Ingredientes activos: Lisinopril, Hidroclorotiazida
ZESTORETIC 20 mg + 12,5 mg comprimidos
¿Por qué se usa Zestoretic? ¿Para qué sirve?
CATEGORÍA FARMACOTERAPÉUTICA
Inhibidor de la ECA (inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina) y diurético, en combinación.
INDICACIONES TERAPEUTICAS
Zestoretic está indicado para el tratamiento de la hipertensión esencial en pacientes para los que es apropiada la terapia combinada.
Contraindicaciones Cuándo no se debe usar Zestoretic
Hipersensibilidad a lisinopril, a cualquiera de los excipientes oa otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA).
Hipersensibilidad a la hidroclorotiazida y a otros fármacos derivados de las sulfonamidas.
Anuria.
Antecedentes de angioedema relacionado con el tratamiento previo con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
Angioedema hereditario o idiopático.
Segundo y tercer trimestre del embarazo (ver Advertencias especiales).
Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min).
Insuficiencia hepática grave.
El uso concomitante de Zestoretic con productos que contienen aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG <60 ml / min / 1,73 m2).
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Zestoretic
Antes de iniciar la terapia, informe a su médico si:
- tiene estenosis de la válvula aórtica o mitral / miocardiopatía hipertrófica o estenosis de la arteria renal;
- tiene problemas como diarrea o vómitos, gota, problemas de hígado o riñón, si está sometido a diálisis o trasplante de riñón o dietas bajas en sal o está tomando tratamientos desensibilizantes para alguna alergia, por ejemplo, por picaduras de insectos;
- ha tenido reacciones alérgicas posiblemente con hinchazón de manos, pies o tobillos, cara, labios, lengua y / o garganta con dificultad para respirar. Informe a su médico si alguna vez le ha ocurrido una reacción similar a un miembro de la familia por cualquier motivo.
- se necesita un tratamiento de separación de sangre (aféresis)
- está tomando alguno de los siguientes medicamentos utilizados para tratar la presión arterial alta:
- un antagonista del receptor de la 'angiotensina II' (AIIRA) (también conocido como sartanes, por ejemplo, valsartán, telmisartán, irbesartán), especialmente si tiene problemas renales relacionados con la diabetes.
- aliskiren.
Su médico puede controlar su función renal, presión arterial y la cantidad de electrolitos (como potasio) en su sangre a intervalos regulares. Consulte también lo que se informa bajo el título "Contraindicaciones".
Informe también a su médico si tiene hipotensión (presión arterial baja que puede manifestarse como una sensación de debilidad o mareos).
Etnicidad
Los inhibidores de la enzima convertidora (inhibidores de la ECA) causan angioedema con más frecuencia en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas. Al igual que con otros inhibidores de la ECA, lisinopril puede ser menos eficaz para reducir la presión arterial en pacientes de raza negra que en pacientes de raza negra. a una mayor prevalencia de concentraciones bajas de renina en la población hipertensa de raza negra.
Litio
Por lo general, no se recomienda la combinación de inhibidores de la ECA y litio y lisinopril (ver Interacciones).
Desequilibrio electrolítico
Como ocurre con cualquier paciente en tratamiento con diuréticos, se deben realizar determinaciones periódicas de electrolitos séricos a intervalos apropiados.
Las tiazidas, incluida la hidroclorotiazida, pueden causar desequilibrio de líquidos y electrolitos (hipopotasemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Los signos indicadores de desequilibrio de agua o electrolitos son boca seca, sed, debilidad, letargo, somnolencia, calambres o dolor muscular, fatiga muscular, hipotensión, oliguria. , taquicardia y trastornos gastrointestinales como náuseas y vómitos.
La hiponatremia por dilución puede ocurrir en pacientes edematosos en climas cálidos. La deficiencia de cloruro suele ser leve y no requiere tratamiento. Se ha demostrado que las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia.
Las tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y causar aumentos leves e intermitentes del calcio. La hipercalcemia marcada puede revelar hiperparatiroidismo asintomático. La terapia con tiazidas debe suspenderse antes de realizar las pruebas de función paratiroidea.
Hiperpotasemia
Se han observado elevaciones del potasio sérico en algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluido lisinopril. Los pacientes con riesgo de desarrollar hiperpotasemia incluyen aquellos con insuficiencia renal, diabetes mellitus o aquellos en tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio, o aquellos pacientes que toman otros medicamentos con un aumento del potasio sérico (p. Ej. heparina). Si se considera necesario el uso concomitante de los agentes anteriores, se recomienda un control regular del potasio sérico (ver Interacciones).
Pacientes diabéticos
En pacientes diabéticos en tratamiento con fármacos antidiabéticos orales o insulina, se debe vigilar de cerca el control glucémico durante el primer mes de tratamiento con un inhibidor de la ECA (ver Interacciones).
Neutropenia y agranulocitosis
Se han notificado casos de neutropenia / agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes que reciben inhibidores de la ECA. En pacientes con función renal normal y en ausencia de otros factores de complicación, rara vez ocurre neutropenia. La neutropenia y la agranulocitosis desaparecen tras la interrupción del tratamiento con inhibidores de la ECA.
Lisinopril debe administrarse con extrema precaución a pacientes con enfermedad del colágeno, aquellos en terapia inmunosupresora, alopurinol o procainamida, o que tengan una combinación de estos factores de complicación, especialmente en insuficiencia renal previa. Algunos de estos pacientes desarrollaron infecciones graves, que en algunos casos no respondieron a la terapia antibiótica intensiva. Si estos pacientes son tratados con lisinopril, se recomienda la monitorización periódica de los recuentos de glóbulos blancos y se les debe indicar a los pacientes que informen de cualquier episodio de infección.
Tos
Se han notificado casos de tos con el uso de inhibidores de la ECA, que es característicamente no productiva, persistente y se resuelve al interrumpir el tratamiento.
La tos inducida por inhibidores de la ECA debe considerarse en el diagnóstico diferencial de la tos.
La dosis inicial puede provocar una caída de la presión arterial mayor que la que se produce posteriormente con la continuación del tratamiento. Puede producirse una sensación de debilidad o mareos; en estos casos, puede ser útil acostarse. Si los síntomas persisten, consulte a su médico.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden cambiar el efecto de Zestoretic?
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando o ha tomado recientemente otros medicamentos, incluso sin receta.
En particular, antes de iniciar la terapia, informe a su médico si:
- está tomando otros medicamentos, especialmente diuréticos (incluido el ahorro de potasio), otros medicamentos antihipertensivos (para el tratamiento de la presión arterial alta), incluidos los que contienen aliskiren, que cuando se administran concomitantemente pueden aumentar el efecto antihipertensivo, indometacina (u otros medicamentos para el tratamiento artritis o dolores musculares), litio (para ciertos problemas psiquiátricos), oro inyectable (para el tratamiento de la artritis reumatoide), AINE (antiinflamatorios no esteroideos) que cuando se administran concomitantemente con inhibidores de la ECA pueden disminuir el efecto antihipertensivo y en los pacientes con insuficiencia renal pueden conducir a una "mayor reducción de la función renal; alopurinol, citostáticos, agentes inmunosupresores y procainamida que, cuando se administran junto con inhibidores de la ECA, pueden aumentar el riesgo de leucopenia;
- tiene diabetes, ya que los diuréticos tiazídicos pueden provocar la necesidad de ajustar la dosis de los medicamentos antidiabéticos, incluida la insulina;
- está tomando medicamentos para la presión arterial que contienen aliskiren y tiene diabetes mellitus;
- está tomando suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio;
- está tomando medicamentos para la presión arterial que contienen aliskiren y tiene problemas de riñón;
- está tomando medicamentos que inducen torsades de pointes (algunos antiarrítmicos, algunos antipsicóticos),
- está tomando nitroglicerina y otros nitratos u otros vasodilatadores;
- está tomando relajantes musculares (por ejemplo, cloruro de tubocurarina)
- está tomando antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos y anestésicos,
- están tomando simpaticomiméticos;
- está tomando anfotericina B (parenteral), carbenoxolona o laxantes estimulantes;
- está tomando sales de calcio;
- está tomando glucósidos cardíacos;
- está tomando colestiramina y colestipol;
- está tomando trimetoprima;
- está tomando sotalol;
- está tomando ciclosporina.
Cuando se administran juntos, los siguientes medicamentos pueden interactuar con los diuréticos tiazídicos: Alcohol - Barbitúricos - Narcóticos: Puede ocurrir una potenciación de la caída de presión en posición de pie.
Corticosteroides, ACTH: agotamiento intensificado de electrolitos, especialmente hipopotasemia.
Aminas presoras (p. Ej., Adrenalina): es posible una respuesta disminuida a las aminas presoras, pero no tanto que impida su uso.
Es posible que su médico deba cambiar su dosis y / o tomar otras precauciones:
- Si está tomando un antagonista del receptor de angiotensina II (AIIRA) o aliskiren (consulte también la información en Contraindicaciones y "Precauciones de uso").
Advertencias Es importante saber que:
En caso de hospitalización, informar al personal médico y en particular al anestesista, en caso de cirugía, del tratamiento actual con Zestoretic. También será aconsejable informar a su dentista si se le está administrando un anestésico dental.
