualquier otro medicamento.
Betmiga puede afectar la forma en que actúan otros medicamentos y algunos otros medicamentos pueden afectar la forma en que actúa Betmiga.
- Informe a su médico si está tomando tioridazina (un medicamento utilizado para tratar enfermedades mentales), propafenona o flecainida (medicamentos utilizados para tratar los trastornos del ritmo cardíaco), imipramina o desipramina (medicamentos utilizados para tratar la depresión). Estos medicamentos específicos pueden requerir que su médico ajuste su dosis.
- Informe a su médico si está tomando digoxina, un medicamento utilizado para tratar la insuficiencia cardíaca o las alteraciones del ritmo cardíaco. Su médico medirá los niveles en sangre de este medicamento. Si sus niveles en sangre son anormales, es posible que su médico desee ajustar la dosis de digoxina. .
- Informe a su médico si está tomando dabigatrán etexilato (un medicamento que se usa para reducir el riesgo de bloqueo de los vasos sanguíneos en el cerebro o el cuerpo causado por la formación de coágulos en pacientes adultos con ritmos cardíacos anormales (fibrilación auricular) y con otros factores de riesgo). . Este medicamento puede requerir un ajuste de dosis por parte de su médico.
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo y lactancia
Si está embarazada, cree que puede estarlo o tiene intención de quedarse embarazada, no debe utilizar Betmiga.
Si está en periodo de lactancia, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento. Es probable que este medicamento pase a la leche materna. Junto con su médico, deberá decidir si tomar Betmiga o amamantar. No es posible hacer ambas cosas.
Conducción y uso de máquinas
No hay datos disponibles que indiquen que este medicamento altere la capacidad para conducir o utilizar máquinas.
Dosis, método y momento de administración Cómo usar Betmiga: Posología
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte a su médico o farmacéutico.
La dosis recomendada es un comprimido de 50 mg por vía oral una vez al día. Si tiene problemas de riñón o hígado, es posible que su médico deba reducir su dosis a un comprimido de 25 mg por vía oral una vez al día. Tome este medicamento con líquido y trague la tableta entera. No rompa ni mastique la tableta. Betmiga puede tomarse antes, durante o después de las comidas.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Betmiga
Si toma más Betmiga del que debiera
Si ha tomado más comprimidos de los recetados, o si alguien más ha tomado accidentalmente sus comprimidos, póngase en contacto con su médico, farmacéutico u hospital inmediatamente.
Los síntomas de una sobredosis pueden incluir latidos cardíacos rápidos, aumento del pulso o aumento de la presión arterial.
Si olvidó tomar Betmiga
Si olvidó tomar una dosis, tómela tan pronto como se acuerde, a menos que falten 6 horas o menos para su próxima dosis. Luego continúe tomando el medicamento a la hora habitual.
No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. Si olvida tomar más dosis, comuníquese con su médico y siga sus consejos.
Si deja de tomar Betmiga
No deje de tomar Betmiga prematuramente si no ve un efecto inmediato. Es posible que su vejiga necesite algo de tiempo para adaptarse. Siga tomando sus comprimidos.
No interrumpa el tratamiento cuando mejore el estado de su vejiga. Suspender el tratamiento puede hacer que reaparezcan los síntomas del síndrome de vejiga hiperactiva. No deje de tomar Betmiga sin antes consultar con su médico, ya que los síntomas del síndrome de vejiga hiperactiva pueden reaparecer.
Si tiene más preguntas sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico o farmacéutico.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Betmiga?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Los efectos secundarios más graves pueden incluir latidos cardíacos irregulares (fibrilación auricular). Este es un efecto adverso poco frecuente (puede afectar hasta 1 de cada 100 personas), pero si se produce este efecto adverso, deje de tomar el medicamento y consulte a un médico de inmediato.
Otros efectos secundarios incluyen:
Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
- Frecuencia cardíaca más rápida (taquicardia)
- Infección de los canales que transportan la orina (infecciones del tracto urinario) - Náuseas
Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas)
- Infección de la vejiga (cistitis).
- Conciencia de los latidos del corazón (palpitaciones).
- Infección vaginal.
- Indigestión (dispepsia)
- Infección de estómago (gastritis)
- Hinchazón de las articulaciones
- Picazón de la vulva o la vagina (picazón vulvovaginal)
- Aumento de la presión arterial
- Aumento de las enzimas hepáticas (GGT, AST y ALT)
- Picazón, erupción o erupción (urticaria, erupción, erupción macular, erupción papular, prurito)
Efectos adversos raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas)
- Hinchazón del párpado (edema palpebral)
- Hinchazón de los labios (edema de labios).
- Hinchazón de las capas más profundas de la piel, causada por un aumento de líquidos que puede afectar a cualquier parte del cuerpo, incluida la cara, la lengua o la garganta, y puede provocar dificultad para respirar.
- Pequeña erupción cutánea violácea (púrpura)
- Inflamación de los vasos sanguíneos pequeños que afectan principalmente a la piel (vasculitis leucocitoclástica)
- Incapacidad para vaciar completamente la vejiga (retención urinaria)
Frecuencia no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
- Insomnio
Betmiga puede hacer que le resulte más difícil vaciar la vejiga si tiene una obstrucción de la vejiga o si está tomando otros medicamentos para tratar la vejiga hiperactiva. Llame a su médico de inmediato si no puede vaciar la vejiga.
