Ingredientes activos: lenalidomida
Revlimid 2,5 mg cápsulas duras
Revlimid 5 mg cápsulas duras
Revlimid 7,5 mg cápsulas duras
Revlimid 10 mg cápsulas duras
Revlimid 15 mg cápsulas duras
Revlimid 20 mg cápsulas duras
Revlimid 25 mg cápsulas duras
¿Por qué se usa Revlimid? ¿Para qué sirve?
Revlimid contiene el principio activo "lenalidomida". Este medicamento pertenece a un grupo de medicamentos que afectan el funcionamiento del sistema inmunológico.
Revlimid se utiliza en adultos para:
- Mieloma múltiple
- Síndromes mielodisplásicos
- Linfoma de células del manto
Mieloma múltiple y Revlimid
El mieloma múltiple es un tipo de cáncer que afecta a cierto tipo de glóbulos blancos, llamados células plasmáticas. Estas células se acumulan en la médula ósea y se dividen sin control. Esto puede dañar los huesos y los riñones.
El mieloma múltiple suele ser incurable. Sin embargo, los signos y síntomas pueden reducirse considerablemente o desaparecer durante algún tiempo. Este resultado se llama "respuesta".
En el tratamiento del mieloma múltiple, Revlimid se usa en combinación con otros medicamentos.
Revlimid en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado
Revlimid solo se usa en pacientes recién diagnosticados cuando no pueden someterse a un trasplante de médula ósea.
Si tiene 75 años o más o tiene problemas renales de moderados a graves, su médico lo controlará cuidadosamente antes de comenzar el tratamiento.
Hay dos tipos de tratamiento en pacientes recién diagnosticados:
- Revlimid junto con un medicamento antiinflamatorio llamado 'dexametasona'.
- Revlimid junto con un medicamento de quimioterapia llamado 'melfalán' y un medicamento inmunosupresor llamado 'prednisona'. Tomará estos otros medicamentos al inicio del tratamiento y luego continuará tomando Revlimid solo.
Revlimid en pacientes con mieloma múltiple que hayan recibido al menos otro tipo de tratamiento antes
- Revlimid se toma junto con un medicamento antiinflamatorio llamado "dexametasona".
Revlimid puede evitar que los signos y síntomas del mieloma múltiple empeoren. También se ha demostrado que retrasa la reaparición del mieloma múltiple después del tratamiento.
Síndromes mielodisplásicos y Revlimid
Los síndromes mielodisplásicos (MDS) son un conjunto de muchas enfermedades diferentes de la sangre y la médula ósea. Las células sanguíneas se vuelven anormales y no funcionan correctamente. Los pacientes pueden tener una variedad de signos y síntomas, incluido un recuento bajo de glóbulos rojos (anemia), la necesidad de transfusiones de sangre y el riesgo de infección.
Revlimid solo se usa para tratar a pacientes adultos diagnosticados con síndromes mielodisplásicos que tienen todas las siguientes afecciones:
- si necesita transfusiones de sangre periódicas para tratar los niveles bajos de glóbulos rojos ("anemia dependiente de transfusiones")
- si tiene una "anomalía en las células de la médula ósea llamada" anomalía citogenética de deleción 5q aislada ". Esto significa que su cuerpo no produce suficientes células sanguíneas sanas
- si otros tratamientos utilizados anteriormente no son adecuados o no son lo suficientemente eficaces.
Revlimid puede aumentar la cantidad de glóbulos rojos sanos producidos por el cuerpo al reducir la cantidad de células anormales:
- Esto puede reducir la cantidad de transfusiones de sangre necesarias. Es posible que no se necesite transfusión.
Linfoma de células del manto y Revlimid
El linfoma de células del manto es un cáncer del tejido linfático (parte del sistema inmunológico), que afecta a un tipo de glóbulo blanco llamado linfocitos B. En el linfoma de células del manto, los linfocitos B crecen sin control y se acumulan en el tejido linfático, la médula ósea o sangre.
Revlimid se usa solo para tratar a pacientes adultos diagnosticados con linfoma de células del manto no tratado previamente.
Cómo funciona Revlimid
Revlimid actúa sobre el sistema inmunológico del cuerpo y directamente sobre el tumor de varias formas:
- detener el desarrollo de células cancerosas
- detener el crecimiento de los vasos sanguíneos que llevan sangre a las células tumorales
- estimulando parte del sistema inmunológico para que ataque las células cancerosas.
Contraindicaciones Cuándo no se debe usar Revlimid
No tome Revlimid
- Si está embarazada o cree estarlo, o si planea quedarse embarazada, ya que se espera que Revlimid sea perjudicial para el feto (ver sección 2, "Advertencias y precauciones" y "Embarazo y lactancia").
- Si existe la posibilidad de que pueda quedarse embarazada a menos que tome todas las medidas necesarias para evitar el embarazo (ver sección 2 "Advertencias y precauciones" y "Embarazo y lactancia"). Si existe la posibilidad de que pueda quedar embarazada, su médico anotará y confirmará con cada receta que se han tomado las medidas necesarias para evitar el embarazo.
- Si es alérgico a la lenalidomida oa cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6). Si cree que es alérgico, consulte a su médico.
Si se encuentra en alguna de estas situaciones, no tome Revlimid. En caso de duda, consulte a su médico.
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Revlimid
Informe a su médico antes de iniciar el tratamiento si:
- ha tenido episodios de coágulos de sangre en el pasado ya que el riesgo de coágulos de sangre en las venas y arterias aumenta durante el tratamiento
- tiene algún signo de infección, como tos o fiebre
- tiene problemas de riñón - su médico puede cambiar la dosis de Revlimid
- ha tenido un ataque al corazón, ha tenido un coágulo de sangre, o si fuma, tiene la presión arterial alta o niveles altos de colesterol
- tiene una gran carga tumoral en todo el cuerpo, incluida la médula ósea. Esto podría provocar una enfermedad en la que los tumores se descomponen y provocan niveles inusuales de sustancias químicas en la sangre, lo que puede provocar insuficiencia renal (esta enfermedad se denomina "tumor síndrome de lisis ")
- ha tenido una reacción alérgica durante el tratamiento con talidomida, como erupción, picor, hinchazón, mareos o dificultad para respirar
Si se encuentra en alguna de estas situaciones, informe a su médico antes de iniciar el tratamiento.
Si tiene síndromes mielodisplásicos, es más probable que desarrolle una enfermedad más avanzada llamada leucemia mieloide aguda (AML). Además, se desconoce la función de Revlimid en la probabilidad de desarrollar AML. Su médico puede solicitarle algunas pruebas para detectar signos que puedan predecir con mayor precisión la probabilidad de desarrollar AML durante el tratamiento con Revlimid.
Análisis y controles
Se le realizarán análisis de sangre periódicos antes y durante el tratamiento con Revlimid, ya que Revlimid puede provocar una reducción de las células sanguíneas que lo defienden de las infecciones (glóbulos blancos) y de las que ayudan a la coagulación de la sangre (plaquetas). Su médico le pedirá que se haga un análisis de sangre:
- antes del tratamiento
- cada semana durante las primeras 8 semanas de tratamiento (para los pacientes con linfoma de células del manto, esto ocurrirá cada 2 semanas en los ciclos 3 y 4 y luego al comienzo de cada ciclo)
- a partir de entonces, al menos una vez al mes.
Su médico puede buscar cambios en su piel, como manchas rojas o erupciones.
Su médico puede decidir ajustar la dosis de Revlimid o interrumpir el tratamiento en función de los resultados de los análisis de sangre y de su estado general. Si es un paciente recién diagnosticado, su médico también puede evaluar el tratamiento en función de su edad y cualquier otra afección que ya pueda estar presente.
Donación de sangre
No debe donar sangre durante el tratamiento con lenalidomida y durante una semana después de interrumpir el tratamiento.
Niños y adolescentes
No se recomienda el uso de Revlimid en niños y adolescentes menores de 18 años.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden cambiar el efecto de Revlimid?
Informe a su médico o enfermero si está tomando, ha tomado recientemente o podría tomar cualquier otro medicamento, incluidos los adquiridos sin receta y los medicamentos a base de plantas. Esto se debe a que Revlimid puede afectar la forma en que actúan algunos otros medicamentos, y algunos otros medicamentos pueden afectar al forma en que funciona Revlimid.
En particular, informe a su médico o enfermero si está tomando alguno de los siguientes medicamentos:
- algunos medicamentos utilizados para prevenir el embarazo, como los anticonceptivos orales, ya que pueden dejar de ser eficaces
- algunos medicamentos utilizados para problemas cardíacos, como digoxina
- algunos medicamentos utilizados para diluir la sangre, como warfarina
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo, lactancia y anticoncepción: información para mujeres y hombres
El embarazo
Para las mujeres que toman Revlimid
- No debe tomar Revlimid si está embarazada, ya que se espera que este medicamento sea perjudicial para el feto.
- No debe quedar embarazada mientras esté en tratamiento con Revlimid. Si existe la posibilidad de embarazo, debe utilizar métodos anticonceptivos eficaces (ver sección "Anticoncepción").
- Si queda embarazada mientras toma Revlimid, debe interrumpir el tratamiento inmediatamente e informar a su médico.
Para hombres que toman Revlimid
- Si su pareja queda embarazada mientras está tomando Revlimid, informe a su médico de inmediato. También se recomienda que su pareja se comunique con su médico.
- Además, debe utilizar métodos anticonceptivos eficaces (consulte la sección "Anticoncepción").
Hora de la comida
No debe amamantar mientras toma Revlimid, ya que se desconoce si este medicamento pasa a la leche materna.
Anticoncepción
Para las mujeres que toman Revlimid
Antes de comenzar el tratamiento, debe preguntarle a su médico si existe la posibilidad de que quede embarazada, incluso si cree que es poco probable.
Si existe la posibilidad de que quede embarazada
- Tendrá que someterse a pruebas de embarazo bajo la supervisión de su médico (antes de cada tratamiento, cada 4 semanas durante el tratamiento y 4 semanas después de finalizar el tratamiento) excepto en los casos en los que se haya confirmado que las trompas de Falopio se han cortado y cerrado, para prevenir que los óvulos lleguen al útero (esterilización al atar las trompas)
- debe utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante 4 semanas antes de iniciar el tratamiento, durante el tratamiento y hasta 4 semanas después de finalizar el tratamiento. Su médico le aconsejará sobre los métodos anticonceptivos adecuados.
Para hombres que toman Revlimid
Revlimid pasa al semen humano. Si existe la posibilidad de que su pareja esté embarazada o quede embarazada y no esté usando métodos anticonceptivos efectivos, debe usar condones durante el tratamiento y durante una semana después de finalizar el tratamiento, incluso si se ha sometido a una vasectomía.
Conducción y uso de máquinas
No conduzca ni maneje maquinaria si se siente mareado, cansado, somnoliento, mareado o tiene visión borrosa.
Revlimid contiene lactosa
Revlimid contiene lactosa. Si su médico le ha dicho que tiene una "intolerancia a algunos azúcares, consulte con él antes de tomar Revlimid".
Dosis, método y momento de administración Cómo utilizar Revlimid: Posología
Revlimid debe ser administrado por profesionales sanitarios con experiencia en el tratamiento de mieloma múltiple o síndromes mielodisplásicos y linfoma de células del manto.
- Cuando se utiliza para tratar el mieloma múltiple, Revlimid se toma en combinación con otros medicamentos (ver sección 1 "Qué es Revlimid y para qué se utiliza").
- Cuando se usa para el tratamiento de síndromes mielodisplásicos y linfoma de células del manto, Revlimid se toma solo.
Siempre tome Revlimid solo o Revlimid en combinación con otros medicamentos, siempre siguiendo exactamente las instrucciones del médico. En caso de duda, consulte a su médico o farmacéutico.
Si está tomando Revlimid en combinación con otros medicamentos, consulte los prospectos de esos medicamentos para obtener más información sobre su uso y efectos.
Ciclo de tratamiento
- Revlimid y los medicamentos que necesita tomar en combinación con Revlimid se toman durante unos días durante un período de 4 semanas (28 días).
- Cada período de 28 días se denomina "ciclo de tratamiento".
- Dependiendo del día de su período, tomará uno o más de los medicamentos. Sin embargo, en algunos días no tomará ningún medicamento.
- Una vez que se completa cada ciclo de 28 días, debe comenzar un nuevo "ciclo" durante los próximos 28 días.
Dosis de Revlimid para tomar
Antes de iniciar el tratamiento, su médico le dirá:
- la dosis de Revlimid que debe tomar
- la dosis de otros medicamentos que se deben tomar en combinación con Revlimid, si se prescriben
- en qué días del ciclo de tratamiento tomar cada medicamento.
El médico puede observar cambios en la piel, como manchas rojas o erupciones.
Su médico también puede decidir cambiar la dosis de Revlimid o de los otros medicamentos durante el tratamiento, en función de los resultados de los análisis de sangre y de su estado general (ver sección 2, "Qué necesita saber antes de tomar Revlimid").
Cómo y cuándo tomar Revlimid
- Las cápsulas deben tragarse enteras, preferiblemente con agua.
- No rompa, abra ni mastique las cápsulas.
- Las cápsulas se pueden tomar con o sin alimentos.
- Debe tomar Revlimid en los días señalados aproximadamente a la misma hora.
Para sacar la cápsula del blister, presione solo un lado de la cápsula, empujándola a través del papel de aluminio. No presione el centro de la cápsula, de lo contrario podría romperse.
Duración del tratamiento con Revlimid
Revlimid se toma en ciclos de tratamiento, cada uno de los cuales dura 28 días (consulte "Ciclo de tratamiento" más arriba). Debe continuar con los cursos de tratamiento hasta que su médico le indique que lo interrumpa.
Si olvidó tomar Revlimid
Si olvidó tomar Revlimid a la hora habitual e
- Han pasado menos de 12 horas: tome su cápsula inmediatamente.
- Han pasado más de 12 horas: no tome la cápsula olvidada, tome la siguiente cápsula al día siguiente a la hora habitual.
Si tiene más preguntas sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico o farmacéutico.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Revlimid
Si ha tomado más Revlimid del que le indicaron, informe a su médico inmediatamente.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Revlimid?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Efectos adversos graves que pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas.
Revlimid puede reducir la cantidad de glóbulos blancos que combaten las infecciones y los glóbulos que promueven la coagulación de la sangre (plaquetas), lo que puede provocar trastornos hemorrágicos, p. Ej. hemorragia nasal y hematomas. Revlimid también puede causar coágulos de sangre en las venas (trombosis).
Por lo tanto, debe buscar atención médica inmediata si experimenta alguno de los siguientes efectos secundarios:
- fiebre, escalofríos, dolor de garganta, tos, úlceras en la boca o cualquier otro síntoma de infección (incluso dentro del torrente sanguíneo (sepsis))
- sangrado o hematomas en ausencia de heridas
- dolor en el pecho o las piernas
- dificultad para respirar.
Si experimenta alguno de los efectos secundarios enumerados anteriormente, informe a su médico de inmediato.
Otros efectos secundarios se enumeran a continuación.
Es importante tener en cuenta que un pequeño número de pacientes puede desarrollar otros tipos de cáncer y es posible que este riesgo aumente con el tratamiento con Revlimid; por lo tanto, su médico debe sopesar cuidadosamente el beneficio y el riesgo cuando le recete Revlimid.
Los efectos adversos muy frecuentes pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas:
- Disminución del número de glóbulos rojos (anemia), que puede causar cansancio y debilidad.
- Estreñimiento, diarrea, náuseas, enrojecimiento de la piel, erupción cutánea, vómitos, calambres musculares, dolores musculares, dolor de huesos, dolor articular, fatiga, hinchazón generalizada, incluida la hinchazón de brazos y piernas.
- Síntomas de fiebre y gripe, que incluyen fiebre, dolor muscular, dolor de cabeza, dolor de oído y escalofríos
- Entumecimiento, hormigueo o sensación de ardor en la piel, dolor en las manos o los pies, mareos, temblores, alteración del gusto.
- Dolor en el pecho que se irradia a los brazos, cuello, mandíbula, espalda o estómago, con sensación de sudoración y dificultad para respirar, náuseas o vómitos, que pueden ser síntomas de un ataque cardíaco (infarto de miocardio).
- Reducción del apetito.
- Niveles bajos de potasio en sangre
- Dolor en las piernas (que puede ser un síntoma de trombosis), dolor en el pecho o dificultad para respirar (que pueden ser síntomas de coágulos de sangre en los pulmones, denominada embolia pulmonar).
- Infecciones de cualquier tipo.
- Infección de los pulmones y del tracto respiratorio superior, dificultad para respirar
- Visión borrosa
- Visión borrosa (cataratas)
- Problemas de riñon
- Cambios en una proteína en la sangre que pueden causar inflamación de las arterias (vasculitis).
- Aumento del azúcar en sangre (diabetes).
