Ingredientes activos: Everolimus
Afinitor 2,5 mg comprimidos
Afinitor 5 mg comprimidos
Afinitor 10 mg comprimidos
Indicaciones ¿Por qué se usa Afinitor? ¿Para qué sirve?
Afinitor es un medicamento contra el cáncer que contiene un principio activo llamado everolimus. Everolimus reduce el suministro de sangre al tumor y ralentiza el crecimiento y la diseminación de las células cancerosas.
Afinitor se utiliza para tratar a pacientes adultos con:
- Cáncer de mama avanzado avanzado con receptor hormonal positivo en mujeres posmenopáusicas en las que otros tratamientos (denominados "inhibidores de la aromatasa no esteroideos") ya no pueden controlar la enfermedad. Se administra junto con un tipo de medicamento. Un medicamento llamado exemestano, un inhibidor de la aromatasa de esteroides, que se utiliza para la terapia hormonal contra el cáncer.
- cánceres avanzados llamados tumores neuroendocrinos que se originan en el estómago, intestinos, pulmones o páncreas. Se utiliza si los tumores son inoperables y no producen en exceso hormonas específicas u otras sustancias naturales relacionadas.
- cáncer de riñón avanzado (cáncer de riñón avanzado) en el que otros tratamientos (denominados "terapias dirigidas anti-VEGF") no han ayudado a detenerlo.
Contraindicaciones Cuándo no se debe usar Afinitor
Afinitor solo se lo recetará un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer. Siga todas las instrucciones del médico cuidadosamente. Estas instrucciones pueden diferir de la información general contenida en este folleto. Si tiene alguna pregunta sobre Afinitor o por qué se le recetó, consulte a su médico.
No tome Afinitor
- si es alérgico a everolimus, a sustancias similares como sirolimus o temsirolimus, oa cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).
Si cree que es alérgico, consulte a su médico.
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Afinitor
Hable con su médico antes de tomar Afinitor:
- si tiene problemas de hígado o alguna vez ha tenido alguna enfermedad que pueda haber afectado a su hígado. Si este es el caso, es posible que su médico deba recetarle una dosis diferente de Afinitor.
- si tiene diabetes (niveles altos de azúcar en sangre). Afinitor puede elevar los niveles de azúcar en sangre y empeorar la diabetes mellitus. Esto puede requerir el uso de insulina y / o terapia con agentes antidiabéticos orales Informe a su médico si tiene sed excesiva o tiene una mayor frecuencia de micción.
- si necesita vacunarse mientras está tomando Afinitor.
- si tiene niveles altos de colesterol. Afinitor puede elevar los niveles de colesterol y / u otras grasas en la sangre.
- si ha sido operado recientemente o si tiene una herida que aún no ha cicatrizado después de la cirugía. Afinitor puede aumentar el riesgo de problemas asociados con la cicatrización de heridas.
- si tiene una infección. Es posible que sea necesario tratar la infección antes de comenzar con Afinitor.
- si ha tenido anteriormente hepatitis B, ya que puede reactivarse durante el tratamiento con Afinitor (ver sección 4 "Posibles efectos adversos").
Afinitor también puede:
- debilitar el sistema inmunológico. Por lo tanto, puede estar expuesto al riesgo de contraer una infección durante el tratamiento con Afinitor.
- alterar la función renal. Por lo tanto, su médico controlará su función renal durante el tratamiento con Afinitor.
- causar dificultad para respirar, tos y fiebre.
Informe a su médico si tiene estos síntomas.
Se le realizarán análisis de sangre periódicos durante su tratamiento.Estas pruebas comprobarán la cantidad de glóbulos en su cuerpo (glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas) para ver si Afinitor tiene un efecto no deseado en estas células. También le harán análisis de sangre para comprobar su función renal (nivel de creatinina) y función hepática (niveles de transaminasas) y sus niveles de azúcar y colesterol en sangre. Estos niveles también pueden verse afectados por Afinitor.
Niños y adolescentes
Afinitor no debe usarse en niños o adolescentes (menores de 18 años).
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden cambiar el efecto de Afinitor?
Afinitor puede afectar la forma en que actúan algunos medicamentos Si está tomando otros medicamentos al mismo tiempo que Afinitor, es posible que su médico deba cambiar la dosis de Afinitor o de los otros medicamentos.
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento.
Las siguientes sustancias pueden aumentar el riesgo de efectos secundarios con Afinitor:
- ketoconazol, itraconazol, voriconazol o fluconazol y otros antifúngicos utilizados para tratar las infecciones por hongos.
- claritromicina, telitromicina o eritromicina, antibióticos utilizados para tratar infecciones bacterianas.
- ritonavir y otros medicamentos utilizados para tratar la infección por VIH / SIDA.
- verapamilo o diltiazem utilizados para tratar enfermedades cardíacas o presión arterial alta.
- dronedarona, utilizada para ayudar a regular los latidos del corazón.
- ciclosporina, un medicamento que se usa para evitar que el cuerpo rechace los órganos trasplantados.
- imatinib, utilizado para detener el crecimiento de células anormales.
- Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) (como ramipril) utilizados para tratar la presión arterial alta u otros problemas cardiovasculares.
Las siguientes sustancias pueden reducir la eficacia de Afinitor:
- rifampicina, utilizada para tratar la tuberculosis (TB).
- efavirenz o nevirapina, utilizados para tratar la infección por VIH / SIDA.
- Hierba de San Juan (Hypericum perforatum), un producto a base de plantas que se usa para tratar la depresión y otras afecciones.
- dexametasona, un corticosteroide que se usa para tratar una amplia variedad de afecciones, incluidos problemas inflamatorios o inmunitarios.
- fenitoína, carbamazepina o fenobarbital y otros antiepilépticos utilizados para bloquear las convulsiones.
Estos medicamentos deben evitarse durante el tratamiento con Afinitor. Si está tomando alguno de estos medicamentos, su médico puede recetarle diferentes medicamentos o puede cambiar la dosis de Afinitor.
Toma de Afinitor con alimentos y bebidas
Debe tomar Afinitor a la misma hora todos los días, regularmente con o sin alimentos. Evite la toronja y el jugo de toronja mientras esté en tratamiento con Afinitor.
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo, lactancia y fertilidad
El embarazo
Afinitor puede dañar al bebé nonato y no se recomienda durante el embarazo. Informe a su médico si está embarazada o sospecha de embarazo. Su médico discutirá con usted si debe tomar este medicamento durante el embarazo.
Las mujeres que puedan quedar embarazadas deben utilizar métodos anticonceptivos de gran eficacia durante el tratamiento. Si, a pesar de estas medidas, sospecha que está embarazada, consulte a su médico antes de volver a tomar Afinitor.
Hora de la comida
Afinitor puede dañar al bebé. No debe amamantar durante el tratamiento. Informe a su médico si está amamantando.
Fertilidad femenina
Se han observado interrupciones del ciclo menstrual (amenorrea) en algunas pacientes que toman Afinitor.
Afinitor puede afectar la fertilidad femenina. Informe a su médico si desea tener hijos.
Fertilidad masculina
Afinitor puede afectar la fertilidad masculina. Habla con tu médico si quieres ser padre.
Conducción y uso de máquinas
Si se siente inusualmente cansado (el cansancio es un efecto adverso muy frecuente), tenga especial cuidado al conducir o utilizar máquinas.
Afinitor contiene lactosa
Afinitor contiene lactosa (azúcar de la leche). Si su médico le ha indicado que padece una intolerancia a ciertos azúcares, consulte con él antes de tomar este medicamento.
Dosis, método y momento de administración Cómo usar Afinitor: Posología
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico o farmacéutico. En caso de duda, consulte a su médico o farmacéutico.