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluidos los posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede notificar los efectos secundarios directamente a través del sistema de notificación nacional que figura en el Apéndice V. Al notificar los efectos secundarios, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja, blister o frasco después de CAD. La fecha de caducidad se refiere al último día de ese mes.
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
Después de abrir el frasco por primera vez, las tabletas deben usarse dentro de los 6 meses.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, ya que esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Composición y forma farmacéutica
Qué contiene Betmiga
- El ingrediente activo es mirabegrón. Cada comprimido contiene 25 mg o 50 mg de mirabegrón.
- Los demás componentes son: Núcleo del comprimido: macrogol, hidroxipropilcelulosa, butilhidroxitolueno, estearato de magnesio. Recubrimiento: hipromelosa, macrogol, óxido de hierro amarillo (E172), óxido de hierro rojo (E172) (solo tabletas de 25 mg).
Descripción del aspecto de Betmiga y contenido del envase
Los comprimidos recubiertos con película de liberación prolongada de Betmiga 25 mg son comprimidos marrones y de forma ovalada, grabados con el logotipo de la empresa y "325" en la misma cara. Los comprimidos recubiertos con película de liberación prolongada de Betmiga 50 mg son comprimidos amarillos y de forma ovalada, grabados con el logotipo de la empresa y "355" en la misma cara.
Betmiga está disponible en blísteres de alu-alu que contienen 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 o 200 comprimidos y en frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con desecante de gel de sílice y cierre a prueba de niños, que contienen 90 comprimidos.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases. Es posible que las botellas no estén disponibles en su país.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
BETMIGA 25 MG COMPRIMIDOS DE LIBERACIÓN EXTENDIDA
▼ Medicamento sujeto a seguimiento adicional. Esto permitirá la rápida identificación de nueva información de seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar cualquier sospecha de reacciones adversas. Consulte la sección 4.8 para obtener información sobre cómo notificar las reacciones adversas.
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido contiene 25 mg de mirabegrón.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido de liberación prolongada.
Comprimido ovalado de color marrón, grabado con el logo de la empresa y "325" en la misma cara.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento sintomático de la urgencia, aumento de la frecuencia de micción y / o incontinencia de urgencia que puede ocurrir en pacientes adultos con síndrome de vejiga hiperactiva (VH).
04.2 Posología y forma de administración
Dosis
Adultos (incluidos pacientes de edad avanzada)
La dosis recomendada es de 50 mg una vez al día con o sin alimentos.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal y hepática.
Betmiga no se ha estudiado en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (TFG 2 o pacientes que requieren hemodiálisis) o insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) y, por lo tanto, no se recomienda su uso en estas poblaciones de pacientes (ver párrafos 4.4 y 5.2).
La siguiente tabla proporciona recomendaciones para las dosis diarias en pacientes con insuficiencia hepática o renal en presencia o ausencia de inhibidores potentes de CYP3A (ver secciones 4.4, 4.5 y 5.2).
1. Leve: tasa de filtración glomerular (TFG) de 60 a 89 ml / min / 1,73 m2; moderada: TFG de 30 a 59 ml / min / 1,73 m2; grave: TFG de 15 a 29 ml / min / 1,73 m2.
2. Leve: Child-Pugh Clase A; Moderado: Child-Pugh Clase B.
3. Para inhibidores potentes de CYP3A, ver sección 4.5.
Sexo
No es necesario ajustar la dosis en función del sexo.
Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de mirabegrón en niños menores de 18 años.
No hay datos disponibles.
Método de administración
La tableta debe tomarse una vez al día, con líquido, tragarse entera y no debe masticarse, dividirse ni romperse.
04.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
Insuficiencia renal
Betmiga no se ha estudiado en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (TFG 2 o en pacientes que requieren hemodiálisis) y, por lo tanto, no se recomienda su uso en esta población de pacientes. Los datos en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG de 15 a 29 ml / min / 1,73 m2) son limitados; Según los estudios farmacocinéticos (ver sección 5.2) en esta población, se recomienda una reducción de la dosis a 25 mg. No se recomienda el uso de Betmiga en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG de 15 a 29 ml / min / 1,73 m2) que reciben simultáneamente inhibidores potentes del CYP3A (ver sección 4.5).
Deterioro hepático
Betmiga no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) y, por lo tanto, no se recomienda su uso en esta población de pacientes. No se recomienda el uso de Betmiga en pacientes con insuficiencia renal moderada (clase B de Child-Pugh). ) que están recibiendo concomitantemente inhibidores potentes del CYP3A (ver sección 4.5).
Hipertensión
Betmiga no se ha evaluado en pacientes con hipertensión grave no controlada (presión arterial sistólica ≥ 180 mmHg y / o presión arterial diastólica ≥ 110 mmHg); por lo tanto, no se recomienda su uso en estos pacientes En pacientes con hipertensión en estadio 2 (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg y / o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg) existen datos limitados.
Pacientes con prolongación del intervalo QT congénita o adquirida
En los ensayos clínicos, la administración de Betmiga a dosis terapéuticas no provocó una prolongación del intervalo QT clínicamente relevante (ver sección 5.1) .pacientes que están tomando medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT, por lo que se desconoce el efecto de mirabegrón en estos pacientes. debe utilizarse cuando se administre mirabegrón a estos pacientes.