- Dolor de cabeza
- Piel seca
- Dolor de estómago
- Cambio de humor, dificultad para dormir.
Los efectos adversos frecuentes pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas:
- Infección de los senos paranasales que rodean la nariz.
- Sangrado de las encías, el estómago o los intestinos.
- Aumento del dolor, tamaño del tumor, enrojecimiento alrededor del tumor
- Aumento o disminución de la presión arterial, latidos cardíacos lentos, rápidos o irregulares.
- Oscurecimiento de la piel
- Erupciones, grietas, descamación o descamación de la piel
- Urticaria, picazón, aumento de la sudoración, deshidratación
- Dolor de boca con úlceras, sequedad de boca, dificultad para tragar.
- Dolor de estómago
- Producción de orina mucho mayor o menor de lo habitual (que puede ser un síntoma de insuficiencia renal), sangre en la orina.
- Dificultad para respirar, especialmente cuando está acostado (que podría ser un síntoma de insuficiencia cardíaca)
- Dificultad para conseguir una erección.
- Accidente cerebrovascular, desmayo
- Debilidad muscular
- Hinchazón de las articulaciones
- Cambios en la hormona tiroidea en sangre, niveles bajos de calcio, fosfato o magnesio en sangre.
- Depresión
- Sordera
- Pruebas de función hepática anormales
- Trastornos del equilibrio, dificultades de movimiento.
- Zumbido en los oídos (tinnitus)
- Sobrecarga de hierro
- Sed
- Confusión
- Dolor de muelas
- Pérdida de peso.
Los efectos adversos poco frecuentes pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas:
- Hemorragia dentro del cráneo.
- Problemas circulatorios
- Pérdida de visión
- Pérdida del deseo sexual (libido)
- Flujo abundante de orina con dolor y debilidad en los huesos, que podrían ser síntomas de un trastorno renal (síndrome de Fanconi).
- Dolor de estómago, hinchazón o diarrea, que pueden ser síntomas de inflamación del intestino grueso (llamada colitis o tiflitis).
- Producción de mucha más o menos orina de lo habitual, que puede ser un síntoma de un tipo de problema renal (llamado necrosis tubular renal
- Decoloración de la piel, sensibilidad a la luz solar.
- Algunos tipos de cánceres de piel.
- Urticaria, erupción cutánea, hinchazón de los ojos, la boca o la cara, dificultad para respirar o picazón, que pueden ser síntomas de una reacción alérgica.
Los efectos adversos raros pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas:
- Reacción alérgica grave, que puede comenzar como una erupción en un área pero diseminarse con una pérdida extensa de piel por todo el cuerpo (síndrome de Stevens-Johnson y / o necrólisis epidérmica tóxica).
- Síndrome de lisis tumoral: complicaciones metabólicas que pueden ocurrir durante el tratamiento del tumor y, a veces, incluso sin tratamiento. Estas complicaciones son causadas por los productos de degradación de las células cancerosas moribundas y pueden incluir las siguientes complicaciones: cambios en los parámetros hematológicos; altos valores de potasio, fósforo y ácido úrico; y valores bajos de calcio que, en consecuencia, conducen a cambios en la función renal, frecuencia cardíaca, convulsiones y, a veces, la muerte.
Frecuencia no conocida: la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles:
- Dolor repentino o leve pero que empeora en la parte superior del abdomen y / o la espalda que persiste durante unos días, posiblemente con náuseas, vómitos, fiebre y pulso acelerado. Estos síntomas pueden deberse a una inflamación del páncreas.
- Sibilancias, dificultad para respirar o tos seca, que pueden ser síntomas causados por la inflamación del tejido pulmonar.
- Decoloración amarillenta de la piel, membranas mucosas u ojos (ictericia), heces de color claro, orina de color oscuro, picazón en la piel, sarpullido, dolor o hinchazón del abdomen, que pueden ser síntomas de daño hepático (enfermedad hepática).
- Se han observado casos raros de degradación muscular (dolor, debilidad o hinchazón de los músculos), que pueden causar problemas renales (rabdomiólisis), algunos de los cuales se administran con Revlimid con una estatina (un tipo de medicamento para reducir el colesterol).
- Enfermedad que afecta la piel y es causada por la inflamación de los vasos sanguíneos pequeños, con dolor en las articulaciones y fiebre (vasculitis leucocitoclástica).
- Deterioro de la pared del estómago o del intestino, que puede provocar infecciones muy graves.Informe a su médico si tiene dolor abdominal intenso, fiebre, náuseas, vómitos, sangre en las heces o cambios en los hábitos intestinales.
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta cualquier efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero. Esto incluye cualquier posible efecto adverso que no se mencione en este prospecto. También puede notificar los efectos secundarios directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.Efectos secundarios que puede ayudar proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
- Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
- No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el blister y la caja después de "CAD". La fecha de vencimiento se refiere al último día de ese mes.
- Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
- No use este medicamento si nota que los envases están dañados o muestran signos de alteración.
- Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, ya que esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Fecha límite "> Otra información
Qué contiene Revlimid
Revlimid 2,5 mg cápsulas duras:
- El ingrediente activo es lenalidomida. Cada cápsula contiene 2,5 mg de lenalidomida.
- Los demás componentes son:
- contenido de la cápsula: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio
- cubierta de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E171), índigo carmín (E132) y óxido de hierro amarillo (E172)
- tinta para rotulación: goma laca, propilenglicol, hidróxido de potasio y óxido de hierro negro (E172).
Revlimid 5 mg cápsulas duras:
- El ingrediente activo es lenalidomida. Cada cápsula contiene 5 mg de lenalidomida.
- Los demás componentes son:
- contenido de la cápsula: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio
- cubierta de la cápsula: gelatina y dióxido de titanio (E171)
- tinta para rotulación: goma laca, propilenglicol, hidróxido de potasio y óxido de hierro negro (E172).
Revlimid 7,5 mg cápsulas duras:
- El ingrediente activo es lenalidomida. Cada cápsula contiene 7,5 mg de lenalidomida.
- Los demás componentes son:
- contenido de la cápsula: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio
- cubierta de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro amarillo (E172)
- tinta para rotulación: goma laca, propilenglicol, hidróxido de potasio y óxido de hierro negro (E172).
Revlimid 10 mg cápsulas duras:
- El ingrediente activo es lenalidomida. Cada cápsula contiene 10 mg de lenalidomida.
- Los demás componentes son:
- contenido de la cápsula: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio
- preparación de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E171), índigo carmín (E132) y óxido de hierro amarillo (E172)
- tinta para rotulación: goma laca, propilenglicol, hidróxido de potasio y óxido de hierro negro (E172).
Revlimid 15 mg cápsulas duras:
- El ingrediente activo es lenalidomida. Cada cápsula contiene 15 mg de lenalidomida.
- Los demás componentes son:
- contenido de la cápsula: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio
- cubierta de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E171) e índigo carmín (E132)
- tinta para rotulación: goma laca, propilenglicol, hidróxido de potasio y óxido de hierro negro (E172).
Revlimid 20 mg cápsulas duras:
- El ingrediente activo es lenalidomida. Cada cápsula contiene 20 mg de lenalidomida.
- Los demás componentes son:
- contenido de la cápsula: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio
- cubierta de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E171), índigo carmín (E132) y óxido de hierro amarillo (E172)
- tinta para rotulación: goma laca, propilenglicol, hidróxido de potasio y óxido de hierro negro (E172).
Revlimid 25 mg cápsulas duras:
- El ingrediente activo es lenalidomida. Cada cápsula contiene 25 mg de lenalidomida.
- Los demás componentes son:
- contenido de la cápsula: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio
- cubierta de la cápsula: gelatina y dióxido de titanio (E171)
- tinta para rotulación: goma laca, propilenglicol, hidróxido de potasio y óxido de hierro negro (E172).
Aspecto de Revlimid y contenido del envase
Las cápsulas duras de Revlimid 2,5 mg son de color azul verdoso / blanco y están marcadas con "REV 2,5 mg".
Las cápsulas se suministran en envases, cada uno de los cuales contiene uno o tres blísteres. Cada blíster contiene siete cápsulas, para un total de 7 o 21 cápsulas por paquete.
Las cápsulas duras de Revlimid 5 mg son blancas y están marcadas con "REV 5 mg".
Las cápsulas se suministran en envases, cada uno de los cuales contiene uno o tres blísteres. Cada blíster contiene siete cápsulas, para un total de 7 o 21 cápsulas por paquete.
Las cápsulas duras de Revlimid 7,5 mg son de color amarillo pálido / blanco y están marcadas con "REV 7,5 mg".
Las cápsulas se suministran en envases, cada uno de los cuales contiene tres blísteres. Cada blíster contiene siete cápsulas, para un total de 21 cápsulas por paquete.
Las cápsulas duras de Revlimid 10 mg son de color azul verdoso / amarillo claro y están marcadas con "REV 10 mg".
Las cápsulas se suministran en envases, cada uno de los cuales contiene tres blísteres. Cada blíster contiene siete cápsulas, para un total de 21 cápsulas por paquete.
Las cápsulas duras de Revlimid 15 mg son de color azul claro / blanco y están marcadas con "REV 15 mg".
Las cápsulas se suministran en envases, cada uno de los cuales contiene tres blísteres. Cada blíster contiene siete cápsulas, para un total de 21 cápsulas por paquete.
Las cápsulas duras de Revlimid 20 mg son de color azul verdoso / azul claro y están marcadas con "REV 20 mg".
Las cápsulas se suministran en envases, cada uno de los cuales contiene tres blísteres. Cada blíster contiene siete cápsulas, para un total de 21 cápsulas por paquete.
Las cápsulas duras de Revlimid 25 mg son blancas y están marcadas con "REV 25 mg".
Las cápsulas se suministran en envases, cada uno de los cuales contiene tres blísteres. Cada blíster contiene siete cápsulas, para un total de 21 cápsulas por paquete.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO -
REVLIMID 10 MG CÁPSULAS DURAS
▼ Medicamento sujeto a seguimiento adicional. Esto permitirá la identificación rápida de nueva información de seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar cualquier sospecha de reacciones adversas. Consulte la sección 4.8 para obtener información sobre cómo notificar las reacciones adversas.
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA -
Cada cápsula contiene 10 mg de lenalidomida.
Excipientes con efectos conocidos:
Cada cápsula contiene 294 mg de lactosa anhidra.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA -
Cápsula dura.
Cápsulas de color azul verdoso / amarillo claro, tamaño 0,21,7 mm, marcadas "REV 10 mg".
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA -
04.1 Indicaciones terapéuticas -
Mieloma múltiple
Revlimid está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple no tratado previamente que no son elegibles para trasplante (ver sección 4.2).
Revlimid, en combinación con dexametasona, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que hayan recibido al menos una terapia previa.
Síndromes mielodisplásicos
Revlimid está indicado para el tratamiento de pacientes con anemia dependiente de transfusiones debido a síndromes mielodisplásicos (SMD) de riesgo bajo o intermedio 1 asociados con anomalía citogenética de deleción 5q aislada, cuando otras opciones de tratamiento son insuficientes o inadecuadas.
Linfoma de células del manto
Revlimid está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto en recaída o refractario (ver secciones 4.4 y 5.1).
04.2 Posología y forma de administración -
El tratamiento con Revlimid debe ser supervisado por un médico con experiencia en el uso de terapias contra el cáncer (ver sección 4.4, cariotipo).
Dosis
Mieloma múltiple recién diagnosticado
Lenalidomida en combinación con dexametasona hasta la progresión de la enfermedad, en no pacientes elegible para trasplante
El tratamiento con lenalidomida no debe iniciarse si el recuento absoluto de neutrófilos (Absoluto
Recuento de neutrófilos, ANC) es
Dosis recomendada
La dosis inicial recomendada de lenalidomida es de 25 mg por vía oral una vez al día en los días 1-21 de ciclos repetidos de 28 días. La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg por vía oral una vez al día en los días 1, 8, 15 y 22 de ciclos repetidos de 28 días. Los pacientes pueden continuar la terapia con lenalidomida y dexametasona hasta que se desarrolle la progresión de la enfermedad o la intolerancia.
La dosis puede continuarse o modificarse en función de los hallazgos clínicos y de laboratorio (ver sección 4.4). Para pacientes ≥ 75 años, la dosis inicial de dexametasona es de 20 mg / día los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de tratamiento de 28 días. La dosis recomendada de lenalidomida para pacientes con insuficiencia renal moderada es de 10 mg una vez al día.
Ajustes de dosis recomendados durante el tratamiento y al reanudarlo
Como se resume en las tablas siguientes, se recomiendan ajustes de dosis para el tratamiento de la trombocitopenia y neutropenia de Grado 3 o 4, o para el tratamiento de cualquier otra toxicidad de Grado 3 o 4 que se cree que está relacionada con la lenalidomida.
• Niveles de reducción de dosis
• Trombocitopenia
a Si se produce toxicidad limitante de la dosis (Toxicidad limitante de dosis, DLT)> El día 15 de un ciclo, la dosificación de lenalidomida se detendrá durante al menos el resto del ciclo actual de 28 días.
• Neutropenia
En caso de neutropenia, el médico debe considerar el uso de factores de crecimiento en el manejo del paciente.
Si la dosis de lenalidomida se ha reducido debido a DLT hematológica, la dosis de lenalidomida puede reintroducirse en el siguiente nivel de dosis más alto (hasta la dosis inicial), a discreción del médico tratante, si el tratamiento continuo con lenalidomida / dexametasona produjo una mejora de la médula ósea. función (ausencia de DLT durante al menos 2 ciclos consecutivos y RAN ≥ 1.500 / mcl, con recuento de plaquetas ≥ 100.000 / mcl, al inicio de un nuevo ciclo con la dosis actual).
Lenalidomida en combinación con melfalán y prednisona, seguida de monoterapia de mantenimiento, en pacientes no elegibles para trasplante
El tratamiento con lenalidomida no debe iniciarse si el RAN está
Dosis recomendada
La dosis inicial recomendada es lenalidomida 10 mg / día por vía oral en los días 1-21 de ciclos repetidos de 28 días hasta 9 ciclos, melfalán 0,18 mg / kg por vía oral los días 1-4 de ciclos repetidos de 28 días, prednisona 2 mg / kg por vía oral en los días 1-4 de ciclos repetidos de 28 días. Los pacientes que completen 9 ciclos o que no puedan completar la terapia combinada debido a intolerancia deben ser tratados con lenalidomida en monoterapia, 10 mg / día por vía oral, en los días 1-21 de ciclos repetidos.28 días hasta la progresión de la enfermedad. La dosis puede continuarse o modificarse en función de los hallazgos clínicos y de laboratorio (ver sección 4.4).
Ajustes de dosis recomendados durante el tratamiento y al reanudarlo
Como se resume en las tablas siguientes, se recomiendan ajustes de dosis para el tratamiento de la trombocitopenia o neutropenia de Grado 3 o 4, o para el tratamiento de cualquier otra toxicidad de Grado 3 o 4 que se considere relacionada con la lenalidomida.
• Niveles de reducción de dosis
Si la neutropenia es la única toxicidad en cualquier dosis, agregue factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y mantenga la dosis de lenalidomida..
• Trombocitopenia
• Neutropenia
a Si el sujeto no ha recibido terapia con G-CSF, inicie la terapia con G-CSF. El día 1 del siguiente ciclo, continúe con GCSF según sea necesario y mantenga la dosis de melfalán si la neutropenia fue la única DLT. De lo contrario, reduzca un nivel de dosis al comienzo del siguiente ciclo.
En caso de neutropenia, se debe considerar el uso de factores de crecimiento en el manejo del paciente.
Mieloma múltiple con al menos una terapia previa
Dosis recomendada
La dosis inicial recomendada es de 25 mg de lenalidomida por vía oral una vez al día en los días 1-21 de ciclos repetidos de 28 días. La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg por vía oral una vez al día los días 1-4, 9-12 y 17-20 de cada ciclo de 28 días durante los primeros 4 ciclos de terapia y 40 mg una vez al día a partir de entonces. cada 28 días.
La dosis puede continuarse o modificarse en función de los hallazgos clínicos y de laboratorio (ver sección 4.4). Los médicos deben evaluar cuidadosamente la dosis de dexametasona a utilizar, teniendo en cuenta la condición y el estado de la enfermedad del paciente.
El tratamiento con lenalidomida no debe iniciarse si el RAN es médula ósea por células plasmáticas, si el recuento de plaquetas es
Ajustes de dosis recomendados durante el tratamiento y al reanudarlo
Como se resume en las tablas siguientes, se recomiendan ajustes de dosis para el tratamiento de neutropenia o trombocitopenia de grado 3 o 4, o para el manejo de cualquier toxicidad de grado 3 o 4 que se considere relacionada con lenalidomida.
• Niveles de reducción de dosis
• Trombocitopenia
• Neutropenia
En caso de neutropenia, se debe considerar el uso de factores de crecimiento en el manejo del paciente.
