Glivec - Prospecto

- Si está en tratamiento para Ph + ALL:

La dosis inicial es de 600 mg que se tomarán como 12 cápsulas una vez al día.

- Si está en tratamiento para MSD / MPD:

La dosis inicial es de 400 mg, que se administrarán en forma de 8 cápsulas una vez al día.

- Si está en tratamiento para HES / CLE:

La dosis inicial es de 100 mg, que se administrarán en 2 cápsulas una vez al día. Su médico puede decidir aumentar la dosis a 400 mg, que se tomarán como 8 cápsulas una vez al día en función de su respuesta al tratamiento.

- Si está en tratamiento para DFSP:

La dosis es de 800 mg al día (16 cápsulas), para tomar 8 cápsulas por la mañana y 8 cápsulas por la noche.

Uso en niños y adolescentes.

Su médico le dirá cuántas cápsulas de Glivec debe darle a su hijo. La cantidad de Glivec administrada dependerá del estado del niño, su peso y altura. La dosis diaria total no debe exceder los 800 mg en niños con LMC y 600 mg en niños con LLA Ph +. El tratamiento se puede administrar al niño como una dosis única diaria o, alternativamente, la dosis diaria se puede dividir en dos administraciones (la mitad por la mañana y la otra mitad por la noche).

Cuándo y cómo tomar Glivec

• Tome Glivec con una comida. Esto ayudará a proteger su estómago cuando tome Glivec.
• Trague las cápsulas enteras con un vaso grande de agua No abra ni rompa las cápsulas a menos que tenga dificultad para tragar (por ejemplo, en niños).
• Si no puede tragar las cápsulas, puede abrirlas y verter el polvo en un vaso de agua sin gas o jugo de manzana.
• Si está embarazada o podría quedar embarazada y está tratando de abrir las cápsulas, debe manipular el contenido con precaución para evitar el contacto con la piel y los ojos o la inhalación. Debe lavarse las manos inmediatamente después de abrir las cápsulas.

Cuánto tiempo tomar Glivec

Siga tomando Glivec todos los días durante el tiempo que le indique su médico.

Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Glivec

Si toma más Glivec del que debiera

Si accidentalmente ha tomado demasiadas cápsulas, comuníquese con su médico de inmediato. Es posible que necesite atención médica. Lleve la caja de medicamentos con usted.

Si olvidó tomar Glivec

• Si olvida una dosis, tómela tan pronto como se acuerde. Sin embargo, si es casi la hora de su próxima dosis, omita la dosis olvidada.
• Luego continúe con su dosis normal.
• No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero.

Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Glivec?

Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. Estos son generalmente de leves a moderados.

Algunos efectos colaterales pueden ser serios. Informe a su médico de inmediato si experimenta alguno de los siguientes:

Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas) o frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):

• Aumento de peso rápido. Glivec puede hacer que su cuerpo retenga agua (retención severa de líquidos).
• Signos de infección como fiebre, escalofríos intensos, faringitis o ulceración bucal. Glivec puede reducir la cantidad de glóbulos blancos para que pueda contraer infecciones más fácilmente.
• Sangrado o moretones inesperados (cuando no se lastimó).

Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas) o raras (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas):

• Dolor de pecho, ritmo cardíaco irregular (signos de problemas cardíacos).
• Tos, dificultad para respirar o respiración dolorosa (signos de problemas pulmonares).
• Mareo, aturdimiento o desmayo (signos de presión arterial baja).
• Sensación de malestar (náuseas), con pérdida de apetito, orina de color oscuro, coloración amarillenta de la piel o los ojos (signos de problemas hepáticos).
• Erupción, piel roja con ampollas en los labios, ojos, piel o boca, descamación de la piel, fiebre, manchas rojas o moradas en la piel, picor, sensación de ardor, erupción pustulosa (signos de problemas cutáneos).
• Dolor abdominal intenso, sangre en el vómito, heces u orina, heces negras (signos de alteraciones gastrointestinales).
• Disminución significativa de la cantidad de orina, sensación de sed (signos de problemas renales).
• Sensación de malestar (náuseas) con diarrea y vómitos, dolor abdominal o fiebre (signos de problemas intestinales).
• Dolor de cabeza intenso, debilidad o parálisis de las extremidades o la cara, dificultad para hablar, pérdida repentina del conocimiento (signos de problemas del sistema nervioso como sangrado o hinchazón en el cráneo / cerebro).
• Palidez, sensación de cansancio y respiración sibilante y orina de color oscuro (signos de valores bajos de glóbulos rojos).
• Dolor ocular o deterioro de la visión, sangrado en el ojo.
• Dolor de cadera o dificultad para caminar.
• Dedos de manos o pies entumecidos o fríos (signos del síndrome de Raynaud).
• Hinchazón y enrojecimiento repentinos de la piel (signos de una infección cutánea denominada celulitis).
• Escuchando problemas.
• Debilidad muscular y espasmos musculares con un ritmo cardíaco anormal (signos de cambios en la cantidad de potasio en sangre). ? Moretones (hematomas).
• Dolor de estómago con náuseas.
• Espasmos musculares con fiebre, orina de color marrón rojizo, dolor o debilidad muscular (signos de problemas musculares).
• Dolor pélvico a veces con náuseas y vómitos, con sangrado vaginal inesperado, sensación de mareo o desmayo debido a la presión arterial baja (signos de problemas con los ovarios y el útero).
• Náuseas, dificultad para respirar, latidos cardíacos irregulares, orina turbia, cansancio y / o molestias articulares asociadas con resultados anormales de las pruebas de laboratorio (por ejemplo, niveles altos de potasio, ácido úrico y calcio y niveles bajos de fósforo en la sangre).

Frecuencia no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles):

• Combinación de una reacción cutánea generalizada grave, náuseas, fiebre, aumento del número de ciertos tipos de glóbulos blancos o coloración amarillenta de la piel o los ojos (signos de ictericia, es decir, un problema hepático) con dificultad para respirar, dolor / malestar en el pecho, disminución significativa en la producción de orina y sensación de sed, etc. (signos de una reacción alérgica relacionada con el tratamiento).

Si experimenta alguno de los efectos descritos anteriormente, informe a su médico de inmediato.

Otros efectos secundarios pueden incluir:

Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas):

• Dolor de cabeza o sensación de cansancio.
• Sensación de malestar (náuseas), vómitos, diarrea o indigestión.
• Sarpullido.
• Calambres o dolores musculares en articulaciones, músculos o huesos.
• Hinchazón, por ejemplo, alrededor de los tobillos u ojos hinchados.
• Aumento de peso.

Si alguno de estos le afecta gravemente, informe a su médico.

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):

• Anorexia, pérdida de peso o alteración del sentido del gusto.
• Sensación de mareo o debilidad.
• Alteraciones del sueño (insomnio).
• Secreción de los ojos con picazón, enrojecimiento e hinchazón (conjuntivitis), aumento de lagrimeo o visión borrosa.
• Hemorragia nasal.
• Dolor o distensión abdominal, flatulencia, ardor de estómago o estreñimiento.
• Picor.
• Pérdida o adelgazamiento inusual del cabello.
• Entumecimiento de manos o pies.
• Ulceraciones bucales.
• Dolor articular con hinchazón.
• Sequedad de boca, piel seca u ojos secos.
• Reducción o aumento de la sensibilidad cutánea.
• Bochornos, escalofríos o sudores nocturnos.

Si alguno de estos le afecta gravemente, informe a su médico.

Frecuencia no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles):

• Enrojecimiento y / o hinchazón de las palmas de las manos y plantas de los pies que puede ir acompañado de una sensación de hormigueo y ardor doloroso.
• Retraso del crecimiento en niños y adolescentes. Si alguno de estos le afecta gravemente, informe a su médico.

Notificación de efectos secundarios

Si experimenta cualquier efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero. Esto incluye cualquier posible efecto adverso que no se mencione en este prospecto. También puede notificar los efectos secundarios directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.Efectos secundarios que puede ayudar proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

Caducidad y retención

• Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
• No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja.
• No conservar por encima de 30 ° C.
• Almacene en el paquete original para proteger el medicamento de la humedad.
• No lo use si el paquete está dañado o muestra signos de alteración.
• Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, ya que esto ayudará a proteger el medio ambiente.

Qué contiene Glivec

• El principio activo es mesilato de imatinib. Cada cápsula de Glivec contiene 50 mg de imatinib (como mesilato).
• Los demás componentes son celulosa microcristalina, crospovidona, estearato de magnesio y sílice coloidal anhidra. La cubierta de la cápsula consiste en gelatina, óxido de hierro amarillo (E172) y dióxido de titanio (E171). La tinta de impresión consiste en óxido de hierro rojo (E172), goma laca, lecitina de soja.

Descripción del aspecto de Glivec y contenido del envase

Las cápsulas de Glivec 50 mg son de color amarillo claro a amarillo anaranjado y están marcadas con "NVR SH". Contienen un polvo de color blanco a amarillo.

Se presentan en envases de 30 cápsulas.

Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.

01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO

GLIVEC 50 MG CÁPSULAS DURAS

02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 50 mg de imatinib (como mesilato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

03.0 FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura

Polvo de color blanco a amarillo en una cápsula opaca de color amarillo claro a amarillo anaranjado, impresa con "NVR SH".

04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA

04.1 Indicaciones terapéuticas

Glivec está indicado para el tratamiento de

• pacientes adultos y pediátricos con leucemia mieloide crónica (LMC) positiva (Ph +) con cromosoma Filadelfia (bcr-abl) recién diagnosticado para quienes el trasplante de médula ósea no se considera un tratamiento de primera línea.

• Pacientes adultos y pediátricos con LMC Ph + en fase crónica después del fracaso de la terapia con interferón-alfa, o fase acelerada o crisis blástica.

• Pacientes adultos y pediátricos con leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph +) recién diagnosticada complementada con quimioterapia.

• pacientes adultos con LLA Ph + en recaída o refractaria como monoterapia.

• pacientes adultos con enfermedades mielodisplásicas / mieloproliferativas (MDS / MPD) asociadas con reordenamientos del gen del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR).

• pacientes adultos con síndrome hipereosinofílico avanzado (HES) y / o leucemia eosinofílica crónica (CEL) con reordenamiento FIP1L1-PDGFRa.

No se ha determinado el efecto de Glivec sobre el resultado del trasplante de médula ósea.

Glivec está indicado para

• el tratamiento de pacientes adultos con tumores del estroma gastrointestinal malignos (GIST) irresecables y / o metastásicos, Kit positivo (CD 117).

• el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con un riesgo significativo de recaída después de la resección de GIST positivos al kit (CD 117). Los pacientes con riesgo bajo o muy bajo de recaída no deben recibir tratamiento adyuvante.

• el tratamiento de pacientes adultos con dermatofibrosarcoma protuberans irresecable (DFSP) y pacientes adultos con DFSP en recaída y / o metastásico que no son elegibles para cirugía.

En pacientes adultos y pediátricos, la eficacia de Glivec se basa en la respuesta hematológica y citogenética global y los valores de supervivencia libre de progresión en la LMC, en los valores de respuesta hematológica y citogenética en LLA Ph +, MDS / MPD, en los valores de respuesta hematológica en HES / CLE y en los valores de respuesta objetiva en pacientes adultos con GIST y DFSP irresecables y / o metastásicos y supervivencia libre de recaída en el tratamiento adyuvante de GIST. La experiencia con Glivec en pacientes con SMD / MPD asociado al gen PDGFR es muy limitado (ver sección 5.1). No existen ensayos clínicos controlados que demuestren un beneficio clínico o una mayor supervivencia para estas afecciones, excepto los realizados en la LMC en fase crónica recién diagnosticada.

04.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con tumores hematológicos y sarcomas malignos, según corresponda.

