Ingredientes activos: Emtricitabina, Rilpivirina, Tenofovir disoproxil
Eviplera 200 mg / 25 mg / 245 mg comprimidos recubiertos con película
¿Por qué se usa Eviplera? ¿Para qué sirve?
Eviplera contiene tres principios activos que se utilizan para tratar la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH):
- emtricitabina, un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa (NRTI).
- rilpivirina, un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido (NNRTI).
- tenofovir disoproxil, un inhibidor de la transcriptasa inversa de nucleótidos (NtRTI).
Cada uno de estos principios activos, también conocidos como medicamentos antirretrovirales, actúa interfiriendo con una enzima (una proteína llamada "transcriptasa inversa") que es esencial para que el virus se reproduzca.
Eviplera reduce la cantidad de VIH en el organismo, de esta forma mejora el sistema inmunológico y reduce el riesgo de desarrollar enfermedades relacionadas con el VIH.
Eviplera es un tratamiento para la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en adultos mayores de 18 años.
Contraindicaciones Cuándo no se debe utilizar Eviplera
No tome Eviplera
- Si es alérgico a emtricitabina, rilpivirina, tenofovir disoproxil o cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).
Si este es su caso, informe a su médico inmediatamente.
- Si actualmente está tomando alguno de estos medicamentos:
- carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital y fenitoína (medicamentos utilizados para tratar la epilepsia y prevenir convulsiones)
- rifampicina y rifapentina (utilizadas para tratar algunas infecciones bacterianas como la tuberculosis)
- omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol y esomeprazol (inhibidores de la bomba de protones utilizados para prevenir y tratar úlceras de estómago, ardor de estómago y reflujo ácido)
- dexametasona (un corticosteroide que se usa para tratar la inflamación y suprimir el sistema inmunológico) administrado por vía oral o inyectado (excepto para el tratamiento de dosis única)
- productos que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (un remedio a base de plantas utilizado para la depresión y la ansiedad)
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Eviplera
Debe continuar con el seguimiento de su médico mientras esté tomando Eviplera.
- Aún puede transmitir el VIH mientras esté tomando este medicamento, aunque el efecto de la terapia antirretroviral reduce el riesgo. Hable con su médico sobre las precauciones necesarias para evitar transmitir la infección a otras personas.Este medicamento no cura la infección por VIH. Es posible que aún desarrolle infecciones u otras enfermedades asociadas con la infección por VIH mientras toma Eviplera.
- Informe a su médico si ha tenido una enfermedad renal o si las pruebas han mostrado problemas renales. Eviplera puede afectar a los riñones. Antes de comenzar el tratamiento y durante el mismo, su médico puede ordenar análisis de sangre para medir su función renal. Eviplera no está recomendado si padece una enfermedad renal de moderada a grave.
Eviplera no debe tomarse con otros medicamentos que puedan dañar los riñones (ver Otros medicamentos y Eviplera). Si esto es inevitable, su médico controlará su función renal una vez a la semana.
- Informe a su médico si tiene antecedentes de enfermedad hepática, incluida hepatitis. Los pacientes infectados por el VIH con enfermedad hepática (incluida la hepatitis crónica B o C) que reciben tratamiento con antirretrovirales tienen un mayor riesgo de complicaciones graves y potencialmente mortales para el hígado. Si tiene hepatitis B, su médico considerará detenidamente qué régimen de tratamiento es mejor para usted. Dos de los principios activos de Eviplera (tenofovir disoproxilo y emtricitabina) muestran alguna actividad contra el virus de la hepatitis B. El hígado o la hepatitis B crónica, su El médico puede solicitar análisis de sangre para controlar la función hepática.
Si tiene hepatitis B, sus problemas hepáticos pueden empeorar después de dejar de tomar Eviplera. Es importante no dejar de tomar Eviplera sin consultar a su médico: ver sección 3, No deje de tomar Eviplera.
- Informe a su médico inmediatamente y deje de tomar Eviplera si presenta una erupción con los siguientes síntomas: fiebre, ampollas, ojos rojos e hinchazón de la cara, boca o cuerpo. Esta reacción puede volverse grave o potencialmente mortal. Informe a su médico si tiene más de 65 años. Eviplera no se ha estudiado en suficientes pacientes mayores de 65 años. Si tiene más de 65 años y le han recetado Eviplera, su médico lo controlará de cerca.
Mientras toma Eviplera
Cuando empiece a tomar Eviplera, tenga cuidado con:
- cualquier signo de inflamación o infección
- problemas de huesos
Si nota alguno de estos síntomas, informe a su médico de inmediato.
Niños y adolescentes
No administre este medicamento a niños y adolescentes menores de 18 años.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden cambiar el efecto de Eviplera?
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento, incluso los adquiridos sin receta.
Informe a su médico si está tomando alguno de los siguientes medicamentos:
- Cualquier otro medicamento que contenga:
- emtricitabina
- rilpivirina
- tenofovir disoproxilo
- tenofovir alafenamida
- cualquier otro medicamento antivírico que contenga lamivudina o adefovir dipivoxil
Eviplera puede interactuar con otros medicamentos. En consecuencia, la cantidad de Eviplera o de otros medicamentos en sangre puede cambiar. Esto puede evitar que los medicamentos funcionen correctamente o empeorar sus efectos secundarios. En algunos casos, es posible que su médico necesite ajustar su dosis o controlar sus niveles en sangre.
- Medicamentos que pueden dañar los riñones, como:
- aminoglucósidos (como estreptomicina, neomicina y gentamicina), vancomicina (para infecciones bacterianas)
- foscarnet, ganciclovir, cidofovir (para infecciones virales)
- anfotericina B, pentamidina (para infecciones por hongos)
- interleucina-2, también llamada aldesleucina (para tratar el cáncer)
- medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE, utilizados para aliviar el dolor óseo o muscular)
- Medicamentos que contienen didanosina (para la infección por VIH): La toma de Eviplera con otros medicamentos antivirales que contienen didanosina puede aumentar el nivel de didanosina en sangre y puede reducir el recuento de células CD4. Cuando se han tomado juntos medicamentos que contienen tenofovir disoproxil fumarato y didanosina, informes raros de inflamación del páncreas y acidosis láctica (exceso de ácido láctico en la sangre), que a veces provocan la muerte. Su médico deberá considerar con extrema precaución si debe tratarlo con otros medicamentos utilizados para tratar la infección por VIH (ver Otros medicamentos utilizados para la infección por VIH).
- Otros medicamentos utilizados para la infección por VIH: inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (INNTI). Eviplera contiene un INNTI (rilpivirina) y, por lo tanto, no debe combinarse con otros medicamentos de este tipo. Su médico evaluará el uso de un medicamento diferente., Si necesario.