La dosis recomendada es de 10 mg, una vez al día. Su médico le dirá cuántos comprimidos de Afinitor debe tomar.
Si tiene problemas de hígado, su médico puede recetarle una dosis más baja de Afinitor (2.5, 5 o 7.5 mg / día).
Si se producen ciertos efectos secundarios mientras está tomando Afinitor (ver sección 4), su médico puede reducir su dosis o interrumpir el tratamiento durante un tiempo breve o de forma permanente.
Tome Afinitor una vez al día, aproximadamente a la misma hora todos los días, regularmente con o sin alimentos.
Trague las tabletas enteras con un vaso de agua. No mastique ni triture las tabletas.
Si olvidó tomar Afinitor
Si olvidó tomar una dosis, simplemente tome la siguiente dosis según lo programado. No tome una dosis doble para compensar las tabletas olvidadas.
Si deja de tomar Afinitor
No deje de tomar Afinitor a menos que su médico se lo indique. Si tiene más preguntas sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico o farmacéutico.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Afinitor
Si ha tomado más Afinitor del que debiera, o si alguien más ha tomado accidentalmente sus comprimidos, póngase en contacto con un médico o vaya a un hospital de inmediato. Puede ser necesario un tratamiento de emergencia.
Conserve el envase y este prospecto para que su médico sepa qué se ha tomado.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Afinitor?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
DETENGA el tratamiento con Afinitor y consulte a su médico de inmediato si experimenta alguno de los siguientes signos de una reacción alérgica:
- dificultad para respirar o tragar
- hinchazón de la cara, labios, lengua o garganta
- picazón severa de la piel, con erupción roja o hinchazón de la piel
Los efectos secundarios graves de Afinitor incluyen:
Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 pacientes)
- Aumento de la temperatura, escalofríos (signos de infección).
- Fiebre, tos, dificultad para respirar, sibilancias (signos de inflamación pulmonar, también conocida como neumonía).
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 usuarios)
- Sed excesiva, alta producción de orina, aumento del apetito con pérdida de peso, cansancio (signos de diabetes).
- Sangrado (hemorragia), por ejemplo en la pared intestinal
- Disminución severa de la producción de orina (signos de insuficiencia renal).
Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 usuarios)
- Fiebre, erupción cutánea, dolor e inflamación de las articulaciones, así como cansancio, pérdida de apetito, náuseas, ictericia (coloración amarillenta de la piel), dolor en la parte superior derecha del abdomen, heces de color claro, orina de color oscuro (pueden ser signos de reactivación de la hepatitis B). )
- Sibilancias, dificultad para respirar al estar acostado, hinchazón de pies y piernas (signos de insuficiencia cardíaca)
- Hinchazón y / o dolor en una de las piernas, generalmente en la pantorrilla, enrojecimiento o calor de la piel en el área afectada (signos de obstrucción de un vaso sanguíneo (vena) en las piernas debido a la coagulación de la sangre).
- Inicio repentino de dificultad para respirar, dolor en el pecho o tos con sangre (signos potenciales de embolia pulmonar, una condición que ocurre cuando una o más arterias en los pulmones se bloquean)
- Disminución grave de la producción de orina, hinchazón de las piernas, sensación de confusión, dolor de espalda (signos de insuficiencia renal repentina).
- Erupción cutánea, picor, urticaria, dificultad para respirar o tragar, mareos (signos de reacciones alérgicas graves, también llamadas hipersensibilidad).
Raras (pueden afectar hasta 1 de cada 1000 personas)
- Dificultad para respirar o respiración rápida (signos del síndrome de dificultad respiratoria aguda)
Si experimenta alguno de estos efectos secundarios, informe a su médico de inmediato, ya que podría ser mortal.
Otros posibles efectos secundarios de Afinitor incluyen:
Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 pacientes)
- Niveles altos de azúcar en sangre (hiperglucemia)
- Pérdida de apetito
- Sentido del gusto alterado (disgeusia)
- Dolor de cabeza
- Sangrado de la nariz (epistaxis)
- Tos
- Úlceras en la boca
- Malestar estomacal que incluye malestar (náuseas) o diarrea.
- Sarpullido
- Picor
- Cansancio o debilidad
- Cansancio, dificultad para respirar, mareos, piel pálida, signos de niveles bajos de glóbulos rojos (anemia).
- Hinchazón de brazos, manos, pies, tobillos u otras partes del cuerpo (signos de edema).
- Pérdida de peso
- Niveles altos de lípidos (grasas) en la sangre (hipercolesterolemia).
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 usuarios)
- Sangrado espontáneo o hematomas (signos de un nivel bajo de plaquetas, también conocido como trombocitopenia).
- Dificultad para respirar (disnea)
- Sed, baja producción de orina, orina oscura, piel seca y enrojecida, irritabilidad (signos de deshidratación)
- Dificultad para dormir (insomnio)
- Dolor de cabeza, mareos (signos de una gran pérdida de sangre, también conocida como hipertensión).
- Fiebre, dolor de garganta, úlceras en la boca causadas por infecciones (signos de recuento bajo de glóbulos blancos, leucopenia, linfopenia y / o neutropenia).
- Fiebre
- Inflamación del revestimiento interno de la boca, el estómago y los intestinos.
- Boca seca
- Acidez de estómago (dispepsia)
- Sensación de malestar (vómitos)
- Dificultad para tragar (disfagia)
- Dolor abdominal
- Acné
- Sarpullido y dolor en las palmas de las manos o las plantas de los pies (síndrome mano-pie)
- Enrojecimiento de la piel (eritema).
- Dolor en las articulaciones
- Dolor en la boca
- Trastornos de la menstruación como ciclos irregulares.
- Niveles altos de lípidos (grasas) en sangre (hiperlipidemia, aumento de triglicéridos)
- Nivel bajo de potasio en sangre (hipopotasemia).
- Nivel bajo de fosfatos en sangre (hipofosfatemia)
- Nivel bajo de calcio en sangre (hipocalcemia).
- Sequedad, exfoliación y lesiones cutáneas.
- Problemas de uñas, roturas de uñas
- Pérdida leve del cabello.
- Resultados alterados en los análisis de sangre para la función hepática (aumento de alanina y aspartato aminotransferasa)
- Resultados alterados en los análisis de sangre para la función renal (aumento de creatinina)
- Secreción de los ojos con picazón, enrojecimiento e hinchazón.
- Proteína en la orina
Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 usuarios)
- Debilidad, sangrado espontáneo o hematomas e infecciones frecuentes con signos como fiebre, escalofríos, dolor de garganta o úlceras en la boca (signos de un nivel bajo de células sanguíneas, también conocido como pancitopenia).
- Pérdida del sentido del gusto (ageusia)
- Tos con sangre (hemoptisis)
- Alteraciones en la menstruación como ausencia de períodos (amenorrea)
- Necesita orinar con más frecuencia durante el día.
- Dolor de pecho
- Problemas en la cicatrización de heridas.
- Enrojecimientos
- Ojos rojos (conjuntivitis)
Raras (pueden afectar hasta 1 de cada 1000 usuarios)
- Cansancio, dificultad para respirar, mareos, palidez (signos de un nivel bajo de glóbulos rojos, posiblemente debido a un tipo de anemia llamada aplasia pura de glóbulos rojos)
- La hinchazón de la cara, alrededor de los ojos, la boca y dentro de la boca y / o garganta, así como de la lengua y la dificultad para respirar o tragar (también conocida como angioedema), pueden ser signos de una reacción alérgica.
Si estos efectos secundarios empeoran, informe a su médico y / o farmacéutico. la mayoría de los efectos secundarios son de intensidad leve o moderada y, por lo general, desaparecen si se interrumpe el tratamiento durante unos días.