Pacientes con obstrucción de la uretra cervical que toman fármacos antimuscarínicos para la VH
En la poscomercialización, se han notificado casos de retención urinaria en pacientes que toman mirabegrón en sujetos con obstrucción de la salida de la vejiga (BOO) y en sujetos que toman fármacos antimuscarínicos para tratar la VH. Una seguridad controlada en pacientes con BOO en ensayos clínicos no demostró un aumento de la retención urinaria en pacientes tratado con Betmiga; Sin embargo, por otro lado, Betmiga debe administrarse con precaución en pacientes con BOO clínicamente significativo. Betmiga también debe administrarse con precaución en pacientes que toman medicamentos antimuscarínicos para el tratamiento de la VH.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Datos in vitro
Mirabegrón se transporta y metaboliza a través de múltiples vías. Mirabegrón es un sustrato para el citocromo P450 CYP3A4, CYP2D6, butirilcolinesterasa, uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT), el transportador de membrana extracelular P-glicoproteína (P-gp) y el transportador de cationes orgánicos intracelulares (OCT) OCT1, OCT2 . Los estudios con mirabegrón en microsomas hepáticos humanos y CYP humanos recombinantes han demostrado que mirabegrón es un inhibidor moderado y dependiente del tiempo de CYP2D6 y un inhibidor débil de CYP3A. A altas concentraciones, mirabegrón inhibió el transporte de fármacos mediado por P-gp.
Datos en vivo
Polimorfismo CYP2D6
El polimorfismo genético de CYP2D6 tiene un impacto mínimo sobre la exposición plasmática media a mirabegrón (ver sección 5.2) No se espera y no se ha estudiado la interacción de mirabegrón con un inhibidor conocido de CYP2D6. No se requieren ajustes de dosis de mirabegrón cuando se administra con inhibidores de CYP2D6 o en pacientes que son metabolizadores lentos de CYP2D6.
Interacción entre drogas
El efecto de los fármacos coadministrados sobre la farmacocinética de mirabegrón y el efecto de mirabegrón sobre la farmacocinética de los fármacos coadministrados se evaluaron en estudios de dosis única y dosis repetidas. La mayoría de las interacciones medicamentosas se han estudiado mediante la administración de mirabegrón a una dosis de 100 mg como una tableta del sistema de absorción oral controlada (OCAS).
Los estudios de interacción de mirabegrón con metoprolol y metformina utilizaron 160 mg de mirabegrón de liberación inmediata (IR).
No se esperan interacciones clínicamente relevantes entre mirabegrón y medicamentos que inhiben, inducen o son sustratos de una de las isoenzimas o transportadores del CYP, excepto por el efecto inhibidor de mirabegrón sobre el metabolismo de los sustratos del CYP2D6.
Efecto de los inhibidores de enzimas
La exposición a mirabegrón (AUC) aumentó 1.8 veces en presencia de inhibidores potentes de ketoconazol CYP3A / P-gp en voluntarios sanos. Cuando Betmiga se administra en combinación con inhibidores de CYP3A y / o P-gp, no es necesario un ajuste de dosis. D "por otro lado, en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (TFG de 30 a 89 ml / min / 1,73 m2) o insuficiencia hepática moderada (Child-Pough Clase A) que reciben simultáneamente potentes inhibidores de CYP3A, como itraconazol, ketoconazol, ritonavir. y claritromicina, la dosis diaria recomendada es de 25 mg una vez al día con o sin alimentos (ver sección 4.2). Betmiga no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG de 15 a 29 ml / min / 1,73 m2) o en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pough Clase B) que reciben simultáneamente inhibidores de CYP3A (ver secciones 4.2 y 4.4).
Efecto de los inductores enzimáticos
Las sustancias que son inductoras de CYP3A o P-gp reducen la concentración plasmática de mirabegrón. No se requieren ajustes de dosis cuando mirabegrón se administra con rifampicina u otros inductores de CYP3A o P-gp en dosis terapéuticas.
Efecto de mirabegrón sobre sustratos de CYP2D6
En voluntarios sanos, la potencia inhibidora de mirabegrón contra CYP2D6 es moderada y la actividad de CYP2D6 se recupera dentro de los 15 días posteriores a la interrupción de mirabegrón. dosis única de metoprolol. La administración repetida de la dosis diaria de mirabegrón produce un aumento del 79% en la Cmáx y del 241% en el AUC en una dosis única de desipramina.
Se debe tener precaución si mirabegrón se coadministra con medicamentos con un índice terapéutico estrecho y metabolizados significativamente por CYP2D6, como tioridazina, antiarrítmicos tipo C1 (por ejemplo, flecainida, propafenona) y antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, imipramina, desipramina). También se debe tener precaución si mirabegrón se coadministra con sustratos de CYP2D6 cuya dosis debe ajustarse individualmente.
Efecto de mirabegrón en transportadores
Mirabegron es un inhibidor débil de la P-gp. En voluntarios sanos, mirabegrón aumenta la Cmáx y el AUC en un 29% y un 27% del sustrato digoxina de la gp-P. En pacientes que comienzan a tomar la combinación de Betmiga y digoxina, se debe prescribir inicialmente la dosis más baja de digoxina.