La dosis prescrita debe administrarse por vía oral, con una comida y con un vaso grande de agua para reducir el riesgo de irritación gastrointestinal.Se deben administrar 800 mg diarios como 400 mg dos veces al día, por la mañana y por la noche. Para los pacientes (niños) que no pueden tragar las cápsulas, el contenido se puede diluir en un vaso de agua sin gas o jugo de manzana. Dado que los estudios en animales han mostrado signos de toxicidad reproductiva y se desconoce el riesgo potencial para el feto humano, las mujeres en edad fértil que abran las cápsulas deben manipular el contenido con cuidado y evitar el contacto con los ojos o la inhalación (ver sección 4.6). lavar inmediatamente después de manipular las cápsulas abiertas.

Posología para LMC en pacientes adultos

Para pacientes adultos con LMC en fase crónica, la dosis recomendada de Glivec es de 400 mg / día. La LMC se define como crónica cuando se cumplen todos los criterios siguientes: blastos en sangre y médula ósea, basófilos en sangre periférica, plaquetas> 100 x 109 / l.

Para pacientes adultos en fase acelerada, la dosis recomendada de Glivec es de 600 mg / día. La fase acelerada se define por la presencia de cualquiera de los siguientes: blastos en la sangre o la médula ósea ≥15% pero

Para pacientes adultos en crisis blástica, la dosis recomendada de Glivec es de 600 mg / día. La crisis blástica se define por la presencia de blastos sanguíneos o de la médula ósea ≥ 30% o por una enfermedad extramedular distinta de la hepatoesplenomegalia.

Duración del tratamiento: En los estudios clínicos, el tratamiento con Glivec continuó hasta la progresión de la enfermedad. No se ha estudiado el efecto de interrumpir el tratamiento después de lograr una respuesta citogenética completa.

Las dosis pueden aumentarse de 400 mg a 600 mg u 800 mg en pacientes con enfermedad en fase crónica o de 600 mg a un máximo de 800 mg (administrados como 400 mg dos veces al día) en pacientes con enfermedad en fase crónica. ausencia de reacciones adversas graves a medicamentos y neutropenia o trombocitopenia graves no asociadas con leucemia en las siguientes condiciones:

progresión de la enfermedad (en cualquier momento); no obtener una respuesta hematológica satisfactoria después de al menos 3 meses de tratamiento; no obtener una respuesta citogenética después de 12 meses de tratamiento; o pérdida de una respuesta hematológica y / o citogenética obtenida previamente. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca para el aumento de la dosis dado el potencial de una mayor incidencia de reacciones adversas a dosis más altas.

Posología para LMC en pacientes pediátricos

La dosis para pacientes pediátricos debe calcularse sobre la base del área de superficie corporal (mg / m2).

Se recomienda una dosis diaria de 340 mg / m2 para niños con LMC en fase crónica y avanzada (sin exceder la dosis total de 800 mg). La dosis diaria total puede tomarse como una sola dosis o dividirse en dos administraciones, una por la mañana y otra por la noche. Actualmente, las recomendaciones posológicas se basan en un número limitado de pacientes pediátricos (ver secciones 5.1 y 5.2). datos en el tratamiento de niños menores de 2 años.

Es posible aumentar la dosis diaria de 340 mg / m2 a 570 mg / m2 (sin exceder la dosis total de 800 mg) en la población pediátrica en ausencia de reacciones adversas graves al medicamento y neutropenia o trombocitopenia graves no asociadas con leucemia. en las siguientes circunstancias: progresión de la enfermedad (en cualquier momento); no lograr una respuesta hematológica satisfactoria después de al menos 3 meses de tratamiento, no lograr una respuesta citogenética después de 12 meses de tratamiento; o pérdida de una respuesta hematológica y / o hematológica previamente obtenida Respuesta citogenética: Los pacientes deben ser monitoreados de cerca después del aumento de la dosis, dado el posible aumento de la incidencia de reacciones adversas a dosis más altas.

Posología para LLA Ph + en pacientes adultos

Para pacientes adultos con LLA Ph +, la dosis recomendada de Glivec es de 600 mg / día.

Hematólogos

Los expertos en el manejo de esta enfermedad deben supervisar la terapia en todas las etapas del tratamiento. Programa de tratamiento: Según los datos existentes, Glivec ha demostrado ser eficaz y seguro cuando se administra a 600 mg / día en combinación con quimioterapia en las fases de inducción, consolidación y mantenimiento (ver sección 5.1) utilizada en el tratamiento de pacientes adultos. LLA Ph + recién diagnosticada La duración de la terapia con Glivec puede variar según el régimen de tratamiento elegido, pero en general se han obtenido mejores resultados con una exposición más prolongada a Glivec.

Para los pacientes adultos con LLA Ph + en recaída o refractaria, la monoterapia con Glivec a 600 mg / día es segura, eficaz y se puede administrar hasta la progresión de la enfermedad.

Posología para LLA Ph + en pacientes pediátricos

La dosis para pacientes pediátricos debe calcularse sobre la base del área de superficie corporal (mg / m2).

Para los niños con LLA Ph +, la dosis diaria recomendada es de 340 mg / m2 (sin exceder la dosis total de 600 mg).

Dosis para MDS / MPD

Para pacientes adultos con MDS / MPD, la dosis recomendada de Glivec es de 400 mg / día.

Duración del tratamiento: En el único estudio clínico realizado hasta la fecha, el tratamiento con Glivec se continuó hasta la progresión de la enfermedad (ver sección 5.1) En el momento del análisis, la duración media del tratamiento era de 47 meses (24 días - 60 meses).

Posología para HES / CLE

Para pacientes adultos con HES / CEL, la dosis recomendada de Glivec es de 100 mg / día.

Se puede considerar un aumento de dosis de 100 mg a 400 mg en ausencia de reacciones adversas al fármaco si las evaluaciones demuestran una respuesta terapéutica insuficiente.

El tratamiento debe continuarse mientras el paciente continúe beneficiándose de él.

Posología para GIST

Para pacientes adultos con GIST maligno irresecable y / o metastásico, la dosis recomendada de Glivec es de 400 mg / día.

Hay datos limitados sobre el efecto de los aumentos de dosis de 400 mg a 600 mg u 800 mg en pacientes que progresan a la dosis más baja (ver sección 5.1).

Duración del tratamiento: En los ensayos clínicos en pacientes con GIST, el tratamiento con Glivec se continuó hasta la progresión de la enfermedad. En el momento del análisis, la duración promedio del tratamiento era de 7 meses (de 7 días a 13 meses). No se ha estudiado el efecto de suspender el tratamiento una vez que se ha logrado la respuesta.

Para pacientes adultos con GIST, después de la resección, la dosis recomendada de Glivec para el tratamiento adyuvante es de 400 mg / día. Aún no se ha determinado la duración óptima del tratamiento adyuvante. La duración del tratamiento en el estudio clínico que respalda esta indicación fue de 36 meses (ver sección 5.1).

Dosis de DFSP

Para pacientes adultos con DFSP, la dosis recomendada de Glivec es de 800 mg / día.

Ajuste de dosis en caso de reacciones adversas.

Reacciones adversas no hematológicas

Si se produce una reacción adversa no hematológica con el uso de Glivec, se debe suspender el tratamiento hasta que se resuelva el evento. A partir de entonces, el tratamiento se puede reanudar según corresponda, dependiendo de la gravedad inicial del evento.

Si se producen elevaciones de los niveles de bilirrubina superiores a 3 veces el "límite superior institucional normal" de IULN o niveles de transaminasas hepáticas superiores a 5 veces el límite de IULN, Glivec debe suspenderse mientras la bilirrubina haya vuelto a valores inferiores a 1,5 veces. el límite de la IULN y los niveles de transaminasas por debajo de 2,5 veces el límite de la IULN. El tratamiento con Glivec se puede continuar con una dosis diaria reducida.

En adultos, la dosis debe reducirse de 400 a 300 mg o de 600 a 400 mg, o de 800 mg a 600 mg y en niños de 340 a 260 mg / m2 / día.

Reacciones adversas hematológicas

Se recomienda una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento para la neutropenia y trombocitopenia graves como se indica en la tabla siguiente.

Ajustes de dosis para neutropenia y trombocitopenia:

Categorías especiales de pacientes

Uso pediátrico: No hay experiencia en niños con LMC menores de 2 años y en niños con LLA Ph + menores de 1 año (ver sección 5.1). La experiencia en niños con MDS / MPD, DFSP, GIST y con HES / LEC es muy limitado.

No se ha establecido en estudios clínicos la seguridad y eficacia de imatinib en niños con SMD / SMP, DFSP, GIST y HES / CEL menores de 18 años.Los datos publicados actualmente disponibles se resumen en la sección 5.1, pero no se pueden hacer recomendaciones con respecto a la posología. .

Insuficiencia hepática: imatinib se metaboliza principalmente a través del hígado. Los pacientes con disfunción hepática leve, moderada o grave deben recibir la dosis mínima recomendada de 400 mg al día. La dosis puede reducirse si no se tolera (ver secciones 4.4, 4.8 y 5.2).

Clasificación de la disfunción hepática:

ULN = límite superior de lo normal para la institución

AST = aspartato aminotransferasa

Insuficiencia renal: Los pacientes con disfunción renal o sometidos a diálisis deben recibir la dosis mínima recomendada de 400 mg por día como dosis inicial. Sin embargo, se recomienda precaución en estos pacientes. La dosis se puede reducir si no se tolera. Si se tolera, la dosis puede aumentarse debido a la falta de eficacia (ver secciones 4.4 y 5.2).

Personas mayores: No se ha estudiado específicamente la farmacocinética de imatinib en personas de edad avanzada. En pacientes adultos, no se observaron diferencias farmacocinéticas significativas relacionadas con la edad en los ensayos clínicos en los que participaron más del 20% de los pacientes de 65 años o más.

No se necesita una recomendación de dosis específica en personas mayores.

04.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas

Cuando Glivec se administra junto con otros medicamentos, es posible que haya interacciones medicamentosas.

Se debe tener precaución al administrar Glivec con inhibidores de la proteasa, antifúngicos azólicos, algunos macrólidos (ver sección 4.5), sustratos de CYP3A4 con una ventana terapéutica estrecha (por ejemplo, ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanilo, alfentanilo, , docetaxel, quinidina) o warfarina y otros derivados cumarínicos (ver sección 4.5).

El uso concomitante de imatinib y medicamentos que inducen CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital oHypericum perforatum, también conocida como hierba de San Juan) puede reducir significativamente la exposición a Glivec, aumentando potencialmente el riesgo de fracaso del tratamiento, por lo que debe evitarse el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A4 e imatinib (ver sección 4.5).

Hipotiroidismo

Se han notificado casos clínicos de hipotiroidismo en pacientes tiroidectomizados que recibieron reemplazo de levotiroxina durante el tratamiento con Glivec (ver sección 4.5). Los niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH) deben controlarse de cerca en estos pacientes.

Hepatotoxicidad

El metabolismo de Glivec es principalmente hepático y solo el 13% de la excreción se produce a través de los riñones. En pacientes con disfunción hepática (leve, moderada o grave), se deben monitorizar estrechamente los análisis de sangre periférica y las enzimas hepáticas (ver secciones 4.2, 4.8 y 5.2). ). Se ha encontrado que los pacientes con GIST pueden tener metástasis hepáticas que podrían causar insuficiencia hepática.

Se han observado con imatinib casos de lesión hepática, incluida insuficiencia hepática y necrosis hepática. Cuando imatinib se combina con regímenes de quimioterapia de dosis alta, se ha informado un aumento de reacciones hepáticas graves. La función hepática debe controlarse de cerca en situaciones en las que imatinib se combina con regímenes de quimioterapia, también conocido por estar asociado con disfunción hepática (ver secciones 4.5 y 4.8).