- Rifabutina, un medicamento que se usa para tratar algunas infecciones bacterianas. Este medicamento puede reducir la cantidad de rilpivirina (un componente de Eviplera) en la sangre. Su médico puede necesitar darle una dosis adicional de rilpivirina para tratar la infección por VIH (ver sección 3 Cómo tomar Eviplera).
- Antibióticos utilizados para tratar infecciones bacterianas, incluida la tuberculosis, que contienen:
- claritromicina
- eritromicina Estos medicamentos pueden aumentar la cantidad de rilpivirina (un componente de Eviplera) en la sangre. Es posible que su médico necesite cambiar su dosis de antibiótico o darle un antibiótico diferente.
- Medicamentos para úlceras de estómago, ardor de estómago o reflujo ácido, como:
- antiácidos (hidróxido de aluminio / magnesio o carbonato de calcio)
- Antagonistas H2 (famotidina, cimetidina, nizatidina o ranitidina) Estos medicamentos pueden reducir la cantidad de rilpivirina (un componente de Eviplera) en la sangre. Si está tomando alguno de estos medicamentos, su médico le dará un medicamento diferente para las úlceras de estómago, ardor de estómago o reflujo ácido, o le indicará cómo y cuándo tomar ese medicamento.
- Si está tomando un antiácido (como medicamentos que contienen magnesio o potasio), tómelo al menos 2 horas antes o al menos 4 horas después de Eviplera (ver sección 3 Cómo tomar Eviplera).
- Si está tomando un antagonista H2 (también utilizado para tratar el ácido del estómago o la enfermedad por reflujo ácido), tómelo al menos 12 horas antes o al menos 4 horas después de Eviplera. Los antagonistas H2 solo se pueden tomar una vez al día. Junto con los antagonistas de Eviplera H2 no debe tomarse dos veces al día. Consulte con su médico sobre una pauta posológica alternativa (ver sección 3 Cómo tomar Eviplera).
- Metadona, un medicamento que se usa para tratar la adicción a los opiáceos, ya que su médico puede necesitar cambiar la dosis de metadona.
- Etexilato de dabigatrán, un medicamento utilizado para tratar problemas cardíacos, ya que su médico puede necesitar controlar los niveles de este medicamento en sangre.
Informe a su médico si está tomando alguno de estos medicamentos. No interrumpa el tratamiento sin consultar a su médico.
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo y lactancia
Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar cualquier medicamento.
- Las mujeres no deben estar embarazadas mientras toman Eviplera.
- Utilice un método anticonceptivo eficaz mientras toma Eviplera.
- Informe a su médico de inmediato si está embarazada. Las mujeres embarazadas no deben tomar Eviplera, a menos que su médico decida con ellas que es absolutamente necesario. Su médico discutirá con usted los posibles beneficios y riesgos para usted y su hijo de tomar Eviplera.
- Si ya ha tomado Eviplera durante su embarazo, su médico puede solicitar periódicamente análisis de sangre y otras pruebas de diagnóstico para controlar el desarrollo del bebé. En los niños cuyas madres tomaron NRTI durante el embarazo, el beneficio de la protección contra el VIH superó el riesgo de efectos secundarios.
No amamante mientras esté tomando Eviplera:
- La razón es que el principio activo de este medicamento se excreta en la leche materna.
- Si es una mujer infectada por el VIH, se recomienda que no amamante, para evitar transmitir el virus del VIH al bebé a través de la leche.
Conducción y uso de máquinas
No conduzca ni maneje maquinaria si se siente cansado, somnoliento o mareado después de tomar su medicamento. Eviplera contiene lactosa y laca de aluminio de color amarillo anaranjado (E110)
- Informe a su médico si tiene "intolerancia a la lactosa u otros azúcares. Eviplera contiene lactosa monohidrato. Si es intolerante a la lactosa o su médico le ha dicho que padece una intolerancia a otros azúcares, consulte con él antes de tomar este medicamento".
- Informe a su médico si tiene "alergia a la laca de aluminio amarillo-naranja (E110). Eviplera contiene laca de aluminio amarillo-naranja, también llamada" E110 ", que puede provocar reacciones alérgicas.
Dosis, método y momento de administración Cómo utilizar Eviplera: Posología
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte a su médico o farmacéutico.
La dosis habitual es de un comprimido al día por vía oral. La tableta debe tomarse con alimentos. Esto es importante para lograr los niveles correctos del ingrediente activo en el cuerpo.
Una bebida nutritiva por sí sola no reemplaza la comida.
Trague el comprimido entero con un poco de agua.
No mastique, triture ni rompa la tableta, de lo contrario se verá afectada la forma en que se libera el medicamento en su cuerpo.
Si su médico decide interrumpir uno de los componentes de Eviplera o cambiar la dosis de Eviplera, es posible que le administren emtricitabina, rilpivirina y / o tenofovir disoproxilo por separado o con otros medicamentos para tratar la infección por VIH.
Si está tomando un antiácido como los medicamentos que contienen magnesio o potasio. Tómelo al menos 2 horas antes o al menos 4 horas después de Eviplera.
Si está tomando un antagonista H2 como famotidina, cimetidina, nizatidina o ranitidina. Tómelo al menos 12 horas antes o al menos 4 horas después de Eviplera. Los antagonistas H2 solo se pueden tomar una vez al día junto con Eviplera. Los antagonistas H2 no deben tomarse dos veces al día. Hable con su médico sobre un régimen de dosificación alternativo.
Si está tomando rifabutina. Es posible que su médico deba administrarle una dosis adicional de rilpivirina. Tome su tableta de rilpivirina al mismo tiempo que toma Eviplera. En caso de duda, consulte a su médico o farmacéutico.
Si olvidó tomar Eviplera
Es importante que no olvide una dosis de Eviplera.
Si olvida una dosis:
- Si se da cuenta dentro de las 12 horas posteriores a la hora a la que toma habitualmente Eviplera, debe tomar el comprimido lo antes posible. Tome siempre el comprimido con alimentos. A continuación, tome la siguiente dosis como de costumbre.
- Si se da cuenta después de 12 horas o más desde la hora en que normalmente toma Eviplera, no tome la dosis olvidada, espere y tome la siguiente dosis con alimentos a la hora habitual.
Si se producen vómitos en las 4 horas posteriores a la toma de Eviplera, tome otro comprimido con comida. Si vomita más de 4 horas después de tomar Eviplera, no debe tomar otro comprimido hasta el próximo comprimido programado regularmente. No deje de tomar Eviplera.
No deje de tomar Eviplera sin consultar a su médico.