Síndromes mielodisplásicos
El tratamiento con lenalidomida no debe iniciarse si el RAN está
Dosis recomendada
La dosis inicial recomendada es de 10 mg de lenalidomida por vía oral una vez al día en los días 1-21 de ciclos repetidos de 28 días. La dosis puede continuarse o modificarse en función de los hallazgos clínicos y de laboratorio (ver sección 4.4).
Ajustes de dosis recomendados durante el tratamiento y al reanudarlo
Como se resume en las tablas siguientes, se recomiendan ajustes de dosis para el tratamiento de neutropenia o trombocitopenia de grado 3 o 4, o para el manejo de cualquier toxicidad de grado 3 o 4 que se considere relacionada con lenalidomida.
• Niveles de reducción de dosis
Para pacientes que comienzan con una dosis de 10 mg y experimentan trombocitopenia o neutropenia:
• Trombocitopenia
• Neutropenia
Suspensión de lenalidomida
Los pacientes que no tengan al menos una respuesta eritroide leve dentro de los 4 meses posteriores al inicio del tratamiento, demostrada por una reducción de al menos un 50% en los requisitos de transfusión o, si no reciben transfusiones, por un aumento de 1 g / dl en la hemoglobina, deben suspender la lenalidomida. tratamiento.
Linfoma de células del manto
Dosis recomendada
La dosis inicial recomendada es de 25 mg de lenalidomida por vía oral una vez al día en los días 1-21 de ciclos repetidos de 28 días.
El ensayo se continúa o modifica en función de los hallazgos clínicos y de laboratorio (ver sección 4.4).
Ajustes de dosis recomendados durante el tratamiento y al reanudarlo
Como se resume en las tablas siguientes, se recomiendan ajustes de dosis para el tratamiento de la neutropenia o trombocitopenia de Grado 3 o 4, o para el tratamiento de cualquier toxicidad de Grado 3 o 4 que se considere relacionada con lenalidomida.
• Niveles de reducción de dosis
1 - En países donde está disponible la cápsula de 2,5 mg.
• Trombocitopenia
• Neutropenia
• Reacción de exacerbación del tumor
El tratamiento con lenalidomida puede continuarse en pacientes con Reacción de exacerbación tumoral, Indemnización por despido de grado 1 o 2, sin interrupción o modificación, a discreción del médico. En pacientes con TFR de Grado 3 o 4, se debe suspender el tratamiento con lenalidomida hasta que la TFR se reduzca a ≤ Grado 1; Para el manejo de los síntomas, los pacientes pueden ser tratados de acuerdo con las pautas de TFR de grado 1 y 2 (ver sección 4.4).
Todos los pacientes
Para otros efectos tóxicos de Grado 3 o 4 que se cree que están relacionados con la lenalidomida, el tratamiento debe suspenderse y reanudarse con la siguiente dosis más baja solo cuando la toxicidad haya disminuido a ≤ Grado 2 a criterio del médico.
Se debe considerar la suspensión o suspensión de lenalidomida en caso de erupción cutánea de grado 2 o 3. El tratamiento con lenalidomida debe suspenderse en caso de angioedema, erupción de grado 4, erupción exfoliativa o ampollosa, o si se sospecha de Stevens-Johnson (SSJ) o epidérmica tóxica. necrólisis (NET), y no debe reanudarse después de la interrupción debido a estas reacciones.
Poblaciones especiales
Población pediátrica
Revlimid no debe utilizarse en niños y adolescentes desde el nacimiento hasta los 18 años debido a problemas de seguridad (ver sección 4.4).
Pacientes de edad avanzada
Los datos farmacocinéticos actualmente disponibles se describen en la sección 5.2. La lenalidomida se ha utilizado en ensayos clínicos en pacientes con mieloma múltiple hasta los 91 años, en pacientes con síndromes mielodisplásicos hasta los 95 años y en pacientes con linfoma de células del manto hasta los 88 años (ver sección 5.1).
En pacientes con mieloma múltiple de diagnóstico reciente de 75 años de edad y mayores tratados con lenalidomida, hubo una mayor incidencia de reacciones adversas graves y reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento (ver sección 4.4). ser evaluado cuidadosamente antes de considerar el tratamiento (ver sección 4.4).
• Mieloma múltiple recién diagnosticado
Para pacientes mayores de 75 años tratados con lenalidomida en combinación con dexametasona, la dosis inicial de dexametasona es de 20 mg / día los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de tratamiento de 28 días.
No se proponen ajustes de dosis para pacientes mayores de 75 años tratados con lenalidomida en combinación con melfalán y prednisona.
En ensayos clínicos de mieloma múltiple recién diagnosticado en pacientes no aptos para trasplante, la terapia combinada de lenalidomida fue menos tolerada en pacientes mayores de 75 años que en la población más joven. Entre estos pacientes, el porcentaje que interrumpió el tratamiento debido a intolerancia (reacciones adversas de grado 3 o 4 y reacciones adversas graves) fue mayor que en los pacientes de edad avanzada.
• Mieloma múltiple tratado previamente con al menos una terapia
El porcentaje de pacientes con mieloma múltiple de 65 años o más no fue significativamente diferente entre los grupos de lenalidomida / dexametasona y placebo / dexametasona. En general, no se observaron diferencias en seguridad y eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes, aunque no se puede descartar una mayor predisposición de los pacientes mayores.
• Síndromes mielodisplásicos
Para los pacientes con síndromes mielodisplásicos tratados con lenalidomida, no se observaron diferencias generales en la seguridad y eficacia entre los pacientes mayores de 65 años y los pacientes más jóvenes.
• Linfoma de células del manto
Para los pacientes con linfoma de células del manto tratados con lenalidomida, no se observaron diferencias generales en la seguridad y eficacia entre los pacientes de 65 años o más y los pacientes menores de 65 años.
Dado que es más probable que los pacientes de edad avanzada tengan la función renal alterada, se debe tener especial cuidado en la selección de la dosis y se debe realizar un control de la función renal como medida de precaución.
Pacientes con insuficiencia renal
La lenalidomida se excreta sustancialmente a través de los riñones; en pacientes con grados más altos de insuficiencia renal, la tolerabilidad del tratamiento puede verse alterada (ver sección 4.4). Se debe tener especial cuidado al elegir la dosis y es aconsejable el control de la función renal.
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve y mieloma múltiple, síndromes mielodisplásicos o linfoma de células del manto. En pacientes con insuficiencia renal moderada o grave o enfermedad renal en etapa terminal, al inicio del tratamiento y durante su duración, se recomiendan los siguientes ajustes de dosis. No hay experiencia en ensayos clínicos de fase III en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD ) (Diálisis CLcr).
• Mieloma múltiple
1 La dosis puede aumentarse a 15 mg una vez al día después de 2 ciclos si el paciente no responde al tratamiento pero tolera el medicamento.
2 En países donde está disponible la cápsula de 7,5 mg.
• Síndromes mielodisplásicos
* Niveles de reducción de dosis recomendados durante el tratamiento y al reanudarlo, para controlar la neutropenia o trombocitopenia de grado 3 o 4, u otra toxicidad de grado 3 o 4 que se considere relacionada con la lenalidomida, como se describió anteriormente.
• Linfoma de células del manto
1 La dosis puede aumentarse a 15 mg una vez al día después de 2 ciclos si el paciente no responde al tratamiento pero tolera el medicamento.
2 En países donde está disponible la cápsula de 7,5 mg.
Tras el inicio de la terapia con lenalidomida, la modificación de la dosis de lenalidomida en pacientes con insuficiencia renal debe basarse en la tolerabilidad del tratamiento para el paciente individual, como se describe anteriormente.
Pacientes con insuficiencia hepática
La lenalidomida no se ha estudiado formalmente en pacientes con insuficiencia hepática y no existen recomendaciones posológicas específicas.
Método de administración
Uso oral.
Las cápsulas de Revlimid deben tomarse en los días designados, aproximadamente a la misma hora. Las cápsulas no deben abrirse, romperse ni masticarse. Las cápsulas deben tragarse enteras, preferiblemente con agua, con o sin comida. El paciente puede tomar la dosis olvidada si han transcurrido menos de 12 horas desde la hora programada para tomarla. Si, por el contrario, han pasado más de 12 horas, el paciente no debe tomar la dosis olvidada, sino esperar a la dosis habitual. hora del día siguiente para tomar la siguiente dosis.
Se recomienda aplicar presión en un solo lado de la cápsula para sacarla del blíster, reduciendo así el riesgo de deformarla o romperla.
04.3 Contraindicaciones -
• Hipersensibilidad al principio activo oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Mujeres embarazadas.
• Mujeres en edad fértil, a menos que se cumplan todas las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas -
Precauciones en caso de embarazo
La lenalidomida está relacionada estructuralmente con la talidomida, un principio activo con efecto teratogénico conocido en humanos, que causa defectos congénitos graves que ponen en peligro la vida. Malformaciones inducidas por lenalidomida en monos similares a las descritas para la talidomida (ver secciones 4.6 y 5.3). Un efecto teratogénico de lenalidomida se espera en humanos durante el embarazo.
Todas las pacientes deben cumplir las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo, a menos que exista evidencia firme de que la paciente no puede concebir.
Criterios para establecer que una mujer no está en edad fértil
Una paciente o la pareja de un paciente masculino se considera capaz de concebir a menos que cumpla al menos uno de los siguientes criterios:
• Edad ≥ 50 años y amenorrea natural * durante ≥ 1 año
• Insuficiencia ovárica prematura confirmada por un ginecólogo
• Histerectomía o salpingooforectomía bilateral previa
• Genotipo XY, síndrome de Turner, agenesia uterina.
* La amenorrea después de la terapia contra el cáncer o durante la lactancia no descarta la fertilidad potencial.
Orientación
La lenalidomida está contraindicada para mujeres en edad fértil a menos que se cumplan todas las condiciones siguientes:
• El paciente es consciente de que se espera un riesgo teratogénico para el feto.
• La paciente es consciente de la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces, sin interrupción, 4 semanas antes de iniciar el tratamiento, durante todo el tratamiento y hasta 4 semanas después de finalizar el tratamiento.
• Incluso en presencia de amenorrea, una paciente en edad fértil debe seguir todas las recomendaciones para una anticoncepción eficaz.
• La paciente debe poder cumplir con medidas anticonceptivas eficaces
• La paciente está informada y consciente de las posibles consecuencias del embarazo y la necesidad de buscar atención médica inmediata si existe riesgo de embarazo.
• La paciente es consciente de la necesidad de iniciar el tratamiento tan pronto como se dispense lenalidomida después de una prueba de embarazo negativa.
• La paciente es consciente de la necesidad y acepta someterse a pruebas de embarazo cada 4 semanas, excepto en casos de esterilización confirmada mediante ligadura de trompas.
• La paciente reconoce que es consciente de los riesgos y las precauciones necesarias asociadas con el uso de lenalidomida.
Para los pacientes masculinos que toman lenalidomida, los estudios farmacocinéticos han demostrado que, durante el tratamiento, la lenalidomida está presente en niveles extremadamente bajos en el semen y es indetectable en el semen de sujetos sanos 3 días después de suspender la sustancia (ver párrafo 5.2). Como precaución, todos los pacientes varones que toman lenalidomida deben cumplir las siguientes condiciones:
• Tenga en cuenta el riesgo teratogénico esperado en caso de actividad sexual con una mujer embarazada o en edad fértil.
• Tenga en cuenta la necesidad de usar condones en caso de actividad sexual con una mujer embarazada o potencialmente fértil que no use un método anticonceptivo eficaz (incluso si el hombre se ha sometido a una vasectomía) durante el tratamiento y durante 1 semana después de la suspensión de la dosis y / o el tratamiento. discontinuación.
• Tenga en cuenta que si la pareja se queda embarazada mientras la paciente está tomando Revlimid o poco después de suspender el tratamiento con Revlimid, debe informar al médico de inmediato y derivar a la pareja a un especialista o teratólogo que pueda evaluar la situación y dar su opinión.
En el caso de mujeres en edad fértil, el médico debe asegurarse de que:
• La paciente cumple con los requisitos del Programa de Prevención de Embarazo, incluida la confirmación de que tiene un nivel adecuado de comprensión
• El paciente ha aceptado las condiciones mencionadas anteriormente.
Anticoncepción
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante las 4 semanas previas a la terapia, durante la terapia y hasta 4 semanas después de la terapia con lenalidomida, y también en caso de interrupción de la dosis, a menos que la paciente se comprometa a observar una "abstinencia absoluta y continua, mes confirmado Si aún no se ha iniciado una terapia anticonceptiva eficaz, se debe derivar a la paciente a un médico especialista para establecer un método anticonceptivo eficaz.
A continuación se muestran ejemplos de métodos anticonceptivos que se consideran adecuados:
• Planta
• Sistema intrauterino liberador de levonorgestrel (SIU)
• Depósito de acetato de medroxiprogesterona
• Esterilización de trompas
• Relaciones sexuales únicamente con una pareja masculina vasectomizada; La vasectomía debe ser confirmada por dos análisis de semen negativos.
• Pastillas de progestina sola para inhibir la ovulación (p. Ej., Desogestrel)
Debido al mayor riesgo de tromboembolismo venoso en pacientes con mieloma múltiple que toman lenalidomida en regímenes combinados, y en menor grado en pacientes con síndromes mielodisplásicos y linfoma de células del manto que toman lenalidomida sola, no se recomienda el uso de anticonceptivos orales. De tipo combinado (ver también sección 4.5). Si la paciente está tomando actualmente un anticonceptivo oral combinado, debe reemplazar el método anticonceptivo por uno de los anteriores. El riesgo de tromboembolismo venoso permanece durante 4-6 semanas después de la interrupción del anticonceptivo oral combinado. La eficacia de los esteroides anticonceptivos puede verse reducida durante el tratamiento concomitante con dexametasona (ver sección 4.5).
Los implantes y sistemas intrauterinos liberadores de levonorgestrel se asocian con un mayor riesgo de infección tras la inserción, así como con sangrado vaginal irregular, por lo que se debe considerar la profilaxis antibiótica, especialmente en pacientes con neutropenia.
Los dispositivos intrauterinos que liberan cobre generalmente no se recomiendan debido al riesgo potencial de infección desde el momento de la inserción y debido a la pérdida de sangre menstrual, que puede afectar negativamente a las pacientes con neutropenia o trombocitopenia.
Prueba de embarazo
De acuerdo con la práctica local, en pacientes en edad fértil, las pruebas de embarazo con una sensibilidad mínima de 25 mUI / ml deben realizarse bajo supervisión médica, como se describe a continuación. Esta obligación también es válida para pacientes en edad fértil que practican la abstinencia absoluta y continua. Idealmente, la prueba de embarazo, la prescripción y la dispensación del medicamento deben realizarse el mismo día. La lenalidomida debe administrarse a pacientes en edad fértil dentro de los 7 días posteriores a la fecha de prescripción.
Antes de iniciar el tratamiento
Una vez que la paciente ha estado utilizando un método anticonceptivo eficaz durante al menos 4 semanas, se debe realizar una prueba de embarazo supervisada por un médico durante la consulta en la que se prescribe lenalidomida, o en los 3 días previos a la visita al médico. La prueba debe garantizar que la paciente no esté embarazada antes de iniciar el tratamiento con lenalidomida.
Seguimiento y finalización del tratamiento
Se debe repetir una prueba de embarazo supervisada por un médico cada 4 semanas, incluso 4 semanas después del final del tratamiento, excepto en los casos de esterilización tubárica confirmada. Estas pruebas de embarazo deben realizarse el mismo día que la prescripción del médico o en los 3 días anteriores a la visita al médico.
Pacientes masculinos
Durante el tratamiento, la lenalidomida está presente en niveles extremadamente bajos en el semen y es indetectable en el semen de sujetos sanos 3 días después de la interrupción del fármaco (ver sección 5.2). Como precaución y teniendo en cuenta poblaciones especiales de pacientes con un tiempo de eliminación prolongado, como los pacientes con insuficiencia renal, todos los pacientes varones que toman lenalidomida deben utilizar preservativos durante todo el tratamiento, mientras se interrumpe el tratamiento y hasta una semana después de interrumpirlo. terapia, si su pareja está embarazada o en edad fértil y no está usando un método anticonceptivo eficaz (incluso si el hombre se ha sometido a una vasectomía).
Precauciones de uso adicionales
Se debe indicar a los pacientes que nunca deben administrar este medicamento a otras personas y que devuelvan las cápsulas no utilizadas al farmacéutico al final del tratamiento.
Los pacientes no deben donar sangre durante el tratamiento con lenalidomida y durante al menos una semana después de suspender el tratamiento.
