Ingredientes activos: Raltegravir
ISENTRESS 400 mg comprimidos recubiertos con película
Los prospectos de Isentress están disponibles para los siguientes tamaños de envase:- ISENTRESS 400 mg comprimidos recubiertos con película
- ISENTRESS 100 mg comprimidos masticables
- ISENTRESS 25 mg comprimidos masticables
- ISENTRESS 100 mg granulado para suspensión oral
Indicaciones ¿Por qué se usa Isentress? ¿Para qué sirve?
Que es Isentres
Isentress contiene el principio activo raltegravir. Isentress es un medicamento antiviral que actúa contra el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), que es el virus que causa el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
Cómo actúa Isentress
El virus produce una enzima llamada integrasa del VIH. Esto ayuda a que el virus se multiplique en las células de su cuerpo. Isentress detiene la actividad de esta enzima. Cuando se usa con otros medicamentos, Isentress puede reducir la cantidad de VIH en la sangre (esto se llama "carga viral") y aumentar la cantidad de células CD4 (un tipo de glóbulo blanco que juega un papel importante en el mantenimiento de un sistema inmunológico saludable para ayudar a combatir las infecciones).
Reducir la cantidad de VIH en su sangre puede mejorar el funcionamiento de su sistema inmunológico. Esto significa que su cuerpo puede combatir mejor la infección.
Es posible que Isentress no tenga estos efectos en todos los pacientes.
Isentress no cura la infección por VIH.
¿Cuándo debería usarse Isentress?
Isentress se utiliza para el tratamiento de adultos, adolescentes, niños y lactantes infectados por el VIH a partir de las 4 semanas de edad. Su médico le ha recetado Isentress para ayudarlo a mantener su infección por VIH bajo control.
Contraindicaciones Cuando no se debe usar Isentress
No tome Isentress
Si es alérgico al raltegravir oa cualquiera de los demás componentes de este medicamento.
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Isentress
Hable con su médico, farmacéutico o enfermero antes de tomar Isentress.
Recuerde que Isentress no cura la infección por el VIH, lo que significa que puede seguir contagiando infecciones u otras enfermedades asociadas al VIH. Continúe visitando a su médico con regularidad mientras esté tomando este medicamento.
Problemas de salud mental
Informe a su médico si tiene antecedentes de depresión o enfermedad psiquiátrica.Se han notificado casos de depresión, incluidos pensamientos y comportamientos suicidas, en algunos pacientes que toman este medicamento, especialmente en pacientes que han sufrido depresión o enfermedad psiquiátrica.
Problemas de huesos
Algunos pacientes que toman terapia antirretroviral combinada pueden desarrollar una enfermedad ósea llamada osteonecrosis (muerte del hueso por falta de suministro de sangre al hueso). La duración de la terapia antirretroviral combinada, el uso de corticosteroides, el consumo de alcohol, la disminución severa de la actividad del sistema inmunológico, un índice de masa corporal más alto pueden ser, entre otros, algunos de los muchos factores de riesgo para el desarrollo de esta enfermedad. Los signos de osteonecrosis son rigidez, dolores y molestias en las articulaciones (especialmente en la cadera, rodilla y hombro) y dificultades de movilidad. Si nota alguno de estos síntomas, comuníquese con su médico.
Problemas de higado
Informe a su médico, farmacéutico o enfermero si ha tenido anteriormente problemas hepáticos, como hepatitis B o C. Su médico puede evaluar la gravedad de su enfermedad hepática antes de decidir si puede tomar este medicamento.
Transmisión del VIH a otras personas
La infección por VIH se transmite a través del contacto sanguíneo o sexual con una persona con VIH. Aún puede transmitir el VIH mientras esté tomando este medicamento, aunque el efecto de la terapia antirretroviral reduce el riesgo. Hable con su médico sobre las precauciones necesarias para evitar transmitir la infección a otras personas.
Infecciones
Informe a su médico, farmacéutico o enfermero inmediatamente si nota cualquier síntoma de infección, como fiebre y / o malestar. En algunos pacientes con infección por VIH avanzada y que han tenido infecciones oportunistas, poco después de iniciar el tratamiento anti-VIH signos y síntomas inflamatorios de infecciones previas pueden surgir y se cree que estos síntomas se deben a una mejora en la respuesta inmune del cuerpo, lo que le permite combatir infecciones que pueden haberse presentado sin síntomas claros.
Además de las infecciones oportunistas, también pueden aparecer trastornos autoinmunitarios (una afección que ocurre cuando el sistema inmunológico ataca el tejido corporal sano) después de comenzar a tomar medicamentos para tratar la infección por VIH. Los trastornos autoinmunitarios pueden ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento. Si nota algún síntoma de infección u otros síntomas como debilidad muscular, debilidad inicial en las manos y pies que se mueven hacia el tronco del cuerpo, palpitaciones, temblor o hiperactividad, informe su médico inmediatamente. médico para solicitar el tratamiento necesario.
Problemas musculares
Comuníquese con su médico, farmacéutico o enfermero inmediatamente si experimenta dolor, sensibilidad o debilidad muscular inexplicable mientras toma este medicamento.
Problemas de la piel
Comuníquese con su médico de inmediato si desarrolla una erupción. En algunos pacientes que toman este medicamento se han notificado reacciones cutáneas graves y potencialmente mortales y reacciones alérgicas.
Niños y adolescentes
Isentress no debe usarse en bebés menores de 4 semanas.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden cambiar el efecto de Isentress?
Otros medicamentos e Isentress
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tomar cualquier otro medicamento con o sin receta.
Isentress puede interactuar con otros medicamentos. Informe a su médico, farmacéutico o enfermero si está tomando, ha tomado recientemente o podría tomar:
- antiácidos. No se recomienda tomar Isentress con algunos antiácidos (los que contienen aluminio y / o magnesio). Hable con su médico sobre otros antiácidos que puede tomar.
- rifampicina (medicamento utilizado para tratar algunas infecciones como la tuberculosis), ya que puede disminuir los niveles de Isentress. Su médico puede considerar aumentar la dosis de Isentress si está tomando rifampicina.
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo y lactancia
Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.
- No se recomienda Isentress durante el embarazo porque no se ha estudiado en mujeres embarazadas.
- Las mujeres con VIH no deben amamantar a sus bebés porque pueden infectarse con el VIH a través de la leche materna.
Pregúntele a su médico cuál es la mejor manera de alimentar a su bebé. Consulte a su médico, farmacéutico o enfermero antes de tomar cualquier medicamento si está embarazada o amamantando.
Conducción y uso de máquinas
No utilice máquinas, no conduzca ni monte en bicicleta si se siente mareado después de tomar este medicamento.
Los comprimidos recubiertos con película de Isentress contienen lactosa.
Si su médico le ha indicado que padece una intolerancia a ciertos azúcares, consulte con él antes de tomar este medicamento.
Dosis, método y momento de administración Cómo usar Isentress: Posología
Siempre debe tomar este medicamento exactamente como le haya indicado su médico, farmacéutico o enfermero. Si no está seguro, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero. Isentress debe usarse en combinación con otros medicamentos contra el VIH.
- Es muy importante que tome este medicamento exactamente como se le indica.
Cuanto tomar
Adultos
La dosis recomendada es un comprimido (400 mg) por vía oral dos veces al día.
- No cambie su dosis ni deje de tomar este medicamento sin antes hablar con su médico, farmacéutico o enfermero.
Uso en niños y adolescentes.
La dosis recomendada de Isentress es de 400 mg por vía oral, dos veces al día para adolescentes y niños que pesen al menos 25 kg.