La interrupción del tratamiento con Eviplera puede afectar gravemente a su respuesta al tratamiento posterior.Si su tratamiento con Eviplera se interrumpe por cualquier motivo, hable con su médico antes de empezar a tomar los comprimidos de Eviplera nuevamente. Su médico puede recetarle los componentes de Eviplera. Eviplera por separado, si tiene problemas o para ajustar la dosis.
Cuando las existencias de Eviplera empiecen a agotarse, solicite más a su médico o farmacéutico. Esto es muy importante porque la cantidad de virus puede comenzar a aumentar si se suspende el medicamento aunque sea por un período breve. El virus puede volverse más difícil de tratar.
Si tiene infecciones tanto por el VIH como por la hepatitis B, es especialmente importante no interrumpir el tratamiento con Eviplera sin antes consultar con su médico. Algunos pacientes han experimentado un empeoramiento de su hepatitis, como lo indican los síntomas o los análisis de sangre después de suspender emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato (dos de los tres principios activos de Eviplera). Si interrumpe Eviplera, su médico puede recomendarle que reanude el tratamiento contra la hepatitis B. Es posible que sea necesario realizar análisis de sangre durante 4 meses después de interrumpir el tratamiento para comprobar la función hepática. En algunos pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, no se recomienda la interrupción del tratamiento, ya que puede provocar un empeoramiento de la hepatitis, que puede poner en peligro la vida.
Informe a su médico de inmediato sobre cualquier síntoma nuevo o inusual que observe después de suspender el tratamiento, especialmente los síntomas que normalmente están asociados con la infección por hepatitis B.
Si tiene más preguntas sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico o farmacéutico.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Eviplera
Si accidentalmente toma más de la dosis recomendada de Eviplera, puede tener un mayor riesgo de experimentar los posibles efectos secundarios de este medicamento (ver sección 4, Posibles efectos secundarios).
Comuníquese con su médico o el centro de emergencias más cercano de inmediato. Lleve consigo el frasco de comprimidos para que pueda describir fácilmente lo que ha tomado.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Eviplera?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Posibles efectos secundarios: Informe a su médico inmediatamente.
- La acidosis láctica (exceso de ácido láctico en la sangre) es un efecto secundario poco común pero potencialmente mortal de algunos medicamentos contra el VIH. La acidosis láctica ocurre con más frecuencia en mujeres, especialmente si tienen sobrepeso, y en personas con enfermedad hepática. Los siguientes pueden ser signos de acidosis láctica:
- respiración profunda y rápida
- cansancio o somnolencia
- náuseas vómitos
- dolor de estómago
Si cree que puede tener acidosis láctica, informe a su médico de inmediato.
Signos de inflamación o infección. En algunos pacientes con infección avanzada por el VIH (SIDA) y antecedentes de infecciones oportunistas (infecciones que ocurren en personas con un sistema inmunológico débil), pueden aparecer signos y síntomas de inflamación por infecciones poco después de iniciar el tratamiento anti-VIH. Se cree que se debe a una mejora en la respuesta inmune del cuerpo, lo que le permite combatir infecciones que pueden estar presentes sin síntomas obvios.
Además de las infecciones oportunistas, también pueden aparecer trastornos autoinmunitarios (una afección que se produce cuando el sistema inmunológico ataca tejido corporal sano) después de que empiece a tomar medicamentos para tratar la infección por VIH. También pueden aparecer trastornos autoinmunitarios. Si nota algún síntoma de infección u otros síntomas como debilidad muscular, debilidad inicial en las manos y pies subiendo al tronco, palpitaciones, temblor o hiperactividad, informe a su médico inmediatamente para buscar el tratamiento necesario.
Si nota síntomas de inflamación o infección, informe a su médico de inmediato.
Efectos adversos muy frecuentes (efectos que ocurren en más de 1 de cada 10 pacientes)
- diarrea, vómitos, náuseas
- dificultad para dormir (insomnio)
- mareos, dolor de cabeza
- sarpullido
- sensación de debilidad
Los análisis también pueden mostrar:
- reducciones en los niveles de fosfato en sangre
- Aumento de los niveles de creatina quinasa en sangre, que pueden provocar dolor y debilidad muscular.
- aumento de los niveles de colesterol y / o amilasa pancreática en sangre
- aumento de los niveles de enzimas hepáticas en sangre
- Si alguno de estos efectos secundarios se agrava, informe a su médico.
Efectos secundarios frecuentes (efectos que ocurren en menos de 1 de cada 10 pacientes)
- apetito reducido
- depresión y estado de ánimo deprimido
- cansancio, somnolencia
- somnolencia
- dolor de estómago, dolor o malestar, hinchazón, sequedad de boca
- sueños anormales, alteraciones del sueño
- problemas digestivos derivados de malestar después de las comidas, gases (flatulencia)
- erupciones cutáneas (que incluyen manchas rojas o pústulas a veces con ampollas e hinchazón de la piel), que pueden ser reacciones alérgicas, picazón, cambio en el color de la piel con la aparición de manchas oscuras
- otras reacciones alérgicas, como sibilancias, hinchazón o mareos
Los análisis también pueden mostrar:
- disminución del recuento de glóbulos blancos (esto puede hacerlo más propenso a las infecciones)
- disminución del recuento de plaquetas (un tipo de célula sanguínea que interviene en la coagulación de la sangre)
- disminución de la hemoglobina en sangre (recuento bajo de glóbulos rojos)
- aumento de los ácidos grasos (triglicéridos), bilirrubina o azúcar en sangre
- problemas pancreáticos
Si alguno de estos efectos secundarios se agrava, informe a su médico.
Efectos secundarios poco frecuentes (efectos que ocurren en menos de 1 de cada 100 pacientes)
- anemia (recuento bajo de glóbulos rojos)
- dolor abdominal causado por la inflamación del páncreas
- rotura muscular, dolor muscular o debilidad muscular
- hinchazón de la cara, labios, lengua o garganta
- signos o síntomas de inflamación o infección
- reacciones cutáneas graves que incluyen erupción acompañada de fiebre, hinchazón y problemas hepáticos
- daño a las células tubulares del riñón
Los análisis también pueden mostrar:
- reducción de potasio en sangre
- aumento de la creatinina en sangre
- cambios en la orina
- Si alguno de estos efectos secundarios se agrava, informe a su médico.
Efectos adversos raros (estos efectos ocurren en menos de 1 de cada 1000 pacientes)
- acidosis láctica (ver Posibles efectos secundarios; informe a un médico de inmediato)
- dolor de espalda causado por problemas renales, incluida la insuficiencia renal. Su médico puede ordenar análisis de sangre para ver si sus riñones funcionan correctamente.