Restricciones de material educativo, prescripción y dispensación
Para ayudar a los pacientes a evitar la exposición fetal a lenalidomida, el titular de la autorización de comercialización proporcionará materiales educativos al personal médico para reforzar las advertencias sobre la teratogenicidad esperada de lenalidomida, asesorar sobre la anticoncepción antes de iniciar el tratamiento y proporcionar orientación sobre la necesidad de una prueba de embarazo. . El médico debe informar a los pacientes masculinos y femeninos sobre el riesgo teratogénico y las estrictas medidas de prevención del embarazo, tal como se especifica en el Programa de Prevención del Embarazo, y proporcionar a las pacientes el folleto educativo, tarjeta de paciente y / o instrumento equivalente adecuado, en cumplimiento de las medidas implementadas en a nivel nacional. Se ha implementado un sistema nacional de control de distribución en colaboración con cada Autoridad Nacional Competente. Este sistema prevé el uso de una tarjeta de paciente y / o instrumento equivalente, para el control de la prescripción y dispensación, y la recopilación de datos detallados relacionados con la indicación, con el fin de controlar cuidadosamente el uso sin marca del medicamento dentro del territorio nacional. Idealmente, la prueba de embarazo, la prescripción y la dispensación del medicamento deben realizarse el mismo día. La lenalidomida debe ser administrada a pacientes en edad fértil dentro de los 7 días siguientes a la fecha de prescripción. y después del "resultado negativo de la prueba de embarazo realizada bajo supervisión médica".
Advertencias y precauciones de uso especiales adicionales
Desordenes cardiovasculares
Infarto de miocardio
Se han observado casos de infarto de miocardio en pacientes que recibieron lenalidomida, particularmente en aquellos con factores de riesgo conocidos, y dentro de los primeros 12 meses cuando se administró en combinación con dexametasona. Los pacientes con factores de riesgo conocidos, incluidos aquellos con trombosis previa, deben ser monitoreados de cerca y deben tomarse medidas para intentar minimizar todos los factores de riesgo modificables (por ejemplo, tabaquismo, hipertensión e hiperlipidemia).
Eventos tromboembólicos venosos y arteriales
En pacientes con mieloma múltiple, la combinación de lenalidomida y dexametasona se asocia con un mayor riesgo de tromboembolismo venoso (principalmente trombosis venosa profunda y embolia pulmonar) y tromboembolismo arterial (principalmente infarto de miocardio y evento cerebrovascular). grado con lenalidomida en combinación con melfalán y prednisona en mieloma múltiple recién diagnosticado y como monoterapia en síndromes mielodisplásicos Ver secciones 4.5 y 4.8.
En pacientes con síndromes mielodisplásicos y linfoma de células del manto, el tratamiento con lenalidomida sola también se ha asociado con un riesgo de tromboembolismo venoso (principalmente trombosis venosa profunda y embolia pulmonar), pero en menor medida que en pacientes con mieloma múltiple; ver secciones 4.5 y 4.8.
Por lo tanto, los pacientes con factores de riesgo conocidos de tromboembolismo, incluida una trombosis previa, deben ser monitoreados de cerca. Se deben tomar medidas para intentar minimizar todos los factores de riesgo modificables (por ejemplo, tabaquismo, hipertensión e hiperlipidemia). En estos pacientes, la administración concomitante de agentes eritropoyéticos o una historia previa de eventos tromboembólicos también puede aumentar el riesgo de trombosis. Por lo tanto, se recomienda, en pacientes con mieloma múltiple que toman lenalidomida y dexametasona, que los agentes eritropoyéticos u otros agentes que puedan aumentar el riesgo de trombosis, como p. Ej. Terapia de reemplazamiento de hormonas. Si la concentración de hemoglobina aumenta por encima de 12 g / dl, se debe suspender el uso de agentes eritropoyéticos.
Los pacientes y los médicos deben ser conscientes de la necesidad de prestar atención a los signos y síntomas del tromboembolismo. Los pacientes deben buscar atención médica si se presentan síntomas como dificultad para respirar, dolor en el pecho, hinchazón de las extremidades inferiores o superiores. Con fines profilácticos, se debe recomendar la ingesta de fármacos antitrombóticos, especialmente en pacientes con factores de riesgo trombóticos adicionales. La decisión de adoptar medidas antitrombóticas profilácticas debe tomarse después de una cuidadosa consideración de los factores de riesgo para cada paciente individual.
Si el paciente experimenta algún evento tromboembólico, se debe suspender el tratamiento e iniciar la terapia anticoagulante estándar. Una vez que el paciente se ha estabilizado con la anticoagulación y se han resuelto todas las complicaciones del episodio tromboembólico, se puede reanudar el tratamiento con lenalidomida a la dosis original después de una evaluación beneficio-riesgo. El paciente debe continuar el tratamiento anticoagulante durante el tratamiento con lenalidomida.
Neutropenia y trombocitopenia.
Las principales toxicidades limitantes de la dosis de lenalidomida incluyen neutropenia y trombocitopenia. Con el fin de controlar la posible aparición de citopenia, se debe realizar un recuento sanguíneo completo, incluido el recuento de glóbulos blancos, incluido el recuento diferencial, el recuento de plaquetas, la hemoglobina y el hematocrito, al inicio del estudio, una vez a la semana, durante las primeras 8 semanas de tratamiento con. lenalidomida, y una vez al mes a partir de entonces.En pacientes con linfoma de células del manto, el programa de control debe ser cada 2 semanas en los ciclos 3 y 4 y al comienzo de cada ciclo a partir de entonces. Puede ser necesaria una reducción de la dosis (ver sección 4.2). En caso de neutropenia, el médico debe considerar el uso de factores de crecimiento en el manejo del paciente. Se debe advertir a los pacientes que notifiquen los episodios febriles de inmediato. Se recomienda precaución en la administración concomitante de lenalidomida con otros agentes mielosupresores.
• Mieloma múltiple recién diagnosticado en pacientes tratados con lenalidomida en combinación con dosis bajas de dexametasona
Se observó neutropenia de grado 4 en menor grado en los brazos de lenalidomida en combinación con dosis bajas de dexametasona en comparación con el brazo de comparación (8,5% en Rd [tratamiento continuo] y Rd18 [tratamiento durante 18 ciclos de cuatro semanas], en comparación con 15 % en el grupo de melfalán / prednisona / talidomida, ver sección 4.8). Los episodios de neutropenia febril de grado 4 fueron consistentes con el grupo de comparación (0,6% en pacientes tratados con lenalidomida / dexametasona Rd y Rd18, en comparación con 0,7% en pacientes del grupo de melfalán / prednisona / talidomida, ver sección 4.8). Se debe advertir a los pacientes que notifiquen los episodios febriles inmediatamente y puede ser necesario reducir la dosis (ver sección 4.2).
Se observó trombocitopenia de grado 3 o 4 en menor grado en los brazos Rd y Rd18 que en el brazo comparador (8,1% frente a 11,1%, respectivamente). Los pacientes y los médicos deben observar los signos y síntomas de hemorragia, incluidas petequias y epistaxis, especialmente en pacientes sometidos a un tratamiento concomitante que podría inducir hemorragia (ver sección 4.8, Trastornos hemorrágicos).
• Mieloma múltiple recién diagnosticado en pacientes tratados con lenalidomida en combinación con melfalán y prednisona
En estudios clínicos en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado, la combinación de lenalidomida con melfalán y prednisona se asocia con una mayor incidencia de neutropenia de grado 4 (34,1% en pacientes del grupo de melfalán, prednisona y lenalidomida seguida de lenalidomida [MPR + R] y melfalán, prednisona y lenalidomida seguidos de placebo [MPR + p], en comparación con el 7,8% de los pacientes tratados con MPp + p; ver sección 4.8). No se observaron con frecuencia episodios de neutropenia febril de grado 4 (1,7% en pacientes tratados con MPR + R / MPR + p, en comparación con el 0,0% en pacientes tratados con MPp + p; ver sección 4.8).
En pacientes con mieloma múltiple, la combinación de lenalidomida con melfalán y prednisona se asocia con una mayor incidencia de trombocitopenia de grado 3 y grado 4 (40,4% en pacientes tratados con MMR + R / MMR + p, en comparación con 13,7% en pacientes tratados con MPp + p; ver sección 4.8) Los pacientes y los médicos deben estar alerta a los signos y síntomas de hemorragia, incluidas petequias y epistaxis, especialmente en pacientes tratados concomitantemente con medicamentos que aumentan la predisposición a hemorragias (ver sección 4.8, Trastornos hemorrágicos).
• Mieloma múltiple con al menos una terapia previa
En pacientes con mieloma múltiple que reciben al menos un tratamiento previo, la combinación de lenalidomida y dexametasona se asocia con una mayor incidencia de neutropenia de grado 4 (5,1% de los pacientes tratados con lenalidomida / dexametasona en comparación con 0,6% de los pacientes tratados con placebo / dexametasona; Los episodios de neutropenia febril grado 4 se observaron con poca frecuencia (en el 0,6% de los pacientes tratados con lenalidomida / dexametasona en comparación con el 0,0% de los pacientes tratados con placebo / dexametasona; ver sección 4.8) Se debe advertir a los pacientes que notifiquen inmediatamente los episodios febriles. Puede ser necesaria una reducción de la dosis (ver sección 4.2) En caso de neutropenia, los médicos deben considerar el uso de factores de crecimiento en el tratamiento del paciente.
En pacientes con mieloma múltiple, la combinación de lenalidomida y dexametasona se asocia con una mayor incidencia de trombocitopenia de grado 3 y 4 (9,9% y 1,4%, respectivamente, la mayor incidencia de trombocitopenia de grado 3). 3 y Grado 4 (9,9%). y el 1,4% de los pacientes tratados con lenalidomida / dexametasona respectivamente en comparación con el 2,3% y el 0,0% de los pacientes tratados con placebo / dexametasona; ver sección 4.8) Los pacientes y los médicos deben monitorizar los signos y síntomas de hemorragia, incluidas petequias y epistaxis, especialmente en pacientes. tratados concomitantemente con medicamentos que pueden inducir hemorragias (ver sección 4.8, Trastornos hemorrágicos).
• Síndromes mielodisplásicos
En pacientes con síndromes mielodisplásicos, el tratamiento con lenalidomida se asocia con una mayor incidencia de neutropenia y trombocitopenia de grado 3 y 4 que en pacientes tratados con placebo (ver sección 4.8).
• Linfoma de células del manto
En pacientes con linfoma de células del manto, el tratamiento con lenalidomida se asocia con una mayor incidencia de neutropenia de grado 3 y 4 que en los pacientes del grupo de control (ver sección 4.8).
Infección con o sin neutropenia.
Los pacientes con mieloma múltiple son propensos a desarrollar infecciones, incluida la neumonía. Se observó una mayor tasa de infecciones durante el tratamiento con lenalidomida en combinación con dexametasona que con MPT. Las infecciones de grado ≥ 3 se produjeron en el contexto de neutropenia en menos de un tercio de los pacientes. Los pacientes con factores de riesgo conocidos de infecciones deben ser monitoreados de cerca. Se debe advertir a todos los pacientes que consulten a su médico inmediatamente ante el primer signo de infección (por ejemplo, tos, fiebre, etc.), para permitir una intervención rápida para reducir la gravedad.
Insuficiencia renal
La lenalidomida se excreta sustancialmente a través de los riñones. Por tanto, en pacientes con insuficiencia renal se debe tener especial cuidado en la elección de la dosis y es aconsejable monitorizar la función renal (ver sección 4.2).
Trastornos de la glándula tiroides.
Se han observado casos de hipotiroidismo e hipertiroidismo. Antes de iniciar el tratamiento, se recomienda un control óptimo de las comorbilidades que afectan la función tiroidea. Se recomienda controlar la función tiroidea al inicio del estudio y durante el tratamiento.
Neuropatía periférica
La lenalidomida está relacionada estructuralmente con la talidomida, que se sabe que causa neuropatía periférica grave. No se observó un aumento de la neuropatía periférica con el uso prolongado de lenalidomida para el tratamiento del mieloma múltiple recién diagnosticado.
Reacción de exacerbación tumoral y síndrome de lisis tumoral
Dado que la lenalidomida exhibe actividad antineoplásica, las complicaciones del síndrome de lisis tumoral (Síndrome de lisis tumoral, TLS). TLS y el Reacción de exacerbación tumoral (TFR) se observaron con frecuencia en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) y se observaron con poca frecuencia en pacientes con linfomas tratados con lenalidomida. Se han notificado casos de SLT con desenlace fatal durante el tratamiento con lenalidomida. Los pacientes con riesgo de TLS y TFR son aquellos con una alta carga tumoral antes del tratamiento. Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento con lenalidomida en estos pacientes. Se recomienda que estos pacientes sean monitoreados cuidadosamente, especialmente durante el primer ciclo o el aumento de la dosis, y que se tomen las precauciones adecuadas. Se han notificado casos raros de SLT en pacientes con MM tratados con lenalidomida, mientras que no se han notificado casos en pacientes con MDS tratado con lenalidomida.
Masa tumoral
• Linfoma de células del manto
No se recomienda la lenalidomida para el tratamiento de pacientes con una gran carga tumoral si existen opciones de tratamiento alternativas.
Muerte temprana
En el estudio MCL-002 hubo un aumento evidente general en las muertes tempranas (dentro de las 20 semanas). Los pacientes con una alta carga tumoral inicial tienen un mayor riesgo de muerte prematura: hubo 16/81 (20%) muertes tempranas en el grupo de lenalidomida y 2/28 (7%) muertes tempranas en el grupo de control. A las 52 semanas, las cifras correspondientes fueron 32/81 (40%) y 6/28 (21%) (ver sección 5.1).
Eventos adversos
En el estudio MCL-002 durante el ciclo de tratamiento 1, 11/81 (14%) pacientes con alta carga tumoral se retiraron del tratamiento con lenalidomida, en comparación con 1/28 (4%) en el grupo de control. El motivo principal para interrumpir el tratamiento en pacientes con una gran carga tumoral durante el ciclo de tratamiento 1 en el grupo de lenalidomida se debió a los eventos adversos, 7/11 (64%).
Por tanto, los pacientes con una gran carga tumoral deben ser monitorizados cuidadosamente para detectar reacciones adversas (ver sección 4.8), incluyendo cualquier signo de Reacción de exacerbación tumoral (TFR). Para ajustes de dosis en caso de TFR, ver sección 4.2.
Una masa tumoral elevada se definió como al menos una lesión ≥ 5 cm de diámetro o 3 lesiones ≥ 3 cm.
Reacción de exacerbación tumoral
• Linfoma de células del manto
Se recomienda un seguimiento y una evaluación cuidadosos de la TGF. Pacientes con MIPI elevado (Índice de pronóstico internacional del linfoma de células de Mantel) en el momento del diagnóstico o la enfermedad caracterizada por grandes masas tumorales (al menos una lesión que tiene ≥ 7 cm en el diámetro más largo) al inicio del estudio puede tener riesgo de TFR. Allí Reacción de exacerbación tumoral puede simular la progresión de la enfermedad (EP). Los pacientes de los estudios MCL-002 y MCL-001 que experimentaron TFR de grado 1 y 2 fueron tratados con corticosteroides, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y / o analgésicos narcóticos para el tratamiento de los síntomas de TFR. La decisión de adoptar medidas terapéuticas para la TFR debe tomarse después de una "evaluación clínica cuidadosa del paciente individual (ver sección 4.2).
Reacciones alérgicas
Se han notificado casos de reacciones alérgicas / de hipersensibilidad en pacientes tratados con lenalidomida (ver sección 4.8). Se recomienda monitorear cuidadosamente a los pacientes que hayan tenido reacciones alérgicas previas a la talidomida, ya que en la literatura se ha informado una posible reacción cruzada entre lenalidomida y talidomida.
Reacciones cutáneas graves
Se han informado casos de SSJ y NET. El tratamiento con lenalidomida debe interrumpirse en caso de erupción exfoliativa o ampollosa, o si se sospecha SSJ o NET, y no debe reanudarse después de la interrupción debido a estas reacciones. Se debe considerar la interrupción o suspensión de lenalidomida para otras formas de reacciones cutáneas dependiendo de su gravedad.Los pacientes con antecedentes de erupción cutánea grave asociada con el tratamiento con talidomida no deben recibir lenalidomida.
Intolerancia a la lactosa
Las cápsulas de Revlimid contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Cápsulas no utilizadas
Se debe advertir a los pacientes que nunca administren este medicamento a otras personas y que devuelvan al farmacéutico las cápsulas no utilizadas al final del tratamiento.
Segundos tumores primarios
Un aumento de segundos tumores primarios (Segunda Primaria Malignidad, SPM) en pacientes con mieloma tratados previamente con lenalidomida / dexametasona (3,98 por 100 personas-año) versus controles (1,38 por 100 personas-años). Los SPM no invasivos consisten en carcinomas de células basales o de células escamosas.
La mayoría de las MPE invasivas eran tumores sólidos.