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Zestoretic en niños, por lo tanto, el medicamento no debe administrarse a niños.
El medicamento es solo para uso personal y nunca deben tomarlo otras personas.
Fertilidad, embarazo y lactancia
Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar cualquier medicamento.
Dígale a su médico si está embarazada o quiere quedar embarazada o si está amamantando o quiere amamantar.
El embarazo
Inhibidores de la ECA:
No se recomienda el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo. El uso de inhibidores de la ECA está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver Contraindicaciones).
La terapia con inhibidores de la ECA no debe iniciarse durante el embarazo.
La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad después de la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede descartar un pequeño aumento del riesgo, especialmente para los sistemas cardiovascular y nervioso central. Si se utiliza lisinopril durante el primer trimestre del embarazo, se debe informar a las pacientes de los riesgos potenciales para el feto.
En el caso de pacientes que planean quedarse embarazadas, se debe informar al médico de inmediato, ya que se deben utilizar tratamientos antihipertensivos alternativos con un perfil de seguridad comprobado para su uso durante el embarazo, a menos que se considere esencial continuar el tratamiento con un fármaco Inhibidor de la ECA.
Cuando se diagnostica un embarazo, se debe informar al médico de inmediato, ya que el tratamiento con inhibidores de la ECA debe suspenderse inmediatamente y, si corresponde, debe iniciarse una terapia alternativa. Si se ha producido una exposición a un inhibidor de la ECA a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda la verificación ecográfica de la función renal y del cráneo. Los neonatos cuyas madres hayan recibido inhibidores de la ECA deben ser controlados de cerca para detectar hipotensión, oliguria e hiperpotasemia (ver Contraindicaciones).
Hidroclorotiazida:
Existe experiencia limitada con hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre Los estudios en animales son insuficientes.
La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Basado en su mecanismo de acción, el uso de hidroclorotiazida durante el segundo y tercer trimestre del embarazo puede comprometer la perfusión placentaria fetal y puede causar efectos fetales y neonatales como ictericia, alteraciones en el equilibrio electrolítico y trombocitopenia.
La hidroclorotiazida no debe usarse para el tratamiento del edema gestacional, la hipertensión gestacional o la preeclampsia debido al riesgo de disminución del volumen plasmático e hipoperfusión placentaria sin un efecto beneficioso sobre el curso de la enfermedad.
La hidroclorotiazida no debe usarse para el tratamiento de la hipertensión esencial en mujeres embarazadas, excepto en situaciones raras en las que no se puede usar ningún otro tratamiento.
Hora de la comida
Inhibidores de la ECA:
Dado que no se dispone de datos sobre el uso de lisinopril / hidroclorotiazida durante la lactancia, no se recomienda lisinopril / hidroclorotiazida y se prefieren tratamientos alternativos con un perfil de seguridad comprobado para su uso durante la lactancia, especialmente en la lactancia, recién nacidos o bebés prematuros.
Hidroclorotiazida:
La hidroclorotiazida se excreta en la leche materna en pequeñas cantidades. Los diuréticos tiazídicos en dosis altas provocan una diuresis intensa que puede inhibir la producción de leche. No se recomienda el uso de Zestoretic durante la lactancia. Si se toma Zestoretic durante la lactancia, las dosis deben mantenerse lo más bajas posible. Debido a las posibles reacciones graves causadas por la hidroclorotiazida en los bebés lactantes, se debe decidir si es más apropiado interrumpir la lactancia o Zestoretic teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre.
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Al igual que con otros antihipertensivos, la combinación de lisinopril / hidroclorotiazida puede tener un efecto de leve a moderado sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se toma una asociación con el alcohol, pero estos efectos están relacionados con la sensibilidad del sujeto individual.
Al conducir vehículos o máquinas, debe tenerse en cuenta que pueden producirse mareos o cansancio.
Sin embargo, es preferible no realizar estas actividades, que requieren una atención especial, hasta que se sepa cómo se tolera el fármaco.
Para quienes realizan actividades deportivas El uso de la droga sin necesidad terapéutica constituye dopaje y en cualquier caso puede determinar pruebas antidopaje positivas.
Dosis, método y momento de administración Cómo usar Zestoretic: Posología
Debe seguir las instrucciones de su médico con respecto a cómo y con qué frecuencia debe tomar los comprimidos.
Tome los comprimidos con un poco de agua, aproximadamente a la misma hora, preferiblemente temprano por la mañana.
La mejora de la salud no debe dar lugar a la interrupción del tratamiento, a menos que lo solicite el médico.
Hipertensión esencial
La dosis habitual es una tableta administrada una vez al día. En general, si no se logra el efecto terapéutico deseado en 2-4 semanas, la dosis puede aumentarse a 2 comprimidos administrados en una sola dosis diaria.
Posología en insuficiencia renal
Las tiazidas pueden ser diuréticos inapropiados para su uso en pacientes con insuficiencia renal y son ineficaces a valores de aclaramiento de creatinina de 30 ml / min o menos (es decir, en presencia de insuficiencia renal moderada o grave). Zestoretic no debe utilizarse como terapia inicial. en pacientes con insuficiencia renal.
En pacientes con aclaramiento de creatinina> 30 y <80 ml / min, Zestoretic solo debe utilizarse después de la titulación de los componentes individuales.
Cuando se usa solo, la dosis inicial recomendada de lisinopril en la insuficiencia renal leve es de 5 a 10 mg.
Terapia diurética previa
Puede producirse hipotensión sintomática después de la dosis inicial de Zestoretic; esto es más probable que ocurra en pacientes hipovolémicos y / o con deficiencia de sodio como resultado de un tratamiento diurético previo. La terapia con diuréticos debe suspenderse durante 2-3 días antes de comenzar la terapia con Zestoretic. Si esto no es posible, el tratamiento debe iniciarse con lisinopril solo a una dosis de 5 mg.
Niños
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Zestoretic en niños.
Uso en ancianos
La eficacia y tolerabilidad del producto en los ancianos no difieren de la de los adultos y, por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Zestoretic
En caso de ingestión / ingesta accidental de una dosis excesiva de Zestoretic, póngase en contacto inmediatamente con su médico o con el hospital más cercano.
Qué hacer si olvidó tomar una o más dosis
En el caso de que por olvido se omita la toma de una dosis, se debe continuar la terapia según la frecuencia programada sin tomar ninguna dosis adicional.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Zestoretic?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Zestoretic generalmente se tolera bien.
En los estudios clínicos, las reacciones adversas fueron generalmente de naturaleza leve y transitoria; en la mayoría de los casos no fue necesario interrumpir la terapia. Las reacciones adversas observadas se limitaron a las notificadas previamente con lisinopril o hidroclorotiazida.
Las reacciones adversas (RAM) notificadas con más frecuencia son mareos, que generalmente respondieron a la reducción de la dosis y rara vez requirieron la interrupción del tratamiento, dolor de cabeza, tos e hipotensión, incluida la hipotensión ortostática que puede ocurrir en el 1-10% de los pacientes tratados.
Incluso menos frecuentes fueron: diarrea, náuseas, vómitos, sequedad de boca, erupción cutánea, gota, palpitaciones, malestar en el pecho, calambres y debilidad muscular, parestesia, astenia, impotencia, insuficiencia renal aguda y síncope.
Se han observado y notificado las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento con lisinopril / hidroclorotiazida con las siguientes frecuencias: muy frecuentes (> 10%), frecuentes (> 1%, 0,1%, 0,01%,
Trastornos del sistema sanguíneo y linfático.
Raras: anemia.
Muy raras: depresión de la médula ósea, trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis, anemia hemolítica.
Patologías endocrinas
Raras: secreción inadecuada de hormona antidiurética.
Trastornos del metabolismo y la nutrición.
Poco frecuentes: gota.
Raras: hiperglucemia, hipopotasemia, hiperuricemia, hiperpotasemia.
Trastornos del sistema nervioso y trastornos psiquiátricos.
Frecuentes: mareos, dolor de cabeza, parestesia.
Raras: alteraciones olfativas.
Poco frecuentes: síntomas depresivos.
Patologías cardíacas y vasculares
Frecuentes: efectos ortostáticos (incluida hipotensión), síncope.
Poco frecuentes: palpitaciones.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes: tos.
Desórdenes gastrointestinales
Frecuentes: diarrea, náuseas, vómitos.
Poco frecuentes: boca seca.
Raras: pancreatitis.
Muy raras: angioedema intestinal.
Trastornos hepatobiliares
Muy raras: hepatitis hepatocelular y colestásica, ictericia, insuficiencia hepática. En muy raras ocasiones, se ha informado de casos de hepatitis que han progresado a insuficiencia hepática en algunos pacientes. Los pacientes en tratamiento con Zestoretic que presenten ictericia o un aumento marcado de las enzimas hepáticas deben interrumpir el tratamiento con Zestoretic y recibir la supervisión médica adecuada.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes: erupción cutánea.
Poco frecuentes: hipersensibilidad / edema angioneurótico: edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y / o laringe (consulte la sección "Precauciones de uso").
Muy raras: pseudolinfoma cutáneo. Se han notificado síntomas complejos que pueden incluir uno o más de los siguientes: fiebre, vasculitis, mialgia, artralgia / artritis, positividad de anticuerpos antinucleares (ANA), aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG), eosinofilia y leucocitosis, erupción cutánea, fotosensibilidad y otras reacciones dermatológicas. manifestaciones.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes: calambres musculares.