- hígado graso
- piel y ojos amarillentos, picor o dolor abdominal causado por inflamación del hígado
- inflamación de los riñones, orina abundante y sed
- ablandamiento de los huesos (con dolor de huesos y, a veces, fracturas)
- Puede producirse rotura de los músculos, ablandamiento de los huesos (con dolor de huesos y, a veces, fracturas), dolor muscular, debilidad muscular y disminución de potasio o fosfato en la sangre debido al daño de las células tubulares de los riñones.
Si alguno de estos efectos secundarios se agrava, informe a su médico.
Otros efectos que pueden ocurrir durante el tratamiento contra el VIH
Se desconoce la frecuencia de los siguientes efectos secundarios (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
- Problemas de huesos. Algunos pacientes que toman medicamentos antirretrovirales combinados como Eviplera pueden desarrollar una enfermedad de los huesos llamada osteonecrosis (muerte del tejido óseo causada por la reducción del suministro de sangre al hueso). Tomar este tipo de medicamentos durante mucho tiempo, tomar corticosteroides, beber alcohol, tener un sistema inmunológico débil y tener sobrepeso pueden ser algunos de los muchos factores de riesgo para desarrollar esta enfermedad. Los signos de osteonecrosis son:
- rigidez articular
- dolores y molestias en las articulaciones (especialmente en las caderas, rodillas y hombros)
- dificultad para moverse
Si nota alguno de estos síntomas, informe a su médico.
Durante la terapia contra el VIH puede haber un aumento de peso y de los niveles de lípidos y glucosa en sangre, lo que está en parte relacionado con la recuperación de la salud y el estilo de vida y, en el caso de los lípidos en sangre, en ocasiones los mismos medicamentos indicados para el VIH. Su médico verificará estos cambios.
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta cualquier efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluido cualquier posible efecto adverso no mencionado en este prospecto. También puede notificar los efectos secundarios directamente a través del sistema de notificación nacional que figura en el Apéndice V. Al notificar los efectos secundarios, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el frasco y la caja después de {CAD}. La fecha de vencimiento se refiere al último día de ese mes.
Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad Mantener el frasco bien cerrado.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, ya que esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Fecha límite "> Otra información
Qué contiene Eviplera
- Los principios activos son emtricitabina, rilpivirina y tenofovir disoproxilo. Cada comprimido recubierto con película de Eviplera contiene 200 mg de emtricitabina, 25 mg de rilpivirina (como hidrocloruro) y 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato).
- Los demás componentes son:
- Núcleo del comprimido: celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, almidón de maíz pregelatinizado con povidona, polisorbato 20, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio.
- Recubrimiento pelicular: hipromelosa, laca de aluminio índigo carmín, lactosa monohidrato, polietilenglicol, óxido de hierro rojo, laca de aluminio amarillo-naranja (E110), dióxido de titanio y triacetina.
Aspecto de Eviplera y contenido del envase
Los comprimidos recubiertos con película de Eviplera son de color rosa violáceo, tienen forma de cápsula, están impresos con "GSI" en una cara y son lisos en la otra.
Eviplera se presenta en frascos de 30 comprimidos y en envases que constan de 3 frascos, cada uno de los cuales contiene 30 comprimidos.
Cada frasco contiene gel de sílice como desecante, que debe mantenerse en el frasco para proteger las tabletas.
El gel de sílice está contenido en un sobre o frasco separado y no debe tragarse.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO -
EVIPLERA 200 MG / 25 MG / 245 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA -
Cada comprimido recubierto con película contiene 200 mg de emtricitabina, 25 mg de rilpivirina (como hidrocloruro) y 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato).
Excipientes con efectos conocidos
Cada comprimido recubierto con película contiene 277 mg de lactosa monohidrato y 4 mcg de laca de aluminio de color amarillo anaranjado (E110).
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA -
Comprimido recubierto con película.
Comprimido recubierto con película, con forma de cápsula, de color rosa violáceo, de 19 mm x 8,5 mm de tamaño, grabado con "GSI" en una cara y liso en la otra.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA -
04.1 Indicaciones terapéuticas -
Eviplera está indicado para el tratamiento de adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) sin mutaciones de resistencia conocidas asociadas con la clase de inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI), tenofovir o emtricitrabina y con una carga viral ≤ 100.000 ARN del VIH-1 copias / ml (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.1).
El uso de Eviplera debe guiarse por un análisis genotípico de resistencia y / o antecedentes de resistencia (ver secciones 4.4 y 5.1).
04.2 Posología y forma de administración -
El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el campo de la infección por VIH.
Dosis
Adultos
La dosis recomendada de Eviplera es de un comprimido por vía oral una vez al día. Eviplera debe tomarse con alimentos (ver sección 5.2).
Si está indicada la interrupción del tratamiento con uno de los componentes de Eviplera, o si es necesario ajustar la dosis, se dispone de formulaciones separadas de emtricitabina, hidrocloruro de rilpivirina y tenofovir disoproxil fumarato. Consulte el Resumen de las características del producto de estos medicamentos.
Si un paciente omite una dosis de Eviplera dentro de las 12 horas posteriores a la hora habitual de ingesta, debe tomar Eviplera lo antes posible, con alimentos, y continuar con la pauta posológica habitual. Si un paciente omite una dosis de Eviplera durante más de 12 horas, no debe tomar la dosis omitida y simplemente continuar con su horario de dosificación habitual.
Si un paciente vomita en las 4 horas posteriores a la toma de Eviplera, debe tomar otro comprimido de Eviplera con comida. Si un paciente vomita más de 4 horas después de tomar Eviplera, no es necesario que tome otra dosis de Eviplera hasta la siguiente dosis normalmente programada.
Ajuste de dosis
Si Eviplera se coadministra con rifabutina, se recomienda tomar un comprimido adicional de 25 mg de rilpivirina al día concomitantemente con Eviplera, mientras dure la coadministración de rifabutina (ver sección 4.5).
Poblaciones especiales
Personas mayores
Eviplera no se ha estudiado en pacientes mayores de 65 años. Eviplera debe administrarse con precaución a pacientes de edad avanzada (ver secciones 4.4 y 5.2).
Insuficiencia renal
El tratamiento con Eviplera indujo un pequeño aumento temprano en los niveles medios de creatinina sérica, que permaneció estable a lo largo del tiempo y se consideró clínicamente irrelevante (ver sección 4.8).
Los datos limitados de los ensayos clínicos apoyan la administración de Eviplera una vez al día en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml / min). Sin embargo, no se han evaluado los datos de seguridad a largo plazo de los componentes emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato de Eviplera en pacientes con insuficiencia renal leve. Por tanto, en pacientes con insuficiencia renal leve, Eviplera solo debe utilizarse si los beneficios potenciales del tratamiento superan los riesgos potenciales (ver secciones 4.4 y 5.2).