Retención de líquidos

Se han notificado casos de retención de líquidos grave (derrame pleural, edema, edema pulmonar, ascitis, edema superficial) en aproximadamente el 2,5% de los pacientes con leucemia mieloide crónica recién diagnosticados tratados con Glivec. Por lo tanto, es muy recomendable pesar a los pacientes con regularidad. Se debe investigar cuidadosamente el aumento de peso rápido e inesperado y, si es necesario, tomar las medidas terapéuticas y los cuidados de apoyo adecuados. En los ensayos clínicos, existe una mayor incidencia de estos eventos en personas de edad avanzada y en aquellos con antecedentes de enfermedad cardíaca, por lo que se debe tener precaución en pacientes con disfunción cardíaca.

Pacientes con enfermedad cardíaca

Los pacientes con enfermedad cardíaca, factores de riesgo de insuficiencia cardíaca o antecedentes de insuficiencia renal deben ser monitoreados de cerca y todos los pacientes con signos o síntomas relacionados con insuficiencia cardíaca o renal deben ser evaluados y tratados.

En pacientes con síndrome hipereosinofílico (HES) con infiltración oculta de células HES dentro del miocardio, se han asociado casos aislados de shock cardiogénico / disfunción ventricular izquierda con desgranulación de células HES poco después del inicio de la terapia con imatinib. Se ha informado que la afección es reversible con la administración sistémica de esteroides, medidas hemodinámicas de soporte y con la suspensión temporal de imatinib. Dado que, con poca frecuencia, se han notificado eventos cardíacos adversos con imatinib, el balance beneficio / riesgo del tratamiento con imatinib en la población de pacientes con HES / CEL se debe considerar cuidadosamente antes de iniciar el tratamiento.

Las enfermedades mielodisplásicas / mieloproliferativas con reordenamientos del gen PDGFR pueden estar asociadas con niveles elevados de eosinófilos. Por lo tanto, en pacientes con HES / CEL y en pacientes con SMD / MPD asociado con niveles elevados de eosinófilos, se debe considerar la evaluación por parte de un cardiólogo, la realización de un ecocardiograma y la determinación de la troponina sérica antes de la administración de imatinib. Por lo general, al comienzo de la terapia, el chequeo periódico de un cardiólogo y el uso profiláctico de esteroides sistémicos (1-2 mg / kg) deben considerarse durante una o dos semanas al mismo tiempo que el "inicio de la terapia".

Hemorragia gastrointestinal

En el estudio en pacientes con GIST irresecable y / o metastásico, se notificaron hemorragias tanto gastrointestinales como intratumorales (ver sección 4.8). Según los datos disponibles, no se han identificado factores predisponentes (p. Ej., Tamaño del tumor, ubicación del tumor, alteraciones de la coagulación) que coloquen a los pacientes con GIST en un riesgo mayor de ambos tipos de hemorragia. Debido a que el aumento de la vascularización y la propensión a sangrar son parte de la naturaleza y el curso clínico de los GIST, se deben adoptar prácticas y procedimientos médicos comunes para controlar y tratar la hemorragia en todos los pacientes.

Síndrome de lisis tumoral

Debido a la posible aparición del síndrome de lisis tumoral (SLT), se recomienda la corrección de la deshidratación clínicamente significativa y el tratamiento de los niveles elevados de ácido úrico antes de iniciar Glivec (ver sección 4.8).

Análisis de laboratorio

Durante el tratamiento con Glivec, realice un hemograma completo de forma regular. El tratamiento de pacientes con LMC con Glivec se ha asociado con neutropenia o trombocitopenia. Sin embargo, la aparición de estas citopenias probablemente esté relacionada con el estadio de la enfermedad tratada y fue más frecuente en pacientes con LMC en fase acelerada o crisis blástica que en pacientes con LMC en fase crónica. El tratamiento con Glivec puede interrumpirse o reducirse la dosis como se recomienda en la sección 4.2.

La función hepática (transaminasa, bilirrubina, fosfatasa alcalina) debe controlarse regularmente en pacientes tratados con Glivec.

En pacientes con insuficiencia renal, la exposición plasmática de imatinib parece ser mayor que la observada en pacientes con función renal normal, posiblemente debido a niveles plasmáticos elevados de glucoproteína ácida alfa (AGP), una proteína a la que se une imatinib, en Estos pacientes Los pacientes con insuficiencia renal deben recibir la dosis inicial más baja. Los pacientes con insuficiencia renal grave deben ser tratados con precaución. La dosis puede reducirse si no se tolera (ver secciones 4.2 y 5.2).

Población pediátrica

Se han notificado casos de retraso del crecimiento en niños y preadolescentes tratados con imatinib. Se desconocen los efectos a largo plazo del tratamiento prolongado con imatinib sobre el crecimiento de los niños. Por tanto, se recomienda una monitorización cuidadosa del crecimiento en los niños que reciben imatinib (ver sección 4.8).

04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

Sustancias activas que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de imatinib:

Sustancias que inhiben la actividad de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 (p. Ej., Inhibidores de la proteasa como indinavir, lopinavir / ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifúngicos azólicos que incluyen ketoconazol, itolidraconazol, algo de macronacri , claritromicina y telitromicina) podrían reducir el metabolismo y aumentar las concentraciones de imatinib. Hubo un aumento significativo en la exposición a imatinib (los valores medios de Cmáx y AUC de imatinib aumentaron en un 26% y 40% respectivamente) en sujetos sanos cuando se administró concomitantemente con una dosis única de ketoconazol (un inhibidor de CYP3A4). Se requiere precaución al administrar Glivec con la familia de inhibidores CYP3A4.

Sustancias activas que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de imatinib:

Sustancias que estimulan la actividad de CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoína, primidona oHypericum perforatum, también conocida como hierba de San Juan) puede reducir significativamente la exposición a Glivec, aumentando potencialmente el riesgo de fracaso del tratamiento. El pretratamiento con dosis múltiples de 600 mg de rifampicina seguido de una dosis única de 400 mg de Glivec resultó en una disminución de la Cmáx y el AUC (0-∞) de al menos 54% y 74% en relación con sus valores sin tratamiento con rifampicina. Se observaron resultados similares en pacientes con gliomas malignos tratados con Glivec mientras tomaban fármacos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED) como carbamazepina, oxcarbazepina y fenitoína El AUC plasmático de imatinib se redujo en un 73% en comparación con los pacientes no tratados con EIAED. Debe evitarse el uso concomitante de rifampicina o inductores potentes de CYP3A4 e imatinib.

Sustancias activas cuya concentración plasmática puede ser alterada por Glivec

Imatinib aumenta la Cmax media y el AUC de simvastatina (sustrato de CYP3A4) 2 y 3,5 veces, respectivamente, lo que indica inhibición de CYP3A4 por imatinib.Por lo tanto, se recomienda precaución al administrar Glivec con sustratos de CYP3A4 con una ventana terapéutica estrecha (por ejemplo, ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanilo, alfentanilo, terfenadina, bortezomib, docetaxel y quinidina). Glivec puede aumentar las concentraciones plasmáticas de otros fármacos metabolizados por CYP3A4 (p. Ej., Triazol-benzodiazepina, dihidropiridina, bloqueadores de los canales de calcio, algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa, p. Ej., Estatinas, etc.).

Debido al conocido aumento del riesgo de hemorragia junto con el uso de imatinib (p. Ej. Hemorragia), los pacientes que requieran anticoagulantes deben recibir heparina estándar o de bajo peso molecular, en lugar de derivados cumarínicos como la warfarina.

In vitro Glivec inhibe la actividad de la isoenzima CYP2D6 del citocromo P450 en concentraciones similares a las que afectan a la actividad de CYP3A4. Imatinib 400 mg dos veces al día tuvo un efecto inhibidor sobre el metabolismo de metoprolol mediado por CYP2D6, con un aumento de la Cmax del AUC en aproximadamente un 23% (90 % IC [1,16-1,30]). Los ajustes de dosis no parecen ser necesarios cuando imatinib se coadministra con sustratos de CYP2D6; sin embargo, se recomienda precaución con los sustratos de CYP2D6 con una ventana terapéutica estrecha como el metoprolol.

Se debe considerar la monitorización clínica en pacientes tratados con metoprolol.

In vitro, Glivec inhibe la O-glucuronidación del paracetamol con un valor de Ki de 58,5 micromol / l.

Esta inhibición no se observó en vivo tras la administración de 400 mg de Glivec y 1000 mg de paracetamol. No se han estudiado dosis más altas de Glivec y paracetamol.

Por tanto, se debe tener precaución cuando se utilicen concomitantemente dosis elevadas de Glivec y paracetamol.

En pacientes tiroidectomizados que reciben levotiroxina, la exposición plasmática a levotiroxina puede disminuir cuando se coadministra con Glivec (ver sección 4.4), por lo que se recomienda precaución. Sin embargo, actualmente se desconoce el mecanismo de interacción observado.

Existe experiencia clínica sobre la administración concomitante de Glivec con quimioterapia en pacientes con LLA Ph + (ver sección 5.1), pero las interacciones medicamentosas entre imatinib y los regímenes de quimioterapia no se han caracterizado por completo. Los eventos adversos de imatinib, como hepatotoxicidad, mielosupresión u otros, pueden aumentar y se ha informado que el uso concomitante con L-asparaginasa puede estar asociado con un aumento de la hepatotoxicidad (ver sección 4.8). Por lo tanto, el uso de Glivec en combinación requiere precauciones especiales.

04.6 Embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Se debe advertir a las mujeres en edad fértil sobre la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.

El embarazo

Hay datos limitados sobre el uso de imatinib en mujeres embarazadas. Sin embargo, los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3) y se desconoce el riesgo potencial para el feto. Glivec no debe usarse durante el embarazo. A menos que sea absolutamente necesario. embarazo, informe a la paciente del riesgo potencial para el feto.

Hora de la comida

Existe información limitada sobre la distribución de imatinib en la leche materna. Las evaluaciones en dos mujeres lactantes mostraron que tanto el imatinib como su metabolito activo se pueden distribuir en la leche materna. Se determinó que la relación leche / plasma, evaluada en un solo paciente, era de 0,5 para imatinib y de 0,9 para el metabolito, lo que sugiere una mayor distribución del metabolito en la leche. Teniendo en cuenta la concentración combinada de imatinib y el metabolito y la ingesta máxima diaria de leche de los lactantes, la exposición total parecería ser baja (aproximadamente el 10% de una dosis terapéutica). Sin embargo, dado que los efectos de las dosis bajas de exposición en los lactantes son no conocida, las mujeres que toman imatinib no deben amamantar.

Fertilidad

En estudios no clínicos, la fertilidad de ratas macho y hembra no se vio afectada (ver sección 5.3). No se han realizado estudios en pacientes tratados con Glivec para evaluar su efecto sobre la fertilidad y la espermatogénesis.Las pacientes que estén preocupadas por su fertilidad mientras estén en tratamiento con Glivec deben consultar a su médico.

04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se debe advertir a los pacientes que durante el tratamiento con imatinib pueden producirse reacciones adversas como mareos, visión borrosa o somnolencia. Por lo tanto, se recomienda precaución al conducir vehículos y utilizar máquinas.

04.8 Efectos indeseables

Los pacientes con cánceres avanzados pueden tener una serie de condiciones clínicas poco claras que dificultan la evaluación de la causa de las reacciones adversas dada la variedad de síntomas relacionados con la enfermedad subyacente, su progresión y la administración concomitante de numerosos medicamentos.

En los estudios clínicos de LMC, se observó la retirada del fármaco debido a reacciones adversas asociadas al fármaco en el 2,4% de los pacientes recién diagnosticados, en el 4% de los pacientes en fase crónica avanzada después del fracaso de la terapia con interferón, en el 4% de los pacientes en fase crónica avanzada. pacientes en fase posterior al fracaso de la terapia con interferón y en el 5% de los pacientes con crisis blástica después del fracaso de la terapia con interferón. En los estudios GIST, la administración del fármaco se interrumpió en el 4% de los pacientes debido a reacciones adversas relacionadas con el fármaco.