En estudios clínicos en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticados que no eran aptos para trasplante, se observó un aumento de 4,9 veces en la tasa de incidencia de síndrome premenstrual hematológico (casos de LMA, SMD) en pacientes tratados con lenalidomida en combinación con melfalán y prednisona hasta progresión (1,75 por ciento). 100 personas-año), en comparación con melfalán en combinación con prednisona (0,36 por 100 por persona-años).
Se observó un aumento de 2,12 veces en la tasa de incidencia de SPM sólido en pacientes tratados con lenalidomida (9 ciclos) en combinación con melfalán y prednisona (1,57 por 100 personas-año), en comparación con melfalán en combinación con prednisona (0,74 por 100 por ciento). años-persona).
En pacientes tratados con lenalidomida en combinación con dexametasona hasta la progresión o durante 18 meses, la tasa de incidencia de SPM hematológico (0,16 por 100 personas-año) no aumentó en comparación con la talidomida en combinación con melfalán y prednisona (0,79 por 100 personas-año). .
Se observó un aumento de 1,3 veces en la tasa de incidencia de SPM sólido en pacientes tratados con lenalidomida en combinación con dexametasona hasta la progresión o durante 18 meses (1,58 por 100 personas-año) en comparación con la talidomida en combinación con melfalán y prednisona (1,19 por 100 años-persona).
En ensayos clínicos en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticados elegibles para trasplante, se ha observado una mayor tasa de incidencia de síndrome premenstrual hematológico en pacientes tratados con lenalidomida inmediatamente después de dosis altas de melfalán y trasplante autólogo de células madre (Trasplante autólogo de células madre, ASCT), en comparación con los pacientes tratados con placebo (1,27 a 1,56 y 0,46 a 0,53 por 100 personas-año, respectivamente). Los casos de tumores malignos de células B (incluido el linfoma de Hodgkin) observados en los ensayos clínicos se produjeron en pacientes tratados con lenalidomida en el contexto posterior al TACM.
Se debe considerar el riesgo de síndrome premenstrual hematológico antes de iniciar el tratamiento con Revlimid en combinación con melfalán o en el período inmediatamente posterior a dosis altas de melfalán y ASCT. Los médicos deben evaluar cuidadosamente a los pacientes antes y durante el tratamiento, utilizando pruebas de detección de cáncer estándar para el síndrome premenstrual e instituir el tratamiento según las indicaciones.
Progresión a leucemia mieloide aguda (LMA) en el síndrome mielodisplásico (MDS) en riesgo bajo o intermedio-1
• Cariotipo
Las variables basales que incluyen anomalías citogenéticas complejas se asocian con la progresión a LMA en sujetos dependientes de transfusiones con anomalía aislada de la deleción 5q. En un análisis combinado de dos estudios clínicos realizados con Revlimid en SMD de riesgo bajo o intermedio 1, los sujetos con anomalías citogenéticas complejas tenían el riesgo acumulativo más alto de progresión a LMA estimado en 2 años (38,6%). Tasa de progresión estimada a 2 años a LMA en pacientes con anomalía aislada en la deleción 5q fue del 13,8%, en comparación con el 17,3% de los pacientes con anomalía aislada en la deleción 5q y una "anomalía citogenética adicional".
En consecuencia, se desconoce la relación beneficio / riesgo de Revlimid cuando el SMD se asocia con anomalías aisladas de la deleción 5q y anomalías citogenéticas complejas.
• Estado TP53
Una mutación TP53 está presente en 20-25% de los pacientes con SMD con anomalía de deleción aislada 5q de bajo riesgo y se asocia con un mayor riesgo de progresión a AML. En un "análisis post-hoc de un estudio clínico (MDS-004) realizado con Revlimid en MDS de riesgo bajo o intermedio-1, la tasa estimada de progresión de 2 años a LMA fue del 27,5% en pacientes con IHC-p53 positivo (1 % de corte de tinción nuclear fuerte, utilizando la evaluación inmunohistoquímica de la proteína p53 como sustituto del estado de mutación TP53) y 3,6% en pacientes con IHC-p53 negativo (p = 0,0038) (ver sección 4.8).
Progresión a otras neoplasias en el linfoma de células del manto
En el linfoma de células del manto, la LMA, los tumores malignos de células B y el cáncer de piel no melanoma (NMSC) son riesgos potenciales.
Trastornos del hígado
Se han observado casos de insuficiencia hepática, incluso con desenlace fatal, en pacientes tratados con lenalidomida en terapia combinada: insuficiencia hepática aguda, hepatitis tóxica, hepatitis citolítica, hepatitis colestásica y hepatitis mixta citolítica / colestásica. Los mecanismos de hepatotoxicidad grave inducida por fármacos siguen siendo desconocidos aunque, en algunos casos, los factores de riesgo pueden ser enfermedad hepática viral preexistente, enzimas hepáticas basales elevadas y posiblemente tratamiento con antibióticos.
Se observaron con frecuencia anomalías en las pruebas de función hepática y, en general, fueron asintomáticas y reversibles al interrumpir el tratamiento. Una vez que los parámetros han vuelto a los valores iniciales, se puede considerar la reanudación del tratamiento con una dosis más baja.
La lenalidomida se excreta por vía renal. Es importante ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal para evitar alcanzar niveles plasmáticos que podrían incrementar el riesgo de reacciones adversas hematológicas más importantes o hepatotoxicidad. Se recomienda la monitorización de la función hepática, especialmente en caso de infección hepática vírica previa o concomitante o cuando se administra lenalidomida en combinación con medicamentos que se sabe que se asocian con disfunción hepática.
Pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado
Hubo una mayor tasa de intolerancia (eventos adversos de grado 3 o 4, eventos adversos graves, interrupción del tratamiento) en pacientes> 75 años, estadio ISS (Sistema de estadificación internacional) III, estado funcional (PS) ≤ 2 evaluado según los criterios ECOG (Grupo de Oncología Cooperativa del Este) o CLcr
Catarata
Se han observado cataratas con mayor frecuencia en pacientes tratados con lenalidomida en combinación con dexametasona, particularmente cuando se usa durante un período prolongado. Se recomienda controlar periódicamente la capacidad visual.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción -
Los agentes eritropoyéticos u otros agentes que puedan aumentar el riesgo de trombosis, como la terapia de reemplazo hormonal, deben usarse con precaución en pacientes con mieloma múltiple que toman lenalidomida y dexametasona (ver secciones 4.4 y 4.8). tomando lenalidomida y dexametasona (ver secciones 4.4 y 4.8).
Anticonceptivos orales
No se han realizado estudios de interacción con anticonceptivos orales. La lenalidomida no es un inductor enzimático. En un estudio in vitro realizada con hepatocitos humanos, lenalidomida, probada a diversas concentraciones, no indujo CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 / 5. Por tanto, si lenalidomida se administra sola, no se espera una inducción que conduzca a una reducción de la eficacia de los medicamentos, incluidos los anticonceptivos hormonales. Sin embargo, se sabe que la dexametasona es un inductor débil a moderado de CYP3A4 y es probable que afecte a otras enzimas y proteínas de transporte. No se excluye que la eficacia de los anticonceptivos orales pueda verse reducida durante el tratamiento.
Deben tomarse medidas eficaces para evitar el embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).
Warfarina
La administración concomitante de dosis repetidas de 10 mg de lenalidomida no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de dosis única de R- y S-warfarina. La coadministración de una dosis única de 25 mg de warfarina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de lenalidomida. Sin embargo, no se sabe si existe una "interacción durante" el uso clínico (tratamiento concomitante con dexametasona). La dexametasona es un inductor enzimático de débil a moderado y se desconocen sus efectos sobre la warfarina. Se recomienda un estrecho seguimiento de la concentración de warfarina durante el tratamiento.
Digoxina
La administración concomitante de 10 mg / día de lenalidomida aumentó la concentración plasmática de digoxina en un 14% (0,5 mg, dosis única) con un IC (intervalo de confianza) del 90% [0,52% -28,2%]. Se desconoce si el efecto diferiría en la situación terapéutica (dosis más altas de lenalidomida y tratamiento concomitante con dexametasona), por lo que se recomienda monitorizar la concentración de digoxina durante el tratamiento con lenalidomida.
Estatinas
Cuando se administran estatinas con lenalidomida, existe un mayor riesgo de rabdomiólisis, que puede ser simplemente aditiva. Se justifica un mejor seguimiento clínico y de laboratorio, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento.
Dexametasona
La coadministración de dosis únicas o múltiples de dexametasona (40 mg / día) no tiene un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de dosis múltiples de lenalidomida (25 mg / día).
Interacciones con inhibidores de la glicoproteína P (P-gp)
In vitro, La lenalidomida es un sustrato de la P-gp, pero no es un inhibidor de la P-gp. La coadministración de múltiples dosis del potente inhibidor de la P-gp, quinidina (600 mg, dos veces al día) o del inhibidor de la P-gp de acción moderada / sustrato temsirolimus (25 mg), no tiene un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de lenalidomida (25 mg) La administración concomitante de lenalidomida no altera la farmacocinética de temsirolimus.
04.6 Embarazo y lactancia -
Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces. Si se produce un embarazo durante el tratamiento con lenalidomida, se debe suspender la terapia y la paciente debe acudir a un especialista o con experiencia en teratología que pueda evaluar la situación y dar su opinión. Si la pareja de un paciente varón que toma lenalidomida está embarazada, se le debe aconsejar a la pareja que acuda a un médico especialista o con experiencia en teratología que pueda evaluar la situación y dar su opinión.
Durante el tratamiento, la lenalidomida está presente en niveles extremadamente bajos en el semen y es indetectable en el semen de sujetos sanos 3 días después de la interrupción del fármaco (ver sección 5.2). Como precaución y teniendo en cuenta poblaciones especiales de pacientes con un tiempo de eliminación prolongado, como los pacientes con insuficiencia renal, todos los pacientes varones que toman lenalidomida deben utilizar preservativos durante todo el tratamiento, durante la suspensión de la dosis y hasta una semana después de interrumpir el tratamiento si su pareja está embarazada o en edad fértil y no utiliza ningún método anticonceptivo.
El embarazo
La lenalidomida está relacionada estructuralmente con la talidomida, un principio activo con un efecto teratogénico conocido en humanos, que causa defectos de nacimiento graves que ponen en peligro la vida.
La lenalidomida indujo malformaciones en monos similares a las descritas para la talidomida (ver sección 5.3). Por tanto, se espera un efecto teratogénico de lenalidomida, y la lenalidomida está contraindicada durante el embarazo (ver sección 4.3).
Hora de la comida
Como se desconoce si la lenalidomida se excreta en la leche materna humana, se recomienda interrumpir la lactancia durante el tratamiento con lenalidomida.
Fertilidad
Un estudio de fertilidad realizado en ratas con dosis de lenalidomida de hasta 500 mg / kg (aproximadamente 200 a 500 veces las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente, utilizadas en humanos y calculadas en función del área de superficie corporal), no mostró efectos adversos en fertilidad o toxicidad materna.
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
La lenalidomida tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han notificado fatiga, mareos, somnolencia, mareos y visión borrosa durante el tratamiento con lenalidomida. Por tanto, se recomienda precaución al conducir vehículos o utilizar máquinas.
04.8 Efectos indeseables -
Resumen del perfil de seguridad
Mieloma múltiple recién diagnosticado en pacientes tratados con lenalidomida en combinación con dosis bajas de dexametasona
Las reacciones adversas graves observadas con más frecuencia (≥ 5%) con lenalidomida en combinación con dosis bajas de dexametasona (Rd y Rd18), en comparación con melfalán, prednisona y talidomida (MPT), fueron:
• Neumonía (9,8%)
• Insuficiencia renal (incluida la aguda) (6,3%)
Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia con Rd o Rd18 que con MPT fueron: diarrea (45,5%), fatiga (32,8%), dolor de espalda (32,0%), astenia (28,2%), insomnio (27,6%), erupción cutánea (24,3%) , disminución del apetito (23,1%), tos (22,7%), pirexia (21,4%) y espasmos musculares (20,5%).
Pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticados tratados con lenalidomida en combinación con melfalán y prednisona
Las reacciones adversas graves observadas con mayor frecuencia (≥ 5%) con melfalán, prednisona y lenalidomida seguidas de terapia de mantenimiento con lenalidomida (MPR + R) o melfalán, prednisona y lenalidomida seguidas de placebo (MPR + p), en comparación con melfalán, prednisona y placebo seguido de placebo (MPp + p), fueron:
• Neutropenia febril (6,0%)
• Anemia (5,3%)
Las reacciones adversas observadas con más frecuencia con MPR + R o MPR + p que con MPp + p fueron: neutropenia (83,3%), anemia (70,7%), trombocitopenia (70,0%), leucopenia (38,8%), estreñimiento (34,0%). %), diarrea (33,3%), erupción cutánea (28,9%), pirexia (27,0%), edema periférico (25,0%), tos (24,0%), disminución del apetito (23,7%) y astenia (22,0%).
Mieloma múltiple con al menos una terapia previa
En dos estudios de fase III controlados con placebo, 353 pacientes con mieloma múltiple fueron expuestos al tratamiento combinado de lenalidomida / dexametasona y 351 al tratamiento combinado de placebo / dexametasona.
Las reacciones adversas más graves observadas con mayor frecuencia con la combinación de lenalidomida / dexametasona que con la combinación de placebo / dexametasona fueron:
• Tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) (ver sección 4.4)
• Neutropenia de grado 4 (ver sección 4.4).
Las reacciones adversas que ocurrieron con más frecuencia con lenalidomida y dexametasona, en comparación con placebo y dexametasona, al combinar los ensayos clínicos de mieloma múltiple (MM-009 y MM-010), fueron fatiga (43,9%), neutropenia (42,2%), estreñimiento ( 40,5%), diarrea (38,5%), calambres musculares (33,4%), anemia (31,4%), trombocitopenia (21,5%) y erupción cutánea (21,2%).
Síndromes mielodisplásicos
El perfil de seguridad global de Revlimid en pacientes con síndromes mielodisplásicos se basa en datos de un total de 286 pacientes incluidos en un estudio de fase II y uno de fase III (ver sección 5.1). En la Fase II, los 148 pacientes estaban en tratamiento con lenalidomida. En el estudio de fase III, 69 pacientes fueron tratados con lenalidomida 5 mg, 69 pacientes fueron tratados con lenalidomida 10 mg y 67 pacientes recibieron placebo durante la fase doble ciego del estudio.
La mayoría de las reacciones adversas tendieron a ocurrir durante las primeras 16 semanas de tratamiento con lenalidomida.
Las reacciones adversas graves incluyen:
• Tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) (ver sección 4.4)
• Neutropenia de grado 3 o 4, neutropenia febril y trombocitopenia de grado 3 o 4 (ver sección 4.4).
Las reacciones adversas observadas con más frecuencia que ocurrieron con más frecuencia en los grupos de lenalidomida que en el grupo de control (placebo) en el estudio de fase III fueron neutropenia (76,8%), trombocitopenia (46,4%)., Diarrea (34,8%), estreñimiento ( 19,6%), náuseas (19,6%), picor (25,4%), erupción cutánea (18,1%), fatiga (18,1%) y espasmos musculares (16,7%).
Linfoma de células del manto
El perfil de seguridad global de Revlimid en pacientes con linfoma de células del manto se basa en datos de 254 pacientes incluidos en un estudio de fase II controlado, aleatorizado, MCL-002 (ver sección 5.1).
Además, las reacciones adversas a los medicamentos (RAM) observadas en el estudio de apoyo MCL-001 se incluyeron en la Tabla 3.
Las reacciones adversas graves observadas con más frecuencia en el estudio MCL-002 (con una diferencia de al menos 2 puntos porcentuales) en el grupo de lenalidomida frente al grupo de control fueron:
• Neutropenia (3,6%)
• Embolia pulmonar (3,6%)
• Diarrea (3,6%)
Las reacciones adversas observadas con más frecuencia que ocurrieron con más frecuencia en el grupo de lenalidomida que en el grupo de control del estudio MCL-002 fueron neutropenia (50,9%), anemia (28,7%), diarrea (22,8%), fatiga (21,0%). , estreñimiento (17,4%), pirexia (16,8%) y erupción (incluida la dermatitis alérgica) (16,2%).
En el estudio MCL-002 hubo un aumento evidente general en las muertes tempranas (dentro de las 20 semanas). Los pacientes con una alta carga tumoral inicial tienen un mayor riesgo de muerte prematura: 16/81 (20%) muertes tempranas en el grupo de lenalidomida y 2/28 (7%) muertes tempranas en el grupo de control. A las 52 semanas, las cifras correspondientes fueron 32/81 (39,5%) y 6/28 (21%) (ver sección 5.1).
Durante el ciclo de tratamiento 1, 11/81 (14%) pacientes con alta carga tumoral se retiraron del tratamiento con lenalidomida, en comparación con 1/28 (4%) en el grupo de control. El motivo principal para interrumpir el tratamiento en pacientes con una gran carga tumoral durante el ciclo de tratamiento 1 en el grupo de lenalidomida se debió a los eventos adversos, 7/11 (64%).