Eviplera no está recomendado para pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina
Deterioro hepático
Existe información limitada sobre el uso de Eviplera en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh-Turcotte (CPT) Grado A o B). No se requiere ajuste de dosis de Eviplera en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Eviplera debe Debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Eviplera no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (CPT grado C). Por lo tanto, Eviplera no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.4 y 5.2).
Si se interrumpe el tratamiento con Eviplera en pacientes coinfectados por el VIH y el virus de la hepatitis B (VHB), estos pacientes deben ser controlados de cerca para detectar exacerbaciones de la hepatitis (ver sección 4.4).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Eviplera en niños menores de 18 años. Los datos actualmente disponibles se describen en la sección 5.2, pero no se puede hacer una recomendación posológica.
Método de administración
Eviplera debe tomarse por vía oral una vez al día con alimentos (ver sección 5.2). Se recomienda tragar Eviplera entero con un poco de agua. El comprimido recubierto con película no debe masticarse, triturarse ni partirse, ya que esto puede afectar a la absorción de Eviplera.
04.3 Contraindicaciones -
Hipersensibilidad a los principios activos oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Eviplera no debe administrarse junto con los siguientes medicamentos, ya que pueden producirse reducciones significativas en las concentraciones plasmáticas de rilpivirina (debido a la inducción de las enzimas CYP3A o al aumento del pH gástrico), lo que podría conducir a una pérdida del efecto terapéutico de Eviplera:
• los anticonvulsivos carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína;
• los antimicobacterianos rifampicina, rifapentina;
• inhibidores de la bomba de protones, como omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol;
• el glucocorticoide sistémico dexametasona, excepto como tratamiento de dosis única;
• Hierba de San Juan / hipérico (Hypericum perforatum).
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas -
Aunque se ha demostrado que la supresión viral eficaz con terapia antirretroviral reduce significativamente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones para prevenir la transmisión de acuerdo con las directrices nacionales.
Fallo virológico y desarrollo de resistencias.
Eviplera no se ha estudiado en pacientes con fracaso virológico previo a cualquier otro tratamiento antirretroviral. No hay datos suficientes para justificar su uso en pacientes en los que ha fracasado el tratamiento previo con INNTI El uso de Eviplera debe guiarse por un análisis de resistencia y / o antecedentes de resistencia (ver sección 5.1).
En un análisis de eficacia combinado de los dos ensayos clínicos de fase III (C209 [ECHO] y C215 [THRIVE]) a las 96 semanas, los pacientes tratados con emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato + rilpivirina con una carga viral basal> 100.000 copias de ARN del VIH-1 / mL tuvieron un mayor riesgo de fracaso virológico (17,6% con rilpivirina versus 7,6% con efavirenz) que los pacientes con una carga viral basal ≤ 100.000 copias de ARN del VIH-1 / mL (5,9% con rilpivirina versus 2,4% con efavirenz). La tasa de fracaso virológico en pacientes tratados con emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato + rilpivirina en la semana 48 y la semana 96 fue del 9,5% y 11,5%, respectivamente, mientras que en el grupo de emtricitabina / tenofovir. Disoproxil fumarato + efavirenz fue del 4,2% y 5,1%, respectivamente. La diferencia entre rilpivirina y efavirenz en la incidencia de nuevas fallas virológicas observadas en los análisis de la semana 48 a la semana 96 no fue estadísticamente significativa. Los pacientes con una carga viral inicial> 100,000 copias de ARN del VIH-1 / ml que experimentaron falla virológica tuvieron una tasa más alta de resistencia emergente del tratamiento a la clase de NNRTI. Más pacientes que experimentaron insuficiencia virológica con rilpivirina desarrollaron resistencia asociada a lamivudina / emtricitabina que los que la experimentaron con efavirenz (ver sección 5.1).
Efectos cardiovasculares
En dosis supraterapéuticas (75 mg y 300 mg una vez al día), rilpivirina se ha asociado con una prolongación del intervalo QTc del electrocardiograma (ECG) (ver secciones 4.5, 4.8 y 5.2). La rilpivirina a la dosis recomendada de 25 mg una vez al día no se asocia con un efecto clínicamente relevante sobre el QTc. Eviplera debe utilizarse con precaución cuando se administre con medicamentos con riesgo conocido de Torsade de Pointes.
Coadministración con otros medicamentos
Eviplera no debe administrarse concomitantemente con otros medicamentos que contengan emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida u otros análogos de citidina, como lamivudina (ver sección 4.5). Eviplera no debe administrarse concomitantemente con rilpivirina hidrocloruro a menos que sea necesario para ajustar la dosis cuando se administra rifabutina (ver secciones 4.2 y 4.5) Eviplera no debe administrarse concomitantemente con adefovir dipivoxil (ver sección 4.5).
No se recomienda la coadministración de Eviplera y didanosina ya que la exposición a didanosina aumenta significativamente tras la coadministración con tenofovir disoproxil fumarato, aumentando el riesgo de reacciones adversas relacionadas con didanosina (ver sección 4.5). ha sido informado.
Insuficiencia renal
Eviplera no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina
Después del inicio de múltiples o dosis altas de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), se han notificado casos de insuficiencia renal aguda en pacientes tratados con tenofovir disoproxil fumarato que tenían factores de riesgo de disfunción renal. AINE, la función renal debe controlarse adecuadamente.
Se han notificado casos de insuficiencia renal, insuficiencia renal, creatinina elevada, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluido el síndrome de Fanconi) con el uso de tenofovir disoproxil fumarato en la práctica clínica (ver sección 4.8).
Se recomienda la medición del aclaramiento de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con Eviplera y se debe monitorizar la función renal (aclaramiento de creatinina y fosfato sérico) después de dos a cuatro semanas de tratamiento, después de tres meses de tratamiento y posteriormente. pacientes sin factores de riesgo renal. Se requiere una monitorización más frecuente de la función renal en pacientes con riesgo de insuficiencia renal.