Se debe controlar la concentración sérica de digoxina y utilizarla para ajustar la dosis de digoxina a fin de lograr el efecto clínico deseado. Se debe considerar el potencial inhibidor de mirabgrón contra la gp-P cuando Betmiga se combina con una sustancia sensible a gp-P. Se debe considerar la gp-P, por ejemplo, dabigatrán .
Otras interacciones
No se observaron interacciones clínicamente relevantes cuando mirabegrón se administró concomitantemente con dosis terapéuticas de solifenacina, tamsulosina, warfarina, metformina o medicamentos anticonceptivos orales combinados que contenían etinilestradiol y levonorgestrel. No se recomienda el ajuste de dosis.
El aumento de la exposición al mirabegrón causado por la interacción fármaco-fármaco puede estar asociado con un aumento de la frecuencia del pulso.
04.6 Embarazo y lactancia
El embarazo
Hay datos limitados sobre el uso de Betmiga en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Betmiga no está recomendado durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.
Hora de la comida
Mirabegrón se excreta en la leche de roedores y, por tanto, se espera que esté presente en la leche materna (ver sección 5.3). No se han realizado estudios para investigar el impacto de mirabegrón en la producción de leche materna humana, su presencia en la leche materna o su efecto en los lactantes amamantados.Betmiga no debe administrarse durante la lactancia.
Fertilidad
No se observaron efectos sobre la fertilidad relacionados con el tratamiento con mirabegrón en animales (ver sección 5.3). No se ha establecido el efecto de mirabegrón sobre la fertilidad humana.
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Betmiga sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas es nula o insignificante.
04.8 Efectos indeseables
Resumen del perfil de seguridad
Se evaluó la seguridad de Betmiga en 8.433 pacientes con VH, de los cuales 5.648 habían recibido al menos una dosis de mirabegrón durante las fases 2/3 del programa clínico y 622 pacientes habían recibido Betmiga durante al menos 1 año (365 días). En los tres estudios de fase 3, doble ciego, controlados con placebo, de 12 semanas, el 88% de los pacientes habían completado el tratamiento con Betmiga y el 4% lo había interrumpido debido a acontecimientos adversos. La mayoría de las reacciones fueron de entidad leve a moderada.
Las reacciones adversas más comunes notificadas en pacientes tratados con Betmiga 50 mg durante los tres estudios de fase 3, doble ciego, controlados con placebo, de 12 semanas fueron taquicardia e infecciones del tracto urinario. La frecuencia de taquicardia fue del 1,2% en los pacientes que recibieron Betmiga 50 mg. La taquicardia provocó la interrupción del tratamiento en el 0,1% de los pacientes que recibieron Betmiga 50 mg. La frecuencia de infecciones del tracto urinario fue del 2,9% en los pacientes que recibieron Betmiga 50 mg. Las infecciones del tracto urinario no provocaron la interrupción del tratamiento en ninguno de los pacientes que recibieron Betmiga 50 mg. Las reacciones adversas graves incluyeron fibrilación auricular (0,2%).
Las reacciones adversas observadas durante un estudio de 1 año (a largo plazo) de principio activo (antagonista muscarínico) fueron similares en tipo y gravedad a las observadas en los tres estudios de fase 3 doble ciego controlados con placebo de 12 semanas de duración.
Tabla de reacciones adversas
La siguiente tabla enumera las reacciones adversas observadas en los tres estudios de fase 3, doble ciego y controlados con placebo de 12 semanas de duración.
La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1 / 10); común (≥1 / 100,
Dentro del mismo grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden descendente de gravedad.
* observado en la experiencia poscomercialización
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se ruega a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación.
04.9 Sobredosis
Mirabegrón se ha administrado a voluntarios sanos en dosis únicas de hasta 400 mg. A esta dosis, los eventos adversos registrados incluyeron palpitaciones (1 de 6 sujetos) y aumento del pulso por encima de 100 latidos por minuto (lpm) (3 de 6 sujetos). Múltiples dosis de mirabegrón de hasta 300 mg por día durante 10 días mostraron un aumento en el pulso y la presión arterial sistólica cuando se administraron a voluntarios sanos.
El tratamiento de la sobredosis debe ser sintomático y de apoyo. En caso de sobredosis, se recomienda monitorizar el pulso, la tensión arterial y el ECG.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Urológicos, espasmolíticos urinarios. Código ATC: G04BD12.
Mecanismo de acción
Mirabegrón es un agonista potente y selectivo de los receptores adrenérgicos beta 3. Mirabegrón dio como resultado la relajación del músculo liso de la vejiga en tejido aislado de rata y humano, aumentó las concentraciones de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) en el tejido de la vejiga de rata y mostró un efecto relajante sobre la vejiga en modelos de vejiga urinaria de rata.
Mirabegrón aumentó el volumen miccional medio por micción y redujo la frecuencia de las contracciones que no conducen a la micción, sin afectar la presión miccional o la orina residual en modelos de vejiga hiperactiva de rata. En un modelo de mono, mirabegrón demostró una frecuencia miccional reducida Estos resultados indican que mirabegrón mejora función de almacenamiento de orina mediante la estimulación de los receptores adrenérgicos beta 3 en la vejiga.