Isentress también está disponible como tableta masticable para niños que pesen al menos 11 kg y en gránulos para suspensión oral para bebés y niños a partir de 4 semanas de edad y que pesen al menos 3 kg y menos de 20 kg.
- No cambie el comprimido de 400 mg por comprimidos masticables o gránulos para suspensión oral sin antes consultar con su médico, farmacéutico o enfermero.
Se recomienda no masticar, triturar ni partir las tabletas, ya que esto puede cambiar los niveles del medicamento en el cuerpo. Este medicamento se puede tomar con o sin comida o bebida.
Si olvidas tomar Isentress
- Si olvidó tomar una dosis, tómela tan pronto como se acuerde.
- Sin embargo, si es hora de su próxima dosis, omita la dosis olvidada y vuelva a su horario habitual.
- No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.
Si deja de tomar Isentress
Es importante que tome Isentress exactamente según lo prescrito por su médico. No interrumpa el tratamiento porque:
- Es muy importante que tome todos sus medicamentos contra el VIH según lo prescrito y en el momento correcto del día. Esto permitirá que sus medicamentos funcionen mejor. Esto también disminuirá la posibilidad de que sus medicamentos ya no puedan combatir el VIH (también denominada "resistencia a los medicamentos").
- Cuando su suministro de Isentress comience a disminuir, solicite más a su médico o farmacéutico, ya que es muy importante que no se quede sin el medicamento, ni siquiera por un período breve. Los virus en la sangre pueden aumentar. Esto puede significar que el virus del VIH está desarrollando resistencia a Isentress y se está volviendo más difícil de tratar.
Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Isentress
No tome más comprimidos de los recetados por su médico. Si toma demasiados comprimidos, póngase en contacto con su médico.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Isentress?
Como todos los medicamentos, Isentress puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Efectos adversos graves: son poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas).
Consulte a su médico de inmediato si nota alguno de los siguientes:
- infecciones por herpes, incluido el herpes zóster
- anemia, incluida la forma debida a la deficiencia de hierro
- signos y síntomas de infección o inflamación
- trastorno mental
- intención o intento de suicidio
- inflamación del estómago
- inflamación del hígado
- insuficiencia hepática
- erupción cutánea alérgica
- algunos tipos de problemas renales
- tomar medicamentos en cantidades superiores a las recomendadas
Consulte a su médico de inmediato si nota alguno de los efectos secundarios enumerados anteriormente.
Frecuentes: Los siguientes pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas.
- disminucion del apetito
- alteración del sueño; alteración del contenido del sueño; pesadillas comportamiento anormal; sentimientos de profunda tristeza y no ser digno
- sintiéndose mareado; dolor de cabeza
- sensación de pérdida de equilibrio
- hinchazón; dolor abdominal; Diarrea; exceso de gases en el estómago o los intestinos; malestar; vómitos; indigestión; eructos
- ciertos tipos de erupción (más a menudo cuando se usa en combinación con darunavir)
- cansancio; cansancio o debilidad inusual; fiebre
- aumento de las enzimas hepáticas en sangre; alteración de los glóbulos blancos; aumento de los niveles de grasa en sangre; aumento del nivel de enzimas secretadas por las glándulas salivales o el páncreas
Poco frecuentes: los siguientes pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas
- infección de las raíces del cabello; influencia; infección de la piel por virus; vómitos o diarrea debido a un agente infeccioso; infección del tracto respiratorio superior; absceso de los ganglios linfáticos
- verruga
- dolor en los ganglios linfáticos; bajo número de glóbulos blancos que combaten las infecciones; glándulas inflamadas en el cuello, axilas e ingle
- reacción alérgica
- aumento del apetito; diabetes; aumento del colesterol y lípidos en la sangre; niveles altos de azúcar en sangre; sed excesiva; pérdida de peso severa; niveles altos de grasa (como colesterol y triglicéridos) en la sangre; grasa corporal alterada
- sentirse ansioso; sentirse confundido; estado de ánimo deprimido; cambios de humor; ataque de pánico
- pérdida de memoria; dolor en la mano debido a la compresión nerviosa; alteración de la atención; mareos después de cambios posturales rápidos; alteración del gusto; aumento de la somnolencia; falta de energía; olvido, migraña; pérdida de sensibilidad; entumecimiento o debilidad en los brazos y / o piernas; hormigueo; somnolencia; cefalea tensional temblores mala calidad del sueño
- alteraciones visuales
- zumbidos, silbidos, silbidos, pitidos u otros ruidos persistentes en los oídos
- palpitaciones latidos cardíacos lentos; latidos cardíacos rápidos o irregulares
- Sofocos; Alta presión sanguínea
- voz áspera, estridente o fatigada; hemorragia nasal; congestión nasal
- dolor en la parte superior del abdomen, malestar en el recto, estreñimiento, sequedad de boca, ardor de estómago, dolor al tragar, inflamación del páncreas, úlcera o herida en el estómago o en la parte superior del intestino; sangrado del ano; malestar estomacal; inflamación de las encías; lengua hinchada, roja y dolorosa
- acumulación de grasa en el hígado
- acné; pérdida o adelgazamiento anormal del cabello; enrojecimiento de la piel; distribución anormal de la grasa corporal, que puede incluir pérdida de grasa de piernas, brazos y cara, y aumento de grasa en el abdomen; sudoración excesiva; sudores nocturnos; engrosamiento de la piel y picazón debido a rascarse repetidamente; lesión de la piel; piel seca
- dolor en las articulaciones, enfermedad articular dolorosa; dolor de espalda; dolor de huesos / músculos; sensibilidad o debilidad muscular; dolor de cuello; dolor en los brazos o piernas; inflamación de los tendones; Disminución de la cantidad de minerales en los huesos.
- cálculos renales; orinar por la noche; quiste de riñón
- disfuncion erectil; agrandamiento de los senos en los hombres; síntomas de la menopausia
- molestias en el pecho; escalofríos; hinchazón de la cara; sintiéndose nervioso; sensación general de malestar; masa del cuello; hinchazón de manos, tobillos o pies; dolor
- disminución de los glóbulos blancos; disminución de las plaquetas sanguíneas (un tipo de célula que promueve la coagulación); análisis de sangre que muestran una función renal reducida; nivel alto de azúcar en sangre; aumento de las enzimas musculares en sangre; presencia de azúcar en la orina; presencia de glóbulos rojos en la orina; aumento de peso; aumento del tamaño de la cintura; disminución de las proteínas sanguíneas (albúmina); aumento del tiempo de coagulación de la sangre.
Efectos secundarios adicionales en niños y adolescentes
- hiperactividad
Se han notificado casos de dolor, sensibilidad o debilidad muscular durante el tratamiento con Isentress.
En los ensayos clínicos, se observó cáncer en pacientes que recibieron Isentress con una frecuencia similar a la observada en pacientes que recibieron otros tratamientos anti-VIH que no contenían Isentress.
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta cualquier efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero. Esto incluye cualquier posible efecto adverso no mencionado en este prospecto. También puede notificar los efectos adversos directamente a través del sistema nacional de notificación. Proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento. .
Caducidad y retención
- Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
- No tome este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el frasco después de CAD. La fecha de caducidad se refiere al último día de ese mes.
- Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, ya que esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Otra información
Que contiene Isentress
El principio activo es raltegravir. Cada comprimido recubierto con película contiene 400 mg de raltegravir (como potasio).
Los demás componentes son: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, fosfato cálcico dibásico anhidro, hipromelosa 2208, poloxámero 407, estearilfumarato de sodio y estearato de magnesio. Además, el recubrimiento contiene los siguientes excipientes: alcohol polivinílico, dióxido de titanio, polietilenglicol 3350, talco, óxido de hierro rojo y óxido de hierro negro.