Una masa tumoral elevada se definió como al menos una lesión ≥ 5 cm de diámetro o 3 lesiones ≥ 3 cm.
Lista resumida de reacciones adversas
Tabla resumen de la terapia combinada
Las reacciones adversas observadas en pacientes tratados por mieloma múltiple se enumeran a continuación por sistema de clasificación de órganos y frecuencia. Dentro de cada clase de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100,
La siguiente tabla se compiló en base a los datos recopilados durante los estudios de mieloma múltiple con terapia combinada. Los datos no se han actualizado teniendo en cuenta la mayor duración del tratamiento en los brazos que contienen lenalidomida hasta la progresión de la enfermedad, en comparación con los brazos de comparación en los estudios pivotales de mieloma múltiple (ver sección 5.1).
Las reacciones adversas se colocaron en la categoría apropiada en la tabla siguiente, de acuerdo con la incidencia más alta observada en cualquiera de los estudios clínicos fundamentales.
Tabla 1: Reacciones adversas notificadas en ensayos clínicos en pacientes con mieloma múltiple tratados con lenalidomida en combinación con dexametasona o con melfalán y prednisona
^ Ver sección 4.8 Descripción de reacciones adversas seleccionadas.
* Se observó cáncer de piel de células escamosas en ensayos clínicos en pacientes con mieloma tratados previamente con lenalidomida / dexametasona en comparación con controles.
** Se observó cáncer de piel de células escamosas en un estudio clínico en pacientes con mieloma recién diagnosticado con lenalidomida / dexametasona en comparación con controles.
Cuadro resumen de monoterapia
Las reacciones adversas observadas en pacientes tratados por síndromes mielodisplásicos y linfoma de células del manto se enumeran a continuación por sistema de clasificación de órganos y frecuencia.
Dentro de cada clase de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. La frecuencia se define como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100,
Las siguientes tablas se han compilado en base a los datos recopilados durante los principales estudios de monoterapia para los síndromes mielodisplásicos y el linfoma de células del manto.
Las reacciones adversas se colocaron en la categoría apropiada en las siguientes tablas, de acuerdo con la incidencia más alta observada en cualquiera de los estudios clínicos fundamentales.
Tabla 2: Reacciones adversas notificadas en ensayos clínicos en pacientes con síndromes mielodisplásicos tratados con lenalidomida.
^ Ver sección 4.8 Descripción de reacciones adversas seleccionadas.
♦ Eventos adversos observados como graves en los ensayos clínicos de síndromes mielodisplásicos.
≈ Se observó alteración del estado de ánimo como un evento adverso grave común en el estudio de síndromes mielodisplásicos de fase III; no se informó como un evento adverso de grado 3 o 4.
Algoritmo aplicado para la entrada del RCP: todas las reacciones adversas a medicamentos (RAM) capturadas por el algoritmo del estudio de fase III se incluyen en el RCP europeo. Para estas reacciones adversas, se realizó un control adicional de la frecuencia de las reacciones adversas adquiridas por el algoritmo del estudio de fase II y, si la frecuencia de reacciones adversas en el estudio de fase II fue mayor que la registrada en el estudio de fase III, el evento se incluyó en la RCP europea a la frecuencia observada en el estudio de fase II.
Algoritmo aplicado para síndromes mielodisplásicos:
• Estudio de fase III en síndromes mielodisplásicos (población de seguridad doble ciego, diferencia entre lenalidomida 5/10 mg y placebo para el régimen de dosificación inicial con aparición en al menos 2 sujetos))
o Todos los eventos adversos que ocurrieron durante el tratamiento en ≥ 5% de los sujetos tratados con lenalidomida y una diferencia de al menos 2% en el porcentaje entre lenalidomida y placebo.
o Todos los eventos adversos de Grado 3 o 4 que ocurrieron durante el tratamiento en el 1% de los sujetos tratados con lenalidomida y una diferencia de al menos 1% en el porcentaje entre lenalidomida y placebo.
o Todos los eventos adversos graves que ocurren durante el tratamiento en el 1% de los sujetos tratados con lenalidomida y una diferencia de al menos el 1% en el porcentaje entre lenalidomida y placebo.
• Estudio de fase II sobre síndromes mielodisplásicos
o Todos los eventos adversos que ocurrieron durante el tratamiento en ≥ 5% de los sujetos tratados con lenalidomida o Todos los eventos adversos de grado 3 o 4 que ocurrieron durante el tratamiento en el 1% de los sujetos tratados con lenalidomida o Todos los eventos adversos graves que ocurrieron durante el tratamiento en el 1% de los sujetos tratados con lenalidomida
Tabla 3: Reacciones adversas notificadas en ensayos clínicos en pacientes con linfoma de células del manto tratados con lenalidomida
^ Ver sección 4.8 Descripción de reacciones adversas seleccionadas.
♦ Eventos adversos observados como graves en los ensayos clínicos de linfoma de células del manto.
Algoritmo aplicado para el linfoma de células del manto:
• Estudio controlado de fase II en linfoma de células del manto
o Todos los eventos adversos que ocurrieron durante el tratamiento en ≥ 5% de los sujetos en el brazo de lenalidomida y una diferencia de al menos 2% en el porcentaje entre lenalidomida y el brazo de control.
o Todos los eventos adversos de Grado 3 o 4 que ocurrieron durante el tratamiento en ≥ 1% de los sujetos en el brazo de lenalidomida y una diferencia de al menos el 1,0% en el porcentaje entre lenalidomida y el brazo de control
o Todos los eventos adversos graves que ocurren durante el tratamiento en ≥ 1% de los sujetos en el brazo de lenalidomida y una diferencia de al menos el 1,0% en el porcentaje entre lenalidomida y el brazo de control.
• Estudio de fase II de un solo brazo en linfoma de células del manto
o Todos los eventos adversos que ocurren durante el tratamiento en ≥ 5% de los sujetos
o Todos los eventos adversos de Grado 3 o 4 que ocurrieron durante el tratamiento informados en 2 o más sujetos
Tabla resumen de reacciones adversas postcomercialización
Además de las reacciones adversas mencionadas anteriormente identificadas a partir de los estudios clínicos fundamentales, la siguiente tabla se ha compilado en base a los datos recopilados después de la comercialización.
Tabla 4: Reacciones adversas notificadas durante el uso poscomercialización en pacientes tratados con lenalidomida
^ Ver sección 4.8 Descripción de reacciones adversas seleccionadas.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Teratogenicidad
La lenalidomida está relacionada estructuralmente con la talidomida, un principio activo con efecto teratogénico conocido en humanos, que causa defectos congénitos graves que ponen en peligro la vida. Malformaciones inducidas por lenalidomida en monos similares a las descritas para la talidomida (ver secciones 4.6 y 5.3). Un efecto teratogénico de lenalidomida se espera en humanos durante el embarazo.
Neutropenia y trombocitopenia.
• Pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticados tratados con lenalidomida en combinación con dosis bajas de dexametasona
En pacientes con mieloma múltiple de diagnóstico reciente, la combinación de lenalidomida con dosis bajas de dexametasona se asocia con una incidencia reducida de neutropenia de grado 4 (8,5% en Rd y Rd18, en comparación con 15% en MPT). Se observó con poca frecuencia neutropenia febril de grado 4 (0,6%, comparado con 0,7% en MPT).
En pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado, la combinación de lenalidomida con dosis bajas de dexametasona se asocia con una incidencia reducida de trombocitopenia de grado 3 y 4 (8,1% en Rd y Rd18, en comparación con 11% en MPT).
• Pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticados tratados con lenalidomida en combinación con melfalán y prednisona
En pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado, la combinación de lenalidomida con melfalán y prednisona se asocia con una mayor incidencia de neutropenia de grado 4 (34,1% en MMR + R / MPR + p, en comparación con 7,8% en MPp + p) Una incidencia mayor de neutropenia febril grado 4 (1,7% en MPR + R / MPR + p, en comparación con 0,0% en MPp + p).
En pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado, la combinación de lenalidomida con melfalán y prednisona se asocia con una mayor incidencia de trombocitopenia de grado 3 y grado 4 (40,4% en pacientes tratados con MMR + R / MMR + p, en comparación con 13,7% en pacientes tratado con MPp + p).
• Mieloma múltiple con al menos una terapia previa
En pacientes con mieloma múltiple, la combinación de lenalidomida y dexametasona se asocia con una mayor incidencia de neutropenia de grado 4 (5,1% de los pacientes tratados con lenalidomida / dexametasona versus 0,6% de los pacientes tratados con placebo / dexametasona Se observaron con poca frecuencia episodios de neutropenia febril de grado 4 ( en el 0,6% de los pacientes tratados con lenalidomida / dexametasona frente al 0,0% de los pacientes tratados con placebo / dexametasona).
En pacientes con mieloma múltiple, la combinación de lenalidomida y dexametasona se asocia con una mayor incidencia de trombocitopenia de grado 3 y grado 4 (en el 9,9% y el 1,4% de los pacientes tratados con lenalidomida / dexametasona, respectivamente, en comparación con el 2,3% y el 0,0% de los pacientes tratados con lenalidomida / dexametasona). pacientes tratados con placebo / dexametasona).
• Síndromes mielodisplásicos
En pacientes con síndromes mielodisplásicos, lenalidomida se asocia con una mayor incidencia de neutropenia de grado 3 o 4 (74,6% de los pacientes tratados con lenalidomida versus 14,9% de los pacientes tratados con placebo en el estudio de fase III). Se observaron episodios de neutropenia febril de grado 3 o 4 en el 2,2% de los pacientes tratados con lenalidomida en comparación con el 0,0% de los pacientes tratados con placebo. La lenalidomida se asocia con una mayor incidencia de trombocitopenia de grado 3 o 4 (37% en pacientes tratados con lenalidomida versus 1,5% en pacientes tratados con placebo en el estudio de fase III).
• Linfoma de células del manto
En pacientes con linfoma de células del manto, lenalidomida se asocia con una mayor incidencia de neutropenia de grado 3 o 4 (43,7% de los pacientes tratados con lenalidomida en comparación con 33,7% de los pacientes del grupo de control en el estudio de fase III). Se observaron episodios de neutropenia febril de grado 3 o 4 en el 6,0% de los pacientes tratados con lenalidomida en comparación con el 2,4% de los pacientes del grupo de control.
Tromboembolismo venoso
Un mayor riesgo de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP) se asocia con el uso de lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple y, en menor medida, en pacientes tratados con melfalán y prednisona o como monoterapia en pacientes con Síndromes mielodisplásicos y linfoma de células del manto tratados con lenalidomida (ver sección 4.5) En estos pacientes, la administración concomitante de agentes eritropoyéticos o antecedentes de TVP también puede aumentar el riesgo de trombosis.
Infarto de miocardio
Se han observado casos de infarto de miocardio en pacientes que reciben lenalidomida, particularmente en aquellos con factores de riesgo conocidos.
Trastornos hemorrágicos
Los trastornos hemorrágicos se enumeran en diferentes clasificaciones según el órgano involucrado: patologías de la sangre y del sistema linfático; patologías del sistema nervioso (hemorragia intracraneal); patologías respiratorias, torácicas y mediastínicas (epistaxis); patologías gastrointestinales (sangrado gingival, hemorragia hemorroidal, hemorragia rectal); patologías renales y urinarias (hematuria); traumatismos, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos (contusión); patologías vasculares (equimosis).
Reacciones alérgicas
Se han notificado casos de reacciones alérgicas / de hipersensibilidad. En la literatura se ha informado de una posible reacción cruzada entre lenalidomida y talidomida.
Reacciones cutáneas graves
Se han notificado casos de SSJ y NTE. Los pacientes con antecedentes de erupción cutánea grave asociada con el tratamiento con talidomida no deben recibir lenalidomida.
Segundos tumores primarios
* En ensayos clínicos en pacientes con mieloma tratados previamente con lenalidomida / dexametasona versus controles, que consisten principalmente en cánceres de piel de células basales o de células escamosas.
Leucemia mieloide aguda
• Mieloma múltiple
En ensayos clínicos en mieloma múltiple de diagnóstico reciente, se han observado casos de LMA en pacientes tratados con lenalidomida en combinación con melfalán, o poco después de dosis altas de melfalán y ASCT (ver sección 4.4). Este aumento no se observó en los ensayos clínicos en pacientes con mieloma múltiple de diagnóstico reciente tratados con lenalidomida en combinación con dosis bajas de dexametasona, en comparación con talidomida en combinación con melfalán y prednisona.
• Síndromes mielodisplásicos
Las variables basales que incluyen anomalías citogenéticas complejas y la mutación de TP53 están asociadas con la progresión a LMA en sujetos dependientes de transfusiones con anomalía aislada de la deleción 5q (ver sección 4.4). El riesgo acumulado de progresión a LMA estimado a los 2 años fue del 13,8% en pacientes con anomalía aislada de la deleción 5q, en comparación con el 17,3% de los pacientes con anomalía aislada de la deleción 5q y una "anomalía citogenética adicional", y el 38,6% en pacientes con cariotipo complejo.
En un "análisis post-hoc de un estudio clínico realizado con Revlimid en síndromes mielodisplásicos, la tasa estimada de progresión de 2 años a LMA fue del 27,5% en pacientes IHC-p53 positivos y del 3,6% en pacientes IHC-p53 positivos. IHC- p53-negativo (p = 0,0038). En los pacientes IHC-p53-positivos, se observó una menor tasa de progresión a LMA entre los que lograron una respuesta de independencia transfusional (11,1%), en comparación con los que no respondieron (34,8%).
Trastornos del hígado
Se han observado las siguientes reacciones adversas poscomercialización (frecuencia no conocida): insuficiencia hepática aguda y colestasis (ambas potencialmente mortales), hepatitis tóxica, hepatitis citolítica, hepatitis mixta citolítica / colestásica.
Rabdomiólisis
Se han observado casos raros de rabdomiólisis, algunos de ellos cuando se administró lenalidomida con una estatina.
Trastornos de la glándula tiroides.
Se han observado casos de hipotiroidismo e hipertiroidismo (ver sección 4.4 Trastornos tiroideos).
Reacción de exacerbación tumoral y síndrome de lisis tumoral
En el estudio MCL-002, aproximadamente el 10% de los pacientes tratados con lenalidomida experimentaron TFR, en comparación con el 0% en el grupo de control. La mayoría de los eventos ocurrieron en el ciclo 1, se consideró que todos estaban relacionados con el tratamiento y la mayoría de los informes fueron de Grado 1 o 2. Pacientes con MIPI alto en el momento del diagnóstico y enfermedad caracterizada por grandes masas tumorales (al menos una lesión de ≥ 7 cm de diámetro más largo ) al inicio del estudio pueden estar en riesgo de TGF. En el estudio MCL-002, se informó TLS para un paciente en cada uno de los dos brazos de tratamiento. En el estudio de soporte MCL-001, aproximadamente el 10% de los sujetos experimentaron TFR; todos los informes fueron de grado 1 o 2 en gravedad y se consideró que todos estaban relacionados con el tratamiento. La mayoría de los eventos ocurrieron en el ciclo 1. No hubo informes de TLS en el estudio MCL-001 (ver sección 4.4).
Desórdenes gastrointestinales
Durante el tratamiento con lenalidomida se han observado perforaciones gastrointestinales, que pueden conducir a complicaciones sépticas y pueden estar asociadas con un desenlace fatal.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación. En "Anexo V .
04.9 Sobredosis -
No existe experiencia específica en el tratamiento de la sobredosis de lenalidomida en pacientes, aunque en los estudios de establecimiento de dosis algunos pacientes estuvieron expuestos a dosis de hasta 150 mg y, en los estudios de dosis única, algunos pacientes estuvieron expuestos a dosis de hasta 400 mg. En estos estudios, la toxicidad limitante de la dosis fue esencialmente de naturaleza hematológica. En caso de sobredosis, se recomienda una terapia de apoyo.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS -
05.1 "Propiedades farmacodinámicas -
Grupo farmacoterapéutico: otros inmunosupresores.
Código ATC: L04 AX04.
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción de la lenalidomida incluye propiedades antineoplásicas, antiangiogénicas, proeritropoyéticas e inmunomoduladoras. Específicamente, la lenalidomida inhibe la proliferación de células tumorales hematopoyéticas específicas (incluidas las células plasmáticas cancerosas del MM y aquellas con deleción del cromosoma 5). mejora la inmunidad mediada por células T y las células asesinas naturales (NK) y aumenta el número de células NKT; inhibe la angiogénesis bloqueando la migración y adhesión de células endoteliales y la formación de microvasos; aumenta la producción de hemoglobina fetal por las células madre hematopoyéticas CD34 + e inhibe la producción de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, TNF-α e IL-6) por los monocitos.
En MDS con anomalía de deleción de 5q aislada, se ha demostrado que la lenalidomida inhibe selectivamente el clon anormal, aumentando la apoptosis de las células Del (5q).