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta cualquier efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluido cualquier posible efecto adverso no mencionado en este prospecto. También puede notificar los efectos secundarios directamente a través del sistema de notificación nacional que figura en el Apéndice V. Al notificar los efectos secundarios, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
- Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
- No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja y el blister. La fecha de vencimiento se refiere al último día de ese mes.
- No conservar a temperatura superior a 25 ° C.
- Conservar en el paquete original para protegerlo de la luz y la humedad.
- Abra el blister solo cuando tome los comprimidos.
- No utilice este medicamento si el envase está dañado o ha sido manipulado.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, ya que esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Otra información
Qué contiene Afinitor
- El ingrediente activo es everolimus.
- Cada comprimido de Afinitor 2,5 mg contiene 2,5 mg de everolimus.
- Cada comprimido de Afinitor 5 mg contiene 5 mg de everolimus.
- Cada comprimido de Afinitor 10 mg contiene 10 mg de everolimus.
- Los demás componentes son butilhidroxitolueno (E321), estearato de magnesio, lactosa monohidrato, hipromelosa, crospovidona tipo A y lactosa anhidra.
Descripción de la apariencia de Afinitor y contenido del paquete
Los comprimidos de Afinitor 2,5 mg son comprimidos alargados de color blanco a amarillento. Tienen "LCL" estampado en un lado y "NVR" en el otro.
Los comprimidos de Afinitor 5 mg son comprimidos alargados de color blanco a amarillento. Tienen "5" en un lado y "NVR" en el otro.
Los comprimidos de Afinitor 10 mg son comprimidos alargados de color blanco a amarillento. Tienen "UHE" en un lado y "NVR" en el otro.
Afinitor 2,5 mg está disponible en envases que contienen 30 o 90 comprimidos.
Afinitor 5 mg y Afinitor 10 mg están disponibles en envases que contienen 10, 30 o 90 comprimidos.
Es posible que no se comercialicen en su país todos los tamaños o concentraciones de envases.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
TABLETAS AFINITOR
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Afinitor 2,5 mg comprimidos
Cada comprimido contiene 2,5 mg de everolimus.
Excipiente con efectos conocidos:
Cada comprimido contiene 74 mg de lactosa.
Afinitor 5 mg comprimidos
Cada comprimido contiene 5 mg de everolimus.
Excipiente con efectos conocidos:
Cada comprimido contiene 149 mg de lactosa.
Afinitor 10 mg comprimidos
Cada comprimido contiene 10 mg de everolimus.
Excipiente con efectos conocidos:
Cada comprimido contiene 297 mg de lactosa.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Tableta.
Afinitor 2,5 mg comprimidos
Comprimidos alargados, de color blanco a ligeramente amarillos, con un borde biselado y sin ranura, grabados con "LCL" en un lado y "NVR" en el otro.
Afinitor 5 mg comprimidos
Comprimidos alargados, de color blanco a ligeramente amarillos, con un borde biselado y sin ranura, grabados con "5" en un lado y "NVR" en el otro.
Afinitor 10 mg comprimidos
Comprimidos alargados, de color blanco a ligeramente amarillos, con un borde biselado y sin ranura, grabados con "UHE" en un lado y "NVR" en el otro.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
Cáncer de mama avanzado con estado positivo de receptor hormonal
Afinitor está indicado para el tratamiento del cáncer de mama avanzado con receptor hormonal positivo, HER2 / neu negativo, en combinación con exemestano, en mujeres posmenopáusicas sin enfermedad visceral sintomática tras una recaída o progresión tras el tratamiento con un inhibidor de la aromatasa no esteroideo.
Tumores neuroendocrinos de origen pancreático
Afinitor está indicado para el tratamiento de tumores neuroendocrinos de origen pancreático irresecables o metastásicos, bien o moderadamente diferenciados, irresecables o metastásicos en adultos.
Tumores neuroendocrinos de origen gastrointestinal o pulmonar
Afinitor está indicado para el tratamiento de tumores neuroendocrinos bien diferenciados (grado 1 o grado 2), no funcionantes, irresecables o metastásicos de origen gastrointestinal o pulmonar en la progresión de la enfermedad en adultos (ver secciones 4.4 y 5.1).
Carcinoma de células renales
Afinitor está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales avanzado que han progresado durante o después del tratamiento con terapia dirigida anti-VEGF.
04.2 Posología y forma de administración
El tratamiento con Afinitor debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de terapias contra el cáncer.
Dosis
Para los diferentes regímenes de dosificación, Afinitor está disponible en comprimidos de 2,5 mg, 5 mg y 10 mg.
La dosis recomendada de everolimus es de 10 mg una vez al día. El tratamiento debe continuar mientras se observe un beneficio clínico o hasta que aparezca una toxicidad inaceptable.
Si se olvida una dosis, el paciente no debe tomar una dosis adicional, sino la siguiente dosis habitual prescrita.
Ajuste de dosis debido a reacciones adversas.
El tratamiento de las sospechas de reacciones adversas graves y / o intolerables puede requerir una reducción de la dosis y / o la suspensión temporal de Afinitor. Para las reacciones adversas de Grado 1, normalmente no se requiere un ajuste de dosis. Si es necesario reducir la dosis, la dosis recomendada es de 5 mg / día y no debe ser inferior a 5 mg / día.
La Tabla 1 resume las recomendaciones para el ajuste de dosis para reacciones adversas específicas (ver también sección 4.4).
Tabla 1 Recomendaciones de ajuste de dosis de Afinitor
Categorías especiales de pacientes
Pacientes de edad avanzada (≥65 años)
No es necesario ajustar la dosis (ver sección 5.2).
Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis (ver sección 5.2).
Deterioro hepático
- Insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A): la dosis recomendada es de 7,5 mg al día.
- Insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B): la dosis recomendada es de 5 mg al día.
- Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) - Afinitor solo se recomienda si el beneficio esperado supera el riesgo. En este caso, no se debe exceder la dosis de 2.5 mg por día.
Se deben realizar ajustes de dosis si el estado del hígado del paciente cambia durante el tratamiento (ver también las secciones 4.4 y 5.2).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Afinitor en niños de 0 a 18 años No hay datos disponibles.
Método de administración
Afinitor debe administrarse por vía oral una vez al día a la misma hora del día, regularmente con o sin alimentos (ver sección 5.2). Los comprimidos de Afinitor deben tragarse enteros con un vaso de agua y no deben masticarse ni triturarse.
04.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo, a otros derivados de la rapamicina oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
Neumonía no infecciosa
La neumonía no infecciosa es un efecto de clase de los derivados de la rapamicina, incluido el everolimus. Se ha notificado con frecuencia neumonía no infecciosa (incluida la enfermedad pulmonar intersticial) en pacientes tratados con Afinitor (ver sección 4.8). Algunos casos han sido graves y, en raras ocasiones, se han informado desenlaces mortales. Se debe considerar el diagnóstico de neumonía no infecciosa en pacientes con signos y síntomas respiratorios inespecíficos como hipoxia, derrame pleural, tos o disnea para los cuales se han excluido causas infecciosas, neoplásicas y otras causas no relacionadas después de un análisis apropiado del fármaco. Las infecciones oportunistas como la neumonía por pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) deben excluirse en el diagnóstico diferencial de la neumonía no infecciosa (consulte "Infecciones" a continuación). Se debe advertir a los pacientes que notifiquen de inmediato cualquier síntoma respiratorio nuevo o que empeore.
Los pacientes que tienen cambios radiológicos indicativos de neumonía no infecciosa y tienen pocos o ningún síntoma pueden continuar el tratamiento con Afinitor sin ajustar la dosis. Si los síntomas son moderados (Grado 2) o graves (Grado 3), puede ser necesario el uso de corticosteroides hasta que se resuelvan los síntomas clínicos.