Si el fosfato sérico es glucosa en sangre y potasio y glucosa en orina (ver sección 4.8, tubulopatía proximal). Dado que Eviplera es un fármaco combinado y el intervalo de dosis de los componentes individuales no se puede cambiar, el tratamiento con Eviplera debe suspenderse en pacientes con aclaramiento de creatinina confirmado por debajo de 50 ml / min o con disminución del fosfato sérico a
Efectos sobre el hueso
Un subestudio realizado por absorciometría de rayos X de energía dual (absorciometría dual de rayos X, DEXA) para ambos estudios de fase III (C209 y C215) evaluó el efecto de rilpivirina en comparación con el control, en general y de acuerdo con el régimen de base, sobre los cambios en la densidad.
el mineral óseodensidad mineral del hueso, DMO) y contenido mineral óseo (contenido mineral óseo, BMC) de todo el organismo en la semana 48 y la semana 96. Los subestudios de DEXA demostraron que las reducciones leves pero estadísticamente significativas en la DMO y el BMC de todo el organismo desde el valor inicial fueron similares para rilpivirina y control en la semana 48 y la semana 96. No hubo diferencias en el cambio con respecto al valor inicial en la DMO y el CMO de todo el cuerpo para rilpivirina en comparación con el control en la población general y en pacientes tratados con un régimen de base que incluye tenofovir disoproxil fumarato.
En un estudio controlado de 144 semanas en el que se comparó tenofovir disoproxil fumarato con estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes que nunca habían recibido antirretrovirales, se observaron ligeras disminuciones en la DMO de cadera y columna en ambos grupos. la línea de base en los biomarcadores óseos fue significativamente mayor en el grupo de tenofovir disoproxil fumarato en la semana 144. Las disminuciones en la DMO de la cadera fueron significativamente mayores en este grupo, hasta la semana 96. Sin embargo, no hubo un mayor riesgo de fracturas o evidencia de anomalías óseas relevantes después de 144 semanas de tratamiento.
En otros estudios (prospectivos y transversales), las disminuciones más marcadas de la DMO se observaron en pacientes tratados con tenofovir disoproxil fumarato como parte de un régimen que contenía un inhibidor de la proteasa potenciado. Se deben considerar regímenes de tratamiento alternativos para pacientes con osteoporosis que tienen un alto riesgo de fracturas.
Las anomalías óseas (que raramente dan lugar a fracturas) pueden estar asociadas con una tubulopatía renal proximal (ver sección 4.8). Si se sospechan anomalías óseas, se debe buscar la consulta adecuada.
Pacientes con VIH coinfectados con el virus de la hepatitis B o C
Los pacientes con hepatitis B o C crónica que son tratados con terapia antirretroviral tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales.
Los médicos deben consultar las pautas terapéuticas actuales para el tratamiento óptimo de la infección por VIH en pacientes coinfectados por el VHB.
En caso de tratamiento antivírico concomitante para la hepatitis B o C, consulte también el resumen de las características del producto correspondiente a estos medicamentos.
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Eviplera para el tratamiento de la infección crónica por VHB. Se encontró que emtricitabina y tenofovir, individualmente y en combinación, son activos contra el VHB en estudios farmacodinámicos (ver sección 5.1).
En pacientes coinfectados por el VIH y el VHB, la interrupción del tratamiento con Eviplera puede asociarse con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis. Los pacientes coinfectados por el VIH y el VHB que hayan interrumpido la administración de Eviplera deben ser controlados de cerca con un hacer un seguimiento tanto clínicos como de laboratorio, durante al menos varios meses después de suspender el tratamiento. Si es apropiado, puede estar justificado reanudar el tratamiento contra la hepatitis B. En pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, no se recomienda suspender el tratamiento. ya que la exacerbación de la hepatitis después del tratamiento puede conducir a descompensación hepática.
Enfermedad del higado
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Eviplera en pacientes con insuficiencia hepática significativa subyacente. No se ha estudiado la farmacocinética de emtricitabina en pacientes con insuficiencia hepática. Emtricitabina no se metaboliza significativamente por las enzimas hepáticas, de ahí el efecto de una posible insuficiencia hepática. No se requiere ajuste de dosis de hidrocloruro de rilpivirina en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (CPT grado A o B). No se ha estudiado el clorhidrato de rilpivirina en pacientes con insuficiencia hepática grave (CPT grado C) .La farmacocinética de tenofovir se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática y no se requiere ajuste de dosis para estos pacientes.
Es poco probable que sea necesario modificar la dosis de Eviplera en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver secciones 4.2 y 5.2). Eviplera debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada (CPT grado B) y no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática grave (CPT grado C).
Pacientes con disfunción hepática preexistente, incluida hepatitis crónica activa, durante la terapia antirretroviral combinada (terapia antirretroviral combinada, CART) muestran un aumento en la frecuencia de anomalías de la función hepática y deben controlarse de acuerdo con la práctica clínica habitual. Si se produce un empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, se debe interrumpir o suspender el tratamiento.
Reacciones cutáneas graves
Se han notificado casos de reacciones cutáneas graves con síntomas sistémicos, que incluyen, entre otros, erupción acompañada de fiebre, ampollas, conjuntivitis, angioedema, valores elevados de la función hepática y / o eosinofilia, en la experiencia postcomercialización con Eviplera. discontinuación de Eviplera. Tan pronto como se observen reacciones cutáneas y / o mucosas graves, se debe interrumpir Eviplera e iniciar el tratamiento adecuado.
Peso y parámetros metabólicos
Durante la terapia antirretroviral puede producirse un aumento de peso y de los niveles sanguíneos de lípidos y glucosa. Estos cambios pueden estar relacionados en parte con el control de enfermedades y el estilo de vida. Para los lípidos, en algunos casos hay evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para el aumento de peso no hay evidencia sólida que lo relacione con un tratamiento en particular. Para el control de los niveles de glucosa y lípidos en sangre, se hace referencia a las pautas establecidas para el tratamiento del VIH Los trastornos del metabolismo de los lípidos deben manejarse de manera clínicamente apropiada.
Disfunción mitocondrial después de la exposición. en el útero
Los análogos de nucleos (t) idic pueden afectar la función mitocondrial en diversos grados, más pronunciados con estavudina, didanosina y zidovudina. Ha habido informes de disfunción mitocondrial en lactantes VIH negativos expuestos, en el útero y / o después del nacimiento, a análogos de nucleósidos; estos se referían principalmente a regímenes terapéuticos que contenían zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos eventos fueron a menudo transitorios. Rara vez se han notificado trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsiones, comportamiento anormal). Actualmente se desconoce si estos trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Estos resultados deben tenerse en cuenta para cualquier niño expuesto. en el útero a nucleos (t) análogos idicos que presentan manifestaciones clínicas graves de etiología desconocida, en particular manifestaciones neurológicas. Estos resultados no cambian las recomendaciones nacionales actuales para el uso de la terapia antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.
Síndrome de reactivación inmunitaria
En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave en el momento de la instauración de la TARC, puede surgir una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas residuales o asintomáticos, que provoquen enfermedades clínicas graves o agraven los síntomas. Por lo general, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la TARC, ejemplos relevantes de esto son la retinitis por citomegalovirus, las infecciones micobacterianas generalizadas y / o focales y la neumonía.