Las reacciones adversas fueron similares en todas las indicaciones, con dos excepciones. Se observó más mielosupresión en pacientes con LMC que en pacientes con GIST, lo que probablemente se deba a la enfermedad subyacente. En el estudio en pacientes con GIST irresecable y / o metastásico, 7 pacientes (5%) experimentaron hemorragia gastrointestinal grado 3/4 de CTC (3 pacientes), hemorragia intratumoral (3 pacientes) o ambas (1 paciente). La localización de los tumores GI puede haber sido la causa de hemorragia GI (ver sección 4.4). La hemorragia gastrointestinal y la hemorragia tumoral pueden ser graves y, en ocasiones, fatales. Las reacciones adversas asociadas al fármaco más comúnmente (≥10%) notificadas en ambos trastornos fueron náuseas leves, vómitos, diarrea, dolor abdominal, fatiga, mialgia, calambres musculares y erupción cutánea. El edema superficial, descrito principalmente como edema periorbitario o de las extremidades inferiores, se encontró con frecuencia en todos los estudios. Sin embargo, estos edemas rara vez fueron graves y se pueden tratar con diuréticos, otras medidas de apoyo o reduciendo la dosis de Glivec.

Cuando se combinó imatinib con quimioterapia de dosis alta en pacientes con LLA Ph +, se observó toxicidad hepática transitoria en términos de transaminasas elevadas e hiperbilirrubinemia.

Teniendo en cuenta la información de seguridad limitada, los eventos adversos notificados hasta ahora en niños son consistentes con el perfil de seguridad establecido en pacientes adultos con LLA Ph +. La información de seguridad para niños con Ph + ALL es muy limitada; sin embargo, no se han identificado nuevos problemas de seguridad.

Varias reacciones adversas como derrame pleural, ascitis, edema pulmonar y rápido aumento de peso con o sin edema superficial pueden describirse colectivamente como "retención de líquidos". Por lo general, estas reacciones pueden tratarse suspendiendo temporalmente Glivec y diuréticos y otras medidas terapéuticas de apoyo adecuadas. Sin embargo, algunas de estas reacciones pueden ser graves o poner en peligro la vida, y varios pacientes con crisis blástica han fallecido con un cuadro clínico complejo de derrame pleural, insuficiencia cardíaca congestiva e insuficiencia renal. No surgió ningún aspecto de seguridad particular de los estudios clínicos realizados en pacientes pediátricos.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas como más de un caso aislado se enumeran a continuación por sistema de clasificación de órganos y frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1 / 10), frecuentes (≥1 / 100,

Dentro de cada clase de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden de frecuencia, primero las más frecuentes.

Las reacciones adversas y sus frecuencias informadas en la Tabla 1 se basan en los principales estudios fundamentales.

Tabla 1 Reacciones adversas en estudios clínicos

1 La neumonía se notificó con mayor frecuencia en pacientes con LMC avanzada y en pacientes con GIST.

2 La cefalea fue más común en pacientes con GIST.

3 Sobre una base paciente-año, los eventos cardíacos, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva, se observaron con más frecuencia en pacientes con LMC avanzada que en pacientes con LMC crónica.

4 El rubor fue más común en los pacientes con GIST y el sangrado (hematoma, hemorragia) fue más común en los pacientes con GIST y LMC avanzada (AP-CML y CMLBC).

5 El derrame pleural se notificó con más frecuencia en pacientes con GIST y en pacientes con LMC avanzada (LMC-AP y LMC-BC) que en pacientes con LMC crónica.

6 + 7 El dolor abdominal y la hemorragia gastrointestinal se observaron con mayor frecuencia en pacientes con GIST.

8 Se han notificado algunos casos mortales de insuficiencia hepática y necrosis hepática.

9 El dolor musculoesquelético y los eventos relacionados se observaron con más frecuencia en pacientes con LMC que en pacientes con GIST.

Los siguientes tipos de reacciones se han notificado principalmente a partir de la experiencia poscomercialización con Glivec. Incluyen notificaciones espontáneas y reacciones adversas graves notificadas en estudios en curso, programas de acceso ampliado, estudios de farmacología clínica y estudios exploratorios en indicaciones no aprobadas. Las reacciones se notifican en una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a imatinib.

Tabla 2 Reacciones adversas de los informes posteriores a la comercialización

1 Se han notificado casos mortales en pacientes con enfermedad avanzada, infecciones graves, neutropenia grave y otras enfermedades concomitantes graves.

Anormalidades en los análisis de laboratorio:

Hematología

En la LMC, las citopenias, y en particular la neutropenia y la trombocitopenia, fueron comunes en todos los estudios, lo que indica una frecuencia más alta con dosis altas ≥750 mg (estudio de fase I) .Sin embargo, también se encontró que la aparición de citopenia depende claramente del estadio de la enfermedad, la frecuencia de neutropenia (ANC

En la LMC en fase crónica recién diagnosticada, la neutropenia (ANC

Sin embargo, en casos raros, pueden dar lugar a una suspensión permanente del tratamiento. En pacientes pediátricos con LMC, las toxicidades observadas con mayor frecuencia fueron citopenias de grado 3 o 4, incluidas neutropenia, trombocitopenia y anemia. Por lo general, ocurrieron dentro de los primeros meses de terapia.

En el estudio en pacientes con GIST irresecable y / o metastásico, se notificó anemia de grado 3 y 4 en el 5,4% y el 0,7% de los pacientes, respectivamente, lo que podría estar relacionado con hemorragia gastrointestinal o intratumoral al menos en algunos de estos pacientes. Se observó neutropenia de grado 3 y 4 en el 7,5% y 2,7% de los pacientes, respectivamente, y trombocitopenia de grado 3 en el 0,7% de los pacientes. Ningún paciente desarrolló trombocitopenia de grado 4. Los recuentos de leucocitos (GB) y neutrófilos se produjeron principalmente durante las primeras seis semanas de terapia, con valores que permanecen relativamente estables a partir de entonces.

Bioquímica

En los pacientes con LMC se observó una elevación grave de las transaminasas de grado 3 o 4 (alanina aminotransferasa) y un 4,8% de la aspartato aminotransferasa (AST) de grado 3 o 4. 3%.

Ha habido casos de hepatitis citolítica y colestásica e insuficiencia hepática; en algunos de los cuales el resultado fue fatal, incluido un paciente en tratamiento con dosis altas de paracetamol.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se ruega a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación.

04.9 Sobredosis

La experiencia con dosis superiores a la dosis terapéutica recomendada es limitada. Se han notificado casos aislados de sobredosis con Glivec de forma espontánea y en la bibliografía. En caso de sobredosis, se debe observar al paciente y administrarle el tratamiento sintomático adecuado. casos se ha "mejorado" o "arreglado". Se han notificado los siguientes acontecimientos en diferentes intervalos de dosis:

Población adulta

1200-1600 mg (duración del tratamiento de 1 a 10 días): náuseas, vómitos, diarrea, erupción cutánea, eritema, edema, hinchazón, fatiga, espasmos musculares, trombocitopenia, pancitopenia, dolor abdominal, dolor de cabeza, disminución del apetito.

1800-3200 mg (hasta 3200 mg por día durante 6 días): debilidad, mialgia, aumento de creatinfosfoquinasa, aumento de bilirrubina, dolor gastrointestinal.

6400 mg (dosis única): Se informó un caso en la literatura de un paciente que presentaba náuseas, vómitos, dolor abdominal, fiebre, hinchazón de la cara, disminución del recuento de neutrófilos, aumento de transaminasas.

8-10 g (dosis única): se han notificado vómitos y dolor gastrointestinal.

Población pediátrica

Un niño de 3 años expuesto a una dosis única de 400 mg tuvo vómitos, diarrea y anorexia y otro niño de 3 años expuesto a una dosis única de 980 mg presentó disminución del recuento de glóbulos blancos y diarrea.

En caso de sobredosis, el paciente debe ser observado y recibir el tratamiento de soporte adecuado.

05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

05.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidor de la proteína tirosina quinasa, código ATC: L01XE01.

Mecanismo de acción

Imatinib es una pequeña molécula inhibidora de proteína tirosina quinasa que inhibe de manera potente la actividad de la tirosina quinasa Bcr-Abl, así como varios receptores de tirosina quinasa: Kit, el receptor del factor de células madre (SCF) codificado por el protooncogén c-Kit , los receptores del dominio de discoidina (DDR1 y DDR2), el receptor del factor estimulante de colonias (CSF-1R) y los receptores alfa y beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR-alfa y PDGFR-beta).

Imatinib también puede inhibir los eventos celulares mediados por la activación de estos receptores de quinasa.

Efectos farmacodinámicos

Imatinib es un inhibidor de la proteína tirosina quinasa que inhibe de manera potente la tirosina quinasa Bcr-Abl en niveles in vitro, a nivel celular e en vivo. El compuesto inhibe selectivamente la proliferación e induce apoptosis en líneas celulares positivas para Bcr-Abl y células leucémicas frescas de pacientes con LMC con cromosoma Filadelfia positivo y leucemia linfoblástica aguda (LLA).

En vivo el compuesto exhibe actividad antitumoral como agente único en modelos animales con células tumorales positivas para Bcr-Abl.

Imatinib también es un inhibidor del receptor de tirosina quinasa para el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), PDGF-R y el factor de células madre (SCF), c-Kit, e inhibe los eventos celulares mediados por PDGF y SCF. In vitro, imatinib inhibe la proliferación e induce la apoptosis en las células del tumor del estroma del tracto gastrointestinal (GIST), que expresan una mutación activa de equipo. La activación constitutiva del receptor de PDGF o la proteína tirosina quinasa Abl como consecuencia de la fusión de diferentes proteínas asociadas o la producción constitutiva de PDGF ha estado involucrada en la patogénesis de MDS / MPD, HES / CLE y DFSP. Imatinib inhibe la señalización y la proliferación celular impulsada por desregulación de PDGFR y actividad de quinasa Abl.

Estudios clínicos en leucemia mieloide crónica

La eficacia de Glivec se basa en los valores generales de la respuesta hematológica y citogenética y la supervivencia libre de progresión de la enfermedad. Con la excepción de la LMC en fase crónica recién diagnosticada, no hay ensayos clínicos controlados que demuestren un beneficio clínico, que pretende ser una mejora. de los síntomas relacionados con la enfermedad o aumento de la supervivencia.Se han realizado tres estudios internacionales de fase II amplios, abiertos y no controlados en pacientes con LMC con cromosoma Filadelfia positivo (Ph +) con enfermedad avanzada, acelerada o por crisis blástica, otras leucemias Ph + o LMC en fase crónica, pero que no se han beneficiado de interferón previo -Terapia alfa (IFN). Se realizó un gran estudio internacional de fase III, aleatorizado y abierto en pacientes con LMC Ph + recién diagnosticada. Además, los pacientes pediátricos fueron tratados en dos estudios de fase I y uno de fase II.

En todos los estudios clínicos, el 38-40% de los pacientes tenían ≥60 años y el 10-12% de los pacientes tenían ≥70 años.

Fase crónica, nuevo diagnóstico: Este estudio de fase III en pacientes adultos comparó el tratamiento con Glivec solo y la combinación de interferón-alfa (IFN) y citarabina (Ara-C). Pacientes que no respondieron (sin respuesta hematológica completa (REC) a los 6 meses, aumento en el recuento de glóbulos blancos (WBC), sin respuesta citogenética mayor (MCR) a los 24 meses), que experimentaron una pérdida de respuesta (pérdida de la REC y MCR) o intolerancia severa al tratamiento, se le permitió cambiar al tratamiento alternativo. En el grupo de Glivec, los pacientes fueron tratados con dosis diarias de 400 mg. En el grupo de IFN, a los pacientes se les administró por vía subcutánea dosis de IFN de 5 MUI / m2 / día en combinación con Ara-C a una dosis de 20 mg / m2 / día durante 10 días al mes.