Aspecto de Isentress y contenido del envase
La tableta recubierta con película es ovalada, rosa, con la inscripción "227" en una cara. Hay dos tamaños de envase disponibles: 1 frasco de 60 comprimidos y 3 frascos de 60 comprimidos cada uno. D.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
ISENTRESS COMPRIMIDOS DE 400 MG RECUBIERTOS CON PELÍCULA
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene 400 mg de raltegravir (como potasio).
Excipiente con efectos conocidos:
Cada comprimido contiene 26,06 mg de lactosa (como monohidrato).
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película.
Comprimido ovalado de color rosa, grabado con "227" en una cara.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
ISENTRESS está indicado en combinación con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) en adultos, adolescentes, niños y lactantes a partir de las 4 semanas de edad (ver secciones 4.2, 4.4, 5.1 y 5.2).
04.2 Posología y forma de administración
El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el manejo de la infección por VIH.
Dosis
ISENTRESS debe utilizarse en combinación con otro tratamiento antirretroviral activo (ART) (ver secciones 4.4 y 5.1).
Adultos
La dosis recomendada es de 400 mg (un comprimido) dos veces al día.
Niños y adolescentes
En personas que pesen al menos 25 kg, la dosis recomendada es de 400 mg (un comprimido) dos veces al día. En las personas que no pueden tragar la tableta, considere usar la tableta masticable.
ISENTRESS también está disponible en una formulación de comprimidos masticables para niños que pesen al menos 11 kg y en una formulación granulada para suspensión oral para bebés y niños a partir de 4 semanas de edad que pesen al menos 3 kg y menos de 20 kg. Para obtener más información sobre la dosificación, consulte los Resúmenes europeos de las características del producto para las formulaciones de comprimidos masticables y granulados para suspensión oral.
La dosis máxima del comprimido masticable es de 300 mg dos veces al día. Dado que las formulaciones no son bioequivalentes, el comprimido de 400 mg no debe sustituirse por el comprimido masticable o los gránulos para suspensión oral (ver sección 5.2). Los comprimidos masticables y los gránulos para suspensión oral no se han estudiado en adolescentes (de 12 a 18 años) ni en adultos infectados por el VIH.
Personas mayores
Existe información limitada sobre el uso de raltegravir en ancianos (ver sección 5.2), por lo que ISENTRESS debe usarse con precaución en esta población.
Insuficiencia renal
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).
Deterioro hepático
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. No se ha establecido la seguridad y eficacia de raltegravir en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes graves, por lo que ISENTRESS debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.4 y 5.2).
Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de raltegravir en lactantes menores de 4 semanas No hay datos disponibles.
Método de administración
Uso oral.
Los comprimidos de ISENTRESS 400 mg se pueden administrar con o sin alimentos.
Los comprimidos no se deben masticar, triturar ni dividir debido a los cambios esperados en el perfil farmacocinético.
04.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
Se debe advertir a los pacientes que la terapia antirretroviral actual no cura el VIH y no se ha demostrado que prevenga la transmisión del VIH a otras personas a través de la sangre. Aunque se ha demostrado que la supresión viral eficaz con terapia antirretroviral reduce significativamente el riesgo de transmisión sexual, una No se puede excluir el riesgo residual Se deben tomar precauciones para prevenir la transmisión de acuerdo con las directrices nacionales.
En general, se observó una considerable variabilidad inter e intraindividual en la farmacocinética de raltegravir (ver secciones 4.5 y 5.2).
Raltegravir tiene una barrera genética relativamente baja a la resistencia. Por tanto, siempre que sea posible, raltegravir debe administrarse con otros dos medicamentos antirretrovirales activos para minimizar el potencial de fallo virológico y el desarrollo de resistencias (ver sección 5.1).
En naïAdemás del tratamiento, los datos de los ensayos clínicos sobre el uso de raltegravir están limitados a su uso en combinación con dos inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa (INTI) (emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato).
Depresión
Se han notificado casos de depresión, incluidos pensamientos y comportamientos suicidas, especialmente en pacientes con "antecedentes de depresión o enfermedad psiquiátrica. Se debe tener precaución en pacientes con" antecedentes de depresión o enfermedad psiquiátrica.
Deterioro hepático
No se ha establecido la seguridad y eficacia de raltegravir en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes graves, por lo que ISENTRESS debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.2 y 5.2).
Los pacientes con insuficiencia hepática preexistente, incluidos los que padecen hepatitis crónica, tienen una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada y deben ser monitorizados como de costumbre. Si se observa un empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento.
Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de desarrollar reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales.
Osteonecrosis
Aunque se cree que la etiología es multifactorial (incluido el uso de corticosteroides, la ingesta de alcohol, inmunosupresión grave, índice de masa corporal más alto), se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con enfermedad avanzada por VIH y / o exposición prolongada a la terapia antirretroviral combinada. Se debe advertir a los pacientes que busquen atención médica si desarrollan dolor y dolor en las articulaciones, rigidez en las articulaciones o dificultades de movilidad.
Síndrome de reactivación inmunitaria
En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave en el momento de la institución de la terapia antirretroviral combinada (TARC), puede surgir una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas residuales o asintomáticos y causar afecciones clínicas graves o agravamiento de los síntomas. Por lo general, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARC). Ejemplos relevantes de esto son retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y / o focales y neumonía. Pneumocystis jiroveci (anteriormente conocido como Pneumocystis carinii). Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y, si es necesario, instituir tratamiento.
También se ha informado de la aparición de trastornos autoinmunitarios (como la enfermedad de Graves) en el contexto de la reactivación inmunitaria; sin embargo, el tiempo registrado hasta el inicio es más variable y estos eventos pueden ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.
Antiácidos
La coadministración de ISENTRESS con antiácidos que contienen aluminio y magnesio dio como resultado una disminución de los niveles plasmáticos de raltegravir. No se recomienda la coadministración de ISENTRESS con antiácidos que contengan aluminio y / o magnesio (ver sección 4.5).
Rifampicina
Tenga cuidado al administrar ISENTRESS concomitantemente con potentes inductores de uridina difosfo-glucuronosil transferasa (UGT) 1A1 (p. Ej., Rifampicina). La rifampicina reduce los niveles plasmáticos de raltegravir; Se desconoce el impacto sobre la eficacia de raltegravir. Sin embargo, si no se puede evitar la administración concomitante con rifampicina, se puede considerar duplicar la dosis de ISENTRESS en adultos. No hay datos que orienten la administración concomitante de ISENTRESS con rifampicina en pacientes menores de 18 años. de edad (ver sección 4.5).
Miopatía y rabdomiólisis
Se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis. Usar con precaución en pacientes que hayan tenido miopatía o rabdomiólisis en el pasado o que tengan alguna condición predisponente, incluidos otros medicamentos asociados con estas condiciones (ver sección 4.8).
Reacciones cutáneas graves e hipersensibilidad.
Se han notificado reacciones cutáneas graves, potencialmente mortales y mortales en pacientes que reciben ISENTRESS, en la mayoría de los casos de forma concomitante con otros medicamentos asociados con estas reacciones. Estos incluyen casos de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. También se han notificado reacciones de hipersensibilidad caracterizadas por erupción cutánea, síntomas sistémicos y, a veces, disfunción orgánica, incluida insuficiencia hepática. Interrumpa inmediatamente el tratamiento con ISENTRESS y otros agentes sospechosos si aparecen signos o síntomas de reacciones cutáneas graves o reacciones de hipersensibilidad (que incluyen, entre otras, erupciones cutáneas graves o erupciones acompañadas de fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, ampollas , lesiones orales, conjuntivitis, edema facial, hepatitis, eosinofilia, angioedema). Se debe controlar el estado clínico, incluida la aminotransferasa hepática, e instaurar el tratamiento adecuado. El retraso en la interrupción del tratamiento con ISENTRESS u otros agentes sospechosos después de la aparición de una erupción grave puede resultar en una reacción potencialmente mortal.