Pneumocystis jirovecii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio e instituir tratamiento si es necesario.
También se ha informado de la aparición de trastornos autoinmunitarios (como la enfermedad de Graves) en el contexto de la reactivación inmunitaria; sin embargo, el tiempo registrado hasta el inicio es más variable y estos eventos pueden ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.
Osteonecrosis
Aunque la etiología se considera multifactorial (incluido el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión grave, índice de masa corporal más alto), se han notificado casos de osteonecrosis especialmente en pacientes con enfermedad avanzada por VIH. Y / o exposición prolongada a TARC Los pacientes deben Se recomienda buscar atención médica en caso de molestias, dolor y rigidez en las articulaciones o dificultad para moverse.
Personas mayores
Eviplera no se ha estudiado en pacientes mayores de 65 años. En pacientes de edad avanzada, es más probable que la función renal disminuya, por lo que el tratamiento con Eviplera en pacientes de edad avanzada debe administrarse con precaución (ver secciones 4.2 y 5.2).
Excipientes
Eviplera contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Eviplera contiene un colorante llamado laca de aluminio amarillo-naranja (E110), que puede provocar reacciones alérgicas.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción -
Dado que Eviplera contiene emtricitabina, rilpivirina hidrocloruro y tenofovir disoproxil fumarato, cualquier interacción que se haya observado con estos principios activos también puede producirse con Eviplera. Los estudios de interacción con estos principios activos solo se han realizado en adultos.
La rilpivirina se metaboliza principalmente por el citocromo P450 (CYP3A). Por tanto, los medicamentos que inducen o inhiben el CYP3A pueden afectar al aclaramiento de rilpivirina (ver sección 5.2).
Terapias concomitantes contraindicadas
Se ha observado que la coadministración de Eviplera y medicamentos inductores de CYP3A da como resultado una disminución de las concentraciones plasmáticas de rilpivirina, lo que podría conducir a una pérdida de la eficacia terapéutica de Eviplera (ver sección 4.3).
Se ha observado que la coadministración de Eviplera con inhibidores de la bomba de protones da como resultado una disminución de las concentraciones plasmáticas de rilpivirina debido al aumento del pH gástrico, lo que podría inducir potencialmente una pérdida del efecto terapéutico de Eviplera (ver sección 4.3).
No se recomiendan terapias concomitantes
Eviplera no debe administrarse concomitantemente con otros medicamentos que contengan emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato o tenofovir alafenamida. Eviplera no debe administrarse concomitantemente con rilpivirina hidrocloruro a menos que sea necesario para ajustar la dosis cuando se administra rifabutina (ver sección 4.2).
Debido a la similitud con emtricitabina, Eviplera no debe administrarse concomitantemente con otros análogos de citidina, como lamivudina (ver sección 4.4) Eviplera no debe administrarse concomitantemente con adefovir dipivoxil.
Didanosina
No se recomienda la coadministración de Eviplera y didanosina (ver sección 4.4 y Tabla 1).
Medicamentos excretados por el riñón.
Dado que emtricitabina y tenofovir se eliminan principalmente por los riñones, la coadministración de Eviplera con medicamentos que reducen la función renal o compiten por la secreción tubular activa (p. Ej., Cidofovir) puede aumentar las concentraciones séricas de emtricitabina, tenofovir y / u otros medicamentos coadministrados. productos.
Debe evitarse el uso de Eviplera con el uso concomitante o reciente de medicamentos nefrotóxicos. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a: aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2 (también llamada aldesleucina).
Otros INNTI
No se recomienda la coadministración de Eviplera con otros INNTI.
Terapias concomitantes para las que se recomienda precaución
Inhibidores de las enzimas del citocromo P450
Se ha observado que la coadministración de Eviplera con medicamentos que inhiben la actividad de las enzimas CYP3A aumenta las concentraciones plasmáticas de rilpivirina.
Medicamentos que alargan el intervalo QT.
Eviplera debe usarse con precaución cuando se administra con un medicamento con un riesgo conocido de Torsade de Pointes. Se dispone de información limitada sobre las posibles interacciones farmacodinámicas entre rilpivirina y medicamentos que alargan el intervalo QTc del electrocardiograma. En un estudio en sujetos sanos, se demostró que dosis supraterapéuticas de rilpivirina (75 mg una vez al día y 300 mg una vez al día) alargan el intervalo QTc del ECG (ver sección 5.1).
Sustratos de glicoproteína P
La rilpivirina inhibe in vitro glicoproteína P (IC50 igual a 9,2 mcM). En un estudio clínico, rilpivirina no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de digoxina. Sin embargo, no se puede excluir por completo que rilpivirina pueda aumentar la exposición a otros medicamentos transportados por la glicoproteína P y más sensibles a la inhibición de la glicoproteína P intestinal (p. Ej., Dabigatrán etexilato).
La rilpivirina es un inhibidor in vitro del transportador MATE-2K, con un IC50 de
Otras interacciones
Las interacciones entre Eviplera o sus componentes individuales y los medicamentos coadministrados se muestran en la Tabla 1 a continuación ("el aumento se denomina" ↑ ", la disminución como" ↓ ", ningún cambio como" ↔ ").
Tabla 1: Interacciones entre Eviplera o sus componentes individuales y otros medicamentos
NC = no calculado
1 Este estudio de interacción se realizó con una dosis de hidrocloruro de rilpivirina superior a la recomendada para evaluar el efecto máximo sobre el medicamento administrado concomitantemente. La recomendación posológica se aplica a la dosis recomendada de rilpivirina de 25 mg una vez al día.
2 Estos son medicamentos que pertenecen a clases para las que se pueden esperar interacciones similares.
3 Este estudio de interacción se realizó con una dosis de hidrocloruro de rilpivirina superior a la recomendada para evaluar el efecto máximo sobre el medicamento administrado concomitantemente.
4 El principal metabolito circulante de sofosbuvir.
04.6 Embarazo y lactancia -
Mujeres en edad fértil / anticoncepción en hombres y mujeres
El uso de Eviplera debe ir acompañado del uso de anticonceptivos eficaces (ver sección 4.5).
El embarazo
No existen estudios adecuados y bien controlados de Eviplera o sus componentes en mujeres embarazadas. No existen datos o son limitados (menos de 300 resultados de embarazos) sobre el uso de rilpivirina en mujeres embarazadas. Una gran cantidad de datos sobre mujeres embarazadas (más de 1000 resultados de embarazos) indican que no hay malformaciones o toxicidad fetal. / Neonatal asociado con emtricitabina y tenofovir disoproxilo.