Se aleatorizó un total de 1.106 pacientes, 553 para cada brazo. Las características basales de los dos grupos fueron similares. La mediana de edad fue de 51 años (rango 18-70 años), con el 21,9% de los pacientes ≥ 60 años. El 59% eran hombres y el 41% mujeres; el 89,9% eran caucásicos y el 4,7% negros. Siete años después de la inclusión del último paciente, la duración media del tratamiento de primera línea fue de 82 y 8 meses en el brazo de Glivec y el brazo de IFN, respectivamente.

La mediana de duración del tratamiento de segunda línea con Glivec fue de 64 meses. En general, en pacientes en tratamiento de primera línea con Glivec, la dosis diaria media administrada fue de 406 ± 76 mg. La variable principal de eficacia del estudio es la supervivencia libre de progresión. La progresión se definió como una de las siguientes: progresión a una fase acelerada o crisis blástica, muerte, pérdida de la respuesta hematológica completa (REC) o respuesta citogenética mayor (MCR) o, en pacientes que no logran REC, un aumento en el número de glóbulos blancos a pesar de un manejo terapéutico adecuado. Los principales criterios de valoración secundarios son la respuesta citogenética mayor, la respuesta hematológica, la respuesta molecular (mínimo residual de evaluación de la enfermedad), el tiempo hasta la fase acelerada y la crisis blástica. y supervivencia Los resultados se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3 Respuesta en el estudio de LMC recién diagnosticado (datos de 84 meses)

* pag

** Las tasas de respuesta molecular se basan en muestras disponibles.

Criterios de respuesta hematológica (todas las respuestas deben confirmarse después de al menos 4 semanas):

WBC

Criterios de respuesta citogenética: completa (0% Ph + metafases), parcial (1-35%), menor (36-65%) o mínima (66-95%). La respuesta principal (0-35%) combina respuestas completas y parciales.

Principales criterios de respuesta molecular: en sangre periférica ≥ 3 reducción logarítmica de la transcripción de Bcr-Abl (medida por RT-PCR de transcriptasa inversa cuantitativa) desde el valor inicial estandarizado.

Las tasas de respuesta hematológica completa, respuesta citogenética mayor y respuesta citogenética completa en el tratamiento de primera línea se calcularon según el método de Kaplan-Meier, mediante el cual las no respuestas se truncaron en la fecha de la última evaluación. Con este método, Respuesta acumulada Las tasas, estimadas para el tratamiento de primera línea con Glivec, fueron mejores de 12 a 84 meses de terapia de la siguiente manera: CHR del 96,4% al 98,4%, respectivamente, y CCyR del 69, respectivamente, del 5% al ​​87,2%.

Después de 7 años de seguimiento, hubo 93 (16,8%) eventos de progresión en el brazo de Glivec: 37 (6,7%) progresión de fase acelerada / crisis blástica, 31 (5,6%) pérdida de MCyR, 15 (2,7%) pérdida de CHR o aumento de glóbulos blancos, y 10 casos (1,8%) de muerte no relacionada con LMC. Hubo 165 eventos (29,8%) en el tratamiento con IFN + Ara-C, de los cuales 130 ocurrieron durante el tratamiento de primera línea con IFN + Ara-C.

La tasa estimada de pacientes sin progresión a fase acelerada o crisis blástica a los 84 meses fue significativamente mayor en el grupo de Glivec que en el grupo de IFN (92,5% frente a 85,1%, p

Hubo 71 (12,8%) y 85 (15,4%) muertes en los brazos de Glivec e IFN + Ara-C, respectivamente.

La supervivencia global estimada a los 84 meses es del 86,4% en el grupo de aleatorización de Glivec y del 83,3% en el grupo de IFN + Ara-C, respectivamente (prueba de rango logarítmico p = 0,073). El punto final "tiempo hasta el evento" está muy influenciado por el "alto porcentaje de cruce del brazo de IFN + Ara-C al brazo de Glivec. El efecto del tratamiento con Glivec sobre la supervivencia en la LMC en fase crónica recién diagnosticada se evaluó adicionalmente mediante un "análisis retrospectivo de los datos de Glivec informados anteriormente y los datos primarios de otro estudio de fase III utilizando IFN + Ara-C (n = 325) con un régimen de dosificación idéntico. Se demostró superioridad en este análisis retrospectivo. de Glivec contra IFN + Ara -C en términos de supervivencia global (p

El grado de respuesta citogenética y molecular tuvo un efecto evidente sobre los resultados a largo plazo en los pacientes que recibieron Glivec. Mientras que aproximadamente el 96% (93%) de los pacientes con CCyR (PCyR) a los 12 meses estaban libres de progresión a fase acelerada / crisis blástica a los 84 meses, solo el 81% de los pacientes sin MCyR a los 12 meses estaban libres de progresión a LMC en etapa avanzada a los 84 meses (p global

En este estudio, los aumentos de dosis autorizados fueron de 400 mg por día a 600 mg por día, luego de 600 mg por día a 800 mg por día. Después de 42 meses de seguimiento, 11 pacientes experimentaron una pérdida confirmada (más de 4 semanas) de su respuesta citogenética. De estos 11 pacientes, 4 pacientes tuvieron un aumento de dosis hasta 800 mg por día, 2 de estos con recuperación de la respuesta citogenética (1 parcial y 1 completa, esta última alcanzando también la respuesta molecular), mientras que de los 7 pacientes que no había tenido el aumento de dosis, solo uno había recuperado la respuesta citogenética completa. La tasa de algunas reacciones adversas fue mayor en los 40 pacientes en los que se aumentó la dosis diaria a 800 mg en comparación con la población de pacientes antes del aumento de la dosis (n = 551). Las reacciones adversas más frecuentes incluyeron hemorragia gastrointestinal, conjuntivitis y elevaciones de transaminasas o bilirrubina Se han notificado otras reacciones adversas con igual o menor frecuencia.

Fase crónica, fracaso de la terapia con interferón: Se trató a 532 pacientes adultos con una dosis inicial de 400 mg. Los pacientes se dividieron en tres categorías principales: insuficiencia hematológica (29%), insuficiencia citogenética (35%) o intolerancia al interferón (36%). Los pacientes habían recibido previamente una mediana de 14 meses de tratamiento con IFN en dosis ≥ 25 x 106 UI / semana. y estaban todos en la fase avanzada crónica, con un tiempo medio desde el diagnóstico de 32 meses. La variable de eficacia principal del estudio fue la tasa de respuesta citogenética mayor (respuesta completa más parcial, metafases Ph + de 0 a 35% en el hueso médula).

En este estudio, el 65% de los pacientes logró una respuesta citogenética mayor que fue completa en el 53% de los pacientes (confirmada para el 43%) (Tabla 4). Se logró una respuesta hematológica completa en el 95% de los pacientes.

Fase acelerada: Se inscribieron en el estudio 235 pacientes adultos con enfermedad en fase acelerada. Los primeros 77 pacientes comenzaron el tratamiento con 400 mg, luego el protocolo se ajustó para permitir dosis más altas y los 158 pacientes restantes comenzaron el tratamiento con 600 mg.

La variable de eficacia principal fue la tasa de respuesta hematológica, informada como respuesta hematológica completa, sin evidencia de leucemia (es decir, eliminación de blastos de la médula ósea y la sangre, pero sin recuperación total de la sangre periférica como es el caso de las respuestas completas) o retorno a la LMC en fase crónica. . Se logró una respuesta hematológica confirmada en el 71,5% de los pacientes (tabla 4). Es importante destacar que también se logró una respuesta citogenética relevante en el 27,7% de los pacientes, que fue completa en el 20,4% de los pacientes (confirmada para el 16%).

Para los pacientes tratados con 600 mg, la mediana actual de supervivencia libre de progresión y las estimaciones de supervivencia general fueron 22,9 y 42,5 meses, respectivamente.

Crisis blástica mieloide: Se inscribieron 260 pacientes con crisis mieloide blástica. 95 (37%) se habían sometido previamente a quimioterapia para el tratamiento de la enfermedad en fase acelerada o crisis blástica ("pacientes pretratados"), mientras que 165 (63%) no habían sido tratados ("pacientes no tratados"). Los primeros 37 pacientes iniciaron el tratamiento con 400 mg, posteriormente se ajustó el protocolo para permitir dosis más altas y los 223 pacientes restantes iniciaron el tratamiento con 600 mg. La variable de eficacia principal fue la tasa de respuesta hematológica, informada como respuesta hematológica completa, sin evidencia de leucemia o retorno a la LMC en fase crónica, utilizando los mismos criterios que en el estudio de fase acelerada. En este estudio, el 31% de los pacientes logró una respuesta hematológica (36% en pacientes no tratados previamente y 22% en pacientes tratados previamente). Por tanto, la tasa de respuesta fue mayor en los pacientes tratados con 600 mg (33%) que en los pacientes tratados con 400 mg (16%, p = 0,0220). La estimación de supervivencia media de los pacientes tratados y no tratados previamente fue de 7,7 y 4,7 meses, respectivamente.

Crisis blástica linfoide: se inscribió un número limitado de pacientes en los estudios de fase I (n = 10). El valor de la respuesta hematológica fue del 70%, con una duración de 2-3 meses.

Tabla 4 Respuesta en estudios de LMC en adultos

Pacientes pediátricos: Un total de 26 pacientes pediátricos de edad

Los pacientes fueron tratados con dosis de Glivec de 260 mg / m2 / día (n = 5), 340 mg / m2 / día (n = 9), 440 mg / m2 / día (n = 7) y 570 mg / m2 / día. morir (n = 5). Entre los 9 pacientes con LMC en fase crónica para los que se disponía de datos citogenéticos, 4 (44%) y 3 (33%) lograron una respuesta citogenética completa y parcial, respectivamente, para una tasa de respuesta citogenética (MCR) superior al 77%.

Un total de 51 pacientes pediátricos con LMC en fase crónica no tratada recién diagnosticada se inscribieron en un estudio de fase II, multicéntrico, de un solo brazo y de etiqueta abierta. Los pacientes fueron tratados con Glivec 340 mg / m2 / día, sin interrupciones en ausencia de toxicidad limitante de la dosis. En pacientes pediátricos con leucemia mieloide crónica recién diagnosticada, el tratamiento con Glivec indujo una respuesta rápida con una respuesta hematológica completa (REC) del 78% después de 8 semanas de tratamiento. La alta tasa de REC se asoció con el desarrollo de una respuesta citogenética completa (CCyR) del 65%, comparable a los resultados observados en adultos. Además, se observó una respuesta citogenética parcial (PCyR) en el 16% de los casos para una respuesta . mayor (MCyR) del 81%. En la mayoría de los pacientes que lograron una respuesta citogenética completa (CCyR), CCyR ocurrió entre el mes 3 y el mes 10 con una mediana de tiempo hasta la respuesta, según la estimación de Kaplan-Meier, de 5,6 meses.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con Glivec en todos los subconjuntos de la población pediátrica en leucemia mieloide crónica con cromosoma Filadelfia positivo (translocación bcr-abl) (ver sección 4.2 para obtener información sobre uso pediátrico).

Estudios clínicos en Ph + ALL

LLA Ph + recién diagnosticada: En un estudio controlado (ADE10) de imatinib versus quimioterapia de inducción en 55 pacientes recién diagnosticados de 55 años de edad o mayores, el imatinib usado como agente único indujo una tasa significativamente mayor de respuestas hematológicas completas que la quimioterapia (96,3% frente a 50%; p = 0,0001) Cuando se administró terapia de rescate con imatinib a pacientes que no respondieron o respondieron insuficientemente a la quimioterapia, se observó que 9 pacientes (81,8%) de 11 habían alcanzado una respuesta hematológica completa. Este efecto clínico se asoció con una mayor reducción de bcr- abl en pacientes tratados con imatinib que en pacientes tratados con quimioterapia después de 2 semanas de terapia (p = 0,02). Todos los pacientes habían recibido imatinib y quimioterapia de consolidación (ver Tabla 5) después de la fase de inducción y los niveles de transcripción bcr-abl en la semana 8 eran idénticos en ambos brazos. Como predijo el diseño del estudio, no se observaron diferencias en la duración de la remisión, la supervivencia libre de enfermedad o la supervivencia general, aunque los pacientes con una respuesta molecular completa y que permanecieron con la enfermedad mínima residual tuvieron un mejor resultado en términos de duración. Remisión ( p = 0,01) y supervivencia libre de enfermedad (p = 0,02).