Sarpullido
La erupción se produjo con más frecuencia en pacientes con experiencia en tratamiento que recibieron regímenes que contenían ISENTRESS y darunavir que en pacientes que recibieron ISENTRESS sin darunavir o darunavir sin ISENTRESS (ver sección 4.8).
Lactosa
Los comprimidos recubiertos con película de ISENTRESS contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Educación in vitro indican que raltegravir no es un sustrato de las enzimas del citocromo P450 (CYP), no inhibe las enzimas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A, no induce CYP3A4 y no inhibe el transporte basado en P. a partir de estos datos , no se espera que raltegravir altere la farmacocinética de los medicamentos que son sustratos de estas enzimas o de la glicoproteína P.
Basado en estudios in vitro Y en vivo, raltegravir se elimina principalmente a través de la vía de glucuronidación mediada por UGT1A1.
Aunque los estudios in vitro indican que raltegravir no es un inhibidor de la UDP glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1 y 2B7, un estudio clínico ha sugerido que podría producirse una inhibición parcial de UGT1A1 en vivo basado en los efectos observados sobre la glucuronidación de bilirrubina. Sin embargo, en las interacciones farmacológicas, la magnitud de este efecto no parece tener relevancia clínica.
Se observó una considerable variabilidad inter e intraindividual en la farmacocinética de raltegravir. La siguiente información sobre interacciones medicamentosas se basa en valores medios geométricos; el efecto en el paciente individual no se puede predecir con precisión.
Efecto de raltegravir sobre la farmacocinética de otros medicamentos
En estudios de interacción, raltegravir no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de etravirina, maraviroc, tenofovir, anticonceptivos hormonales, metadona, midazolam o boceprevir.
En algunos estudios, la coadministración de ISENTRESS con darunavir resultó en una disminución moderada de las concentraciones plasmáticas de darunavir; se desconoce el mecanismo de este efecto. Sin embargo, el efecto de raltegravir sobre las concentraciones plasmáticas de darunavir no parece ser clínicamente significativo.
Efecto de otros agentes sobre la farmacocinética de raltegravir
Como raltegravir se metaboliza principalmente a través de UGT1A1, se debe tener precaución cuando se coadministra ISENTRESS con inductores potentes de UGT1A1 (p. Ej., Rifampicina). La rifampicina reduce los niveles plasmáticos de raltegravir; Se desconoce el impacto sobre la eficacia de raltegravir. Sin embargo, si no se puede evitar la administración concomitante con rifampicina, se puede considerar duplicar la dosis de ISENTRESS en adultos. No hay datos que orienten la administración concomitante de ISENTRESS con rifampicina en pacientes con menos de 18 años de edad (ver sección 4.4). Se desconoce el impacto de otros potentes inductores de las enzimas metabolizadoras de fármacos, como la fenitoína y el fenobarbital, sobre UGT1A1. Inductores menos potentes (por ejemplo, efavirenz, nevirapina, etravirina, rifabutina, glucocorticoides, St. John's mosto, pioglitazona) con la dosis recomendada de ISENTRESS.
La coadministración de ISENTRESS con otros medicamentos conocidos por ser potentes inhibidores de UGT1A1 (por ejemplo, atazanavir) puede aumentar los niveles plasmáticos de raltegravir. Los inhibidores menos potentes de UGT1A1 (por ejemplo, indinavir, saquinavir) también pueden aumentar los niveles plasmáticos de raltegravir, pero en menor grado que atazanavir. Además, tenofovir puede aumentar los niveles plasmáticos de raltegravir; sin embargo, se desconoce el mecanismo por el cual se produce este efecto (ver Tabla 1). En estudios clínicos, una proporción sustancial de pacientes estaban tomando atazanavir y / o tenofovir, ambos agentes que causan aumentos en los niveles plasmáticos de raltegravir, como parte de los regímenes de base optimizados. El perfil de seguridad en pacientes que toman atazanavir y / o tenofovir fue generalmente similar al perfil de seguridad de los pacientes que no recibieron estos agentes y, por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis.
La administración concomitante de ISENTRESS con antiácidos que contienen cationes metálicos divalentes puede reducir la absorción de raltegravir por quelación, dando como resultado una disminución de los niveles plasmáticos de raltegravir La ingesta de un antiácido que contiene aluminio y magnesio en las 6 horas posteriores a la administración de ISENTRESS disminuyó significativamente los niveles plasmáticos de raltegravir. Por tanto, no se recomienda la coadministración de ISENTRESS con antiácidos que contengan aluminio y / o magnesio. La coadministración de ISENTRESS con un antiácido que contiene carbonato de calcio redujo los niveles plasmáticos de raltegravir; sin embargo, esta interacción no se considera clínicamente significativa. Por lo tanto, cuando se coadministra ISENTRESS con antiácidos que contienen carbonato de calcio, no es necesario ajustar la dosis.
La administración concomitante de ISENTRESS con otros agentes que aumentan el pH gástrico (p. Ej., Omeprazol y famotidina) puede aumentar la tasa de absorción de raltegravir y producir un aumento de los niveles plasmáticos de raltegravir (ver Tabla 1). En los estudios de fase III, los perfiles de seguridad en el subgrupo de pacientes que tomaban inhibidores de la bomba de protones o antagonistas H2 fueron comparables a los que no tomaban estos antiácidos. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis con el uso de inhibidores de la bomba de protones o antagonistas H2.
Todos los estudios de interacción se realizaron en adultos.
tabla 1
Datos de interacción farmacocinética
04.6 Embarazo y lactancia
El embarazo
No existen datos adecuados sobre el uso de raltegravir en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos. ISENTRESS no debe usarse durante el embarazo.
Registro de embarazo con antirretrovirales
Para controlar los resultados materno-fetales de las pacientes que fueron tratadas inadvertidamente con ISENTRESS durante el embarazo, se estableció un registro de embarazos de pacientes en tratamiento antirretroviral. Se recomienda a los médicos que registren a los pacientes en este registro.
Como regla general, cuando se decida utilizar agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH en mujeres embarazadas y, en consecuencia, para reducir el riesgo de transmisión vertical del VIH al recién nacido, se deben considerar los datos en animales, así como la experiencia clínica en mujeres embarazadas en para caracterizar la seguridad para el feto.
Hora de la comida
Se desconoce si raltegravir se excreta en la leche materna. Sin embargo, raltegravir se excreta en la leche de ratas lactantes. En ratas, a la dosis materna de 600 mg / kg / día, las concentraciones medias del principio activo en la leche fueron aproximadamente 3 veces superiores a las del plasma materno. No se recomienda la lactancia materna durante el tratamiento con ISENTRESS Como regla general, se recomienda que las madres infectadas por el VIH no amamanten a sus bebés para evitar la transmisión del VIH.
Fertilidad
No se observó ningún efecto sobre la fertilidad en ratas macho y hembra a dosis de hasta 600 mg / kg / día, lo que resultó en una exposición 3 veces mayor que la exposición a la dosis humana recomendada.