La lenalidomida se une directamente al cereblon, un componente de un complejo enzimático de ubiquitina ligasa cullin-RING E3, que incluye la proteína de unión al daño del ácido desoxirribonucleico (ADN) 1 (DDB1,Proteína 1 de unión al daño del ADN), cullin 4 (CUL4) y regulador de descarte 1 (Roc1). En presencia de lenalidomida, el cereblon se une a las proteínas sustrato Aiolos e Ikaros, que son factores de transcripción linfoide, provocando su ubiquitinación y posterior degradación, con los consiguientes efectos citotóxicos e inmunomoduladores.
Eficacia clínica y seguridad
La lenalidomida se ha evaluado en dos estudios de fase III en mieloma múltiple recién diagnosticado y en dos estudios de fase III en mieloma múltiple refractario recidivante, como se describe a continuación.
Me Y L o metro un múltiple recién diagnosticado
Lenalidomida en combinación con dexametasona en pacientes no aptos para trasplante de células madre
La eficacia y seguridad de lenalidomida se evaluaron en un estudio de fase III multicéntrico, aleatorizado, abierto y de tres brazos (MM-020) en pacientes que tenían 65 años de edad o más o, si eran menores de 65 años, que no eran elegibles para el trasplante de células madre debido a la decisión del paciente o la falta de disponibilidad del trasplante de células madre por el costo u otras razones. El estudio (MM-020) comparó lenalidomida y dexametasona (Rd) administradas durante 2 duraciones de tratamiento diferentes (p. Ej., Hasta la progresión de la enfermedad [grupo Rd] o hasta dieciocho ciclos de 28 días [72 semanas, grupo Rd18]) con melfalán, prednisona y talidomida (MPT) por hasta doce ciclos de 42 días (72 semanas). Los pacientes se asignaron al azar (1: 1: 1) a uno de los 3 brazos de tratamiento. En el momento de la aleatorización, los pacientes se estratificaron por edad (≤ 75 años frente a> 75 años), estadio (estadios I y II del ISS frente al estadio III) y país.
Los pacientes de los brazos Rd y Rd18 recibieron lenalidomida 25 mg una vez al día en los días 1 a 21 de los ciclos de 28 días, según el brazo del protocolo. Se administró dexametasona 40 mg una vez al día los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de tratamiento de 28 días. La dosis inicial y el régimen de Rd y Rd18 se ajustaron en función de la edad y la función renal (ver sección 4.2). Los pacientes> 75 años recibieron una dosis de dexametasona de 20 mg una vez al día los días 1, 8, 15 y 22 de cada 28 días. ciclo de tratamiento Todos los pacientes se sometieron a profilaxis anticoagulante (heparina de bajo peso molecular, warfarina, heparina, aspirina en dosis bajas) durante el estudio.
La variable principal de eficacia en el estudio fue la supervivencia libre de progresión (Progresión Supervivencia libre, PFS). En total, se inscribieron 1623 pacientes en el estudio: 535 pacientes asignados al azar a Rd, 541 pacientes asignados al azar a Rd18 y 547 pacientes asignados al azar a MPT. Las características demográficas y relacionadas con la enfermedad de los pacientes al inicio del estudio estaban bien equilibradas en los 3 brazos.En general, los sujetos del estudio tenían enfermedad avanzada: del total de la población del estudio, el 41% estaba en estadio III de ISS, el 9% tenía insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina [CLcr]
En un análisis actualizado de SLP, SLP2 y supervivencia global (SG) utilizando la fecha de corte del 3 de marzo de 2014, donde la mediana del tiempo de seguimiento para todos los sujetos supervivientes fue de 45,5 meses, los resultados del estudio se presentan en Cuadro 5.
Tabla 5: Resumen de los datos generales de eficacia
AMT = terapia anti-mieloma; IC = intervalo de confianza; CR = respuesta completa; d = dosis baja de dexametasona; HR = índice de riesgo; IMWG = Grupo de trabajo internacional sobre mieloma; IRAC = Comité de Adjudicación de Respuesta Independiente; M = melfalán; max = máximo; min = mínimo; NS = no estimable; SG = supervivencia global; P = prednisona; SLP = supervivencia libre de progresión; PR = respuesta parcial; R = lenalidomida; Rd = Rd administrado hasta la progresión de la enfermedad documentada; Rd18 = Rd administrado durante ≥ 18 ciclos; SE = error estándar; T = talidomida; VGPR = respuesta parcial óptima; vs = contra.
a La mediana se basa en la estimación de Kaplan-Meier.
b IC del 95% sobre la mediana.
c Basado en el modelo de riesgos proporcionales de Cox que compara las funciones de riesgo asociadas con los brazos de tratamiento indicados.
d El valor p se basa en la prueba de rango logarítmico no estratificado de las diferencias en las curvas de Kaplan-Meier entre los brazos de tratamiento indicados.
e Criterio de valoración exploratorio (PFS2)
f La mediana es la estadística univariante sin corrección de truncamiento.
g Evaluación mejorada de la respuesta adjudicada durante la fase de tratamiento del estudio (para las definiciones de cada categoría de respuesta Fecha de corte de datos = 24 de mayo de 2013).
h Fecha límite = 24 de mayo de 2013
Lenalidomida en combinación con melfalán y prednisona, seguida de monoterapia de mantenimiento, en pacientes no elegibles para trasplante
La seguridad y eficacia de lenalidomida (MPR) se evaluaron en un estudio de fase III multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de 3 brazos (MM-015) en pacientes de 65 años o más y con creatinina sérica. 75 años) y estadio (ISS estadios I y II vs estadio III).
Este estudio examinó el uso de la terapia de combinación MMR (melfalán 0,18 mg / kg por vía oral en los días 1-4 de ciclos repetidos de 28 días; prednisona 2 mg / kg por vía oral en los días 1-4 de ciclos repetidos de 28 días; y lenalidomida 10 mg / día por vía oral en los días 1-21 de ciclos repetidos de 28 días), para la terapia de inducción, hasta un máximo de 9 ciclos. Los pacientes que habían completado 9 ciclos, o que no pudieron completar los 9 ciclos debido a intolerancia, cambiaron a monoterapia de mantenimiento, comenzada con lenalidomida 10 mg por vía oral en los días 1-21 de ciclos repetidos de 28 días, hasta la progresión de la enfermedad
La variable principal de eficacia en el estudio fue la supervivencia libre de progresión (SLP). En total, se inscribieron 459 pacientes en el estudio: 152 pacientes asignados al azar a MMR + R, 153 pacientes asignados al azar a MMR + py 154 pacientes asignados al azar a MPp + p . Las características demográficas y relacionadas con la enfermedad de los pacientes al inicio del estudio estaban bien equilibradas en los 3 brazos; en particular, aproximadamente el 50% de los pacientes incluidos en cada brazo tenían las siguientes características: estadio III de ISS y aclaramiento de creatinina
En un "análisis de SLP, SLP2 y SG utilizando la fecha de corte de abril de 2013, para la cual la mediana del tiempo de seguimiento para todos los sujetos supervivientes fue de 62,4 meses, los resultados del estudio se presentan en la Tabla 6."
Tabla 6: Resumen de los datos generales de eficacia
IC = intervalo de confianza; CR = respuesta completa; HR = índice de riesgo; M = melfalán; NS = no estimable; SG = supervivencia global; p = placebo; P = prednisona;
PD = enfermedad progresiva; PR = respuesta parcial; R = lenalidomida; SD = enfermedad estable; VGPR = respuesta parcial óptima.
a La mediana se basa en la estimación de Kaplan-Meier.
¤ La PFS2 (un criterio de valoración exploratorio) se definió para todos los pacientes (ITT) como el tiempo desde la aleatorización hasta el inicio de la terapia antimieloma de tercera línea o la muerte por cualquier causa, para todos los pacientes aleatorizados
Estudios de apoyo en mieloma múltiple recién diagnosticado
Se realizó un estudio de fase III multicéntrico, aleatorizado y abierto (ECOG E4A03) en 445 pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado; 222 pacientes fueron aleatorizados al grupo de lenalidomida / dosis baja de dexametasona y 223 fueron aleatorizados al grupo de lenalidomida / dosis estándar de dexametasona. Los pacientes aleatorizados en el grupo de lenalidomida / dosis estándar de dexametasona recibieron lenalidomida 25 mg / día los días 1 a 21, cada 28 días, más dexametasona 40 mg / día los días 1 a 4, 9 a 12 y 17 a los 20, cada 28 días, durante los primeros cuatro ciclos. Los pacientes aleatorizados al brazo de lenalidomida / dexametasona en dosis baja recibieron 25 mg / día de lenalidomida los días 1 a 21, cada 28 días, más dexametasona 40 mg / día en dosis baja los días 1, 8, 15 y 22, cada 28 días . En el grupo de lenalidomida / dosis baja de dexametasona, 20 pacientes (9,1%) experimentaron al menos una interrupción de la dosis en comparación con 65 pacientes (29,3%) en el grupo de lenalidomida / dosis estándar de dexametasona.
En un análisis post-hoc, la mortalidad más baja se observó en el brazo de lenalidomida / dosis baja dexametasona 6,8% (15/220), en comparación con el brazo de lenalidomida / dosis estándar dexametasona 19,3% (43/223), en el grupo de pacientes múltiples recién diagnosticados. población de pacientes con mieloma, con una mediana de seguimiento de 72,3 semanas.
Sin embargo, con un seguimiento prolongado, la diferencia en la supervivencia general a favor de lenalidomida / dexametasona en dosis bajas tiende a disminuir.
Mieloma múltiple con al menos una terapia previa
La eficacia y seguridad de lenalidomida se evaluaron en dos estudios de fase III multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de grupos paralelos (MM-009 y MM-010) de lenalidomida en combinación con dexametasona versus dexametasona en monoterapia en pacientes previamente tratados con mieloma múltiple. De los 353 pacientes incluidos en los estudios MM-009 y MM-010 tratados con lenalidomida / dexametasona, el 45,6% tenían 65 años o más. De los 704 pacientes evaluados en los estudios MM-009 y MM-010, el 44,6% tenían 65 años de edad o más.
En ambos estudios, los pacientes del grupo de lenalidomida / dexametasona (len / des) recibieron 25 mg de lenalidomida por vía oral una vez al día los días 1 a 21 y una cápsula de placebo de aspecto idéntico una vez al día. El grupo de placebo / dexametasona (placebo / des) tomó 1 cápsula de placebo los días 1 a 28 de cada ciclo de 28 días. Los pacientes de ambos grupos tomaron 40 mg de dexametasona por vía oral una vez al día los días 1 a 4, 9 a 12 y
17 a 20 de cada ciclo de 28 días, durante los primeros 4 ciclos de terapia. Después de los primeros 4 ciclos de terapia, la dosis de dexametasona se redujo a 40 mg por vía oral una vez al día en los días 1 a 4 de cada ciclo de 28 días. En ambos estudios, el tratamiento debía continuar hasta la progresión de la enfermedad. Se permitieron ajustes de dosis en ambos estudios. basado en hallazgos clínicos y de laboratorio.
El criterio principal de valoración de la eficacia en ambos estudios fue el tiempo transcurrido hasta la progresión de la enfermedad (TTP, tiempo para la progresión). En el estudio MM-009 se evaluó un total de 353 pacientes: 177 en el grupo de lenalidomida / dexametasona y 176 en el grupo de placebo / dexametasona. En el estudio MM-010 se evaluó un total de 351 pacientes: 176 en el grupo de lenalidomida / dexametasona y 175 en el grupo de placebo / dexametasona.
En ambos estudios, los grupos de lenalidomida / dexametasona y placebo / dexametasona tenían características demográficas y relacionadas con la enfermedad iniciales comparables. Ambas poblaciones de pacientes tenían una edad media de 63 años, con una proporción comparable entre pacientes masculinos y femeninos.Grupo de Oncología Cooperativa del Este), tanto el número como el tipo de terapias previas fueron comparables en ambos grupos.
Analiza provisional preprogramado para ambos estudios mostró que la terapia de combinación de lenalidomida / dexametasona mostró una mejoría estadísticamente significativa (p
Se realizó un análisis de eficacia de seguimiento extendido durante una mediana de 130,7 semanas. La Tabla 7 muestra los resultados de los análisis de eficacia de seguimiento: estudios conjuntos MM-009 y MM-010.
En este análisis de seguimiento extendido agrupado, la mediana de TTP fue de 60,1 semanas (IC del 95%: 44,3; 73,1) en pacientes tratados con lenalidomida / dexametasona (N = 353) en comparación con la mediana de 20, 1 semana (IC del 95%: 17,7, 20,3) en pacientes tratados con placebo / dexametasona (N = 351). La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 48,1 semanas (IC del 95%: 36,4, 62,1) en pacientes tratados con lenalidomida / dexametasona en comparación con una mediana de tiempo de 20,0 semanas (IC del 95%: 16, 1, 20,1) en pacientes tratados con placebo / dexametasona. . La mediana de duración del tratamiento fue de 44,0 semanas (mínimo: 0,1, máximo: 254,9) para lenalidomida / dexametasona y 23,1 semanas (mínimo: 0,3, máximo: 238,1) para placebo / dexametasona. En ambos estudios, las tasas de respuesta completa (CR, respuesta completa), respuesta parcial (PR, respuesta parcial) y la respuesta general (RC + PR) en el grupo de lenalidomida / dexametasona se mantuvo significativamente más alta que en el grupo de dexametasona / placebo. La mediana de supervivencia global en el análisis de seguimiento ampliado de los estudios conjuntos es de 164,3 semanas (IC del 95%: 145,1, 192,6) en pacientes tratados con lenalidomida / dexametasona en comparación con 136,4 semanas (IC del 95%: 113,1, 161,7) en pacientes tratados con placebo / dexametasona. A pesar de que 170 de los 351 pacientes aleatorizados al tratamiento con placebo / dexametasona recibieron tratamiento con lenalidomida después de la progresión de la enfermedad o después de la ceguera, el análisis de supervivencia global agrupado demostró una ventaja de supervivencia estadísticamente significativa para el grupo de lenalidomida / dexametasona en comparación con el grupo de placebo. / grupo dexametasona (cociente de riesgo = 0,833, IC del 95% = [0,687, 1,009], p = 0,045).
Tabla 7: Resumen de los resultados de los análisis de eficacia en la fecha de corte para el seguimiento extendido - Estudios conjuntos MM-009 y MM-010 (fechas de corte respectivas: 23 de julio de 2008 y 2 de marzo de 2008)
a: Análisis univariado bilateral que compara las curvas de supervivencia entre los grupos de tratamiento. b: prueba de chi-cuadrado de dos colas con corrección de continuidad.
Síndromes mielodisplásicos
Se evaluó la eficacia y seguridad de lenalidomida en pacientes con anemia dependiente de transfusiones debido a síndromes mielodisplásicos de riesgo bajo o intermedio-1 asociados con anomalías citogenéticas de deleción 5q, con o sin otras anomalías citogenéticas, en dos estudios principales: a Fase III, multicéntrico , aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de tres brazos, dos dosis de lenalidomida oral (10 mg y 5 mg) versus un estudio de placebo (MDS-004); y una fase II, multicéntrica, de un solo brazo, de etiqueta abierta, en lenalidomida (10 mg) (MDS-003).
Los resultados a continuación representan la población por intención de tratar estudiada en MDS-003 y MDS-004; Los resultados para la subpoblación con deleción 5q aislada se muestran por separado (ver sección 4.1 para la indicación aprobada).
En el estudio MDS-004, en el que 205 pacientes fueron igualmente aleatorizados al tratamiento con lenalidomida 10 mg, 5 mg o placebo, el análisis de eficacia principal consistió en comparar las tasas de respuesta de independencia transfusional en los brazos de lenalidomida 10 mg y 5 mg en comparación con el placebo. (fase doble ciego de 16 a 52 semanas y fase abierta hasta un total de 156 semanas). En los pacientes que no mostraron al menos una respuesta eritroide leve después de 16 semanas, se interrumpió el tratamiento. al menos una respuesta eritroide leve podría continuar el tratamiento hasta la recurrencia de los eritroides, progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.Después de 16 semanas de tratamiento, se les permitió cambiar de placebo a 5 mg de lenalidomida o continuar con tratamiento con lenalidomida a una dosis más alta (5 mg a 10 mg).
En el estudio MDS-003, en el que 148 pacientes fueron tratados con lenalidomida a una dosis de 10 mg, el análisis de eficacia principal consistió en una evaluación de la eficacia de los tratamientos con lenalidomida para lograr una mejoría hematopoyética en sujetos con síndromes mielodisplásicos. Riesgo bajo o intermedio- 1.
Tabla 8: Resumen de los resultados de eficacia: MDS-004 (fase doble ciego) y MDS-003, población por intención de tratar
† Sujetos tratados con lenalidomida 10 mg el 21 del ciclo de 28 días
†† Sujetos tratados con lenalidomida 5 mg el 28 del ciclo de 28 días
* La mayoría de los pacientes del grupo placebo interrumpieron el tratamiento doble ciego debido a la falta de eficacia después de 16 semanas de tratamiento, antes de entrar en la fase abierta.