Para los pacientes que requieren el uso de corticosteroides para el tratamiento de la neumonía no infecciosa, se puede considerar la profilaxis de la neumonía por Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).
Infecciones
Everolimus tiene propiedades inmunosupresoras y puede predisponer a los pacientes a infecciones bacterianas, fúngicas, víricas o protozoarias, incluidas infecciones por patógenos oportunistas (ver sección 4.8). Infecciones localizadas y sistémicas, incluida neumonía, otras infecciones bacterianas, infecciones fúngicas invasivas, como aspergilosis, candidiasis o neumonía por pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) e infecciones virales, incluida la reactivación del virus de la hepatitis B. Algunas de estas infecciones han sido grave (por ejemplo, que provoca sepsis, insuficiencia respiratoria o hepática) y ocasionalmente mortal.
Los médicos y los pacientes deben ser conscientes del mayor riesgo de infecciones con Afinitor. Las infecciones preexistentes deben tratarse adecuadamente y deben resolverse por completo antes de comenzar el tratamiento con Afinitor. Durante el tratamiento con Afinitor, se debe prestar atención a los síntomas y signos de una " infección; Si se diagnostica una infección, se debe iniciar el tratamiento adecuado de inmediato y se debe considerar la interrupción o suspensión de Afinitor.
Si se diagnostica una infección fúngica sistémica invasiva, el tratamiento con Afinitor debe suspenderse de forma inmediata y permanente y el paciente debe tratarse con la terapia antifúngica adecuada.
Se han notificado casos de neumonía por pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), algunos con desenlace fatal, en pacientes que recibieron everolimus. La PJP / PCP puede estar asociada con el uso concomitante de corticosteroides u otros agentes inmunosupresores. Se debe considerar la profilaxis de PJP / PCP cuando se requiera el uso concomitante de corticosteroides u otros agentes inmunosupresores.
Reacciones hipersensibles
Con everolimus se han observado reacciones de hipersensibilidad que se han producido con síntomas que incluyen, entre otros, anafilaxia, disnea, enrojecimiento, dolor en el pecho o angioedema (por ejemplo, hinchazón del tracto respiratorio o de la lengua, con o sin compromiso respiratorio) (ver sección 4.3). .
Uso concomitante con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA)
Los pacientes que toman inhibidores de la ECA como terapia concomitante (por ejemplo, ramipril) pueden tener un mayor riesgo de angioedema (por ejemplo, hinchazón del tracto respiratorio o de la lengua, con o sin compromiso respiratorio) (ver sección 4.5).
Ulceraciones de la cavidad bucal.
Se han observado úlceras bucales, estomatitis y mucositis oral en pacientes tratados con Afinitor (ver sección 4.8). Se recomiendan tratamientos tópicos en estos casos, pero se debe evitar el uso de enjuagues bucales que contengan alcohol, peróxidos, productos yodados y derivados del tomillo porque pueden empeorar la afección. No se deben utilizar agentes antifúngicos a menos que se haya diagnosticado una infección por hongos (ver sección 4.5). ).
Eventos de insuficiencia renal
Se han observado casos de insuficiencia renal (incluida insuficiencia renal aguda), algunos con desenlace fatal, en pacientes tratados con Afinitor (ver sección 4.8). La función renal debe controlarse especialmente cuando los pacientes tienen factores de riesgo adicionales que pueden deteriorar aún más la función renal.
Análisis y seguimiento de laboratorio
Función del riñón
Se han notificado aumentos de la creatinina sérica, normalmente leves, y de la proteinuria (ver sección 4.8). Se recomienda que se controle la función renal, incluida la medición del nitrógeno ureico en sangre (BUN), las proteínas urinarias o los niveles de creatinina sérica antes de iniciar la terapia con Afinitor y periódicamente durante la terapia.
Glicemia
Se han notificado casos de hiperglucemia (ver sección 4.8). Se recomienda controlar la glucosa en sangre en ayunas antes de iniciar el tratamiento con Afinitor y periódicamente durante el tratamiento. Se recomienda una monitorización más frecuente cuando Afinitor se coadministra con otros medicamentos que pueden inducir hiperglucemia. Siempre que sea posible, se debe lograr un control óptimo de la glucosa en sangre antes de tratar a un paciente con Afinitor.
Lípidos
Se han notificado casos de dislipidemia (incluidas hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia). Se recomienda un control de los niveles de colesterol y triglicéridos en sangre antes de iniciar el tratamiento con Afinitor y periódicamente a partir de entonces, así como el tratamiento con la farmacoterapia adecuada.
Parámetros hematológicos
Se han notificado reducciones de hemoglobina, linfocitos, neutrófilos y plaquetas (ver sección 4.8). Se recomienda realizar un recuento sanguíneo completo antes de iniciar el tratamiento con Afinitor y periódicamente durante el tratamiento.
Tumores carcinoides funcionales
En un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego en pacientes con tumores carcinoides funcionales, se comparó Afinitor más octreótido de liberación lenta con placebo más octreótido de liberación lenta. El estudio no cumplió con el criterio de valoración principal de eficacia (supervivencia libre de progresión (SSP)) y el análisis de supervivencia global (SG) provisional fue numéricamente favorable para el grupo de placebo más tratamiento, octreótido de liberación lenta. Por tanto, no se ha establecido la seguridad y eficacia de Afinitor en pacientes con tumores carcinoides funcionales.
Factores pronósticos en tumores neuroendocrinos de origen gastrointestinal o pulmonar
En pacientes con tumores neuroendocrinos pulmonares o gastrointestinales que no funcionan y con buenos factores de pronóstico al inicio del tratamiento, p. Ej., Íleo como sitio del tumor primario y valores normales de cromogranina A o sin afectación ósea, se debe realizar una evaluación individual del beneficio-riesgo antes de iniciar el tratamiento con Afinitor. Se han notificado pruebas limitadas del beneficio de la SLP en el subgrupo de pacientes con íleo como sitio del tumor primario (ver sección 5.1).
Interacciones
Debe evitarse la coadministración con inhibidores e inductores de CYP3A4 y / o la bomba de eflujo de múltiples fármacos, glucoproteína P (PgP). Si la coadministración de un moderar inhibidor o inductor de CYP3A4 y / o PgP, puede considerarse un ajuste de la dosis de Afinitor en función del AUC esperado (ver sección 4.5).
Tratamiento concomitante con poderoso Los inhibidores de CYP3A4 aumentan drásticamente las concentraciones plasmáticas de everolimus (ver sección 4.5). Actualmente, no hay datos suficientes para permitir recomendaciones de dosis en esta situación. Por tanto, el tratamiento concomitante de Afinitor con poderoso no se recomiendan inhibidores.
Se debe tener precaución cuando se toma Afinitor en combinación con sustratos de CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho administrados por vía oral debido al potencial de interacciones medicamentosas. Si Afinitor se toma con sustratos de CYP3A4 administrados por vía oral con un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, pimozida, terfenadina, astemizol, cisaprida, quinidina o derivados del alcaloide del cornezuelo de centeno), se debe vigilar al paciente para detectar los efectos secundarios descritos en el prospecto. ver sección 4.5).
Deterioro hepático
La exposición a everolimus aumentó en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C) (ver sección 5.2).
Afinitor se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) solo si el beneficio potencial supera el riesgo (ver secciones 4.2 y 5.2).
Actualmente no se dispone de datos de seguridad y eficacia clínica que respalden el ajuste de la dosis para el tratamiento de reacciones adversas en pacientes con insuficiencia hepática.
Vacunas
Se debe evitar el uso de vacunas vivas durante el tratamiento con Afinitor (ver sección 4.5).