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Se han notificado mareos en algunos pacientes durante el tratamiento con regímenes que incluyen ISENTRESS. El mareo puede afectar a la capacidad de algunos pacientes para conducir y utilizar máquinas (ver sección 4.8).
04.8 Efectos indeseables
Resumen del perfil de seguridad
El perfil de seguridad de ISENTRESS se basó en datos de seguridad combinados de dos ensayos clínicos de fase III en pacientes adultos con experiencia en tratamiento y un ensayo clínico de fase III en pacientes adultos naïve al tratamiento. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia durante el tratamiento fueron dolor de cabeza y náuseas, que se produjeron con una frecuencia del 5% o más. La reacción adversa grave notificada con más frecuencia fue el síndrome de reconstitución inmunitaria.
En pacientes con experiencia en el tratamiento, los dos ensayos clínicos aleatorizados utilizaron la dosis recomendada de 400 mg dos veces al día en combinación con la terapia de base optimizada (OBT) en 462 pacientes, en comparación con 237 pacientes que tomaron placebo en combinación con OBT. Durante el tratamiento doble ciego, el seguimiento total fue de 708 pacientes-año en el grupo que recibió ISENTRESS 400 mg dos veces al día y 244 pacientes-año en el grupo de placebo.
En pacientes sin tratamiento previo, el ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con activo utilizó la dosis recomendada de 400 mg dos veces al día en combinación con una dosis fija de emtricitabina 200 mg (+) tenofovir 245 mg en 281 pacientes, en comparación con 282 pacientes que tomaban efavirenz (EFV) 600 mg (antes de acostarse) en combinación con emtricitabina (+) tenofovir. Durante el tratamiento doble ciego, el seguimiento total fue de 1.104 pacientes-año en el grupo que recibió ISENTRESS 400 mg dos veces al día y de 1.036 pacientes-año en el grupo que recibió efavirenz 600 mg al acostarse.
En el análisis agrupado de pacientes con experiencia en tratamiento, las tasas de interrupción debido a reacciones adversas fueron del 3,9% en los pacientes que recibieron ISENTRESS + OBT y del 4,6% en los pacientes que recibieron placebo + OBT. Las tasas de interrupción del tratamiento en pacientes sin tratamiento previo debido a reacciones adversas fueron del 5,0% en los pacientes que recibieron ISENTRESS + emtricitabina (+) tenofovir y del 10,0% en los pacientes que recibieron efavirenz + emtricitabina (+) tenofovir.
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas consideradas por los investigadores como causalmente relacionadas con ISENTRESS (solo o en asociación con otro TAR) se enumeran a continuación por sistema de clasificación de órganos. Las frecuencias se definen como comunes (≥ 1/100,
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Se han notificado casos de cáncer en pacientes con experiencia y sin tratamiento previo que iniciaron ISENTRESS en combinación con otros agentes antirretrovirales. Los tipos e incidencias de las neoplasias específicas fueron los esperados en la población con inmunodeficiencia grave. El riesgo de desarrollar cáncer en estos estudios fue similar tanto en el ISENTRESS como en el grupo de comparación.
Se han observado cambios de grado 2-4 en los valores de laboratorio de creatina quinasa en sujetos tratados con ISENTRESS. Se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis. Usar con precaución en pacientes que hayan tenido miopatía o rabdomiólisis en el pasado o que tengan alguna condición predisponente, incluidos otros medicamentos asociados con estas condiciones (ver sección 4.4).
Se han notificado casos de osteonecrosis principalmente en pacientes con factores de riesgo generalmente conocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada a la terapia antirretroviral combinada (TARC). Se desconoce la frecuencia (ver sección 4.4).
En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave en el momento de la institución de la terapia antirretroviral combinada (TARC), puede surgir una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como la enfermedad de Graves): sin embargo, el tiempo registrado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden producirse incluso muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).
Se ha producido al menos un caso grave para cada una de las siguientes reacciones adversas clínicas: herpes genital, anemia, síndrome de reconstitución inmunitaria, depresión, trastorno mental, intento de suicidio, gastritis, hepatitis, insuficiencia renal, sobredosis accidental.
En ensayos clínicos en pacientes con experiencia en el tratamiento, se observó erupción, independientemente de la causalidad, con mayor frecuencia con ISENTRESS y regímenes que contienen darunavir que con regímenes que contienen ISENTRESS sin darunavir o darunavir sin ISENTRESS. El investigador relacionado con el fármaco ocurrió con tasas de incidencia similares. Las tasas de incidencia de exantema ajustadas por exposición (de todas las causas) fueron 10,9, 4,2 y 3,8 por 100 pacientes-año (PYR), respectivamente; y para la erupción relacionada con el fármaco fueron 2,4, 1,1 y 2,3 por 100 pacientes-año, respectivamente. Las erupciones observadas en los ensayos clínicos fueron de intensidad leve a moderada y no causaron enfermedad. Interrupción del tratamiento (ver sección 4.4).
Pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B y / o la hepatitis C
En los estudios de fase III, pacientes con experiencia en tratamiento (N = 114/699 o 16%; VHB = 6%, VHC = 9%, VHB + VHC = 1%) y pacientes sin tratamiento previo (N = 34/563 o 6% ; VHB = 4%, VHC = 2%, VHB + VHC = 0,2%) con coinfección crónica activa (pero no aguda) de hepatitis B y / o hepatitis C se incluyeron en la inscripción, siempre que los valores basales de Las pruebas de función hepática no excedieron el límite superior de la normalidad en más de 5 veces. En general, el perfil de seguridad de ISENTRESS en pacientes coinfectados con los virus de la hepatitis B y / o hepatitis C fue similar al de los pacientes sin hepatitis B y / o o coinfección por el virus de la hepatitis C, aunque la frecuencia de anomalías de AST y ALT fue relativamente mayor en el subgrupo C coinfectado por hepatitis B y / o virus de la hepatitis C en ambos grupos de tratamiento. A las 96 semanas, en pacientes con experiencia en el tratamiento, grado 2 o superior a los valores de laboratorio de AST, ALT o bil La irubina total, indicativa de un empeoramiento desde el inicio, se produjo en el 29%, 34% y 13% de los sujetos coinfectados tratados con ISENTRESS, respectivamente, en comparación con el 11%, 10% y 9% de todos los demás sujetos tratados con ISENTRESS. A las 240 semanas en pacientes sin tratamiento previo, se produjeron cambios de laboratorio de Grado 2 o superiores en AST, ALT o bilirrubina total, indicativos de un empeoramiento del grado desde el valor inicial, en el 22%, 44% y 17% de los pacientes, respectivamente. tratados con ISENTRESS en comparación con el 13%, 13% y 5% de todos los demás sujetos tratados con ISENTRESS.
Las siguientes reacciones adversas se identificaron mediante la vigilancia posterior a la comercialización, pero no se notificaron como relacionadas con el fármaco en los ensayos clínicos controlados aleatorizados de fase III (Protocolos 018, 019 y 021): trombocitopenia, ideación suicida, comportamiento suicida (particularmente en pacientes con antecedentes preexistentes de enfermedad psiquiátrica), insuficiencia hepática, síndrome de Stevens Johnson, exantema farmacológico con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), rabdomiólisis.
Población pediátrica
Niños y adolescentes de 2 a 18 años
En IMPAACT P1066, raltegravir en combinación con otros agentes antirretrovirales se ha estudiado en 126 niños y adolescentes de 2 a 18 años infectados por el VIH-1 con experiencia en tratamientos antirretrovirales (ver secciones 5.1 y 5.2). De los 126 pacientes, 96 recibieron la dosis recomendada. de ISENTRESS.