Durante la fase de acumulación, es decir, cuando la orina se acumula en la vejiga, prevalece la estimulación de los nervios simpáticos. La noradrenalina se libera de las terminaciones nerviosas, lo que determina principalmente la activación de los receptores beta-adrenérgicos de los músculos de la vejiga y, por tanto, la relajación de los nervios. músculo liso de la vejiga. Durante la fase de vaciado, la vejiga está controlada principalmente por el sistema nervioso parasimpático. La acetilcolina, liberada por las terminaciones nerviosas pélvicas, estimula los receptores colinérgicos M & SUP2; y M & SUP3;, induciendo la contracción de la vejiga. también inhibe los aumentos de AMPc inducidos por los receptores adrenérgicos beta 3. Por lo tanto, la estimulación de los receptores adrenérgicos beta 3 no debe interferir con el proceso de vaciado, como se confirmó en la rata con obstrucción uretral parcial, donde mirabegrón redujo la frecuencia de las contracciones. sin afectar el volumen miccional por micción, la presión miccional o el volumen de orina residual.
Efectos farmacodinámicos
Urodinámica
Betmiga a dosis de 50 mg y 100 mg administrados una vez al día durante 12 semanas en varones con síntomas del tracto urinario inferior (STUI) y obstrucción de la uretra cervical (BOO) no mostró ningún efecto sobre los parámetros cistométricos y fue seguro y bien tolerado. Los efectos de mirabegrón sobre el caudal máximo y la presión del detrusor al caudal máximo se evaluaron en un estudio urodinámico en 200 pacientes varones con STUI y BOO. La administración de mirabegrón a dosis de 50 mg y 100 mg una vez al día durante 12 semanas no afectó negativamente al caudal máximo ni a la presión del detrusor al caudal máximo. En este estudio en pacientes varones con STUI / BOO, el cambio medio ajustado (EE) desde el inicio hasta el final del tratamiento en el volumen residual después de la micción (ml) fue de 0,55, 17,89, 30,77 para los grupos de placebo, mirabegrón 50 mg y mirabegrón 100 mg.
Efecto sobre el intervalo QT
Betmiga en dosis de 50 mg y 100 mg no tuvo ningún efecto sobre el intervalo QT corregido individualmente para la frecuencia cardíaca (intervalo QTcI) evaluado para cualquier sexo o el grupo completo.
Un estudio exhaustivo de QT (TQT) (n = 164 voluntarios varones sanos yn = 153 voluntarias sanas con una edad media de 33 años) evaluó el efecto de dosis orales repetidas de mirabegrón a la dosis indicada (50 mg una vez al día) y dos dosis supraterapéuticas (100 mg y 200 mg una vez al día) durante el intervalo QTcI Las dosis supraterapéuticas son aproximadamente 2,6 y 6,5 veces la exposición a la dosis terapéutica, respectivamente. Se utilizó una dosis única de 400 mg de moxifloxacino como control positivo. Cada nivel de dosis de mirabegrón y moxifloxacino se evaluó en brazos de tratamiento separados, ambos con control de placebo (diseño cruzado paralelo). Para hombres y mujeres que recibieron mirabegrón en dosis de 50 mg y 100 mg, el límite superior del intervalo de confianza del 95%, prueba unilateral, no superó los 10 mseg en ningún momento para la diferencia media máxima asociada. Tiempo versus placebo en el intervalo QTcI. En mujeres que recibieron mirabegrón en una dosis de 50 mg, la diferencia media con respecto al placebo en el intervalo QTcI a las 5 horas después de la dosis fue de 3,67 mseg (límite superior de la prueba unilateral del intervalo de confianza del 95%, 5,72 mseg). En varones, la diferencia fue de 2,89 mseg (límite superior del intervalo de confianza del 95%, prueba unilateral, 4,90 mseg). A una dosis de 200 mg de mirabegrón, el intervalo QTcI no superó los 10 mseg en ningún momento en varones. , mientras que en las mujeres el límite superior del intervalo de confianza unilateral del 95% excedió los 10 ms entre 0,5 y 6 horas, con una diferencia máxima frente al placebo a las 5 horas donde el efecto medio fue de 10,42 ms (límite superior del intervalo de confianza del 95% intervalo, prueba unilateral, 13,44 mseg) Los resultados para QTcF y QTcIf fueron consistentes con el intervalo QTcI.
En este estudio de TQT, mirabegrón dio como resultado un aumento dependiente de la dosis en la frecuencia cardíaca en el ECG en el rango de dosis examinado de 50 mg a 200 mg. La diferencia media máxima frente a placebo en la frecuencia cardíaca varió de 6,7 lpm con mirabegrón 50 mg a 17,3 bpm con mirabegrón 200 mg en sujetos sanos.
Efectos sobre el pulso y la presión arterial en pacientes con VH
En los tres estudios de fase 3, doble ciego, controlados con placebo, de 12 semanas en pacientes con VH (edad media: 59 años) que recibieron Betmiga 50 mg una vez al día, se observó un aumento en la diferencia media con respecto al placebo de aproximadamente 1 lpm para pulso y aproximadamente 1 mmHg o menos para presión arterial sistólica / presión arterial diastólica (PAS / PAD). Los cambios en el pulso y la presión arterial son reversibles al suspender el tratamiento.