Raras: debilidad muscular.
Enfermedades del aparato reproductor y la mama.
Frecuentes: impotencia.
Desordenes generales y condiciones administrativas del sitio
Frecuentes: fatiga, astenia.
Poco frecuentes: opresión en el pecho.
Pruebas de laboratorio
Frecuentes: aumento de la urea en sangre, aumento de la creatinina sérica, aumento de las enzimas hepáticas, disminución de la hemoglobina.
Poco frecuentes: disminución del hematocrito.
Raras: aumento de la bilirrubina sérica.
Otros efectos secundarios que se han informado con los componentes individuales y que pueden ser efectos secundarios potenciales de Zestoretic son:
Hidroclorotiazida (frecuencias desconocidas):
Otros efectos secundarios: púrpura, erupción cutánea.
En casos muy raros, puede surgir el síndrome de Stevens-Johnson.
En casos aislados: hipercalcemia, esta última haciendo necesarias las pruebas diagnósticas para evidenciar un posible hiperparatiroidismo, son posibles arritmias cardíacas, miopía aguda y glaucoma agudo de ángulo cerrado.
Son posibles alteraciones visuales transitorias, dolor ocular intenso acompañado de enrojecimiento. Los pacientes con dolor agudo y ojos rojos deben buscar atención médica inmediata; Si no se trata, esta afección podría causar pérdida permanente de la visión.
Lisinopril
* Muy raramente, se ha informado que en algunos pacientes el desarrollo indeseable de hepatitis ha progresado a insuficiencia hepática. Los pacientes que reciben lisinopril / hidroclorotiazida y que desarrollan ictericia o elevación marcada de las enzimas hepáticas deben interrumpir el tratamiento con lisinopril / hidroclorotiazida y recibir un tratamiento médico adecuado.
** Se ha informado un complejo de síntomas que puede incluir uno o más de los siguientes: fiebre, vasculitis, mialgia, artralgia / artritis, positividad de anticuerpos antinucleares (ANA), velocidad de sedimentación de glóbulos rojos (VSG) alta, eosinofilia y leucocitosis, erupción , fotosensibilidad u otras manifestaciones dermatológicas.
Al igual que con otros inhibidores de la ECA, se han notificado alucinaciones visuales y / o auditivas.
El cumplimiento de las instrucciones contenidas en el prospecto reduce el riesgo de reacciones adversas.
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta cualquier efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluido cualquier posible efecto adverso no mencionado en este prospecto. Los efectos indeseables también pueden notificarse directamente a través del sistema nacional de notificación en la dirección: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
Al informar los efectos secundarios, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Caducidad: consulte la fecha de caducidad impresa en el paquete.
La fecha de caducidad indicada está destinada al producto en envase intacto, debidamente almacenado.
Advertencia: no utilice el medicamento después de la fecha de caducidad que se indica en el blister y la caja.
Precauciones especiales de conservación
Las tabletas deben almacenarse en su empaque para mantenerlas alejadas de la luz.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, ya que esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Mantenga este medicamento fuera del alcance y de la vista de los niños.
COMPOSICIÓN
Cada comprimido contiene: principios activos: 21,8 mg de lisinopril dihidrato (equivalente a 20 mg de lisinopril anhidro), 12,5 mg de hidroclorotiazida.
Excipientes: manitol, fosfato cálcico dibásico dihidratado, almidón de maíz, almidón pregelatinizado, estearato de magnesio.
FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO
Tabletas.
Envase de 14 comprimidos.
Envase de 28 comprimidos.
Envase de 42 comprimidos.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
ZESTORETIC COMPRIMIDOS DE 20 MG + 12,5 MG
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada tableta contiene:
ingredientes activos: lisinopril dihidrato 21,8 mg (equivalente a 20 mg de lisinopril anhidro) + 12,5 mg de hidroclorotiazida.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Tabletas.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
Zestoretic está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial primaria en pacientes para los que es apropiado el tratamiento combinado.
04.2 Posología y forma de administración
Hipertensión arterial primaria
La dosis habitual es una tableta administrada una vez al día. Al igual que con otros medicamentos administrados una vez al día, Zestoretic debe tomarse aproximadamente a la misma hora.
En general, si no se logra el efecto terapéutico deseado en 2-4 semanas, la dosis puede aumentarse a 2 comprimidos administrados en una sola dosis diaria.
Posología en insuficiencia renal
Las tiazidas pueden ser diuréticos inapropiados para su uso en pacientes con insuficiencia renal y son ineficaces a valores de aclaramiento de creatinina de 30 ml / min o menos (es decir, en presencia de insuficiencia renal moderada o grave). Zestoretic no debe utilizarse como terapia inicial. en pacientes con insuficiencia renal.
En pacientes con aclaramiento de creatinina> 30 y titulación de los componentes individuales.
Cuando se usa solo, la dosis inicial recomendada de lisinopril en la insuficiencia renal leve es de 5 a 10 mg.
Terapia diurética previa
Puede producirse hipotensión sintomática después de la dosis inicial de Zestoretic; esto es más probable que ocurra en pacientes hipovolémicos y / o con deficiencia de sodio como resultado de un tratamiento diurético previo. La terapia con diuréticos debe suspenderse durante 2-3 días antes de comenzar la terapia con Zestoretic. Si esto no es posible, se debe iniciar el tratamiento con lisinopril solo, a una dosis de 5 mg.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Zestoretic en niños.
Uso en ancianos
En estudios clínicos, la eficacia y tolerabilidad de lisinopril e hidroclorotiazida administradas juntas fueron similares en pacientes hipertensos de edad avanzada y jóvenes.
Lisinopril, dentro de un rango de dosis diaria de 20-80 mg, fue igualmente eficaz en pacientes hipertensos de edad avanzada (65 años o más) y no ancianos. En pacientes hipertensos de edad avanzada, la monoterapia con lisinopril fue tan eficaz para reducir la presión arterial diastólica como la de hidroclorotiazida o atenolol.
En los estudios clínicos, la edad no afectó la tolerabilidad de lisinopril.
04.3 Contraindicaciones
Zestoretic está contraindicado
• en pacientes hipersensibles a lisinopril, a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1 oa otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA).
• en pacientes hipersensibles a la hidroclorotiazida oa otros fármacos derivados de las sulfonamidas.
• en pacientes con anuria.
• en pacientes con antecedentes de angioedema relacionado con un tratamiento previo con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.
• en pacientes con angioedema hereditario o idiopático.
• en el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.4. Y 4.6).
• en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina
• en pacientes con insuficiencia hepática grave.
• El uso concomitante de Zestoretic con productos que contienen aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG 2) (ver secciones 4.5 y 5.1).
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
Hipotensión sintomática
Rara vez se ha observado hipotensión sintomática en pacientes con hipertensión no complicada, pero es más probable que ocurra en pacientes que han experimentado una disminución del volumen sanguíneo o hipomagnesemia debido a un tratamiento previo con diuréticos, restricción de sal en la dieta, diálisis, diarrea o vómitos, o con renina grave. hipertensión dependiente (ver secciones 4.5 y 4.8). En tales pacientes, deben realizarse controles regulares de electrolitos séricos a intervalos apropiados.
En pacientes con mayor riesgo de hipotensión sintomática, se debe controlar cuidadosamente el inicio del tratamiento y el ajuste de la dosis.
Se debe prestar especial atención a los pacientes con enfermedad cardíaca o cerebropatía isquémica, ya que una caída excesiva de la presión arterial podría causar un infarto de miocardio o un evento cerebrovascular.
Si se produce hipotensión, el paciente debe colocarse en posición supina y, si es necesario, infundirse con solución salina por vía intravenosa. Una respuesta hipotensiva transitoria no es una contraindicación para dosis adicionales del fármaco. Al restaurar el volumen sanguíneo y la presión arterial efectivos, se puede restablecer la terapia a una dosis reducida; de lo contrario, es posible utilizar a uno u otro miembro de la asociación individualmente.
En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca y presión arterial normal o baja, puede producirse una disminución adicional de la presión arterial con lisinopril. Este efecto es de esperar y no suele constituir una razón para interrumpir el tratamiento. Si la hipotensión se vuelve sintomática, puede ser necesario reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con Zestoretic.
Estenosis de la válvula aórtica o mitral / miocardiopatía hipertrófica
Al igual que con otros inhibidores de la ECA, Zestoretic debe administrarse con precaución a pacientes con estenosis de la válvula mitral y obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo, como estenosis aórtica o miocardiopatía hipertrófica.
Doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS)
Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueantes de los receptores de angiotensina II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluida la insuficiencia renal aguda) .Bloqueo doble del SRAA mediante el uso combinado de inhibidores de la ECA, receptor de angiotensina II por tanto, no se recomiendan antagonistas o aliskiren (ver secciones 4.3 y 4.5).
Si la terapia de doble bloqueo se considera absolutamente necesaria, solo debe realizarse bajo la supervisión de un especialista y con un control estrecho y frecuente de la función renal, los electrolitos y la presión arterial.