Los resultados observados en una población de 211 pacientes con LLA Ph + recién diagnosticados en cuatro ensayos clínicos no controlados (AAU02, ADE04, AJP01 y AUS01) son consistentes con los resultados descritos anteriormente. Imatinib en combinación con quimioterapia de inducción (ver Tabla 5) logró una tasa de respuesta hematológica completa del 93% (147 de 158 pacientes evaluables) y una tasa de respuesta citogenética superior al 90% (19 de 21 pacientes evaluables). Tasa de respuesta molecular completa fue del 48% (49 de 102 pacientes evaluables). En los dos estudios (AJP01 y AUS01), la duración de la supervivencia libre de enfermedad (SSE) y la supervivencia general (SG) excedió sistemáticamente 1 año y fue superior a los controles históricos (p SSE

Tabla 5 Regímenes de quimioterapia utilizados en combinación con Glivec

Pacientes pediátricos: Un total de 93 pacientes pediátricos, adolescentes y adultos jóvenes con LLA Ph + (de 1 a 22 años) se inscribieron en el estudio de cohorte secuencial, multicéntrico, abierto, no aleatorizado, de fase III I2301 y fueron tratados con Glivec ( 340 mg / m2 / día) en combinación con quimioterapia intensiva después de la terapia de inducción. Glivec se administró de forma intermitente en las cohortes 1 a 5, con una duración creciente y un inicio más temprano de Glivec de una cohorte a otra; la cohorte 1 recibió la intensidad de dosis más baja de Glivec y la cohorte 5 recibió la intensidad de dosis más alta (la duración más larga en días de tratamiento con Glivec administrado de forma continua todos los días durante los primeros ciclos de tratamiento de quimioterapia). En los pacientes de la cohorte 5 (n = 50), la exposición diaria continua de Glivec al inicio del ciclo de tratamiento en combinación con quimioterapia mejoró la supervivencia sin complicaciones (SSC) a 4 años en comparación con los controles históricos (n = 120), que habían recibido quimioterapia estándar sin

Glivec (respectivamente 69,6% frente a 31,6%). La SG a 4 años estimada en la cohorte 5 fue del 83,6% frente al 44,8% en los controles históricos. 20 de los 50 pacientes (40%) de la cohorte 5 recibieron un trasplante de células madre hematopoyéticas.

Tabla 6 Regímenes de quimioterapia utilizados en combinación con Glivec en el estudio I2301

G-CSF = factor de crecimiento de granulocitos, VP-16 = etopósido, MTX = metotrexato, IV = intravenoso, SC = subcutáneo, IT = intratecal, PO = oral, IM = intramuscular, ARA-C = citarabina, CPM = ciclofosfamida, VCR = vincristina, DEX = dexametasona, DAUN = daunorrubicina, 6-MP = 6-mercaptopurina, E. Coli L-ASP = L-asparaginasa, PEG-ASP = asparaginasa pegilada, MESNA = sodio-2-mercaptoetanosulfonato, iii = o más cuando el nivel de MTX es

El estudio AIT07 fue un estudio de fase II / III, multicéntrico, abierto y aleatorizado que incluyó a 128 pacientes (1 a

LLA Ph + en recaída / refractaria: Cuando se utilizó imatinib como agente único en pacientes con LLA Ph + en recaída / refractaria, hubo una tasa de respuesta hematológica del 30% (9% completa) y una tasa de respuesta citogenética un 23% más alta en 53 pacientes, de 411 evaluables para la respuesta. (Más precisamente, de 411 pacientes, 353 fueron tratados en el "contexto de un programa de acceso ampliado que no preveía la recopilación de datos sobre la respuesta primaria). En toda la población de 411 pacientes con LLA Ph + en recaída / refractaria, el la mediana del tiempo hasta la progresión varió de 2.6 a 3.1 meses, y en los 401 pacientes evaluables la mediana de supervivencia general varió de 4.9 a 9. Los datos fueron similares cuando se volvieron a evaluar para incluir solo a pacientes de 55 años o más.

Estudios clínicos en MDS / MPD

La experiencia con Glivec en esta indicación es muy limitada y se basa en tasas de respuesta hematológica y citogenética No existen estudios clínicos controlados que demuestren beneficio clínico o aumento de supervivencia. Se llevó a cabo un ensayo clínico abierto, multicéntrico de fase II (estudio B2225) para evaluar Glivec en diferentes poblaciones de pacientes con enfermedades de riesgo asociadas con las proteínas tirosina quinasas Abl, Kit o PDGFR.Se incluyeron 7 pacientes en este estudio. Con SMD / MPD que había sido tratado con Glivec 400 mg al día. Tres pacientes habían tenido una respuesta hematológica completa (RHC) y un paciente había tenido una respuesta hematológica parcial (RPH). En el momento del análisis original, tres de los cuatro pacientes con detección del reordenamiento del gen PDGFR habían desarrollado una respuesta hematológica (2 CHR y 1 PHR). La edad de estos pacientes osciló entre 20 y 72 años. Además, se informaron 24 pacientes adicionales con SMD / SMP en 13 publicaciones. 21 pacientes fueron tratados con Glivec 400 mg al día, mientras que los otros 3 pacientes recibieron dosis más bajas. Se encontró reordenamiento del gen PDGFR en 11 pacientes, 9 de ellos habían alcanzado CHR y 1 PHR La edad de estos pacientes osciló entre 2 y 79 años. En una publicación reciente, la información actualizada sobre 6 de estos 11 pacientes reveló que todos los pacientes permanecían en remisión citogenética (rango 32-38 meses).

La misma publicación informó datos de seguimiento a largo plazo de 12 pacientes (incluidos 5 pacientes del estudio B2225) con MDS / MPD con reordenamientos del gen PDGFR. Estos pacientes habían recibido Glivec durante una mediana de 47 meses (rango de 24 días a 60 meses). En 6 de estos pacientes, el seguimiento supera los 4 años. Once pacientes alcanzaron rápidamente la RCH, diez tuvieron una resolución completa de las anomalías citogenéticas y una disminución o desaparición de las transcripciones de fusión medidas por RT-PCR. Las respuestas hematológicas y citogenéticas se mantuvieron durante una mediana de 49 meses (rango 19-60) y 47 meses (rango 16-59), respectivamente. La supervivencia global es de 65 meses desde el diagnóstico (rango 25-234). La administración de Glivec a pacientes sin una translocación genética generalmente no conduce a una mejoría.

No hay estudios controlados en pacientes pediátricos con SMD / SMP. En 4 publicaciones se han informado cinco pacientes con MDS / MPD asociados con reordenamiento del gen PDGFR. La edad de estos pacientes osciló entre 3 meses y 4 años, y el imatinib se administró en una dosis de 50 mg por día o en dosis que oscilaban entre 92,5 y 340 mg / m2 al día. Todos los pacientes habían alcanzado una respuesta hematológica completa, una respuesta citogenética. y / o una respuesta clínica.

Estudios clínicos en HES / CLE

Se llevó a cabo un ensayo clínico abierto, multicéntrico de fase II (estudio B2225) para evaluar Glivec en diferentes poblaciones de pacientes con enfermedad grave asociada con las proteínas tirosina quinasas Abl, Kit o PDGFR. En este estudio, 14 pacientes con HES / CEL fueron tratados con dosis diarias de Glivec de 100 mg a 1000 mg. 162 pacientes adicionales con HES / CEL, reportados en 35 informes de casos y series de casos publicadas, recibieron Glivec en dosis diarias de 75 mg a 800 mg. Se evaluaron anomalías citogenéticas en 117 pacientes de la población total de 176 pacientes. En 61 de estos 117 pacientes, se identificó la cinasa de fusión FIP1L1-PDGFRα. En otros 3 artículos publicados, cuatro pacientes adicionales con HES dieron positivo para la cinasa de fusión FIP1L1 -PDGFRα. Los 65 pacientes, positivos para La cinasa de fusión FIP1L1-PDGFRα, había logrado un CHR mantenido durante meses (rango 1+ a 44+ meses truncado en el momento del informe). y se informó en una publicación reciente, 21 de estos 65 pacientes también habían logrado una remisión molecular completa con una mediana de seguimiento de 28 meses (rango 13-67 meses). Las edades de estos pacientes oscilaban entre los 25 y los 72 años. Además, los investigadores informaron casos clínicos de mejoría de los síntomas y otras anomalías funcionales de los órganos. Se han informado mejoras en el sistema cardíaco, nervioso, piel / tejido subcutáneo, tracto respiratorio / torácico / mediastínico, musculoesquelético / conectivo / vascular y gastrointestinal.

No hay estudios controlados en pacientes pediátricos con HES / CEL. Tres pacientes con HES y CLE asociados con reordenamiento del gen PDGFR se informaron en 3 publicaciones. La edad de estos pacientes osciló entre 2 y 16 años, y el imatinib se administró en una dosis de 300 mg / m2 por día o en dosis de 200 a 400 mg al día. Todos los pacientes habían alcanzado respuesta hematológica, respuesta citogenética completa y / o una respuesta molecular completa.

Estudios clínicos en GIST inoperables y / o metastásicos

Se realizó un estudio internacional, aleatorizado, no controlado, de fase II, abierto en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal malignos (GIST) irresecables o metastásicos. En este estudio, se inscribieron y aleatorizaron 147 pacientes. Recibieron 400 mg o 600 mg por vía oral una vez al día. durante un máximo de 36 meses. Estos pacientes tenían entre 18 y 83 años y tenían un diagnóstico patológico de GIST malignos no resecables y / o metastásicos positivos para equipo. Las pruebas inmunohistoquímicas se realizaron periódicamente con anticuerpo Kit (A-4502, antisuero de conejo policlonado, 1: 100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) de acuerdo con el análisis con el método del complejo avidina-biotina-peroxidasa después de la recuperación del antígeno.

La evidencia primaria de eficacia se basó en valores de respuesta objetiva. Los tumores debían ser medibles al menos en un punto de la enfermedad y la caracterización de la respuesta se basó en los criterios del Southwestern Oncology Group (SWOG). Los resultados se muestran en la Tabla 7.

Tabla 7 Mejor respuesta tumoral en el estudio STIB2222 (GIST)

No hubo diferencias en la tasa de respuesta entre los dos grupos de tratamiento. Un número significativo de pacientes con estabilización de la enfermedad en el momento del análisis intermedio logró una respuesta parcial con un tratamiento más prolongado (mediana de seguimiento de 31 meses). La mediana del tiempo de respuesta fue de 13 semanas (IC del 95%: 12-23). El tiempo transcurrido hasta el fracaso del tratamiento en los pacientes que respondieron fue de 122 semanas (IC del 95%: 106-147), mientras que en la población general del estudio fue de 84 semanas (IC del 95%: 71-109) No se alcanzó la mediana de supervivencia general La estimación de supervivencia de Kaplan-Meir a los 36 meses de seguimiento es del 68%.

En los dos estudios clínicos (estudio B2222 y estudio intergrupal S0033), la dosis diaria de Glivec se incrementó hasta 800 mg en pacientes que progresaron a dosis diarias más bajas de 400 mg o 600 mg. La dosis diaria se incrementó a 800 mg en un total de 103 pacientes; 6 pacientes lograron una respuesta parcial y 21 estabilización de la enfermedad después del aumento de la dosis para un beneficio clínico general del 26%. A partir de los datos de seguridad disponibles, el perfil de seguridad de Glivec no parece verse afectado por el aumento de la dosis diaria. A 800 mg en pacientes progresando a dosis diarias más bajas de 400 mg o 600 mg.