En estos 96 niños y adolescentes, la frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas relacionadas con el fármaco hasta la semana 48 fueron comparables a las observadas en adultos.
Un paciente tenía hiperactividad psicomotora, comportamiento anormal e insomnio, reacciones adversas clínicas de grado 3 relacionadas con el fármaco; un paciente tenía una erupción alérgica grave de grado 2 relacionada con el fármaco.
Un paciente tenía anomalías de laboratorio relacionadas con el fármaco, AST de grado 4 y ALT de grado 3, que se consideraron graves.
Lactantes y niños de 4 semanas a menos de 2 años
En IMPAACT P1066, raltegravir en combinación con otros antirretrovirales también se estudió en 26 lactantes y niños infectados por el VIH-1 de al menos 4 semanas y menos de 2 años de edad (ver secciones 5.1 y 5.2).
En estos 26 lactantes y niños, la frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas relacionadas con el fármaco hasta la semana 48 fueron comparables a las observadas en adultos.
Un paciente desarrolló una erupción alérgica grave de grado 3 relacionada con el fármaco, que llevó a la suspensión del tratamiento.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan tras la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento.Se invita a los profesionales sanitarios a notificar cualquier sospecha de reacciones adversas a través de la Agencia Italiana de Medicamentos. , sitio web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Sobredosis
No se dispone de información específica sobre el tratamiento de una sobredosis de ISENTRESS.
En caso de sobredosis, es razonable utilizar medidas de apoyo comunes, p. Ej. Retire el material no absorbido del tracto gastrointestinal, monitoree clínicamente al paciente (incluido un trazo de ECG) e instale cuidados de apoyo si es necesario. Cabe señalar que raltegravir se presenta como una sal de potasio para uso clínico. Se desconoce la dializabilidad de raltegravir.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antivirales para uso sistémico, otros antivirales, código ATC: J05AX08.
Mecanismo de acción
Raltegravir es un inhibidor de la actividad de transferencia de hebra integrasa activa contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1). Raltegravir inhibe la actividad catalítica de la integrasa, una enzima codificada por el VIH necesaria para la replicación viral. La inhibición de la integrasa evita la inserción covalente o la integración del genoma del VIH en el genoma de la célula huésped. El VIH que no se integra no puede inducir la producción de nuevas infecciones partículas virales, por lo tanto, la inhibición de la integración evita la propagación de la infección viral.
Actividad antiviral in vitro
Raltegravir a concentraciones de 31 ± 20 nM dio como resultado una inhibición del 95% (IC95) de la replicación del VIH-1 (en comparación con un cultivo no tratado infectado por virus) en cultivos de células linfoides T humanas infectadas con una variante de la línea celular H9IIIB del VIH adaptado. Además, raltegravir inhibió la replicación viral en células mononucleares de sangre periférica humana activadas por mitógenos cultivadas infectadas con varios aislados clínicos primarios de VIH-1 que incluían aislados de 5 no subtipos B y aislados resistentes a inhibidores de la transcriptasa inversa e inhibidores de proteasa. En una prueba de infección de ciclo único, raltegravir inhibió la infección de 23 aislamientos de VIH que representan 5 subtipos no B y 5 formas recombinantes circulantes con una CI50 variable de 5 a 12 nM.
Resistencia
La mayoría de los virus aislados de pacientes que no respondieron a raltegravir tenían un alto grado de resistencia a raltegravir, refiriéndose a la aparición de dos o más mutaciones. La mayoría tenía una mutación clave en el aminoácido 155 (N155 modificado a H), aminoácido 148 (Q148 modificado a H, K o R) o aminoácido 143 (Y143 modificado a H, C o R), junto con uno o más mutaciones de integrasa (por ejemplo, L74M, E92Q, T97A, E138A / K, G140A / S, V151I, G163R, S230R). Las mutaciones clave reducen la susceptibilidad viral a raltegravir y la adición de otras mutaciones da como resultado una mayor reducción de la susceptibilidad a raltegravir.Los factores que redujeron la probabilidad de desarrollar resistencia incluyeron una carga viral basal más baja y el uso de otros agentes antirretrovirales activos. Las mutaciones que confieren resistencia a raltegravir generalmente también confieren resistencia al inhibidor de la actividad. transferencia de hebra las mutaciones en el aminoácido 143 confieren mayor resistencia a raltegravir que elvitegravir y la mutación E92Q confiere mayor resistencia a elvitegravir que raltegravir. Los virus que tienen una mutación en el aminoácido 148, junto con una o más mutaciones que provocan resistencia a raltegravir, también pueden tener una resistencia clínicamente significativa a dolutegravir.
Experiencia clínica
Las pruebas de la eficacia de ISENTRESS se basaron en el análisis de datos de dos ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo de 96 semanas (BENCHMRK 1 y BENCHMRK 2, Protocolos 018 y 019) en pacientes adultos infectados con tratamiento antirretroviral por VIH-1. experiencia y análisis de datos de un estudio de 240 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado con activo (STARTMRK, Protocolo 021) en pacientes adultos infectados por VIH-1 que no habían recibido tratamiento antirretroviral.
Eficacia
Pacientes adultos con experiencia en tratamiento
La seguridad y la actividad antirretroviral de ISENTRESS 400 mg dos veces al día frente a placebo en combinación con la terapia de base optimizada (TBO) se evaluó con BENCHMRK 1 y BENCHMRK 2 (estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo)., En pacientes infectados por VIH. pacientes, de 16 años o más, con resistencia documentada a al menos un fármaco de cada una de las 3 clases de terapia antirretroviral (INTI, INNTI, IP). Antes de la aleatorización, el investigador estableció la OBT sobre la base de los antecedentes de tratamientos realizados por el paciente, así como en las pruebas basales de resistencia viral genotípica y fenotípica.
Los datos demográficos de los pacientes (sexo, edad y raza) y las características iniciales fueron comparables entre los dos grupos que recibieron ISENTRESS 400 mg dos veces al día y placebo. Los pacientes habían tenido exposición previa a una mediana de 12 tratamientos antirretrovirales durante una mediana de duración de 10 años. Se utilizó una mediana de 4 ART en el OBT.
Resultados del análisis a las 48 semanas y a las 96 semanas
Los resultados duraderos (en la semana 48 y en la semana 96) de los pacientes tratados con la dosis recomendada de ISENTRESS 400 mg dos veces al día de los estudios BENCHMRK 1 y BENCHMRK 2 evaluados en general se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2
Resultados de eficacia en las semanas 48 y 96
† El incumplimiento se considera fracaso: los pacientes que interrumpieron el tratamiento prematuramente se registraron posteriormente como fracaso. Se informa el porcentaje de pacientes que respondieron a la terapia con un intervalo de confianza del 95%.
‡ En el análisis de factores pronósticos se aplicó el abordaje en caso de falla virológica llevar adelante para los porcentajes de arrastre de línea de base.
§ La puntuación de sensibilidad genotípica (GSS) se definió como el total de ART orales presentes en la terapia de base optimizada (OBT) a la que "el aislamiento viral del paciente mostró sensibilidad genotípica según la prueba de resistencia genotípica. L" uso de enfuvirtida en el entorno de OBT en pacientes sin tratamiento previo con enfuvirtida se contó como un fármaco OBT activo. De manera similar, el uso de darunavir en el entorno OBT en pacientes sin tratamiento previo con darunavir se contó como un fármaco OBT activo.