Los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los receptores de angiotensina II no deben usarse simultáneamente en pacientes con nefropatía diabética.
Cirugía / anestesia
En pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión, lisinopril puede bloquear la formación de angiotensina II secundaria a la liberación compensadora de renina. Si ocurre hipotensión atribuible a este mecanismo, esto puede corregirse mediante expansión de volumen.
Insuficiencia renal
Las tiazidas pueden no ser los diuréticos adecuados en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal y son ineficaces a valores de aclaramiento de creatinina de 30 ml / min o menos (es decir, en presencia de insuficiencia renal moderada o grave).
Zestoretic no debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina ≤ 80 ml / min) hasta que la titulación de los componentes individuales haya demostrado por primera vez la necesidad de las dosis presentes en el comprimido combinado.
En pacientes con insuficiencia cardíaca, la hipotensión después del inicio de la terapia con inhibidores de la ECA puede conducir a un mayor deterioro de la función renal. En esta situación se ha informado insuficiencia renal aguda, generalmente reversible.
En algunos pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria renal monorene, se han observado aumentos del nitrógeno ureico en sangre y de la creatinina normalmente reversibles después del tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Interrupción del tratamiento. Esto es especialmente cierto en pacientes con insuficiencia renal. . Si también está presente hipertensión renovascular, existe un mayor riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal. En estos pacientes, el tratamiento debe iniciarse bajo estrecha supervisión médica a dosis bajas y después de una titulación adecuada de la dosis. Dado que el tratamiento con diuréticos puede contribuir a lo anterior, Se debe controlar la función renal durante las primeras semanas de tratamiento con Zestoretic.
Algunos pacientes hipertensos sin enfermedad renal vascular aparente han desarrollado aumentos generalmente leves y transitorios del nitrógeno ureico en sangre y de la creatinina en sangre cuando se administra lisinopril concomitantemente con un diurético.
Esto es más probable que ocurra en pacientes con insuficiencia renal preexistente. Puede ser necesario reducir la dosis y / o suspender el diurético y / o lisinopril.
En pacientes con insuficiencia cardíaca grave cuya función renal puede depender del sistema renina-angiotensina-aldosterona, el tratamiento con inhibidores de la ECA puede asociarse con oliguria y / o azotemia progresiva y, raramente, con insuficiencia renal aguda y / o muerte. En estos pacientes, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe iniciarse con especial precaución.
Hepatopatía
Las tiazidas deben usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que cambios mínimos en el equilibrio hídrico y electrolítico pueden precipitar un coma hepático (ver sección 4.3) .En raras ocasiones, los inhibidores de la ECA se han asociado con un síndrome que comienza con colestásico. ictericia o hepatitis y progresa a necrosis fulminante y (a veces) muerte. El mecanismo de este síndrome es desconocido. Los pacientes tratados con lisinopril / hidroclorotiazida que desarrollen ictericia o elevación marcada de las enzimas hepáticas deben interrumpir el tratamiento con lisinopril / hidroclorotiazida y someterse a un seguimiento médico adecuado. hasta.
Hipersensibilidad / angioedema
Con poca frecuencia se han notificado casos de angioedema de cara, extremidades, labios, lengua, glotis y / o laringe en pacientes tratados con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, incluido lisinopril. Esto puede suceder en cualquier momento durante la terapia. En tales casos, la administración de lisinopril debe suspenderse de inmediato y debe instituirse un control adecuado para asegurar la remisión completa de los síntomas antes de que el paciente sea dado de alta. Incluso en aquellos casos en los que la hinchazón solo afecta a la lengua sin dificultad respiratoria, se debe observar a los pacientes durante un período prolongado, ya que el tratamiento con antihistamínicos y corticosteroides puede no ser suficiente.
En muy raras ocasiones se han notificado acontecimientos mortales debidos a angioedema asociados con edema de laringe o lengua. La obstrucción de las vías respiratorias puede ocurrir en pacientes con afectación de la lengua, glotis o laringe, especialmente en personas con antecedentes de cirugía de las vías respiratorias. En estos casos, la terapia de emergencia debe administrarse con prontitud, lo que puede incluir la administración de epinefrina y / o medidas para mantener la vía aérea permeable. El paciente debe mantenerse bajo estrecha observación médica hasta la resolución completa y persistente de los síntomas.
Los inhibidores de la enzima de conversión (inhibidores de la ECA) causan angioedema con más frecuencia en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas.
Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con el tratamiento con inhibidores de la ECA pueden tener un mayor riesgo de angioedema mientras toman un inhibidor de la ECA (ver también sección 4.3).
En pacientes que toman tiazidas, pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad con o sin antecedentes de episodios alérgicos o asma bronquial. Se ha informado de la exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico con el uso de tiazidas.
Efectos metabólicos y endocrinos.
En pacientes diabéticos tratados con agentes antidiabéticos orales o con insulina, los niveles de glucosa en sangre deben controlarse de cerca durante el primer mes de tratamiento con un inhibidor de la ECA.
La terapia con tiazidas puede alterar la tolerancia a la glucosa; por lo tanto, puede ser necesario ajustar la dosis de los agentes antidiabéticos, incluida la insulina.
Se han asociado aumentos en los niveles de colesterol y triglicéridos con la terapia diurética con tiazidas.
En algunos pacientes, el tratamiento con tiazidas puede precipitar hiperuricemia y / o gota, pero lisinopril puede inducir un aumento del ácido úrico en la orina y, en consecuencia, atenuar el efecto hiperuricemiante de la hidroclorotiazida.
Desensibilización
Los pacientes que recibieron inhibidores de la ECA durante un tratamiento de desensibilización (por ejemplo, veneno de himenópteros) han sufrido reacciones anafilactoides. En los mismos pacientes, estas reacciones se evitaron cuando se retiró temporalmente el inhibidor de la ECA, pero reaparecieron después de que el fármaco se volviera a administrar inadvertidamente.
Reacciones anafilactoides en pacientes en hemodiálisis
El uso de lisinopril-hidroclorotiazida no está indicado en pacientes que requieran diálisis por insuficiencia renal.
Se han notificado reacciones anafilactotídicas en pacientes sometidos a determinados procedimientos de hemodiálisis (p. Ej., Con membranas AN 69 de alto flujo y durante la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) realizada con columnas de sulfato de dextrano) tratados concomitantemente con inhibidores de la ECA. En estos pacientes se debe considerar el uso de diferentes tipos de membranas de diálisis o diferentes tipos de agentes antihipertensivos.
Reacciones anafilactoides durante la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL)
En raras ocasiones, los pacientes que toman inhibidores de la ECA durante la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con sulfato de dextrano han desarrollado reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estos síntomas podrían evitarse suspendiendo temporalmente el tratamiento con inhibidores de la ECA antes de cada sesión de aféresis.
Etnicidad
Los inhibidores de la enzima de conversión (inhibidores de la ECA) causan angioedema con más frecuencia en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas.
Al igual que con otros inhibidores de la ECA, lisinopril puede ser menos eficaz para reducir la presión arterial en pacientes de raza negra que en pacientes que no son de raza negra, posiblemente debido a una mayor prevalencia de concentraciones bajas de renina en la población hipertensa de raza negra.
Tos
Se han notificado casos de tos con el uso de inhibidores de la ECA, que normalmente es no productiva, persistente y se resuelve al interrumpir el tratamiento. La tos inducida por inhibidores de la ECA debe considerarse en el diagnóstico diferencial de la tos.
Neutropenia y agranulocitosis
Se han notificado casos de neutropenia / agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes que reciben inhibidores de la ECA. En pacientes con función renal normal y en ausencia de otros factores de complicación, rara vez ocurre neutropenia. La neutropenia y la agranulocitosis desaparecen tras la interrupción del tratamiento con inhibidores de la ECA.
Lisinopril debe administrarse con extrema precaución a pacientes con enfermedad del colágeno, aquellos en terapia inmunosupresora, alopurinol o procainamida, o que tengan una combinación de estos factores de complicación, especialmente en insuficiencia renal previa. Algunos de estos pacientes desarrollaron infecciones graves, que en algunos casos no respondieron a la terapia antibiótica intensiva. Si estos pacientes son tratados con lisinopril, se recomienda la monitorización periódica de los recuentos de glóbulos blancos y se les debe indicar a los pacientes que informen de cualquier episodio de infección.
El embarazo
La terapia con inhibidores de la ECA no debe iniciarse durante el embarazo.
Para las pacientes que planean quedarse embarazadas, se deben utilizar tratamientos antihipertensivos alternativos con un perfil de seguridad comprobado para su uso durante el embarazo, a menos que se considere esencial continuar el tratamiento con inhibidores de la ECA. Cuando se diagnostique un embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe interrumpirse inmediatamente y, si procede, Se debe iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).
Terapia diurética previa
La terapia con diuréticos debe suspenderse durante 2-3 días antes de iniciar el tratamiento con lisinopril / hidroclorotiazida. Si esto no es posible, se debe iniciar el tratamiento con lisinopril solo, a una dosis de 5 mg.
Pacientes con trasplante renal
Como no hay experiencia con pacientes que se hayan sometido recientemente a un trasplante de riñón, no se debe utilizar esta combinación.