Lactosa
Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Complicaciones en la cicatrización de heridas.
La cicatrización lenta de las heridas es un efecto de clase de los derivados de la rapamicina, incluido el everolimus. Por tanto, Afinitor debe utilizarse con precaución en el período periquirúrgico.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Everolimus es un sustrato de CYP3A4, así como un sustrato e inhibidor moderado de PgP. Por tanto, la absorción y posterior eliminación de everolimus pueden verse afectadas por sustancias que interfieren con CYP3A4 y / o PgP. In vitro, everolimus es un inhibidor competitivo de CYP3A4 y un inhibidor mixto de CYP2D6.
Las interacciones conocidas y teóricas con inhibidores e inductores de CYP3A4 y PgP seleccionados se enumeran en la Tabla 2 a continuación.
Inhibidores de CYP3A4 y PgP que aumentan las concentraciones de everolimus
Las sustancias que son inhibidores de CYP3A4 o PgP pueden aumentar las concentraciones sanguíneas de everolimus al disminuir el metabolismo o la salida de everolimus de las células intestinales.
Inductores de CYP3A4 y PgP que disminuyen las concentraciones de everolimus
Las sustancias que son inductoras de CYP3A4 o PgP pueden disminuir las concentraciones sanguíneas de everolimus aumentando el metabolismo o la salida de everolimus de las células intestinales.
Tabla 2 Efectos de otros principios activos sobre everolimus
Agentes cuya concentración plasmática puede verse alterada por everolimus
Basado en resultados in vitro, es poco probable que las concentraciones sistémicas obtenidas después de dosis orales diarias de 10 mg resulten en una inhibición de PgP, CYP3A4 y CYP2D6, sin embargo, no se puede excluir una inhibición de CYP3A4 y PgP en el intestino. Un estudio de interacción en sujetos sanos demostró que la coadministración de una dosis oral de midazolam, un sustrato de CYP3A sensible validado, y everolimus resultó en un aumento del 25% en la Cmáx del midazolam y un aumento del 30% en el AUC (0-inf) del midazolam. Es probable que el efecto sea causado por la inhibición del CYP3A4 intestinal por everolimus. Por lo tanto, everolimus puede afectar a la biodisponibilidad de los sustratos de CYP3A4 administrados concomitantemente por vía oral. Sin embargo, no se espera un efecto clínicamente relevante sobre la exposición de los sustratos del CYP3A4 administrados por vía oral (ver sección 4.4).
La coadministración de everolimus y octreotida de liberación lenta aumentó la Cmin de octreotida con una media geométrica (everolimus / placebo) de 1,47. No fue posible establecer un efecto clínicamente significativo sobre la respuesta de eficacia a everolimus en pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados.
La coadministración de everolimus y exemestano aumentó la Cmin y la C2h del exemestano en un 45% y un 64%, respectivamente. Sin embargo, los correspondientes niveles de estradiol en estado estacionario
(4 semanas) no fueron diferentes en los dos brazos de tratamiento. No se observó un aumento en los eventos adversos relacionados con exemestano en pacientes con cáncer de mama avanzado con receptor hormonal positivo que recibieron la combinación. Es poco probable que los niveles elevados de exemestano afecten a la eficacia o la seguridad.
Uso concomitante con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA)
Los pacientes que toman inhibidores de la ECA como terapia concomitante (por ejemplo, ramipril) pueden tener un mayor riesgo de angioedema (ver sección 4.4).
Vacunas
Afinitor puede afectar la respuesta inmune a las vacunas y, por lo tanto, las vacunaciones realizadas durante el tratamiento con Afinitor pueden ser menos efectivas. Se debe evitar el uso de vacunas vivas durante el tratamiento con Afinitor (ver sección 4.4) .Ejemplos de vacunas vivas son los siguientes: influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, polio oral, BCG (Bacillus
Calmette-Guérin), fiebre amarilla, varicela y fiebre tifoidea TY21a.
04.6 Embarazo y lactancia
Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres
Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (por ejemplo, método anticonceptivo hormonal que no contenga estrógeno oral, inyección o implantación, anticonceptivos a base de progesterona, histerectomía, ligadura de trompas, abstinencia completa, métodos de barrera, dispositivo intrauterino [DIU] y / o esterilización femenina / masculina) durante el uso de everolimus, y hasta 8 semanas después del final del tratamiento.No se debe prohibir a los pacientes masculinos concebir hijos.
El embarazo
No existen datos suficientes sobre el uso de everolimus en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado efectos de toxicidad reproductiva, incluyendo embriotoxicidad y fetotoxicidad (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos.
No se recomienda everolimus durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén usando anticonceptivos.
Hora de la comida
Se desconoce si everolimus se excreta en la leche materna. Sin embargo, en ratas, everolimus y / o sus metabolitos pasan rápidamente a la leche (ver sección 5.3). Por lo tanto, las mujeres en tratamiento con everolimus no deben amamantar.
Fertilidad
Se desconoce la posibilidad de que everolimus cause infertilidad en pacientes masculinos y femeninos; sin embargo, se ha observado amenorrea (amenorrea secundaria y otras irregularidades menstruales) asociada con el desequilibrio de la hormona luteinizante (LH) / hormona estimulante del folículo (FSH) en pacientes femeninas. La fertilidad masculina y femenina, basada en hallazgos no clínicos, puede verse afectada por el tratamiento con everolimus (ver sección 5.3).
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Afinitor puede afectar de forma leve o moderada a la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Se debe advertir a los pacientes que tengan cuidado al conducir o utilizar maquinaria si experimentan fatiga durante el tratamiento con Afinitor.
04.8 Efectos indeseables
Resumen del perfil de seguridad
El perfil de seguridad se basa en datos agrupados de 2.672 pacientes tratados con Afinitor en diez ensayos clínicos, incluidos cinco estudios de fase III aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y cinco estudios abiertos de fase I y fase II en las indicaciones aprobadas.
Del conjunto de datos de seguridad, las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥1 / 10) fueron (en orden decreciente): estomatitis, erupción cutánea, fatiga, diarrea, infecciones, náuseas, disminución del apetito, anemia, disgeusia, neumonía, edema periférico, hiperglucemia, astenia, prurito, adelgazamiento, hipercolesterolemia, epistaxis, tos y cefalea.
Las reacciones adversas de grado 3-4 más frecuentes (incidencia ≥1 / 100 a hemorragia, hipofosfatemia, erupción cutánea, hipertensión, neumonía, aumento de alanina aminotransferasa (ALT) aumento de aspartato aminotransferasa (AST) y diabetes mellitus. Grados sigue la versión 3.0 y 4.03 de el CTCAE.
Tabla de reacciones adversas
La tabla 3 enumera la categoría de frecuencia de las reacciones adversas notificadas en el análisis agrupado para los datos de seguridad. Las reacciones adversas se enumeran por clasificación de órganos del sistema MedDRA y categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1 / 10); frecuentes (≥1 / 100,
Tabla 3 Reacciones adversas notificadas en estudios clínicos
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
En ensayos clínicos y notificaciones espontáneas posteriores a la comercialización, everolimus se ha asociado con casos graves de reactivación de la hepatitis B, incluidos desenlaces mortales. La reactivación de una infección es un evento esperado durante los períodos de inmunosupresión.
En estudios clínicos y en notificaciones espontáneas posteriores a la comercialización, everolimus se ha asociado con eventos de insuficiencia renal (incluidos casos mortales) y proteinuria. Se recomienda la monitorización de la función renal (ver sección 4.4).
En estudios clínicos y en notificaciones espontáneas posteriores a la comercialización, everolimus se ha asociado con casos de amenorrea (amenorrea secundaria y otras irregularidades menstruales).