# Asociado a un aumento de Hgb de ≥ 1 g / dL
∞ No alcanzado (no se alcanzó la mediana)
En el estudio MDS-004, una proporción significativamente mayor de pacientes con síndromes mielodisplásicos alcanzó el criterio de valoración principal de independencia transfusional (> 182 días) con lenalidomida 10 mg, en comparación con placebo (55,1% frente a 6,0%) entre los 47 pacientes con anomalía citogenética .
Del (5q) aislado y tratado con 10 mg de lenalidomida, 27 pacientes (57,4%) lograron la independencia de las transfusiones de eritrocitos.
La mediana del tiempo transcurrido hasta la independencia de la transfusión en el grupo de lenalidomida 10 mg fue de 4,6 semanas. La duración media de la independencia de la transfusión no se logró en ninguno de los grupos de tratamiento, pero se espera que supere los 2 años para los sujetos tratados con lenalidomida. la hemoglobina (Hgb) desde el inicio en el brazo de 10 mg fue de 6,4 g / dl.
Los criterios de valoración adicionales del estudio incluyeron la respuesta citogenética (se observaron respuestas citogenéticas mayores y menores en el 30,0% y el 24,0% de los sujetos del grupo de 10 mg, respectivamente), la evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) y la progresión a leucemia mieloide aguda. Los resultados de la respuesta citogenética y la CVRS fueron consistentes con los resultados del criterio de valoración principal ya favor del tratamiento con lenalidomida sobre el placebo.
En el estudio MDS-003, un alto porcentaje de pacientes con síndromes mielodisplásicos lograron independencia transfusional (> 182 días) con lenalidomida 10 mg (58,1%). La mediana del tiempo hasta la independencia de la transfusión fue de 4,1 semanas, la duración media de la independencia de la transfusión fue de 114,4 semanas y el aumento medio de la hemoglobina (Hgb) fue de 5,6 g / dl.
Se observaron respuestas citogenéticas mayores y menores en el 40,9% y el 30,7% de los sujetos, respectivamente.
Un gran porcentaje de sujetos inscritos en MDS-003 (72,9%) y MDS-004 (52,7%) habían sido tratados previamente con agentes estimulantes de la eritropoyesis.
Linfoma de células del manto
La eficacia y seguridad de lenalidomida en pacientes con linfoma de células del manto se evaluaron en un estudio de fase II, multicéntrico, aleatorizado y abierto frente a la elección de monoterapia por parte del investigador en pacientes que eran refractarios al último régimen o que habían presentado de una a tres recaídas ( Estudio MCL-002).
Se inscribieron pacientes de al menos 18 años de edad con linfoma de células del manto confirmado histológicamente y enfermedad medible en la TC. Los pacientes debían haber recibido un tratamiento previo adecuado con al menos un régimen de quimioterapia de combinación anterior. Además, los pacientes debían no ser elegibles para quimioterapia intensiva y / o trasplante en el momento de la inclusión en el estudio. Los pacientes fueron aleatorizados 2: 1 a lenalidomida o al grupo de control. La elección del tratamiento por parte del investigador se decidió antes. De aleatorización y consistió en monoterapia con clorambucilo, citarabina, rituximab, fludarabina o gemcitabina.
La lenalidomida se administró por vía oral, a una dosis de 25 mg una vez al día durante los primeros 21 días (G1 a G21) de ciclos repetidos de 28 días hasta la progresión o toxicidad inaceptable. Los pacientes con insuficiencia renal moderada debían recibir una dosis inicial más baja de lenalidomida (10 mg por día) con el mismo esquema.
Los datos demográficos iniciales fueron comparables entre los brazos de lenalidomida y control. Ambas poblaciones de pacientes tenían una edad media de 68,5 años, con una proporción comparable de pacientes masculinos y femeninos. Tanto el estado funcional ECOG como el número de terapias previas fueron comparables en ambos grupos.
El criterio principal de valoración de la eficacia en MCL-002 fue la supervivencia libre de progresión (SLP).
Los resultados de eficacia para la población por intención de tratar (ITT) fueron evaluados por la Comisión de Revisión Independiente (Comité de Revisión Independiente, IRC) y se presentan en la siguiente tabla.
Tabla 9: Resumen de los resultados de eficacia: estudio MCL-002, población por intención de tratar
IC = intervalo de confianza; CRR = tasa de respuesta completa; CR = respuesta completa; CRu = respuesta completa no confirmada; DMC = comité de seguimiento de datos; ITT = intención de tratar; HR = índice de riesgo; KM = Kaplan-Meier; MIPI = Índice de pronóstico internacional del linfoma de células del manto; NP = no relevante; ORR = tasa de respuesta global; PD = enfermedad progresiva; SLP = supervivencia libre de progresión; PR = respuesta parcial; SCT = trasplante de células madre; SD = enfermedad estable; SE = error estándar.
a La mediana se basa en la estimación de KM.
b El rango se calculó como IC del 95% con respecto a la mediana del tiempo de supervivencia.
e La media y la mediana son las estadísticas univariadas sin corrección de truncamiento.
d Las variables de estratificación incluyeron el tiempo desde el diagnóstico hasta la primera dosis (
e La prueba secuencial se basó en un promedio ponderado del estadístico de la prueba del rango logarítmico, utilizando la prueba del rango logarítmico no estratificado para el aumento del tamaño de la muestra y la prueba del rango logarítmico no estratificado del análisis primario. Las ponderaciones se basan en los eventos observados en la fecha de la tercera reunión del RCD y se basan en la diferencia entre los eventos observados y los eventos esperados en el momento del análisis primario.
Se presentan la FC secuencial asociada y el IC del 95% correspondiente.
En el estudio MCL-002 en la población ITT, hubo un aumento aparente general de muertes dentro de las 20 semanas en el brazo de lenalidomida, 22/170 (13%), en comparación con 6/84 (7%) en el brazo de control. En pacientes con alta carga tumoral, las cifras correspondientes fueron 16/81 (20%) y 2/28 (7%) (ver sección 4.4).
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con Revlimid en todos los subconjuntos de la población pediátrica para el mieloma múltiple, los síndromes mielodisplásicos y el linfoma de células del manto (ver sección 4.2 para obtener información sobre "uso pediátrico).
05.2 "Propiedades farmacocinéticas -
La lenalidomida tiene un átomo de carbono asimétrico; por tanto, su molécula existe en las formas ópticamente activas S (-) y R (+). La lenalidomida se produce como una mezcla racémica. La lenalidomida es generalmente más soluble en solventes orgánicos, pero exhibe la máxima solubilidad en una solución de HCl 0.1N.
Absorción
La lenalidomida se absorbe rápidamente tras la administración oral en voluntarios sanos, en ayunas, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas entre 0,5 y 2 horas después de la administración. Tanto en pacientes como en voluntarios sanos la concentración máxima (Cmax) y el área 1 "bajo la curva concentración-tiempo ( El AUC) aumenta proporcionalmente con el aumento de la dosis. Las dosis repetidas no causan una acumulación significativa del fármaco. En el plasma, la concentración relativa de los enantiómeros S y R de lenalidomida es de aproximadamente 56% y 44%, respectivamente.
La coadministración de una comida rica en calorías y grasas en voluntarios sanos reduce el grado de absorción, lo que da como resultado una disminución de aproximadamente un 20% en el área por debajo del AUC y una disminución del 50% en la Cmax plasmática. Sin embargo, en los estudios pivotales de registro de mieloma múltiple y síndromes mielodisplásicos en los que se estableció la seguridad y eficacia de la lenalidomida, el medicamento se administró sin tener en cuenta la ingesta de alimentos. Por tanto, la lenalidomida se puede administrar con o sin alimentos.
Los análisis farmacocinéticos poblacionales indican que la tasa de absorción de lenalidomida oral es similar entre pacientes con mieloma múltiple, pacientes con síndromes mielodisplásicos y pacientes con linfoma de células del manto.
Distribución
In vitro, La lenalidomida marcada con 14C se une escasamente a las proteínas plasmáticas, con un valor medio de 23% y 29%, respectivamente, en pacientes con mieloma múltiple y voluntarios sanos.
La lenalidomida está presente en el semen (
Biotransformación y eliminación
Los resultados de los estudios de metabolismo humano realizados in vitro indican que la lenalidomida no es metabolizada por las enzimas del citocromo P450, lo que sugiere que es poco probable que la administración de lenalidomida junto con medicamentos que inhiben las enzimas del citocromo P450 produzca interacciones medicamentosas metabólicas en humanos. in vitro indican que la lenalidomida no tiene ningún efecto inhibidor sobre CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A o UGT1A1. Por lo tanto, es poco probable que lenalidomida cause interacciones medicamentosas clínicamente relevantes cuando se administra concomitantemente con sustratos de estas enzimas.
Educación in vitro indican que la lenalidomida no es un sustrato de la proteína de resistencia al cáncer de mama humano (BCRP), transportadores de proteína de resistencia a múltiples fármacos (MRP) MRP1, MRP2 o MRP3, transportadores de aniones orgánicos (OAT) OAT1 y OAT3, transportadores de aniones orgánicos de polipéptidos (OATP) OATP1B1, transportadores de aniones orgánicos transportadores de cationes (OCT) OCT1 y OCT2, proteína de extrusión de fármacos y toxinas (MATE) MATE1 y nuevos transportadores de cationes orgánicos (OCTN) OCTN1 y OCTN2.
Educación in vitro indican que la lenalidomida no tiene ningún efecto inhibidor sobre la bomba de exportación de sales biliares humanas (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 y OCT2.
La mayor parte de lenalidomida se elimina por excreción urinaria La contribución de la excreción renal al aclaramiento total en sujetos con función renal normal fue del 90%, mientras que el 4% de lenalidomida se eliminó en las heces.
La lenalidomida se metaboliza mal, por lo que el 82% de la dosis se excreta inalterada en la orina. La hidroxilenalidomida y la N-acetil-lenalidomida representan el 4,59% y el 1,83% de la dosis excretada, respectivamente. El aclaramiento renal de lenalidomida excede la tasa de filtración glomerular, por lo que al menos hasta cierto punto se secreta activamente.
A dosis de 5 a 25 mg / día, la vida media plasmática es de aproximadamente 3 horas en voluntarios sanos y varía de 3 a 5 horas en pacientes con mieloma múltiple, síndromes mielodisplásicos o linfoma de células del manto.
Pacientes de edad avanzada
No se han realizado estudios clínicos específicos para evaluar la farmacocinética de lenalidomida en pacientes de edad avanzada. Los análisis farmacocinéticos poblacionales incluyeron pacientes de 39 a 85 años e indicaron que la edad no afecta el aclaramiento (concentración plasmática) de lenalidomida. Como los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, se recomienda tener precaución en la selección de dosis y Se recomienda la monitorización de la función renal como medida de precaución.
Insuficiencia renal
Se estudió la farmacocinética de lenalidomida en sujetos con insuficiencia renal causada por enfermedades no malignas. En este estudio, se utilizaron dos métodos para la clasificación de la función renal: el aclaramiento de creatinina urinario medido durante 24 horas y el aclaramiento de creatinina estimado con la fórmula de Cockcroft-Gault. Los resultados indican que, a medida que la función renal disminuye (la vida media de lenalidomida aumenta de aproximadamente 3,5 horas en sujetos con aclaramiento de creatinina> 50 ml / min hasta más de 9 horas en sujetos con insuficiencia renal
Insuficiencia hepática
Los análisis farmacocinéticos de la población incluyeron pacientes con insuficiencia hepática leve (N = 16, bilirrubina total> 1 a ≤ 1,5 x LSN (límite superior de normal) o AST> LSN) e indican que "la insuficiencia hepática leve no afecta el aclaramiento (concentración plasmática) de lenalidomida No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave.
Otros factores intrínsecos
Los análisis farmacocinéticos poblacionales indican que el peso corporal (33-135 kg), el sexo, la raza y el tipo de neoplasia hematológica (MM, MDS o MCL) no tienen un efecto clínicamente relevante sobre el aclaramiento de lenalidomida en pacientes adultos.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad -
Se llevó a cabo un estudio de desarrollo embriofetal en monos tratados con lenalidomida a dosis de 0,5 a 4 mg / kg / día. Los resultados de este estudio indicaron que la lenalidomida causa malformaciones externas que incluyen un orificio anal no permeable y malformaciones de las extremidades superiores e inferiores (partes de las extremidades que están curvadas, acortadas, malformadas, mal rotadas y / o ausentes, oligo y / o polidactilia) en la descendencia de monas hembras que recibieron el fármaco durante la gestación.
También se han observado diferentes efectos viscerales en fetos individuales (decoloración, focos rojos en varios órganos, pequeña masa incolora sobre la válvula auriculoventricular, vesícula biliar pequeña, diafragma malformado).
La lenalidomida muestra un riesgo potencial de toxicidad aguda; en roedores, las dosis letales mínimas después de la administración oral fueron> 2000 mg / kg / día. La administración oral repetida de 75, 150 y 300 mg / kg / día durante hasta 26 semanas dio como resultado un aumento reversible relacionado con el tratamiento en la mineralización pélvica renal en ratas, principalmente hembras, a todos los niveles de dosis. El nivel de efectos adversos no observables (NOAEL, nivel sin efectos adversos observados) se consideró inferior a 75 mg / kg / día, y es aproximadamente 25 veces mayor que la exposición humana diaria según los valores de AUC. En monos, la administración oral repetida de 4 y 6 mg / kg / día durante períodos de hasta 20 semanas produjo una mortalidad y toxicidad significativas (pérdida de peso marcada, recuento reducido de glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas, hemorragias en varios órganos, inflamación de el tracto gastrointestinal, atrofia del tejido linfático y médula ósea). También en monos, la administración oral repetida de 1 y 2 mg / kg / día, por períodos de hasta 1 año, produjo cambios reversibles en la celularidad de la médula ósea, una ligera reducción de la proporción de células mieloeritroides y atrofia tímica. Se observó una ligera disminución en el recuento de glóbulos blancos a 1 mg / kg / día, que corresponde aproximadamente a la misma dosis en humanos, según la comparación del AUC.
Estudios de mutagenicidad realizados in vitro (mutación bacteriana, linfocitos humanos, linfoma murino, transformación en células embrionarias de hámster sirio) y en vivo (prueba de micronúcleo de rata) no reveló ningún efecto relacionado con el fármaco ni a nivel genético ni a nivel cromosómico. No se han realizado estudios de carcinogenicidad con lenalidomida.
La toxicidad para el desarrollo se ha estudiado previamente en conejos. En estos estudios, los conejos recibieron por vía oral 3, 10 y 20 mg / kg / día de lenalidomida. Se observó ausencia del lóbulo intermedio pulmonar a la dosis de 10 y 20 mg / kg / día, con correlación con la dosis, y riñón ectópico a la dosis de 20 mg / kg / día. Aunque estas condiciones se observaron a una dosis dosis de 20 mg / kg / día tóxicas para la madre, pueden ser atribuibles a un efecto directo A dosis de 10 y 20 mg / kg / día, también se han observado cambios en los tejidos blandos y el esqueleto en los fetos.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA -
06.1 Excipientes -
Contenido de la cápsula
Lactosa anhidra
Celulosa microcristalina
Croscarmelosa sódica
Estearato de magnesio
Cáscara de la cápsula
Gelatina
Dióxido de titanio (E171)
Carmín índigo (E132)
Óxido de hierro amarillo (E172)
Tinta de la redacción
Goma laca
Propilenglicol
Óxido de hierro negro (E172)
Hidróxido de potasio
06.2 Incompatibilidad "-
Irrelevante.
06.3 Período de validez "-
3 años.
06.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Blíster de policloruro de vinilo (PVC) / policlorotrifluoroetileno (PCTFE) / papel de aluminio que contiene 7 cápsulas duras.
Envase de 21 cápsulas.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación -
Los medicamentos no utilizados y los desechos derivados de este medicamento deben eliminarse de acuerdo con las regulaciones locales.
07.0 TITULAR DE LA "AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN" -
Celgene Europe Limited
1 Longwalk Road
Stockley Park
Uxbridge
UB11 1DB
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN -
EU / 1/07/391/002
038016022
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN -
Fecha de la primera autorización: 14 de junio de 2007
Fecha de la renovación más reciente: 14 de junio de 2012
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO -
D.CCE Septiembre de 2016
11.0 PARA RADIOFármacos, DATOS COMPLETOS SOBRE LA DOSIMETRÍA DE RADIACIÓN INTERNA -
12.0 PARA MEDICAMENTOS DE RADIO, MÁS INSTRUCCIONES DETALLADAS SOBRE PREPARACIÓN EXTEMPORAL Y CONTROL DE CALIDAD -
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