Desequilibrio electrolítico
Como ocurre con cualquier paciente en tratamiento con diuréticos, se deben realizar determinaciones periódicas de electrolitos séricos a intervalos apropiados.
Las tiazidas, incluida la hidroclorotiazida, pueden causar desequilibrio de líquidos y electrolitos (hipopotasemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Los signos indicadores de desequilibrio de agua o electrolitos son boca seca, sed, debilidad, letargo, somnolencia, calambres o dolor muscular, fatiga muscular, hipotensión, oliguria. , taquicardia y trastornos gastrointestinales como náuseas y vómitos.
La hiponatremia por dilución puede ocurrir en pacientes edematosos en climas cálidos. La deficiencia de cloruro suele ser leve y no requiere tratamiento. Se ha demostrado que las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia.
Las tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y causar aumentos leves e intermitentes del calcio. La hipercalcemia marcada puede revelar hiperparatiroidismo asintomático. La terapia con tiazidas debe suspenderse antes de realizar las pruebas de función paratiroidea.
Hiperpotasemia
Se han observado elevaciones del potasio sérico en algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluido lisinopril. Los pacientes con riesgo de desarrollar hiperpotasemia incluyen aquellos con insuficiencia renal, diabetes mellitus o aquellos en tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio, o aquellos pacientes que toman otros medicamentos con un aumento del potasio sérico (p. Ej. heparina). Si se considera necesario el uso concomitante de los agentes anteriores, se recomienda un control regular del potasio sérico (ver sección 4.5).
Pacientes diabéticos
En pacientes diabéticos en tratamiento con fármacos antidiabéticos orales o insulina, se debe monitorizar de cerca el control glucémico durante el primer mes de tratamiento con un inhibidor de la ECA (ver sección 4.5).
Litio
En general, no se recomienda la combinación de inhibidores de la ECA, litio y lisinopril (ver sección 4.5).
Prueba de dopaje
La hidroclorotiazida contenida en este medicamento puede dar un resultado positivo en la prueba de dopaje.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona
Los datos de ensayos clínicos han demostrado que el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la ECA, bloqueadores del receptor de angiotensina II o aliskiren se asocia con una mayor frecuencia de reacciones adversas como hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal. (incluida la insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un único agente activo en el sistema RAAS (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1). Monitorizar de cerca la presión arterial, la función renal y los electrolitos en pacientes tratados con lisinopril y otros agentes que afectan al RAAS. No administrar aliskiren con lisinopril en pacientes con diabetes Evitar el uso de aliskiren con lisinopril en pacientes con insuficiencia renal (TFG 2) (ver sección 4.3).
Otros antihipertensivos
La administración concomitante de estos medicamentos puede aumentar el efecto hipotensor de lisinopril / hidroclorotiazida La administración concomitante de nitroglicerina y otros nitratos u otros vasodilatadores puede reducir aún más la presión arterial.
Debe evitarse la combinación de lisinopril con medicamentos que contienen aliskiren (ver secciones 4.3 y 4.4).
Suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio y otros medicamentos que pueden aumentar los niveles séricos de potasio
La depleción de potasio inducida por los diuréticos tiazídicos suele atenuarse por el efecto ahorrador de potasio de lisinopril.
El uso de suplementos de potasio, agentes ahorradores de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio y otros fármacos que pueden aumentar los niveles séricos de potasio (p. Ej., Heparina, cotrimoxazol), pueden conducir a un aumento significativo del potasio sérico, especialmente en pacientes con alteración del nivel de potasio. función renal o diabetes mellitus Si se requiere el uso concomitante de lisinopril / hidroclorotiazida y cualquiera de estos agentes, deben usarse con precaución y con un control frecuente del potasio sérico (ver sección 4.4).
Litio
Se han notificado aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y toxicidad durante la administración concomitante de litio e inhibidores de la ECA.
Los agentes diuréticos y los inhibidores de la ECA reducen el aclaramiento renal del litio, lo que genera un alto riesgo de toxicidad.
Por tanto, no se recomienda el uso de lisinopril / hidroclorotiazida en combinación con litio, pero, si la combinación es necesaria, se debe realizar una monitorización cuidadosa de los niveles séricos de litio (ver sección 4.4). Antes de utilizar productos que contienen litio, consulte el Resumen de características del producto correspondiente.
Oro
Se han notificado con más frecuencia reacciones nitritoides (síntomas de vasodilatación que incluyen rubor, náuseas, mareos e hipotensión, que pueden ser muy graves) en pacientes tratados con inhibidores de la ECA tras la administración de oro inyectable (p. Ej., Aurotiomalato de sodio).
Otras terapias concomitantes
La indometacina puede disminuir la eficacia antihipertensiva de lisinopril e hidroclorotiazida administrados concomitantemente.
El tratamiento concomitante con activadores del plasminógeno tisular puede aumentar el riesgo de desarrollar angioedema.
Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluido el ácido acetilsalicílico
La administración crónica de AINE, incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, puede reducir el efecto antihipertensivo de un inhibidor de la ECA.
Los inhibidores de la ECA y los AINE pueden ejercer un efecto aditivo sobre el empeoramiento de la función renal. Estos efectos suelen ser reversibles.
En raras ocasiones, puede producirse insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con insuficiencia renal, como ancianos o sujetos deshidratados. La combinación debe administrarse con precaución, especialmente en ancianos. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y se debe considerar la monitorización de la presión arterial renal. función al inicio de la terapia concomitante.
Relajantes musculares no despolarizantes (por ejemplo, cloruro de tubocurarina)
El efecto de estos fármacos puede intensificarse con hidroclorotiazida.
Alopurinol
La administración concomitante de inhibidores de la ECA y alopurinol aumenta el riesgo de daño renal y puede conducir a un mayor riesgo de leucopenia.
Agentes citostáticos e inmunosupresores, procainamida, ciclofosfamida, metotrexato
La administración concomitante de inhibidores de la ECA puede aumentar el riesgo de leucopenia. Las tiazidas pueden, al reducir la excreción renal de medicamentos citotóxicos, potenciar su efecto mielosupresor (ver sección 4.4).
Fármacos que inducen torsades de pointes
Debido al riesgo de hipopotasemia, la administración de hidroclorotiazida y fármacos que inducen torsades de pointes, por ejemplo, algunos antiarrítmicos, algunos antipsicóticos y otros fármacos que se sabe que inducen torsades de pointes, deben utilizarse con precaución.
Antidepresivos tricíclicos / antipsicóticos / anestésicos
La administración concomitante de ciertos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos con inhibidores de la ECA puede producir una "disminución adicional de la presión arterial (ver sección 4.4)".
Simpaticomiméticos
Los simpaticomiméticos pueden reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidores de la ECA.
Posibles interacciones farmacológicas
Otros agentes antihipertensivos: pueden producirse efectos aditivos.
Cuando se administran juntos, los siguientes medicamentos pueden interactuar con los diuréticos tiazídicos: Alcohol - Barbitúricos - Narcóticos: Puede ocurrir una potenciación de la caída de presión en posición de pie.
Medicamentos antidiabéticos
El tratamiento con un diurético tiazídico puede alterar la tolerancia a la glucosa Los estudios epidemiológicos han indicado que la administración concomitante de inhibidores de la ECA y antidiabéticos (agentes hipoglucemiantes orales e insulina) puede provocar un aumento del efecto hipoglucemiante con riesgo de hipoglucemia. primeras semanas de tratamiento combinado y en pacientes con insuficiencia renal En pacientes diabéticos, puede ser necesario ajustar la dosis de los medicamentos antidiabéticos y la necesidad de otros medicamentos antidiabéticos, incluida la insulina, puede permanecer sin cambios o aumentar o disminuir.
Otros diuréticos kaliuréticos, anfotericina B (parenteral), carbenoxolona, corticosteroides, corticotropina (ACTH) o laxantes estimulantes, derivados del ácido salicílico
El efecto de depleción de potasio de la hidroclorotiazida puede intensificarse con fármacos que provocan pérdida de potasio e hipopotasemia. Puede desarrollarse hipopotasemia durante el uso concomitante de esteroides o adrenocorticotrópicos (ACTH).
Sales de calcio (suplementos de calcio o vitamina D)
Cuando se administran de forma concomitante con diuréticos tiazídicos, pueden provocar un aumento de los niveles de calcio sérico dando lugar a una disminución de la excreción.
Si se requieren suplementos de calcio o vitamina D, se deben controlar los niveles de calcio sérico y ajustar su dosis en consecuencia.
Glucósidos cardíacos
Existe un mayor riesgo de intoxicación por digital asociada con hipopotasemia inducida por tiazidas. La hipopotasemia puede sensibilizar o aumentar la respuesta del corazón a los efectos tóxicos de digital (p. Ej., Aumento de la irritabilidad ventricular).
Colestiramina y colestipol
Pueden reducir o ralentizar la absorción de hidroclorotiazida. Por lo tanto, los diuréticos de sulfonamida deben tomarse al menos una hora antes o 4-6 horas después de tomar estos medicamentos.
Trimetoprima
La administración concomitante de inhibidores de la ECA y tiazidas con trimetoprima aumenta el riesgo de hiperpotasemia.
Sotalol
La hipopotasemia inducida por tiazidas puede aumentar el riesgo de arritmias inducidas por sotalol.