En ensayos clínicos y notificaciones espontáneas posteriores a la comercialización, everolimus se ha asociado con casos de neumonía por pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), algunos con desenlace fatal (ver sección 4.4).
En estudios clínicos y en notificaciones espontáneas posteriores a la comercialización, se ha notificado angioedema con o sin el uso concomitante de inhibidores de la ECA (ver sección 4.4).
Pacientes de edad avanzada
En el conjunto de datos de seguridad, el 37% de los pacientes tratados con Afinitor tenían ≥65 años. El número de pacientes con una reacción adversa que llevó a la interrupción del fármaco fue mayor en pacientes ≥65 años (20% frente a 13%). Las reacciones adversas frecuentes que llevaron a la suspensión del fármaco fueron neumonía (incluida la enfermedad pulmonar intersticial), estomatitis, fatiga y disnea.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación. En "Anexo V .
04.9 Sobredosis
La experiencia de sobredosis en humanos es muy limitada. Se han administrado dosis únicas de hasta 70 mg con una tolerabilidad aguda aceptable. En todos los casos de sobredosis, se deben tomar medidas de soporte generales.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, otros agentes antineoplásicos, inhibidores de la proteína quinasa.
Código ATC: L01XE10.
Mecanismo de acción
Everolimus es un inhibidor selectivo de mTOR (objetivo de mamíferos de la rapamicina). mTOR es una serina-treonina quinasa clave cuya actividad se sabe que está regulada positivamente en numerosos cánceres humanos. Everolimus se une a la proteína intracelular FKBP-12, formando un complejo que inhibe la actividad del complejo mTOR-1 (mTORC1). La inhibición de la vía de señalización de mTORC1 interfiere con la traducción y síntesis de proteínas al reducir la actividad de la proteína quinasa ribosómica S6 (S6K1) y la proteína de unión al factor 4E de elongación de la traducción eucariota (4EBP-1) que regulan las proteínas involucradas en el ciclo celular, la angiogénesis y la glucólisis. S6K1 se cree que fosforila el dominio funcional 1 de la activación del receptor de estrógeno, que es responsable de la activación del receptor independiente del ligando. Everolimus reduce los niveles de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que potencia los procesos angiogénicos tumorales. Everolimus es un potente inhibidor del crecimiento y proliferación de células cancerosas, células endoteliales, fibroblastos y células del músculo liso asociadas con los vasos sanguíneos y se ha demostrado que reduce la glucólisis en tumores sólidos. in vitro Y en vivo.
Eficacia clínica y seguridad
Cáncer de mama avanzado con estado positivo de receptor hormonal
El estudio BOLERO-2 (CRAD001Y2301), aleatorizado, doble ciego, multicéntrico de fase III de Afinitor + exemestano versus placebo + exemestano, se realizó en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama HER2 / neu negativo para receptores hormonales positivos en estadio avanzado con recaída o progresión. después de un tratamiento previo con letrozol o anastrozol. La asignación al azar se estratificó según la sensibilidad documentada a la terapia hormonal previa y la presencia de metástasis viscerales. La sensibilidad a la terapia hormonal previa se definió como un beneficio clínico documentado (respuesta completa [RC], respuesta parcial [RP], enfermedad estable ≥24 semanas) a al menos una terapia hormonal previa en el entorno avanzado o al menos 24 meses de terapia hormonal adyuvante antes del inicio de la recaída.
El criterio de valoración principal del estudio fue la supervivencia libre de progresión (SLP) según lo evaluado por RECIST (Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos), según la evaluación del investigador (evaluación radiológica local). Los análisis de apoyo para la SLP se basaron en una revisión radiológica centralizada independiente.
Los criterios de valoración secundarios incluyeron la supervivencia global (SG), la tasa de respuesta objetiva, la tasa de beneficio clínico, el perfil de seguridad, el cambio en la calidad de vida (CdV) y el tiempo transcurrido hasta el empeoramiento de la EP de Eastern Cooperative Oncology (ECOG). Estado funcional del grupo).
Un total de 724 pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 2: 1 a everolimus (10 mg al día) + exemestano (25 mg al día) (n = 485) o al placebo + exemestano (25 mg al día) (n = 239). En el momento del análisis final de SG, la duración media del tratamiento con everolimus era de 24,0 semanas (rango 1,0-199,1 semanas). La mediana de duración del tratamiento con exemestano fue 29,5 semanas (1,0-199,1) más prolongada en el grupo de everolimus + exemestano en comparación con 14,1 semanas (1,0-156,0) en el grupo de placebo + exemestano.
Los resultados de eficacia para el criterio de valoración principal se obtuvieron del análisis final de SLP (ver Tabla 4).Los pacientes del grupo de placebo + exemestano no cambiaron a everolimus en el momento de la progresión.
Tabla 4 Resultados de eficacia de BOLERO-2
El efecto estimado del tratamiento sobre la SLP fue respaldado por un análisis de subgrupos planificado de la SLP basado en la evaluación del investigador. Un efecto positivo del tratamiento con everolimus + exemestano frente a placebo + exemestano con una razón de riesgo estimada que varía de 0,25 a 0,60.
No se observaron diferencias en los dos brazos a lo largo del tiempo hasta un empeoramiento ≥5% de las puntuaciones del dominio global y funcional QLQ-C30.
Tumores neuroendocrinos avanzados de origen pancreático (pNET)
El estudio de fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, RADIANT-3 (CRAD001C2324) de Afinitor más la mejor atención de apoyo (BSC) versus placebo más BSC en pacientes con pNET avanzado, demostró un beneficio clínico estadísticamente significativo de Afinitor en comparación con placebo con un Prolongación de 2,4 veces de la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) (11,04 meses frente a 4,6 meses), (HR 0,35; IC del 95%: 0,27, 0,45; p
RADIANT-3 incluyó a pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados de origen pancreático (pNET) bien o moderadamente diferenciados cuya enfermedad había progresado en los 12 meses anteriores. El tratamiento con análogos de somatostatina se permitió como parte del BSC.
El criterio de valoración principal del estudio fue la SLP evaluada de acuerdo con los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST). Tras la progresión documentada radiológicamente, el médico podía abrir el código de aleatorización del paciente. Los pacientes que tomaban placebo podían ser tratados con Afinitor en etiqueta abierta.
Los criterios de valoración secundarios incluyeron el perfil de seguridad, la tasa de respuesta objetiva, la duración de la respuesta y la supervivencia global (SG).
En total, 410 pacientes fueron aleatorizados, en una proporción de 1: 1, para recibir Afinitor 10 mg / día (n = 207) o placebo (n = 203). Los datos demográficos estaban bien equilibrados (edad media 58, 55% hombres, 78,5% caucásicos). El cincuenta y ocho por ciento de los pacientes en ambos brazos habían recibido terapias sistémicas previas. La mediana de duración del tratamiento ciego en el estudio fue de 37,8 semanas (rango 1,1-129,9 semanas) para los pacientes que recibieron everolimus y de 16,1 semanas (rango 0,4-147,0 semanas) para los que recibieron placebo.
Tras la progresión de la enfermedad o la apertura del estudio a ciegas, 172 de 203 pacientes (84,7%) inicialmente aleatorizados a placebo cambiaron a tratamiento abierto con Afinitor. La duración media del tratamiento abierto fue de 47,7 semanas entre todos los pacientes; 67,1 semanas en 53 pacientes aleatorizados a everolimus que cambiaron a everolimus de etiqueta abierta y 44,1 semanas en 172 pacientes aleatorizados a placebo que cambiaron a everolimus de etiqueta abierta.