Efecto sobre la presión intraocular (PIO)
Mirabegrón 100 mg administrado una vez al día no mostró ningún aumento de la PIO en sujetos sanos después de 56 días de tratamiento. En un estudio de fase 1 que evaluó el efecto de Betmiga sobre la PIO mediante tonometría de aplanación de Goldmann en 310 sujetos sanos, una dosis de 100 mg de mirabegrón no fue inferior al placebo para el criterio principal de valoración de la diferencia de tratamiento en el cambio medio desde el inicio hasta el día 56 en la media. / sujeto PIO; el límite superior del intervalo de confianza del 95%, prueba bilateral de la diferencia de tratamiento entre mirabegrón 100 mg y placebo fue de 0,3 mmHg.
Eficacia clínica y seguridad
La eficacia de Betmiga se evaluó en tres estudios de fase 3 aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de 12 semanas para el tratamiento del síndrome de vejiga hiperactiva asociado con síntomas de urgencia y frecuencia con o sin incontinencia.Se incluyeron pacientes mujeres (72%) y hombres (28%) con una edad media de 59 años (rango de edad: 18-95 años). La población del estudio consistió en aproximadamente el 48% de pacientes que no habían recibido tratamiento antimuscarínico previamente y aproximadamente el 52% por pacientes tratados previamente con antimuscarínicos En un estudio, 495 pacientes recibieron un fármaco de control activo (formulación de liberación prolongada de tolterodina).
Los criterios de valoración coprimarios de eficacia consistieron en: cambio desde el inicio en el número medio de episodios de incontinencia durante 24 horas al final del tratamiento; cambio desde el inicio hasta el final del tratamiento en el número medio de micciones por 24 horas basado en un diario de micción completado durante 3 días. Mirabegrón mostró mejoras estadísticamente significativas frente al placebo tanto para los criterios de valoración coprimarios como secundarios (ver Tablas 1 y 2) .
Tabla 1: Criterios de valoración de eficacia coprimarios y secundarios seleccionados al final del tratamiento para los estudios unificados
Los estudios unificados consistieron en los estudios 046 (UE / Australia), 047 (Norteamérica [NA]) y 074 (UE / NA).
† Media de mínimos cuadrados ajustada para la línea de base, el sexo y el estudio.
* Significativamente más alto estadísticamente que el placebo en el nivel 0.05 sin corrección de multiplicidad.
# Estadísticamente significativamente más alto que el placebo al nivel corregido de multiplicidad de 0.05.
FAS: conjunto de análisis completo, todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos 1 dosis del fármaco del estudio en doble ciego y con una medición de la micción en el diario inicial y al menos 1 diario de visitas posteriores al inicio con medición de la micción.
FAS-I: subgrupo de FAS con al menos 1 episodio de incontinencia en el diario al inicio del estudio.
CI: intervalo de confianza
Tabla 2: Criterios de valoración de eficacia coprimarios y secundarios seleccionados al final del tratamiento para los estudios 046, 047 y 074
† Media de mínimos cuadrados ajustada por línea de base, género y región geográfica.
* Significativamente más alto estadísticamente que el placebo en el nivel 0.05 sin corrección de multiplicidad.
# Estadísticamente significativamente más alto que el placebo al nivel corregido de multiplicidad de 0.05.
‡ Desde un punto de vista estadístico, superioridad no significativa sobre placebo en el nivel corregido de multiplicidad 0.05.
FAS: conjunto de análisis completo, todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos 1 dosis del fármaco del estudio en un diario de micción y doble ciego al inicio del estudio y al menos 1 diario de visitas posteriores al inicio con cálculo de la micción.
FAS-I: subgrupo de FAS con al menos 1 episodio de incontinencia en el diario al inicio del estudio.
Betmiga 50 mg administrados una vez al día fue eficaz en la primera detección en la semana 4, y la eficacia se mantuvo durante el período de tratamiento de 12 semanas. Un estudio de control activo aleatorizado a largo plazo demostró que la eficacia se mantuvo durante el período de tratamiento de 1 año.
Mejora subjetiva de los parámetros de la calidad de vida en referencia a la salud
En los tres estudios de fase 3, doble ciego, controlados con placebo, de 12 semanas, el tratamiento de los síntomas de la VH con mirabegrón administrado una vez al día resultó en una mejoría estadísticamente significativa frente al placebo en los siguientes parámetros de calidad de vida relacionados con la salud: satisfacción con el tratamiento y molestia de los síntomas.
Eficacia en pacientes que se han sometido o no previamente a terapias antimuscarínicas para el tratamiento de la VH
Se ha demostrado la eficacia en pacientes sometidos o no previamente a terapia antimuscarínica para el tratamiento de la VH. Mirabegrón también ha demostrado ser eficaz en pacientes que habían interrumpido previamente el tratamiento con terapia antimuscarínica para el tratamiento de la VH debido a una eficacia insuficiente (ver Tabla 3).
Tabla 3: Criterios de valoración coprimarios de eficacia para pacientes que recibieron previamente terapia antimuscarínica para el tratamiento de la VH
Los estudios unificados consistieron en los estudios 046 (UE / Australia), 047 (Norteamérica [NA]) y 074 (UE / NA).