Ciclosporina
La administración concomitante de inhibidores de la ECA con ciclosporina aumenta el riesgo de daño renal, hiperpotasemia, hiperuricemia y complicaciones de tipo gota.
Aminas presoras (p. Ej., Adrenalina)
Las tiazidas pueden disminuir la respuesta arterial a la noradrenalina, pero no de manera que excluya su uso en terapia como agente de presión.
Diazóxido
Las tiazidas pueden aumentar el efecto hiperglucémico del diazóxido.
Amantadina
Las tiazidas pueden aumentar el riesgo de reacciones adversas causadas por la amantadina.
04.6 Embarazo y lactancia
El embarazo
Inhibidores de la ECA:
No se recomienda el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4) El uso de inhibidores de la ECA está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).
La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad después de la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede descartar un pequeño aumento del riesgo, especialmente para los sistemas cardiovascular y nervioso central. Si se utiliza lisinopril durante el primer trimestre del embarazo, se debe informar a las pacientes de los riesgos potenciales para el feto.
Para las pacientes que planean quedarse embarazadas, se deben utilizar tratamientos antihipertensivos alternativos con un perfil de seguridad comprobado para su uso durante el embarazo, a menos que se considere esencial continuar con el tratamiento con inhibidores de la ECA.
Cuando se diagnostica un embarazo, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.
Se sabe que la exposición a los inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre induce toxicidad fetal (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación del cráneo) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia) en mujeres (ver también el párrafo 5.3).
Ocurrió oligodramniosis materna, que presumiblemente representa una disminución de la función renal del feto y que puede resultar en contractura de la extremidad, deformaciones craneofaciales y desarrollo pulmonar hipoplásico.
En caso de que se haya producido una exposición a un inhibidor de la ECA a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una ecografía de la función renal y del cráneo.
Los recién nacidos cuyas madres hayan tomado inhibidores de la ECA deben ser controlados de cerca para detectar hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).
En aquellos casos raros en los que el uso durante el embarazo se considera esencial, se deben realizar ecografías en serie para verificar si hay afecciones intraamnióticas si se ha producido una exposición a Zestoretic durante el segundo o tercer trimestre del embarazo. En caso de que se detecte oligodramniosis, se debe interrumpir el tratamiento con lisinopril a menos que se considere que puede salvar la vida de la madre.
Sin embargo, los médicos y los pacientes deben ser conscientes de que la oligodramniosis también puede ser evidente solo después de que se haya establecido un daño irreversible en el feto.
Los lactantes cuyas madres hayan tomado lisinopril también deben ser observados de cerca para detectar oliguria e hiperpotasemia.
El lisinopril, que atraviesa la placenta, se ha eliminado de la circulación neonatal mediante diálisis intraperitoneal con cierto beneficio clínico y, en teoría, puede eliminarse mediante plasmaféresis.
Hidroclorotiazida:
Existe experiencia limitada con hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre Los estudios en animales son insuficientes.
La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Basado en su mecanismo de acción, el uso de hidroclorotiazida durante el segundo y tercer trimestre del embarazo puede afectar la perfusión placentaria fetal y puede causar efectos fetales y neonatales como ictericia, alteraciones electrolíticas y trombocitopenia.
No se recomienda el uso continuado de diuréticos en mujeres embarazadas sanas y exponen a la madre y al feto a riesgos innecesarios que incluyen ictericia neonatal, trombocitopenia y otras reacciones adversas que se han informado en adultos.
No hay experiencia con la eliminación de hidroclorotiazida, que atraviesa la placenta, de la circulación neonatal.
La hidroclorotiazida no debe usarse para el tratamiento del edema gestacional, la hipertensión gestacional o la preeclampsia debido al riesgo de disminución del volumen plasmático e hipoperfusión placentaria sin un efecto beneficioso sobre el curso de la enfermedad.
La hidroclorotiazida no debe usarse para el tratamiento de la hipertensión arterial primaria en mujeres embarazadas, excepto en situaciones raras en las que no se puede usar ningún otro tratamiento.
Hora de la comida
Inhibidores de la ECA:
Se desconoce si lisinopril se excreta en la leche materna, ya que no se dispone de datos sobre el uso de lisinopril / hidroclorotiazida durante la lactancia. No se recomienda lisinopril / hidroclorotiazida y se prefieren tratamientos alternativos con un perfil de seguridad comprobado para su uso durante la lactancia, especialmente cuando se amamanta a un recién nacido o un lactante prematuro.
Hidroclorotiazida:
La hidroclorotiazida se excreta en la leche materna en pequeñas cantidades. Los diuréticos tiazídicos en dosis altas provocan una diuresis intensa que puede inhibir la producción de leche. No se recomienda el uso de Zestoretic durante la lactancia. Si se toma Zestoretic durante la lactancia, las dosis deben mantenerse lo más bajas posible.
Debido a las posibles reacciones graves provocadas por la hidroclorotiazida en los lactantes, se debe decidir si es más apropiado interrumpir la lactancia o Zestoretic, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Al igual que con otros antihipertensivos, la combinación de lisinopril / hidroclorotiazida puede tener un efecto de leve a moderado sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se toma una asociación con el alcohol, pero estos efectos están relacionados con la sensibilidad del sujeto individual.
Al conducir vehículos o máquinas, debe tenerse en cuenta que pueden producirse mareos o cansancio.
04.8 Efectos indeseables
Estudios clínicos
Zestoretic generalmente se tolera bien. En los estudios clínicos, las reacciones adversas fueron generalmente de naturaleza leve y transitoria; en la mayoría de los casos no fue necesario interrumpir la terapia. Las reacciones adversas observadas se limitaron a las notificadas previamente con lisinopril o hidroclorotiazida.
Las reacciones adversas (RAM) notificadas con más frecuencia son mareos, que generalmente respondieron a la reducción de la dosis y rara vez requirieron la interrupción del tratamiento, dolor de cabeza, tos e hipotensión, incluida la hipotensión ortostática que puede ocurrir en el 1-10% de los pacientes tratados.
Incluso menos frecuentes fueron: diarrea, náuseas, vómitos, sequedad de boca, erupción cutánea, gota, palpitaciones, malestar en el pecho, calambres y debilidad muscular, parestesia, astenia, impotencia, insuficiencia renal aguda y síncope.
Post comercialización
Se han observado y notificado las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento con lisinopril / hidroclorotiazida con las siguientes frecuencias: muy frecuentes (≥1 / 10), frecuentes (≥1 / 100,
Trastornos del sistema sanguíneo y linfático.
Raras: anemia.
Muy raras: depresión de la médula ósea, trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis, anemia hemolítica.
Patologías endocrinas
Raras: secreción inadecuada de hormona antidiurética.
Trastornos del metabolismo y la nutrición.
Poco frecuentes: gota.
Raras: hiperglucemia, hipopotasemia, hiperuricemia, hiperpotasemia.
Trastornos del sistema nervioso y trastornos psiquiátricos.
Frecuentes: mareos, dolor de cabeza, parestesia.
Raras: alteraciones olfativas.
Poco frecuentes: síntomas depresivos.
Patologías cardíacas y vasculares
Frecuentes: efectos ortostáticos (incluida hipotensión), síncope.
Poco frecuentes: palpitaciones.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes: tos.
Desórdenes gastrointestinales
Frecuentes: diarrea, náuseas, vómitos.
Poco frecuentes: boca seca.
Raras: pancreatitis.
Muy raras: angioedema intestinal.
Trastornos hepatobiliares
Muy raras: hepatitis hepatocelular y colestásica, ictericia, insuficiencia hepática. En muy raras ocasiones, se ha informado de casos de hepatitis que han progresado a insuficiencia hepática en algunos pacientes. Los pacientes en tratamiento con Zestoretic que presenten ictericia o un aumento marcado de las enzimas hepáticas deben interrumpir el tratamiento con Zestoretic y recibir la supervisión médica adecuada.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes: erupción cutánea.
Poco frecuentes: hipersensibilidad / edema angioneurótico: edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y / o laringe (ver sección 4.4).
Muy raras: pseudolinfoma cutáneo.
Se han notificado síntomas complejos que pueden incluir uno o más de los siguientes: fiebre, vasculitis, mialgia, artralgia / artritis, positividad de anticuerpos antinucleares (ANA), aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG), eosinofilia y leucocitosis, erupción cutánea, fotosensibilidad y otras reacciones dermatológicas. manifestaciones.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes: calambres musculares.
Raras: debilidad muscular.
Enfermedades del aparato reproductor y la mama.
Frecuentes: impotencia.
Trastornos generales y condiciones del sitio de la administración
Frecuentes: fatiga, astenia.
Poco frecuentes: opresión en el pecho.
Pruebas de laboratorio
Frecuentes: aumento de la urea en sangre, aumento de la creatinina sérica, aumento de las enzimas hepáticas, disminución de la hemoglobina.
Poco frecuentes: disminución del hematocrito.
Raras: aumento de la bilirrubina sérica.
Otros efectos secundarios que se han informado con los componentes individuales y que pueden ser efectos secundarios potenciales de Zestoretic son:
Hidroclorotiazida (frecuencias desconocidas):
Otros efectos secundarios: púrpura, lupus ermatoso sistémico, erupción cutánea.