Raltegravir obtuvo respuestas virológicas (utilizando el enfoque No completado = fracaso) del ARN del VIH
Cambiar a raltegravir
Los estudios SWITCHMRK 1 y 2 (Protocolos 032 y 033) evaluaron a pacientes infectados por el VIH que recibían terapia supresora (detección de ARN del VIH; régimen estable> 3 meses) con lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 comprimidos dos veces al día más al menos 2 nucleósidos inversos. inhibidores de la transcriptasa y aleatorizados 1: 1 para continuar con lopinavir (+) ritonavir 2 tabletas dos veces al día (n = 174 yn = 178, respectivamente) o reemplazar lopinavir (+) ritonavir con raltegravir 400 mg dos veces al día (n = 174 y n = 176, respectivamente). No se excluyó a los pacientes con antecedentes de insuficiencia virológica y el número de tratamientos antirretrovirales previos no se limitó.
Estos estudios se concluyeron después del análisis primario de eficacia en la semana 24 porque no demostraron la no inferioridad de raltegravir frente a lopinavir (+) ritonavir. En ambos estudios en la semana 24, la supresión del ARN del VIH a menos de 50 copias / ml se mantuvo en 84,4% de los pacientes del grupo de raltegravir en comparación con 90,6% de los pacientes del grupo de lopinavir (+) ritonavir (utilizando el enfoque No completado = fracaso) Ver sección 4.4 sobre la necesidad de administrar raltegravir con otros dos agentes activos.
Pacientes adultos sin tratamiento previo
STARTMRK (estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con activo) evaluó el perfil de seguridad y la actividad antirretroviral de ISENTRESS 400 mg dos veces al día en comparación con el tratamiento con efavirenz 600 mg tomados al acostarse, en combinación con emtricitabina (+) tenofovir, en pacientes infectados por el VIH sin tratamiento previo con ARN del VIH> 5.000 copias / ml. La aleatorización se estratificó según los niveles de ARN del VIH (≤ 50.000 copias / ml y> 50.000 copias / ml) y una prueba de hepatitis B o C (positiva o negativa).
Los datos demográficos de los pacientes (sexo, edad y raza) y las características basales fueron comparables entre el grupo de ISENTRESS 400 mg dos veces al día y el grupo de efavirenz 600 mg a la hora de acostarse.
Resultados del análisis a las 48 semanas y a las 240 semanas
En comparación con el criterio de valoración principal de eficacia, la proporción (%) de pacientes que alcanzaron los valores de ARN del VIH
Tabla 3
Resultados de eficacia en las semanas 48 y 240
† No completar se considera fracaso: los pacientes que interrumpieron el tratamiento prematuramente se consideraron fracasados en consecuencia. Se informa el porcentaje de pacientes que respondieron a la terapia con un intervalo de confianza del 95%.
‡ En el análisis de factores pronósticos se aplicó el abordaje en casos de falla virológica llevar adelante para los porcentajes de arrastre de línea de base.
Notas: El análisis se basa en todos los datos disponibles.
ISENTRESS y efavirenz se administraron con emtricitabina (+) tenofovir.
Población pediátrica
Niños y adolescentes de 2 a 18 años
IMPAACT P1066 es un estudio multicéntrico abierto de fase I / II para evaluar el perfil farmacocinético, la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de raltegravir en niños infectados por el VIH. Se incluyeron en este estudio 126 niños y adolescentes de 2 a 18 años. Los pacientes se estratificaron por edad, reclutando primero a los adolescentes y luego a los niños más pequeños. Los pacientes recibieron la formulación de comprimidos de 400 mg (de 6 a 18 años de edad) o la formulación de comprimidos masticables (de 2 a menos de 12 años de edad) Raltegravir se administró con un régimen de base optimizado.
La etapa inicial de hallazgo de dosis incluyó una evaluación farmacocinética intensiva. La selección de la dosis se basó en lograr una exposición plasmática de raltegravir y una concentración mínima similar a la observada en adultos, y un perfil de seguridad a corto plazo aceptable. Después de la selección de la dosis, se inscribieron pacientes adicionales para una evaluación a largo plazo de la seguridad, tolerabilidad y eficacia de la 126 pacientes, 96 recibieron la dosis recomendada de ISENTRESS (ver sección 4.2).
Cuadro 4
Características basales y resultados de eficacia en las semanas 24 y 48 del estudio IMPAACT P1066 (2 a 18 años de edad)
Lactantes y niños de 4 semanas a menos de 2 años
En el estudio IMPAACT P1066, bebés y niños infectados por el VIH de al menos 4 semanas a menos de 2 años de edad que fueron tratados previamente con terapia antirretroviral profiláctica para prevenir la transmisión maternoinfantil (PTMI) y / o como terapia antirretroviral combinada para el tratamiento de la infección por VIH Raltegravir se administró en la formulación de gránulos para suspensión oral, independientemente de la ingesta de alimentos, en combinación con una terapia de base optimizada que incluía lopinavir más ritonavir en dos tercios de los pacientes.
Cuadro 5
Características basales y resultados de eficacia en las semanas 24 y 48 de IMPAACT P1066 (4 semanas a menos de 2 años de edad)
* Un paciente tenía una mutación en la posición 155.
La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con ISENTRESS en uno o más subconjuntos de la población pediátrica en la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (ver sección 4.2 para obtener información sobre uso pediátrico).
05.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Raltegravir se absorbe rápidamente, con un Tmax de aproximadamente 3 horas después de una dosis, como se demostró en voluntarios sanos que han tomado dosis orales únicas de raltegravir en ayunas. El AUC y la Cmáx de raltegravir aumentan la dosis proporcionalmente durante un período de una distancia dosis de 100 mg a 1.600 mg. La C12 h aumenta en proporción a la dosis en el rango de distancia la dosis varía de 100 mg a 800 mg, y aumenta ligeramente menos que un aumento proporcional a la dosis en el rango de dosis de 100 mg a 1600 mg. No se ha establecido la proporcionalidad de la dosis en los pacientes.
Con una formulación de dosis dos veces al día, el estado de equilibrio de la farmacocinética se alcanza rápidamente, aproximadamente en los primeros 2 días de tratamiento. AUC y Cmax muestran poca o ninguna acumulación, mientras que en C12 h hay poca acumulación No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de raltegravir.
ISENTRESS se puede tomar con o sin alimentos. En los estudios piloto de eficacia y seguridad en pacientes VIH positivos, raltegravir se administró con o sin alimentos. La administración de dosis múltiples de raltegravir después de una comida moderadamente alta en grasas no alteró el AUC en ningún grado clínicamente relevante, con un aumento del 13% sobre la ingesta en ayunas. La C12 h de raltegravir fue un 66% más alta y la Cmax fue un 5% más alta después de una comida moderadamente alta en grasas que cuando se tomó en ayunas. La administración de raltegravir después de una comida rica en grasas aumentó el AUC y la Cmax aproximadamente 2 veces aumentó C12 h en 4,1 veces. La administración de raltegravir después de una comida baja en grasas redujo el AUC y la Cmáx en un 46% y un 52%, respectivamente; la C12h permaneció sustancialmente sin cambios. Lo que parece es que los alimentos aumentan la variabilidad farmacocinética en relación con el ayuno.
En general, se observó una variabilidad considerable en la farmacocinética de raltegravir. Para el C12 h observado en BENCHMRK 1 y 2, el coeficiente de variación (CV) para la variabilidad interindividual es del 212%, mientras que el CV para la variabilidad intraindividual es del 122%.Las fuentes de variabilidad pueden incluir diferencias en la ingesta concomitante de alimentos y medicamentos.
Distribución
Raltegravir se une aproximadamente en un 83% a las proteínas plasmáticas humanas en una distancia de concentraciones de 2 a 10 mcM.