Estudios clínicos para el tratamiento adyuvante de GIST

El tratamiento adyuvante con Glivec se evaluó en un estudio de fase III multicéntrico, doble ciego, a largo plazo, controlado con placebo (Z9001) en el que participaron 773 pacientes. La edad de estos pacientes osciló entre 18 y 91 años, los pacientes incluidos en el estudio tenían un diagnóstico histológico, por inmunohistoquímica, de GIST primario con expresión de la proteína Kit y un diámetro tumoral mayor de 3 cm, con resección completa del primario. GIST dentro de los 14 a 70 días anteriores a la inscripción. Después de la resección del GIST primario, los pacientes fueron aleatorizados en uno de dos grupos de tratamiento: Glivec 400 mg / día o placebo durante un año.

El criterio de valoración principal de la eficacia del estudio fue la supervivencia sin recaída (SLR), definida como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la recaída o muerte por cualquier causa.

Glivec prolongó significativamente la SSR, con el 75% de los pacientes sin recaída a los 38 meses en el grupo de Glivec versus 20 meses en el grupo de placebo (IC del 95%, respectivamente [30 - no estimable]; [14 - no estimable)]); (índice de riesgo = 0,398 [0,259-0,610], p

El riesgo de recurrencia en pacientes después de la resección del GIST primario se evaluó retrospectivamente sobre la base de los siguientes factores de pronóstico: tamaño del tumor, índice mitótico, ubicación del tumor. Los datos del índice mitótico estaban disponibles para 556 de 713 pacientes [población por intención de tratar (ITT)]. Resultados de análisis de subgrupos, de acuerdo con las clasificaciones de riesgo de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. (NIH) y el Instituto de Patología de las Fuerzas Armadas (AFIP) , se muestran en la Tabla 8. No se observó ningún beneficio en los grupos de riesgo bajo y muy bajo. No se observó un beneficio de supervivencia general.

Tabla 8 Resumen de los análisis de RFS del estudio Z9001 según las clasificaciones de riesgo de NIH y AFIP

* período de seguimiento completo; NS - No estimable

Un segundo estudio de fase III, abierto, multicéntrico (SSG XVIII / AIO) comparó 12 meses de tratamiento con Glivec 400 mg / día versus 36 meses de tratamiento en pacientes después de la resección quirúrgica del GIST y con uno de los siguientes factores: tumor > 5 cm y recuento mitótico> 5/50 campos de alta potencia (HPF); o diámetro del tumor> 10 cm y cualquier recuento mitótico o tumor de cualquier tamaño con recuento mitótico> 10/50 HPF o rotura tumoral en la cavidad peritoneal. En total, 397 pacientes estuvieron de acuerdo y fueron aleatorizados en el estudio (199 pacientes en el grupo de 12 meses y 198 pacientes en el grupo de 36 meses), la mediana de edad fue de 61 años (rango 22-84 años). El aumento fue de 54 meses (desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de corte de los datos), con un total de 83 meses entre el primer paciente aleatorizado y la fecha de corte.

El criterio de valoración principal del estudio fue la supervivencia libre de recurrencia (SLR), definida como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la recaída o muerte por cualquier causa.

El tratamiento con Glivec durante treinta y seis meses prolongó significativamente la SSR en comparación con el tratamiento con Glivec durante 12 meses (con un Hazard Ratio (HR) global = 0,46 [0,32; 0,65], p

Además, el tratamiento con Glivec durante treinta y seis meses prolongó significativamente la supervivencia global (SG) en comparación con el tratamiento con Glivec durante 12 meses (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p = 0,0187) (Tabla 9).

Una duración más prolongada del tratamiento (> 36 meses) puede retrasar la aparición de nuevas recaídas; sin embargo, se desconoce el impacto de esta evidencia en la supervivencia general. El número total de muertes fue de 25 en el grupo de tratamiento de 12 meses y de 12 en el grupo de tratamiento de 36 meses.

En el análisis ITT, es decir, que incluyó a toda la población del estudio, el tratamiento con imatinib durante 36 meses fue superior al tratamiento durante 12 meses. En un análisis de subgrupos planificado por tipo de mutación, en pacientes con mutación relacionada con el exón 11, HR para SLR durante 36 meses de tratamiento fue 0,35 [IC del 95%: 0,22; 0,56] No se pueden extraer conclusiones para otros subgrupos de mutaciones menos comunes debido al bajo número de eventos observados.

Tabla 9 Tratamiento con Glivec durante 12 meses y 36 meses (Estudio SSGXVIII / AIO)

No hay estudios controlados en pacientes pediátricos con GIST positivos a c-Kit. En 7 publicaciones se ha informado de diecisiete pacientes con GIST (con o sin mutaciones en Kit y PDGFR).

Las edades de estos pacientes oscilaban entre los 8 y los 18 años y el imatinib se había administrado tanto en forma adyuvante como metastásica en dosis diarias que oscilaban entre 300 y 800 mg.

La mayoría de los pacientes pediátricos tratados por GIST carecían de datos confirmatorios para las mutaciones de c-kit o PDGFR que pueden haber llevado a resultados clínicos contradictorios.

Estudios clínicos en el DFSP

Se realizó un ensayo clínico abierto, multicéntrico de fase II (estudio B2225) que incluyó a 12 pacientes con DFSP tratados con Glivec 800 mg al día La edad de los pacientes con DFSP osciló entre 23 y 75 años; el DFSP fue metastásico, con recidiva local después de la resección quirúrgica inicial y se consideró no resecable en el momento del ingreso al estudio. La evidencia primaria de eficacia se basó en las tasas de respuesta objetiva. De los 12 pacientes inscritos, 9 tuvieron una respuesta, uno de los cuales fue completo y 8 fue parcial. Posteriormente, tres de los pacientes con respuesta parcial quedaron libres de enfermedad mediante cirugía. La mediana de duración del tratamiento en el estudio B2225 fue de 6,2 meses, con una duración máxima de 24,3 meses. Se notificaron 6 pacientes adicionales con DFSP tratados con Glivec en 5 casos clínicos publicados, sus edades oscilaron entre 18 meses y 49 años. Los pacientes adultos descritos en la literatura publicada fueron tratados con Glivec 400 mg (4 casos) u 800 mg por día (1 caso). Cinco pacientes tuvieron respuesta, 3 de los cuales fueron completos y 2 fueron parciales. La duración media de la terapia en la literatura publicada osciló entre 4 semanas y más de 20 meses. La translocación t (17:22) [(q22: q13)] o su producto génico estuvo presente en casi todos los pacientes que respondieron al tratamiento con Glivec.

No existen estudios controlados en pacientes pediátricos con DFSP. En 3 publicaciones se informaron cinco pacientes con reordenamiento del gen DFSP y PDGFR. La edad de estos pacientes varió desde recién nacidos hasta 14 años y se administró imatinib en una dosis de 50 mg por día o en dosis de 400 a 520 mg / m2 diarios, todos los pacientes lograron una respuesta parcial y / o completa.

05.2 "Propiedades farmacocinéticas

Farmacocinética de Glivec

La farmacocinética de Glivec se evaluó en un rango de dosis de 25 a 1000 mg. Los perfiles farmacocinéticos plasmáticos se analizaron el día 1 y el día 7 o el día 28, momento en el que las concentraciones plasmáticas habían alcanzado el estado estacionario.

Absorción

La biodisponibilidad absoluta media de la formulación en cápsulas es del 98%. Existe una gran variabilidad entre pacientes en los niveles plasmáticos del AUC de imatinib después de una dosis oral. Cuando se administra con una comida rica en grasas, la tasa de absorción de imatinib se redujo mínimamente (reducción del 11% en la Cmax y prolongación del Tmax en 1,5 h), con una ligera disminución del AUC (7,4%) en relación con las condiciones de ayuno No se ha estudiado el efecto de la cirugía previa sobre la absorción del fármaco.

Distribución

A concentraciones clínicamente relevantes de imatinib, unión a proteínas plasmáticas, según experimentos in vitro, fue aproximadamente del 95%, principalmente a albúmina y glicoproteínas alfa-ácidas, con una unión mínima a las lipoproteínas.

Biotransformación

El principal metabolito circulante en humanos es el derivado N-desmetilado de piperazina que exhibe una actividad in vitro similar a la molécula de la que deriva. Se encontró que el AUC plasmático de este metabolito es sólo el 16% del AUC de imatinib La unión a proteínas plasmáticas del metabolito N-desmetilo es similar a la del compuesto original.

Imatinib y el metabolito N-desmetil juntos representaron aproximadamente el 65% de la radiactividad circulante (AUC (0-48 h)). El resto de la radiactividad circulante se debió a varios metabolitos menores.

Los resultados in vitro mostró que CYP3A4 era la principal enzima humana P450 que cataliza la biotransformación de imatinib. De todo un grupo de posibles comedicaciones (paracetamol, aciclovir, alopurinol, anfotericina, citarabina, eritromicina, fluconazol, hidroxiurea, norfloxacina, penicilina V), solo eritromicina (IC50 50 mcM) y fluconazol (IC50 118 mcM inhibición de imatina) mostraron metabolismo podría ser clínicamente relevante.

Imatinib in vitro demostró ser un inhibidor competitivo de sustratos marcados para CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4 / 5. Los valores de Ki en microsomas hepáticos humanos fueron 27, 7,5 y 7,9 μmol / L, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas máximas de imatinib en pacientes son 2-4 μmol / l, por lo que es posible la inhibición metabólica mediada por CYP2D6 y / o CYP3A4 / 5 de los fármacos concomitantes. Imatinib no interfirió en la biotransformación del 5-fluorouracilo, pero inhibió. el metabolismo del paclitaxel, como consecuencia de la inhibición competitiva de CYP2C8 (Ki = 34,7 mcM). Este valor de Ki es mucho más alto que los niveles plasmáticos de imatinib esperados en los pacientes y, por lo tanto, no se espera interacción con la coadministración de 5-fluorouracilo o paclitaxel e imatinib.

Eliminación

Según la recuperación de los compuestos después de una dosis oral de imatinib marcado con 14C, aproximadamente el 81% de la dosis se recuperó en 7 días en heces (68% de la dosis) y orina (13% de la dosis). La dosis consistió en imatinib inalterado (5% en orina, 20% en heces), siendo el resto metabolitos.

Farmacocinética plasmática Tras la administración oral en voluntarios sanos, la semivida fue de aproximadamente 18 horas, lo que sugiere que la dosificación una vez al día es adecuada. El aumento medio del AUC después de la escalada de la dosis fue lineal y proporcional a la dosis en el rango de 25 a 1000 mg de imatinib después de la administración oral, la acumulación fue de 1,5 a 2,5 veces la que se produce en el estado estacionario después de la administración una vez al día.

Farmacocinética en pacientes con GIST

En los pacientes con GIST, la exposición en estado estacionario fue 1,5 veces mayor que la observada para los pacientes con LMC a la misma dosis (400 mg por día). Según los análisis farmacocinéticos poblacionales preliminares en pacientes con GIST, hubo tres variables (albúmina, glóbulos blancos y bilirrubina) que demostraron tener una correlación estadísticamente significativa con la farmacocinética de imatinib. Una disminución en los valores de albúmina provocó una reducción en el aclaramiento (CL / f); y niveles más altos de WBC. han llevado a una reducción en CL / f. Sin embargo, estas correlaciones no están lo suficientemente marcados como para justificar un ajuste de dosis En esta población de pacientes, la presencia de metástasis hepáticas podría conducir a insuficiencia hepática y alteración del metabolismo.