En casos muy raros, puede surgir el síndrome de Stevens-Johnson.
En casos aislados: hipercalcemia, esta última haciendo necesarias las pruebas diagnósticas para evidenciar un posible hiperparatiroidismo, son posibles arritmias cardíacas, miopía aguda y glaucoma agudo de ángulo cerrado.
Lisinopril
* Muy raramente, se ha informado que en algunos pacientes el desarrollo indeseable de hepatitis ha progresado a insuficiencia hepática. Los pacientes que reciben lisinopril / hidroclorotiazida y que desarrollan ictericia o elevación marcada de las enzimas hepáticas deben interrumpir el tratamiento con lisinopril / hidroclorotiazida y recibir un tratamiento médico adecuado.
** Se ha informado un complejo de síntomas que puede incluir uno o más de los siguientes: fiebre, vasculitis, mialgia, artralgia / artritis, positividad de anticuerpos antinucleares (ANA), velocidad de sedimentación de glóbulos rojos (VSG) alta, eosinofilia y leucocitosis, erupción , fotosensibilidad u otras manifestaciones dermatológicas.
Al igual que con otros inhibidores de la ECA, se han notificado alucinaciones visuales y / o auditivas.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se ruega a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación. "Dirección https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sobredosis
Hay datos limitados sobre sobredosis en humanos.
El tratamiento es sintomático y de apoyo. Se debe interrumpir el tratamiento con Zestoretic y vigilar estrechamente al paciente. Las medidas terapéuticas dependen de la naturaleza y gravedad de los síntomas. Se deben tomar medidas para prevenir la absorción y acelerar la eliminación del fármaco.
Los síntomas asociados con la sobredosis de inhibidores de la ECA pueden incluir hipotensión, choque circulatorio, alteraciones electrolíticas, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareos, ansiedad y tos. En caso de hipotensión grave, el paciente debe colocarse en posición de choque. El tratamiento recomendado para la sobredosis es la administración de solución salina por infusión intravenosa. Si se produce hipotensión, el paciente debe colocarse en decúbito supino.Si está disponible, también se puede considerar el tratamiento por infusión de angiotensina II y / o inyección intravenosa de catecolaminas. Si la ingestión es reciente, tome medidas para eliminar lisinopril (por ejemplo: vómitos, lavado gástrico, administración de fármacos), absorbentes y sulfato de sodio).
Lisinopril puede eliminarse de la circulación mediante hemodiálisis (ver sección 4.4). Evite el uso de membranas de diálisis de poliacrilonitrilo de alto flujo. La terapia con marcapasos está indicada para la bradicardia resistente a la terapia. Se deben controlar con frecuencia los signos vitales, los electrolitos séricos y la creatinina.
Los síntomas adicionales de la sobredosis de hidroclorotiazida son aumento de la diuresis, depresión del conocimiento (incluyendo coma), convulsiones, paresia, arritmias cardíacas e insuficiencia renal.
Si también se ha administrado digitalis, la hipopotasemia puede acentuar las arritmias cardíacas.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la ECA, combinaciones - inhibidores de la ECA y diuréticos. Código ATC: C09BA03
Zestoretic es la combinación a dosis fija de lisinopril, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) e hidroclorotiazida, un diurético tiazídico. Ambos componentes tienen mecanismos de acción complementarios y ejercen un efecto antihipertensivo aditivo.
Cuando se combina con otros agentes antihipertensivos, puede producirse una disminución adicional de la presión arterial.
Lisinopril es un inhibidor de la peptidil dipeptidasa que cataliza la conversión de angiotensina I en péptido vasoconstrictor de angiotensina II.
La angiotensina II también estimula la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal. La inhibición de la ECA da como resultado una reducción en las concentraciones de angiotensina II que resulta en una disminución de la actividad vasopresora y secreción de aldosterona, elevación de la concentración sérica de potasio.
Aunque el mecanismo por el cual lisinopril reduce la presión arterial parece ser principalmente la supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona, lisinopril también es eficaz en pacientes con hipertensión con niveles bajos de renina. La ECA es idéntica a la quininasa II, una enzima que degrada la bradicinina. No está claro si los niveles elevados de bradicinina, un potente vasodilatador, desempeñan un papel en el efecto terapéutico de lisinopril.
La hidroclorotiazida es un agente diurético y antihipertensivo, ejerce su acción antihipertensiva sobre el mecanismo de reabsorción de electrolitos del túbulo renal distal y aumenta la excreción de cloruros y sodio en un grado equivalente. La natriuresis puede ir acompañada de pérdida de potasio y bicarbonatos. Se desconoce el mecanismo del efecto antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos. Las tiazidas no suelen afectar la presión arterial normal. La administración concomitante de otros fármacos antihipertensivos produce una reducción aditiva de la presión arterial.
Dos grandes ensayos controlados aleatorios (ONTARGET (ONTARGET (Telmisartan solo en curso y en combinación con Ramipril Global Endpoint Trial) y VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) han examinado el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un antagonista de la receptor de angiotensina II.
ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o diabetes mellitus tipo 2 asociada con evidencia de daño orgánico. VA NEPHRON-D fue un estudio realizado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.
Estos estudios no demostraron ningún efecto beneficioso significativo sobre los resultados renales y / o cardiovasculares y la mortalidad, mientras que se observó un mayor riesgo de hiperpotasemia, lesión renal aguda y / o hipotensión en comparación con la monoterapia.
Estos resultados también son relevantes para otros inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de angiotensina II, dadas sus propiedades farmacodinámicas similares.
Por tanto, los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II no deben utilizarse simultáneamente en pacientes con nefropatía diabética.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio destinado a verificar la ventaja de agregar aliskiren a la terapia estándar de un inhibidor de la ECA o un antagonista del receptor de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica. , enfermedad cardiovascular, o ambas. El estudio finalizó antes de tiempo debido a un mayor riesgo de eventos adversos. La muerte cardiovascular y el accidente cerebrovascular fueron numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo de placebo, y los eventos adversos y los eventos adversos graves de interés ( hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) se notificaron con más frecuencia en el grupo de aliskiren que en el grupo de placebo.
05.2 "Propiedades farmacocinéticas
La administración concomitante de lisinopril e hidroclorotiazida tiene poco o ningún efecto sobre la biodisponibilidad de cualquiera de los fármacos. La asociación preestablecida es bioequivalente a los dos fármacos administrados simultáneamente.
Absorción
Después de la administración oral de lisinopril, las concentraciones plasmáticas máximas se observan en 7 horas, con un ligero retraso en pacientes con infarto agudo de miocardio. Según la recuperación urinaria, el grado de absorción de lisinopril es aproximadamente del 25%, con una variabilidad entre pacientes del 6 al 60% en todas las dosis probadas (5 a 80 mg). La biodisponibilidad absoluta se reduce en aproximadamente un 16% en pacientes con insuficiencia cardíaca. La absorción de Zestoretic no se ve afectada por los alimentos.
Distribución
Lisinopril no parece unirse a otras proteínas plasmáticas distintas de la ECA circulante Los estudios en ratas indican que lisinopril atraviesa mal la barrera hematoencefálica.
Eliminación
Lisinopril no se metaboliza y se excreta completamente sin cambios por el riñón. Después de múltiples dosis, lisinopril exhibe una vida media de almacenamiento de 12,6 horas. El aclaramiento de lisinopril en sujetos sanos es de aproximadamente 50 ml / min. La disminución de las concentraciones séricas muestra una fase terminal prolongada que no contribuye a la acumulación del fármaco, esta fase terminal probablemente representa la unión saturable a nivel de la ECA y no es proporcional a la dosis.
Insuficiencia hepática
La función hepática alterada en pacientes cirróticos conduce a una disminución en la absorción de lisinopril (aproximadamente un 30% según la recuperación urinaria), pero un aumento en la exposición (aproximadamente un 50%) en comparación con los sujetos sanos, debido a una disminución del aclaramiento.
Insuficiencia renal
La función renal alterada reduce la eliminación de lisinopril, que es excretado por el riñón, pero esta reducción adquiere importancia clínica solo cuando la tasa de filtración glomerular es menor de 30 ml / min.
Parámetros farmacocinéticos de lisinopril en relación con la función renal en diferentes grupos de pacientes después de la administración de un múltiplo de la dosis de 5 mg.
Con un aclaramiento de creatinina de 30-80 ml / min, el AUC medio aumentó solo en un 13%, mientras que se observó un aumento de 4-5 veces con un aclaramiento de creatinina de 5-30 ml / min.
Lisinopril puede eliminarse mediante diálisis. Durante una hemodiálisis de 4 horas, las concentraciones plasmáticas de lisinopril disminuyen en promedio un 60% con un aclaramiento de diálisis entre 40 y 55 ml / min.
Insuficiencia cardiaca
En comparación con los sujetos sanos, los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen una mayor exposición a lisinopril (un aumento medio del AUC del 125%), pero según la recuperación urinaria de lisinopril, se observa una reducción de la absorción de aproximadamente un 16%.
Personas mayores
En comparación con los sujetos jóvenes, los pacientes de edad avanzada tienen aumentos en las concentraciones sanguíneas y el AUC (aumento aproximado del 60%).