† Media de mínimos cuadrados ajustada para la línea de base, género, estudio, subgrupo, subgrupo de interacción de tratamiento para los estudios agrupados y media de mínimos cuadrados corregida para la línea de base, género y región geográfica, subgrupo, subgrupo de interacción de tratamiento para el estudio 046.
FAS: conjunto de análisis completo, todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos 1 dosis del fármaco del estudio en un diario de micción y doble ciego al inicio del estudio y al menos 1 diario de visita posterior al inicio con medición de la micción.
FAS-I: subgrupo de FAS con al menos 1 episodio de incontinencia en el diario al inicio del estudio.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con Betmiga en uno o más subconjuntos de la población pediátrica en las indicaciones "Tratamiento del síndrome de vejiga hiperactiva idiopática" y "Tratamiento de la" hiperactividad neurógena del detrusor "(ver sección 4.2 para información sobre uso pediátrico).
05.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Tras la administración oral en voluntarios sanos, mirabegrón se absorbe hasta alcanzar concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) entre 3 y 4 horas. La biodisponibilidad absoluta aumentó del 29% a una dosis de 25 mg al 35% a una dosis de 50 mg. La Cmax y el AUC medias aumentaron más que la dosis proporcionalmente en el rango de dosis. En la población total de hombres y mujeres, un aumento del doble de la dosis de mirabegrón, de 50 mg a 100 mg, dio como resultado un aumento de Cmax y AUCtau de aproximadamente 2,9 y 2,6 veces, respectivamente, mientras que un aumento de 4 veces en la dosis de mirabegrón, de 50 mg a 200 mg, dio como resultado un aumento de la Cmax y el AUCtau de aproximadamente 8,4 y 6,5 veces. Las concentraciones en estado estable se consiguen en los 7 días siguientes a la administración de mirabegrón una vez al día. Tras la administración una vez al día, la exposición plasmática de mirabegrón en estado de equilibrio es aproximadamente el doble de la observada tras la administración de una dosis única.
Efecto de los alimentos sobre la absorción.
La coadministración de un comprimido de 50 mg y una comida rica en grasas dio como resultado una reducción de la Cmáx y el AUC de mirabegrón del 45% y el 17%, respectivamente. Una comida baja en grasas dio como resultado una reducción de la Cmáx y el AUC de mirabegrón en un 75% y 51%, respectivamente. En los estudios de fase 3, mirabegrón se administró con o sin alimentos, lo que demostró ser seguro y eficaz. Por tanto, mirabegrón puede tomarse con o sin alimentos a la dosis recomendada.
Distribución
Mirabegrón se distribuye ampliamente. El volumen de distribución en estado estable (Vss) es aproximadamente 1670 L. Mirabegrón se une (aproximadamente el 71%) a las proteínas plasmáticas humanas y muestra una afinidad moderada por la albúmina y la glicoproteína ácida alfa 1. Mirabegrón se distribuye en los eritrocitos. Eritrocitos in vitro de 14C-mirabegrón fueron aproximadamente 2 veces más altos que los del plasma.
Biotransformación
Mirabegrón se metaboliza a través de múltiples vías que implican desalquilación, oxidación, glucuronidación (directa) e hidrólisis de amidas. Mirabegrón es el principal componente circulante tras la administración de una dosis única de 14C-mirabegrón. Se han observado dos metabolitos principales en el plasma humano; ambos son glucurónidos de fase 2 que representan respectivamente el 16% y el 11% de la exposición total. Estos metabolitos no son farmacológicamente activos.
Basado en estudios in vitro, parece que mirabegrón no inhibe el metabolismo de los medicamentos coadministrados por las enzimas del citocromo P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2E1 ya que mirabegron no inhibe la actividad de estas enzimas a concentraciones clínicamente indetectables. o CYP3A Mirabeg No se espera que cause una inhibición clínicamente significativa de los transportadores de fármacos mediados por OCT.
Aunque los estudios in vitro sugieren un papel de CYP2D6 y CYP3A4 en el metabolismo oxidativo de mirabegrón, los resultados en vivo indican que estas isoenzimas juegan un papel limitado en la eliminación general. Los estudios in vitro y ex vivo mostraron la participación de butirilcolinesterasa, UGT y posiblemente alcohol deshidrogenasa (ADH) en el metabolismo de mirabegrón, además de CYP3A4 y CYP2D6.
Polimorfismo CYP2D6
En sujetos sanos que son genéticamente metabolizadores lentos de los sustratos del CYP2D6 (utilizados como sustituto de la inhibición del CYP2D6), la Cmax y el AUCinf medias de una dosis única de 160 mg de la formulación de mirabegrón IR fue un 14% y un 19% mayor que en los metabolizadores potentes. lo que indica que el polimorfismo genético CYP2D6 tiene un impacto mínimo en la exposición plasmática media a mirabegrón. La interacción de mirabegrón con un inhibidor conocido de CYP2D6 no es predecible y no se ha estudiado. No se requiere ajuste de dosis para mirabegrón cuando se administra con inhibidores de CYP2D6 o en pacientes metabolizadores lentos de CYP2D6.