Tabla 5 RADIANT-3 - Resultados de eficacia
Tumores neuroendocrinos de origen gastrointestinal o pulmonar
El estudio de fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego RADIANT-4 (estudio CRAD001T2302) de Afinitor más la mejor atención de apoyo (BSC) versus placebo más BSC se realizó en pacientes con tumores neuroendocrinos de origen gastrointestinal o pulmonar, bien diferenciados (Grado 1). o Grado 2) no funciona, es inoperable o metastásico sin síntomas pasados o activos relacionados con el síndrome carcinoide.
El criterio de valoración principal del estudio fue la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada de acuerdo con los criterios de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), basados en una revisión radiológica independiente. Un análisis de apoyo de la SLP se basó en la revisión radiológica de la investigador local. Los criterios de valoración secundarios incluyeron la supervivencia global (SG), la tasa de respuesta global, la tasa de control de la enfermedad, la seguridad, el cambio en la calidad de vida (FACT-G) y el tiempo transcurrido hasta el deterioro del PS de la OMS (estado funcional de la Organización Mundial de la Salud).
En total, 302 pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 2: 1 para recibir everolimus (10 mg al día) (n = 205) o placebo (n = 97). Las características demográficas y de la enfermedad fueron en general equilibradas (mediana de edad 63 años [rango 22-86], 76% caucásicos, uso previo de un análogo de somatostatina [SSA]). La mediana de duración del tratamiento ciego fue de 40,4 semanas para los pacientes que recibieron Afinitor y de 19,6 semanas para los que recibieron placebo. Los pacientes del grupo de placebo no cambiaron a everolimus en el momento de la progresión.
Los resultados de eficacia para el criterio de valoración principal se obtuvieron del análisis final de SLP (ver Tabla 6).
Tabla 6 RADIANT-4 - Resultados de supervivencia libre de progresión
En los análisis de apoyo, el efecto positivo del tratamiento se observó en todos los subgrupos con la excepción del subgrupo de pacientes con íleo como sitio del tumor primario (íleo: HR = 1,22 [IC del 95%: 0,56-2,65]; no íleo: HR = 0,34 [IC del 95%: 0,22-0,54]; pulmón: HR = 0,43 [IC del 95%: 0,24-0,79]).
El análisis intermedio planificado previamente de la SG después de 101 muertes (de las 191 necesarias para el análisis final) y 33 meses de seguimiento favoreció al grupo de everolimus; sin embargo, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la SG (HR = 0,73 [95 % IC: 0,48-1,11; p = 0,071]).
No se observaron diferencias en los dos brazos entre el tiempo hasta el deterioro definitivo en el PS de la OMS (≥1 punto) y el tiempo hasta el deterioro definitivo en la calidad de vida (puntuación total FACT-G ≥7 puntos).
Carcinoma avanzado de células renales
El estudio RECORD-1 (CRAD001C2240), fase III, internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, para comparar everolimus 10 mg / día versus placebo, ambos tratamientos en combinación con la mejor atención de apoyo, se realizó en pacientes con carcinoma de células renales metastásico. que habían progresado durante o después de la terapia con VEGFR-TKI (inhibidores de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular: sunitinib, sorafenib o ambos). También se permitió la terapia previa con bevacizumab e interferón-alfa. Los pacientes se estratificaron según los criterios de pronóstico del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (grupos de riesgo favorables vs. intermedio vs. desfavorable) y previa terapia contra el cáncer (1 vs. 2 VEGFR-TKI anteriores).
El criterio de valoración principal fue la supervivencia libre de progresión, documentado mediante los criterios de los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) y evaluado mediante una revisión centralizada independiente ciega. Los criterios de valoración secundarios incluyeron el perfil de seguridad, la tasa de respuesta objetiva del tumor, la supervivencia general, los síntomas relacionados con la enfermedad y calidad de vida. Después de la progresión documentada radiológicamente, el médico podría abrir el código de aleatorización del paciente: los pacientes con placebo podrían ser tratados con everolimus 10 mg / día en abierto. L "Comité de seguimiento de datos independiente (Junta de control de datos independiente) recomendó que se interrumpiera el estudio en el momento del segundo análisis intermedio porque se había cumplido el criterio de valoración principal.
En total, 416 pacientes fueron aleatorizados, en una proporción de 2: 1, para recibir Afinitor (n = 277) o placebo (n = 139). Los datos demográficos estaban bien equilibrados (mediana de edad agrupada [61 años; rango 27-85], 78% hombres, 88% caucásicos, número de tratamientos previos con VEGFR-TKI [1-74%, 2-26%]). La mediana de duración del tratamiento ciego en el estudio fue de 141 días (rango 19-451) para los pacientes que recibieron everolimus y de 60 días (rango 21-295) para los que recibieron placebo.
Afinitor fue superior al placebo sobre el criterio de valoración principal de supervivencia libre de progresión, con una reducción estadísticamente significativa del 67% en el riesgo de progresión o muerte (ver Tabla 7).
Tabla 7 REGISTRO-1 - Resultados de supervivencia libre de progresión
La tasa de SLP a los 6 meses fue del 36% para Afinitor frente al 9% para el placebo.
Se observaron respuestas tumorales objetivas confirmadas en 5 pacientes (2%) tratados con Afinitor, mientras que no se observó respuesta en los pacientes tratados con placebo. Por lo tanto, la ventaja de supervivencia libre de progresión refleja principalmente la población con estabilización de la enfermedad (correspondiente al 67% del grupo de tratamiento con Afinitor).
No se observaron diferencias estadísticamente significativas relacionadas con el tratamiento en relación con la supervivencia general (índice de riesgo 0,87; intervalo de confianza: 0,65-1,17; p = 0,177). El cambio de los pacientes asignados a placebo a Afinitor de etiqueta abierta después de la progresión de la enfermedad influyó en la determinación de cualquier diferencia relacionada con el tratamiento en la supervivencia general.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con Afinitor en todos los subgrupos de la población pediátrica para los tumores neuroendocrinos de origen pancreático, los tumores torácicos neuroendocrinos y el carcinoma de células renales (ver sección 4.2 para obtener información sobre el uso pediátrico).
05.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
En pacientes con tumores sólidos avanzados, la concentración máxima (Cmax) de everolimus se alcanza en promedio 1 hora después de la administración de everolimus 5 y 10 mg / día en ayunas o con un refrigerio ligero sin grasa. La Cmax es proporcional a la dosis entre 5 y 10 mg. Everolimus es un sustrato y un inhibidor moderado de PgP.
Efecto de la comida
En sujetos sanos, las comidas ricas en grasas redujeron la exposición sistémica a everolimus 10 mg (medida como AUC) en un 22% y las concentraciones plasmáticas máximas de Cmax en un 54%. Las comidas bajas en grasas redujeron el AUC en un 32%.% Y la Cmax en un 42%. Los alimentos, sin embargo, no tuvieron un efecto obvio sobre el perfil de concentración-tiempo de la fase de post-absorción.
Distribución
La proporción de sangre a plasma de everolimus, que depende de la concentración en el rango de 5 a 5,000 ng / ml, varía de 17% a 73%. En pacientes con cáncer tratados con everolimus 10 mg / día, aproximadamente el 20% de la concentración de everolimus en sangre total se limita al plasma. La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 74% en sujetos sanos y en pacientes con insuficiencia hepática moderada. En pacientes con tumores sólidos avanzados, el Vd fue de 191 l en el compartimento central aparente y de 517 l en el compartimento periférico aparente.
Biotransformación
Everolimus es un sustrato de CYP3A4 y PgP. Tras la administración oral, everolimus es el principal componente circulante en la sangre humana. Se han identificado seis metabolitos principales de everolimus en sangre humana, incluidos tres metabolitos monohidroxilados, dos productos formados por la apertura hidrolítica del anillo cíclico y una fosfatidilcolina de everolimus conjugada. Estos metabolitos también se han identificado en especies animales utilizadas en estudios de toxicidad. aproximadamente 100 veces menos actividad que everolimus. Por tanto, se considera que everolimus contribuye con la mayor parte de la actividad farmacológica global.