Hidroclorotiazida
Con la monitorización de los niveles plasmáticos durante al menos 24 horas, se observó que la semivida plasmática variaba en el rango de 5,6 a 14,8 horas.
Al menos el 61% de la dosis oral se elimina sin cambios en 24 horas. Después de la administración oral de hidroclorotiazida, el efecto diurético comienza en 2 horas, alcanza su punto máximo en aproximadamente 4 horas y dura de 6 a 12 horas. La hidroclorotiazida atraviesa la placenta pero no la barrera hematoencefálica.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Lisinopril
La seguridad de lisinopril se ha estudiado ampliamente en animales de laboratorio. La LD oral de lisinopril fue superior a 20 g / kg en ratones y ratas.
Parece que la toxicidad de lisinopril en ratas y perros está relacionada principalmente con una exasperación de los efectos farmacológicos. Había una gran brecha entre la dosis terapéutica para humanos y las dosis tóxicas para animales.
La relación entre la dosis no tóxica para perros (5 mg / kg / día) y la recomendada para humanos de 40 mg / día fue 6 veces mayor en esta especie sensible.
En humanos, con una dosis de 40 mg / día, se alcanzó una concentración plasmática máxima de 468 ng / ml, significativamente menor que el nivel plasmático de 11.370 ng / ml determinado por una dosis nefrotóxica en perros.
Los principales signos de toxicidad en perros estaban relacionados con la función renal alterada (niveles elevados de BUN y creatinina), a veces asociados con degeneración tubular renal. Este último no se observó en ratas, aunque se observaron aumentos en la azotemia. Estos cambios en la función renal probablemente representan cambios prerrenales en la azotemia inducida por fármacos relacionados con la actividad farmacológica de lisinopril. Una ingesta adicional de solución salina mejora o previene la toxicidad de lisinopril en ratas y perros, lo que respalda aún más la hipótesis de una toxicidad basada en mecanismos.
Estudios de carcinogénesis, mutagénesis y fertilidad
No hubo evidencia de efectos oncogénicos cuando se administró lisinopril a ratas macho y hembra durante 105 semanas en dosis de hasta 90 mg / kg / día (aproximadamente 110 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos). Lisinopril también se administró a 92 semanas en ratones (hombres y mujeres) en dosis de hasta 135 mg / kg / día (aproximadamente 170 veces la dosis diaria máxima recomendada para humanos) y no mostraron signos de carcinogenicidad. Lisinopril no mostró propiedades mutagénicas en el ensayo mutagénico microbiano de Ames con o sin activación metabólica. "Dio negativo en un ensayo de mutación temprano" utilizando células pulmonares de hámster chino. Lisinopril no produjo roturas de ADN monocatenario en un ensayo de elución alcalina in vitro en hepatocitos de rata. Lisinopril tampoco produjo un aumento de aberraciones cromosómicas en una prueba in vitro en células de ovario de hámster chino y en un estudio in vivo de médula ósea de ratón No adverso Se produjeron efectos sobre el rendimiento reproductivo en ratas macho y hembra tratadas con dosis de lisinopril de hasta 300 mg / kg / día.
Teratogénesis
Lisinopril no fue teratogénico en ratones tratados con dosis de hasta 1000 mg / kg / día (1250 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos) desde el día 6 al día 15 de gestación.
No hubo aumento en las reabsorciones fetales con dosis por debajo de 100 mg / kg; a dosis de 1000 mg / kg, esto se evitó mediante una ingesta adicional de sal. No hubo fetotoxicidad o teratogenicidad en ratas tratadas con dosis de lisinopril de hasta 300 mg / kg / día (375 veces la dosis máxima recomendada) desde el día 6 al día 17 de gestación.
En ratas que recibieron lisinopril desde el día 15 de gestación hasta más allá del día 21 posparto, hubo un aumento en la incidencia de muertes de partos entre el día 2 y el día 7 posparto.El día 21 posparto el peso corporal promedio de los partos fue menor. Con un aporte adicional de sal a la madre no hubo aumento de muertes ni disminución de peso en los partos. En conejos, lisinopril no mostró teratogenicidad cuando se administró durante todo el período organogenético a dosis de hasta 1 mg / kg / día en presencia de una ingesta adicional de sal.
Este último se ha utilizado para eliminar los efectos tóxicos en la madre y permitir una evaluación del potencial teratogénico al nivel de dosis más alto posible. Se ha observado que el conejo es extremadamente sensible a los inhibidores de la enzima convertidora (captopril y enalapril) mostrando efectos maternos y fetotóxicos. a niveles de dosis iguales o inferiores a la dosis terapéutica recomendada para humanos.
En conejos, se produjo fetotoxicidad con una mayor incidencia de reabsorción fetal a dosis de 1 mg / kg / día de lisinopril y con una mayor incidencia de osificación incompleta con la dosis más baja probada (0,1 mg / kg / día). Una dosis única de 15 mg / kg / día de lisinopril administrada por vía intravenosa a conejas preñadas durante los días 16, 21 y 26 de gestación provocó entre un 88 y un 100% de muertes fetales.
Hidroclorotiazida
En estudios de toxicología aguda y crónica, se observó que la hidroclorotiazida tiene una toxicidad relativamente baja. En estudios de toxicología aguda en animales, la DL50 en ratones fue superior a 10 g / kg en suspensión por vía oral.
Los perros toleraron al menos 2 g / kg por vía oral sin signos de toxicidad. Se administró hidroclorotiazida a ratas en un estudio de dos camadas, a ratones en un estudio de 2 generaciones ya conejos con una prueba de embarazo positiva Ninguno de estos estudios mostró efectos teratogénicos de la hidroclorotiazida.
Las crías criadas hasta el destete o la madurez no mostraron signos de efectos relacionados con el tratamiento.
Estudios de carcinogénesis, mutagénesis y fertilidad
La hidroclorotiazida se encuentra actualmente en estudio en el Programa de pruebas de carcinogénesis de EE. UU. La hidroclorotiazida no mostró propiedades mutagénicas in vitro en el ensayo mutagénico microbiano de Ames a concentraciones de hasta 5 mg / placa usando las cepas TA98 y TA100. Las muestras de orina de pacientes tratados con hidroclorotiazida no mostraron actividad mutagénica en la prueba de Ames. Y la capacidad de algunos fármacos para inducir la no disyunción y el entrecruzamiento se midieron en Aspergillus nidulans. Un gran número de fármacos, incluida la hidroclorotiazida, indujo la no disyunción.
Teratogénesis
Los estudios de reproducción en conejos, ratones y ratas a dosis de hasta 100 mg / kg / día (50 veces la dosis máxima en humanos) no han mostrado evidencia de anomalías fetales externas debido a la hidroclorotiazida.
La hidroclorotiazida administrada en un estudio de dos generaciones en ratas a dosis de 4-5-6 mg / kg / día (aproximadamente 1-2 veces la dosis humana máxima recomendada) no alteró la fertilidad ni produjo anomalías en la descendencia al nacer.
Lisinopril / hidroclorotiazida
La administración de lisinopril con hidroclorotiazida da como resultado respuestas tóxicas a dosis más bajas que las observadas con cada compuesto administrado solo. Dado que la toxicidad de cada componente se debe a su actividad terapéutica (hipotensión) y dado que hay un aumento en la actividad farmacológica de lisinopril cuando se administra en combinación con diuréticos (hidroclorotiazida), se esperaba el aumento de la toxicidad con los dos fármacos. de toxicidad secundaria a la potenciación del efecto farmacológico a dosis altas, no hay razón para predecir una respuesta tóxica en humanos a dosis terapéuticas de cualquiera de los fármacos. La seguridad de lisinopril e hidroclorotiazida administrados en combinación con dosis terapéuticas se ha demostrado en estudios clínicos. Lisinopril en combinación con hidroclorotiazida no mostró propiedades mutagénicas en una prueba de mutágeno microbiano usando Salmonella typhimurium (prueba de Ames) o Escherichia coli sin activación o en una prueba de mutación con células pulmonares de hámster chino. Lisinopril-hidroclorotiazida no produjo roturas monoélicas del ADN en el líquido de elución alcalino en el ensayo in vitro de hepatocitos de rata. Además, no produjo aumentos en la aberración cromosómica en la prueba de células de ovario de hámster chino in vitro o en el estudio de médula ósea de ratón in vivo.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Manitol, fosfato de calcio dibásico dihidrato, almidón de maíz, almidón pregelatinizado, estearato de magnesio.
06.2 Incompatibilidad
No conocida.
06.3 Período de validez
30 meses.
06.4 Precauciones especiales de conservación
Guarde los comprimidos en la caja para protegerlos de la luz.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Blísteres de PVC y aluminio
Envase de 14 comprimidos.
Envase de 28 comprimidos.
Envase de 42 comprimidos.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
No se requieren precauciones especiales
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
AstraZeneca S.p.A.
Ferraris Palace, Via Ludovico il Moro, 6 / C - Basiglio (MI)
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
"20 mg + 12,5 mg comprimidos 14 comprimidos" A.I.C. 027482013
"20 mg + 12,5 mg comprimidos 28 comprimidos" A.I.C. 027482025
"20 mg + 12,5 mg comprimidos 42 comprimidos" A.I.C. 027482037
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
29.01.1992/02.2008
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
Noviembre de 2015