Farmacocinética poblacional

El análisis farmacocinético poblacional en pacientes con LMC reveló un efecto limitado de la edad sobre el volumen de distribución (aumento del 12% en pacientes> 65 años). Esta variación no se considera clínicamente significativa. El efecto del peso corporal sobre el aclaramiento de imatinib es tal que, para un paciente de 50 kg, el aclaramiento medio esperado es de 8,5 l / h, mientras que para un paciente de 100 kg de peso, el aclaramiento aumentará hasta 11,8 l / h. Estas variaciones no se consideran suficientes para permitir un ajuste de dosis basado en kilogramos de peso corporal. El sexo no tiene ningún efecto sobre la cinética de imatinib.

Farmacocinética en niños

Al igual que en pacientes adultos, imatinib se absorbió rápidamente en pacientes pediátricos tras la administración oral en los estudios de fase I y fase II. Al administrar a niños dosis de 260 y 340 mg / m2 / día, se logró una exposición similar a la obtenida en adultos tratados con dosis de 400 mg y 600 mg, respectivamente. La comparación del AUC (0-24) con los niveles del día 8 y del día 1 a la dosis de 340 mg / m2 / día mostró una acumulación de fármaco 1,7 veces superior a la que se produce después de la administración repetida de una sola dosis diaria.

Según un análisis farmacocinético poblacional combinado en pacientes pediátricos con trastornos hematológicos (LMC, LLA Ph + u otros trastornos hematológicos tratados con imatinib), el aclaramiento de imatinib aumenta con el aumento de la superficie corporal (ASC).).

Después de la corrección del efecto de BSA, otros factores demográficos como la edad, el peso corporal y el índice de masa corporal no demostraron efectos clínicamente significativos sobre la exposición al imatinib. El análisis confirmó que la exposición a imatinib en pacientes pediátricos que recibieron 260 mg / m2 una vez al día (sin exceder los 400 mg una vez al día) o 340 mg / m2 una vez al día (sin exceder los 600 mg una vez al día) fue similar a la de los pacientes adultos que recibieron imatinib 400 mg. o 600 mg una vez al día.

Función de órgano deteriorada

Imatinib y sus metabolitos no se excretan de forma significativa a través de los riñones. Los pacientes con insuficiencia renal leve y moderada parecen tener una exposición plasmática mayor que la observada en pacientes con función renal normal. El aumento es aproximadamente de 1,5 a 2 veces, lo que corresponde a un aumento de 1,5 veces en la AGP plasmática, a la que imatinib se une fuertemente. El aclaramiento de imatinib como fármaco libre probablemente sea similar en pacientes con insuficiencia renal. Y normal como La excreción renal representa solo una vía menor de eliminación de imatinib (ver secciones 4.2 y 4.4).

Aunque los resultados de los análisis farmacocinéticos mostraron que existe una variación considerable entre sujetos, la exposición media a imatinib no aumentó en pacientes con diversos grados de disfunción hepática en comparación con pacientes con función hepática normal (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.8).

05.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se evaluó el perfil de seguridad preclínico de imatinib en ratones, perros, monos y conejos.

Los estudios de toxicidad a dosis múltiples revelaron cambios hematológicos de leves a moderados en ratones, perros y monos, acompañados de cambios en la médula ósea en ratones y perros.

El hígado fue un órgano diana en ratones y perros. En ambas especies se observaron aumentos de leves a moderados en los niveles de transaminasas y ligeras disminuciones en los niveles de colesterol, triglicéridos, proteína total y albúmina. No se observaron cambios histopatológicos hepáticos en ratones. Se observó un cambio histopatológico hepático en ratones. Nivel severo de toxicidad hepática en ratones. perros tratados durante 2 semanas, con valores elevados de enzimas hepáticas, necrosis hepatocelular, necrosis e hiperplasia de las vías biliares.

Se encontraron fenómenos de toxicidad renal en monos en terapia durante 2 semanas, con mineralización focal y dilatación de los túbulos renales y nefropatía tubular. Se observaron niveles aumentados de nitrógeno ureico en sangre (BUN) y creatinina en varios de estos animales.Se encontró hiperplasia epitelial de transición en la papila renal y la vejiga urinaria en ratones a dosis ≥6 mg. / Kg en un estudio de 13 semanas, sin informar cualquier cambio en los parámetros de suero y orina. Con el tratamiento crónico de imatinib, se observa un aumento en la tasa de infecciones oportunistas.

En un estudio de 39 semanas en monos, no se estableció ningún NOAEL (nivel sin efectos adversos observados) a la dosis más baja de 15 mg / kg, que corresponde aproximadamente a un tercio de la dosis máxima en humanos de 800 mg. calculado sobre la base de la superficie corporal. La terapia llevada a cabo en estos animales resultó en un empeoramiento de las infecciones palúdicas normalmente suprimidas.

Imatinib no se consideró genotóxico cuando se probó en un ensayo de células bacterianas Invito (Prueba de Ames), con un "análisis de células de mamífero in vitro (linfoma de ratón) y con una prueba de micronúcleo de ratón en vivo. Se obtuvieron efectos genotóxicos positivos para imatinib en un ensayo de células de mamífero in vitro (Ovario de hámster chino) debido a clastogenicidad (aberración cromosómica) en presencia de activación metabólica. Dos compuestos intermedios del proceso de preparación, que también están presentes en el producto final, resultaron positivos para mutagénesis en la prueba de Ames y uno de ellos también fue positivo en el análisis de linfoma de ratón.

En un estudio de fertilidad realizado en ratones machos, con dosis correspondientes aproximadamente a la dosis clínica diaria máxima de 800 mg, determinada en función de la superficie corporal, administrada durante 70 días antes del apareamiento, el peso de los testículos, el del epidídimo y el porcentaje de espermatozoides móviles se redujo a 60 mg / kg. Este fenómeno no se detectó a dosis ≤ 20 mg / kg. También se observó una reducción de leve a moderada en la espermatogénesis en el perro a dosis orales ≥ 30 mg / kg. Cuando se administraron dosis a ratones hembra durante 14 días, antes del apareamiento y hasta el sexto día de gestación, no hubo ningún efecto sobre el apareamiento o el número de embarazos. A dosis de 60 mg / kg, las hembras mostraron una pérdida fetal significativa después de la implantación y menos fetos vivos, lo que no se observó con dosis ≤ 20 mg / kg.

En un estudio de interferencia del desarrollo pre y posnatal realizado en ratas, con administración oral, se observó secreción vaginal roja en el grupo de 45 mg / kg / día el día 14 o el día 15 de gestación. Con la misma dosis, aumentó el número de mortinatos y de sujetos que murieron entre los días 0 y 4 después del parto. Al mismo nivel de dosis, el peso corporal medio desde el nacimiento hasta el sacrificio terminal disminuyó en la descendencia F1 y el número de sujetos que cumplían los criterios de separación del prepucio se redujo ligeramente. La fertilidad de la generación F1 no se vio afectada, mientras que se observó un aumento en el número de reabsorciones y una disminución en el número de fetos viables a la dosis de 45 mg / kg / día. Tanto para las madres como para la generación F1, el nivel sin efecto observado (NOEL) fue de 15 mg / kg / día (una cuarta parte de la dosis máxima en humanos de 800 mg).

Imatinib fue teratogénico en ratones cuando se administró durante la organogénesis a dosis ≥ 100 mg / kg, que es aproximadamente equivalente a la dosis clínica máxima de 800 mg / día, determinada por el área de superficie corporal. Los efectos teratogénicos incluyeron exencefalia o encefalocele, ausencia / reducción de huesos frontales y ausencia de huesos parietales Estos efectos no se observaron a dosis ≤ 30 mg / kg.

En un estudio de toxicología del desarrollo en ratas jóvenes (del día 10 al día 70 después del parto) no se identificaron nuevos órganos diana en comparación con los órganos diana conocidos en ratas adultas. En el estudio de toxicología en animales juveniles, se observaron efectos sobre el crecimiento, la apertura vaginal retardada y la separación del prepucio a aproximadamente 0,3-2 veces la exposición pediátrica media a la dosis máxima recomendada de 340 mg / m2. Además, se observó mortalidad en animales jóvenes (alrededor del destete) a aproximadamente 2 veces la exposición pediátrica media a la dosis máxima recomendada de 340 mg / m2.

Un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas tratadas con dosis de 15, 30 y 60 mg / kg / día de imatinib mostró una reducción estadísticamente significativa en la longevidad de machos tratados con 60 mg / kg / día y hembras tratadas con dosis ≥ 30 mg / kg / día. El examen histopatológico de cadáveres reveló cardiomiopatía (ambos sexos), nefropatía crónica progresiva (hembras) y papiloma de la glándula prepucial como las principales causas de muerte o sacrificio. Los órganos diana de los cambios neoplásicos fueron los riñones., La vejiga urinaria, la uretra, las glándulas prepucial y clitoridiana, el intestino delgado, las glándulas paratiroides, las glándulas suprarrenales y la parte no glandular del estómago.

Se han observado papilomas / carcinomas de las glándulas prepucial y del clítoris a dosis de 30 mg / kg / día en adelante que representan aproximadamente 0,5 o 0,3 veces la exposición humana diaria a 400 mg / día u 800 mg / día, respectivamente. Día (basado en AUC) y 0,4 veces la exposición diaria en niños a 340 mg / m2 / día (según el AUC). El nivel sin efecto observado (NOEL) fue de 15 mg / kg / día. Adenoma / carcinoma renal, papiloma de la vejiga urinaria y uretra, adenocarcinomas del intestino delgado, adenomas de las glándulas parótidas, tumores benignos y malignos de la porción medular de las glándulas suprarrenales y papilomas / carcinomas de la parte no glandular del estómago se observaron a 60 mg / kg / día que representa aproximadamente 1,7 o 1 veces la exposición humana diaria a 400 mg / día u 800 mg / día, respectivamente (según el AUC). y 1,2 veces la exposición diaria en niños a 340 mg / m2 / día (según el AUC). ningún efecto observado (NOEL) fue de 30 mg / kg / día.

Para los seres humanos, el mecanismo y la relevancia de estos hallazgos en el estudio de carcinogénesis en ratas aún no están aclarados.

Las lesiones no neoplásicas no identificadas en estudios preclínicos previos afectaron al sistema cardiovascular, páncreas, órganos endocrinos y dientes. Los cambios más notables incluyeron hipertrofia y dilatación cardíacas que llevaron a signos de insuficiencia cardíaca en algunos animales.

El principio activo imatinib presenta un riesgo medioambiental para los organismos de los sedimentos.

06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA

06.1 Excipientes

Contenido de la cápsula: celulosa microcristalina

Crospovidona

Estearato de magnesio

Sílice coloidal, anhidra

Cubierta de la cápsula: gelatina

Óxido de hierro amarillo (E172)

Dióxido de titanio (E171)

Tinta de impresión: óxido de hierro rojo (E172)

Goma laca

Lecitina de soya

06.2 Incompatibilidad

Irrelevante.

06.3 Período de validez

2 años

06.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar por encima de 30 ° C.

Almacene en el paquete original para proteger el medicamento de la humedad.

06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.

Blíster de PVC / aluminio

Envases de 30 cápsulas.

06.6 Instrucciones de uso y manipulación

Los medicamentos no utilizados y los desechos derivados de este medicamento deben eliminarse de acuerdo con las regulaciones locales.

07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited

Carretera de Wimblehurst

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Reino Unido

08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU / 1/01/198/001

035372010

09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 07 de noviembre de 2001

Fecha de la última renovación: 07 de noviembre de 2006

10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

Julio de 2014

11.0 PARA MEDICAMENTOS DE RADIO, DATOS COMPLETOS SOBRE LA DOSIMETRÍA DE RADIACIÓN INTERNA

12.0 PARA MEDICAMENTOS POR RADIO, INSTRUCCIONES ADICIONALES DETALLADAS SOBRE PREPARACIÓN EJECUTIVA Y CONTROL DE CALIDAD