Raltegravir cruzó fácilmente la placenta en la rata, pero no penetró en el cerebro en cantidades detectables.
En dos estudios en pacientes infectados por VIH-1 que recibieron raltegravir 400 mg dos veces al día, raltegravir se detectó fácilmente en el líquido cefalorraquídeo. En el primer estudio (n = 18), la concentración media de LCR fue del 5,8% (distancia 1 a 53,5%) de la concentración plasmática correspondiente. En el segundo estudio (n = 16), la concentración media de LCR fue del 3% (distancia 1 a 61%) de la concentración plasmática correspondiente. Estas proporciones medias son aproximadamente de 3 a 6 veces más bajas que la fracción libre de raltegravir en plasma.
Biotransformación y excreción
La vida media terminal aparente de raltegravir es de aproximadamente 9 horas con una vida media de fase más corta (aproximadamente 1 hora) que representa la mayor parte del AUC. Después de la administración de una dosis oral de raltegravir radiomarcado, aproximadamente el 51% y el 32% de la dosis se excretó en las heces y en la orina, respectivamente. Solo raltegravir estaba presente en las heces, la mayoría de las cuales probablemente se deriva de la hidrólisis de raltegravir-glucurónido excretado en la bilis, como se observó en estudios preclínicos. Dos componentes, identificados como raltegravir y raltegravir-glucurónido, se detectaron en la orina en aproximadamente el 9% y el 23% de la dosis, respectivamente. La principal entidad circulante fue raltegravir y representó alrededor del 70% de la radiactividad total; la radiactividad restante detectada en el plasma estuvo representada por raltegravir-glucurónido. Los estudios que utilizan isoformas selectivas de inhibidores químicos y UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) expresada por ADNc muestran que UGT1A1 es la principal enzima responsable de la formación de raltegravir-glucurónido. Esto indica que el mecanismo principal de eliminación de raltegravir en humanos es la glucuronidación mediada por UGT1A1. .
Polimorfismo de UGT1A1
En una comparación de 30 sujetos con genotipo * 28 / * 28 frente a 27 sujetos con genotipo de tipo salvaje, la proporción de medias geométricas (IC del 90%) de AUC fue 1,41 (0,96-2,09) y la proporción de medias geométricas de C12 h fue 1,91 (1,43-2,55) No se considera necesario un ajuste de dosis en sujetos con actividad de UGT1A1 debido al polimorfismo genético.
Poblaciones especiales
Población pediátrica
Según un estudio de comparación de formulaciones en voluntarios adultos sanos, la tableta masticable y los gránulos para suspensión oral tienen una mayor biodisponibilidad oral que la tableta de 400 mg. En este estudio, la administración de la tableta masticable con una comida rica en grasas resultó en una reducción promedio del 6% en el AUC, una reducción del 62% en la Cmax y un aumento del 188% en la C12h en comparación con la dosificación en ayunas. Administración de la tableta masticable con una comida rica en grasas no afecta la farmacocinética de raltegravir de una manera clínicamente relevante y el comprimido masticable puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos. No se ha estudiado el efecto de los alimentos sobre los gránulos para la formulación de suspensión oral.
La Tabla 6 muestra los parámetros farmacocinéticos para el comprimido de 400 mg, el comprimido masticable y los gránulos para suspensión oral basados en el peso corporal.
Tabla 6
IMPAACT P1066 Parámetros farmacocinéticos de raltegravirina tras la administración de las dosis incluidas en la sección 4.2.
No se ha establecido la farmacocinética de raltegravir en lactantes menores de 4 semanas.
Personas mayores
No hubo un efecto clínicamente significativo de la edad sobre la farmacocinética de raltegravir en el distancia de edad estudiada (19 - 71 años, con un número limitado de sujetos mayores de 65 años).
Género, raza e IMC
En adultos, no se encontraron diferencias farmacocinéticas clínicamente importantes atribuibles al sexo, la raza o el índice de masa corporal (IMC).
Insuficiencia renal
El aclaramiento renal del medicamento inalterado representa una pequeña parte de la ruta de eliminación. En adultos, no hubo diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética entre pacientes con insuficiencia renal grave y sujetos sanos (ver sección 4.2). Como se desconoce hasta qué punto se puede dializar raltegravir, se debe evitar la administración antes de una sesión de diálisis.
Deterioro hepático
Raltegravir se elimina en el hígado principalmente por glucuronidación. En adultos, no hubo diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética entre pacientes con insuficiencia hepática moderada y sujetos sanos. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de raltegravir (ver secciones 4.2 y 4.4).
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Se realizaron estudios de toxicología no clínicos, incluidos estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, toxicidad embriofetal y toxicidad juvenil con raltegravir en ratones, ratas, perros y conejos. Los efectos a niveles de exposición suficientemente superiores a los niveles de exposición clínica no indican un riesgo particular para los seres humanos.
Mutagenicidad
No se observó evidencia de mutagenicidad y genotoxicidad en las pruebas de mutagénesis microbiana (Ames). in vitro, en pruebas de elución alcalina in vitro para la degradación del ADN y en estudios de aberraciones cromosómicas in vitro Y en vivo.
Carcinogenicidad
Un estudio de carcinogenicidad de raltegravir en ratones no mostró potencial carcinogénico. A los niveles de dosis más altos, 400 mg / kg / día en hembras y 250 mg / kg / día en machos, la exposición sistémica fue similar a la de la dosis clínica de 400 mg dos veces al día. En ratas se identificaron tumores (escamosos carcinoma celular) de la nariz / nasofaringe con dosis de 300 y 600 mg / kg / día en mujeres y 300 mg / kg / día en hombres. Estos tumores podrían deberse a depósito y / o aspiración del fármaco a nivel de las mucosas. membrana de la nariz / nasofaringe durante la administración de la dosis por sonda y la posterior irritación e inflamación crónica; es probable que tengan poca relevancia en el uso clínico La exposición sistémica a NOAEL fue similar a la de la dosis clínica de 400 mg dos veces al día. Los estudios estándar de genotoxicidad para la evaluación de mutagenicidad y clastogenicidad fueron negativos.
Toxicidad embriofetal
En estudios de toxicidad embriofetal en ratas y conejos, raltegravir no fue teratogénico. Se observó un ligero aumento en las costillas supernumerarias en ratas recién nacidas de madres con exposición a raltegravir aproximadamente 4,4 veces la exposición humana a 400 mg dos veces al día, calculada sobre la base de un AUC0-24 h. No se observaron efectos en el desarrollo con exposiciones 3,4 veces la exposición humana obtenida con 400 mg dos veces al día, calculada en base a AUC0-24 h (ver sección 4.6) No se observaron datos similares en conejos.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Dentro de la tableta
• Celulosa microcristalina
• Lactosa monohidrato
• Fosfato cálcico dibásico anhidro
• Hipromelosa 2208
• Poloxámero 407
• Estearil fumarato de sodio
• Estearato de magnesio
Recubrimiento de tabletas
• Alcohol de polivinilo
• Dióxido de titanio
• Polietilenglicol 3350
• Talco
• Óxido de hierro rojo
• Óxido de hierro negro
06.2 Incompatibilidad
Irrelevante.
06.3 Período de validez
30 meses
06.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre de polipropileno a prueba de niños.
Hay dos tamaños de envase disponibles: 1 frasco de 60 comprimidos y 3 frascos de 60 comprimidos.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
No hay instrucciones especiales para su eliminación.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU / 1/07/436/001
EU / 1/07/436/002
038312017
038312029
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 20 de diciembre de 2007
Fecha de la renovación más reciente: 14 de mayo de 2014
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
14 de noviembre de 2016