Eliminación
El aclaramiento oral medio (CL / F) de everolimus tras una dosis de 10 mg / día en pacientes con tumores sólidos avanzados fue de 24,5 l / h. La vida media de eliminación media de everolimus es de aproximadamente 30 horas.
No se han realizado estudios específicos de excreción en pacientes con cáncer; sin embargo, se dispone de datos de estudios en pacientes trasplantados. Tras la administración de una dosis única de everolimus radiactivo en combinación con ciclosporina, el 80% de la radiactividad se recuperó en las heces, mientras que el 5% se excretó en la orina. El producto original no se detectó en la orina ni en las heces.
Farmacocinética en estado estacionario
Después de la administración de everolimus en pacientes con tumores sólidos avanzados, el AUC0 - gamma en el estado estacionario fue proporcional a la dosis en el rango de dosis de 5 a 10 mg / día. El estado estacionario se alcanza en dos semanas. La Cmax es proporcional a la dosis entre 5 y 10 mg. El Tmáx se alcanza 1-2 horas después de la dosificación. En estado estacionario, AUC0-? se correlaciona significativamente con los niveles mínimos en sangre.
Categorías especiales de pacientes
Deterioro hepático
La seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de everolimus se evaluaron en dos estudios de dosis oral única de comprimidos de Afinitor en 8 y 34 sujetos con insuficiencia hepática en comparación con sujetos con función hepática normal.
En el primer estudio, el AUC medio de everolimus en 8 sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) fue el doble del encontrado en 8 sujetos con función hepática normal.
En el segundo estudio en el que participaron 34 sujetos con diversos grados de insuficiencia hepática, en comparación con sujetos con función hepática normal, hubo un aumento de 1,6, 3,3 y 3,6 veces en la exposición (AUC0 -inf) para sujetos con (Child -Pugh A), insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C), respectivamente.
Las simulaciones farmacocinéticas de dosis múltiples respaldan las recomendaciones de dosis en sujetos con insuficiencia hepática, según su estado de Child-Pugh.
En base a los resultados de los dos estudios, se recomienda un ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.2 y 4.4).
Insuficiencia renal
En un análisis farmacocinético poblacional en 170 pacientes con tumores sólidos avanzados, no se observó una influencia significativa del aclaramiento de creatinina (25-178 ml / min) sobre everolimus CL / F (intervalo de aclaramiento de creatinina: 11-107 ml / min) no afectó la farmacocinética de everolimus en pacientes trasplantados.
Pacientes de edad avanzada
A partir de una evaluación de la farmacocinética poblacional en pacientes con cáncer, no se observó una influencia significativa de la edad (27-85 años) en el aclaramiento oral de everolimus.
Etnicidad
En pacientes con cáncer japoneses y caucásicos con función hepática similar, el aclaramiento oral (CL / F) es similar. A partir de un análisis farmacocinético poblacional, el CL / F es, en promedio, un 20% más alto en pacientes de raza negra trasplantados.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
El perfil de seguridad preclínico de everolimus se evaluó en ratones, ratas, cerdos, monos y conejos. Los principales órganos diana identificados en varias especies animales fueron los órganos reproductores masculinos y femeninos (degeneración tubular testicular, contenido reducido de espermatozoides en el epidídimo y atrofia del útero); los pulmones (aumento de macrófagos alveolares) en ratas y ratones; el páncreas (desgranulación y vacuolación de células exocrinas en el mono y el cerdo, respectivamente, y degeneración de las células de los islotes en el mono) y los ojos (opacidad de la línea de sutura lenticular anterior) sólo en la rata. Se observaron cambios renales menores en la rata (exacerbación de la lipofuscina relacionada con la edad en el epitelio tubular, aumento de la hidronefrosis) y en el ratón (exacerbación de las lesiones subyacentes). No hubo indicios de toxicidad renal en monos o cerdos.
Las enfermedades de fondo de aparición espontánea (miocarditis crónica en ratas, infección por el virus Coxsackie del plasma y del corazón en monos, infestación por coccidios del tracto gastrointestinal en lechones, lesiones cutáneas en ratones y monos) parecen exacerbarse con el tratamiento con everolimus. Dichos hallazgos se han observado habitualmente en presencia de niveles de exposición sistémica en el rango terapéutico o superiores, excepto en la rata, donde, debido a la alta distribución tisular, tales hallazgos surgen por debajo de la exposición terapéutica.
En un estudio de fertilidad en machos de rata, la morfología testicular se vio afectada a dosis de 0,5 mg / kg o más y la motilidad de los espermatozoides, el recuento de espermatozoides y los niveles plasmáticos de testosterona se redujeron a 5 mg / kg, un valor que conduce a una reducción de la fertilidad masculina. . No hubo evidencia de reversibilidad.
En los estudios de reproducción animal, no hubo cambios en la fertilidad femenina. Sin embargo, las dosis orales de everolimus ≥0,1 mg / kg en ratas hembras (aproximadamente el 4% del AUC0-24h en pacientes que recibieron la dosis diaria de 10 mg) dieron como resultado un aumento en la pérdida de embriones preimplantados.
Everolimus atraviesa la placenta y se ha demostrado que es tóxico para el feto. En la rata, everolimus causó embriotoxicidad y toxicidad fetal, manifestada como mortalidad y peso fetal reducido en presencia de exposición sistémica por debajo del rango terapéutico. La incidencia de cambios y malformaciones esqueléticas a 0.3 y 0.9 mg / kg (hendidura del esternón) es aumentado. En conejos, la embriotoxicidad se manifestó por un aumento en la reabsorción retardada.
Los estudios de genotoxicidad, que evaluaron todos los aspectos principales de la genotoxicidad, no mostraron evidencia de actividad clastogénica o mutagénica. La administración de everolimus durante un máximo de 2 años no indicó ningún potencial oncogénico en ratones y ratas hasta las dosis más altas correspondientes a 3,9 y 0,2 veces la exposición clínica sistémica esperada, respectivamente.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Hidroxitolueno butilado (E321)
Estearato de magnesio
Lactosa monohidrato
Hipromelosa
Crospovidona tipo A
Lactosa anhidra
06.2 Incompatibilidad
Irrelevante.
06.3 Período de validez
3 años.
06.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 25 ° C.
Conservar en el paquete original para protegerlo de la luz y la humedad.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Blister de aluminio / poliamida / aluminio / PVC que contiene 10 comprimidos.
Afinitor 2,5 mg comprimidos
Envases que contienen 30 o 90 comprimidos.
Afinitor 5 mg comprimidos
Envases que contienen 10, 30 o 90 comprimidos.
Afinitor 10 mg comprimidos
Envases que contienen 10, 30 o 90 comprimidos.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
Los medicamentos no utilizados y los desechos derivados de este medicamento deben eliminarse de acuerdo con las regulaciones locales.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Novartis Europharm Limited
Parque empresarial Frimley
Camberley GU16 7SR
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Afinitor 2,5 mg comprimidos
EU / 1/09/538/009
039398096
EU / 1/09/538/010
039398108
Afinitor 5 mg comprimidos
EU / 1/09/538/001
039398019
EU / 1/09/538/003
039398033
EU / 1/09/538/007
Afinitor 10 mg comprimidos
EU / 1/09/538/004
039398045
EU / 1/09/538/006
039398060
EU / 1/09/538/008
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 03 de agosto de 2009
Fecha de la última renovación: 03 de agosto de 2014
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
D.CCE Mayo de 2016