Eliminación
El aclaramiento corporal total (CLtot) del plasma es de aproximadamente 57 L / h. La semivida de eliminación terminal (t½) es de aproximadamente 50 horas. El aclaramiento renal (CLR) es de aproximadamente 13 L / h, lo que corresponde a casi el 25% de CLtot. La eliminación renal de mirabegrón se produce principalmente por secreción tubular activa junto con filtración glomerular. La excreción urinaria de mirabegrón inalterado depende de la dosis y oscila entre aproximadamente el 6,0% tras una dosis diaria de 25 mg y el 12,2% tras una dosis diaria de 100 mg. Tras la administración de 160 mg de 14C-mirabegrón en voluntarios sanos, aproximadamente el 55% de el marcador radiactivo se recuperó en la orina y el 34% en las heces. Mirabegrón inalterado representó aproximadamente el 45% de la radiactividad urinaria, lo que indica la presencia de metabolitos. El Mirabegrón inalterado representó la mayor parte de la radiactividad fecal.
La edad
La Cmáx y el AUC de mirabegrón y sus metabolitos después de múltiples dosis orales en voluntarios de edad avanzada (edad ≥ 65 años) fueron similares a las de los voluntarios más jóvenes (de 18 a 45 años de edad).
Sexo
La Cmax y el AUC son aproximadamente un 40-50% más altas en mujeres que en hombres, respectivamente. Las diferencias en Cmax y AUC por género se atribuyen a diferencias en el peso corporal y la biodisponibilidad.
Raza
La farmacocinética de mirabegrón no se ve afectada por la raza.
Insuficiencia renal
Tras la administración de una dosis única de 100 mg de Betmiga en voluntarios con insuficiencia renal leve (TFGe de 60 a 89 ml / min / 1,73 m2 según lo estimado en el estudio Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)), la Cmax y el AUC medias de mirabegrón están
aumentó en un 6% y un 31%, respectivamente, en comparación con los voluntarios con función renal normal. En voluntarios con insuficiencia renal moderada (TFGe-MDRD de 30 a 59 ml / min / 1,73 m2), la Cmáx y el AUC aumentaron un 23% y un 66%, respectivamente. En voluntarios con insuficiencia renal grave (TFGe-MDRD de 15 a 29 ml / min / 1,73 m2), la Cmax y el AUC medias fueron un 92% y un 118% superiores, respectivamente. Mirabegrón no se ha estudiado en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (TFG 2 o pacientes que requieren hemodiálisis).
Deterioro hepático
Tras la administración de una dosis única de 100 mg de Betmiga en voluntarios con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A), la Cmax y el AUC medias de mirabegrón aumentaron un 9% y un 19%, respectivamente, en comparación con voluntarios con función hepática normal En voluntarios con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh), la Cmáx y el AUC medias fueron un 175% y un 65% más altas, respectivamente. Mirabegrón no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh).
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los estudios preclínicos han identificado órganos diana de toxicidad compatibles con observaciones clínicas. En la rata, se observaron aumentos transitorios de las enzimas hepáticas y alteraciones de los hepatocitos (necrosis y reducción de las partículas de glucógeno). Se observó un aumento en la frecuencia cardíaca tanto en ratas como en conejos, perros y monos. Los estudios de genotoxicidad y carcinogenicidad no revelaron un potencial genotóxico o carcinogénico. en vivo.
A dosis subletales (19 veces la dosis equivalente humana máxima recomendada, dosis máxima recomendada para humanos MHRD), no se observó deterioro de la fertilidad. Cardiomegalia) a exposiciones sistémicas 36 veces superiores a las observadas en MHRD. Además, malformaciones pulmonares (ausencia del accesorio lóbulo pulmonar) y se observaron mayores pérdidas de implantación en conejos con exposiciones sistémicas 14 veces más altas que en "MHRD", mientras que en la rata a exposiciones sistémicas 22 veces más altas que en MHRD. Se detectó toxicidad embriofetal a dosis asociadas con toxicidad materna. Se ha demostrado que las malformaciones cardiovasculares observadas en el conejo están mediadas por la activación del receptor adrenérgico beta 1.
Los estudios farmacocinéticos con mirabegrón radiomarcado han demostrado que el compuesto original y / o sus metabolitos se excretan en la leche de rata a niveles aproximadamente 1,7 veces los niveles plasmáticos 4 horas después de la dosis (ver sección 4.6).
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Núcleo de las tabletas
Macrogol
Hidroxipropilcelulosa
Butilhidroxitolueno
Estearato de magnesio
Revestimiento
Hipromelosa
Macrogol
Óxido de hierro amarillo (E172)
Óxido de hierro rojo (E172)
06.2 Incompatibilidad
Irrelevante.
06.3 Período de validez
3 años
Periodo de validez después de abrir el frasco por primera vez: 6 meses.
06.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Blísteres de alu-alu en estuches que contienen 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 o 200 comprimidos.
Frascos de HDPE con tapones de polipropileno (PP) a prueba de niños y desecante de gel de sílice que contienen 90 comprimidos.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
Los medicamentos no utilizados y los desechos derivados de este medicamento deben eliminarse de acuerdo con las regulaciones locales.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Países Bajos
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU / 1/12/809/001 - 007
042647014
042647026
042647038
042647040
042647053
042647065
042647077
EU / 1/12/809/015
042647154
EU / 1/12/809/016
042647166
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 20 de diciembre de 2012
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
D.CCE noviembre de 2014