Los estudios en animales no indican efectos dañinos directos o indirectos con respecto a la toxicidad reproductiva (ver sección 5.3) con los componentes de Eviplera.
Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Eviplera durante el embarazo.
Hora de la comida
Emtricitabina y tenofovir disoproxilo se excretan en la leche materna. Se desconoce si rilpivirina se excreta en la leche materna.
No hay información suficiente sobre los efectos de Eviplera en recién nacidos / lactantes. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Eviplera.
Para evitar la transmisión del VIH al recién nacido, se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH no amamanten a sus recién nacidos bajo ninguna circunstancia.
Fertilidad
No hay datos sobre el efecto de Eviplera sobre la fertilidad en humanos Los estudios en animales no indican efectos nocivos de emtricitabina, rilpivirina hidrocloruro o tenofovir disoproxil fumarato sobre la fertilidad.
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Eviplera tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Sin embargo, se debe informar a los pacientes que se han notificado fatiga, mareos y somnolencia durante el tratamiento con los componentes de Eviplera (ver sección 4.8). Estos efectos deben tenerse en cuenta al evaluar la capacidad de un paciente para conducir o utilizar máquinas.
04.8 Efectos indeseables -
Resumen del perfil de seguridad
Se estudió la combinación de emtricitabina, rilpivirina y tenofovir disoproxil fumarato para cada componente en pacientes no tratados previamente (estudios de fase III C209 y C215). El régimen de comprimido único, Eviplera, se estudió en pacientes con supresión tratados previamente con un régimen que contenía un ritonavir. -inhibidor de la proteasa potenciado (ensayo de fase III GS-US-264-0106) o con efavirenz / emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato (ensayo de fase IIb GS-US-264-0111). En pacientes no tratados previamente, se consideraron las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia posiblemente o probablemente relacionados con rilpivirina hidrocloruro y emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato fueron náuseas (9%), mareos (8%), sueños anormales (8%), dolor de cabeza (6%), diarrea (5%) e insomnio (5%). (datos agrupados de los ensayos clínicos de fase III C209 y C215, ver sección 5.1). En pacientes virológicamente suprimidos que cambiaron a Eviple ra, las reacciones adversas notificadas con más frecuencia, consideradas posible o probablemente relacionadas con Eviplera, fueron fatiga (3%), diarrea (3%), náuseas (2%) e insomnio (2%) (datos a las 48 semanas de la fase de estudio III GS-US-264-0106). En estos estudios, se encontró que el perfil de seguridad de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato era consistente con el experimentado previamente con los mismos agentes administrados individualmente con otros agentes antirretrovirales.
En pacientes que toman tenofovir disoproxil fumarato, se han notificado acontecimientos raros, insuficiencia renal, insuficiencia renal y tubulopatía renal proximal (incluido el síndrome de Fanconi), que a veces conducen a cambios óseos (y raramente fracturas). Se recomienda la monitorización de la función renal en pacientes que toman Eviplera (ver sección 4.4).
En pacientes coinfectados por el VIH y el VHB, la interrupción del tratamiento con Eviplera puede asociarse con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis (ver sección 4.4).
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas de los ensayos clínicos y la experiencia postcomercialización, consideradas posiblemente relacionadas con el tratamiento con los componentes de Eviplera, se enumeran a continuación en la Tabla 2, desglosadas por sistema de clasificación de órganos y por frecuencia. Dentro de cada clase. Frecuencia, las reacciones adversas se notifican en orden de gravedad decreciente. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100,
Tabla 2: Tabla de reacciones adversas a Eviplera según los estudios clínicos y la experiencia poscomercialización con Eviplera y sus componentes individuales
1 Reacción adversa identificada para emtricitabina.
2 Reacción adversa identificada para el clorhidrato de rilpirivina.
3 Reacción adversa identificada para tenofovir disoproxil fumarato.
4 La anemia fue común y la decoloración de la piel (aumento de la pigmentación) fue muy común cuando se administró emtricitabina a pacientes pediátricos (ver sección 4.8, Población pediátrica).
5 Esta reacción adversa puede aparecer como consecuencia de una tubulopatía renal proximal. En ausencia de esta condición, no se considera que esté relacionado con tenofovir disoproxil fumarato.
6 Ésta fue una reacción adversa poco común para tenofovir disoproxil fumarato. También se identificó como una reacción adversa de emtricitabina a través de la vigilancia poscomercialización, pero no se observó en ensayos controlados aleatorizados en adultos ni en ensayos clínicos pediátricos del VIH con emtricitabina. La frecuencia infrecuente se estimó a partir de un cálculo estadístico. Basado en el número total de pacientes expuestos a emtricitabina en estos estudios clínicos (n = 1563).
7 Esta reacción adversa se identificó mediante la vigilancia poscomercialización de Eviplera (combinación de dosis fija), pero no se observó en los ensayos clínicos controlados aleatorios de Eviplera. La frecuencia se evaluó mediante un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a Eviplera o todos sus componentes en ensayos controlados aleatorios (n = 1.261). Ver sección 4.8, Descripción de algunas reacciones adversas.
8 Esta reacción adversa se identificó mediante la vigilancia poscomercialización de tenofovir disoproxil fumarato. pero no se observó durante los ensayos controlados aleatorios o los programas de acceso ampliado para tenofovir disoproxil fumarato La frecuencia se evaluó mediante un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a tenofovir disoproxil fumarato durante los ensayos controlados aleatorios y los programas de admisión ampliados (n = 7.319).
Anomalías de análisis de laboratorio
Lípidos
En los estudios agrupados de fase III C209 y C215, realizados en pacientes no tratados previamente, en el grupo de rilpivirina a las 96 semanas, el cambio medio desde el valor inicial en el colesterol total (en ayunas) fue de 5 mg / dL. Colesterol HDL (en ayunas) de 4 mg / dL , Colesterol LDL (en ayunas) de 1 mg / dL y triglicéridos (en ayunas) de -7 mg / dL. En el estudio de fase III GS-US-264-0106, realizado en pacientes con supresión virológica que cambiaron a Eviplera de un régimen que contenía un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir, a las 48 semanas, el cambio medio desde el valor inicial en el colesterol total (en ayunas) fue -24 mg / dL, colesterol HDL (en ayunas) -2 mg / dL, colesterol LDL (en ayunas) -16 mg / dL y triglicéridos (en ayunas) -64 mg / dL.
Descripción de algunas reacciones adversas
Insuficiencia renal
Dado que Eviplera puede causar daño renal, se recomienda la monitorización de la función renal (ver secciones 4.4 y 4.8 Resumen del perfil de seguridad). La tubulopatía renal proximal generalmente se resolvió o mejoró después de la interrupción del tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato. En algunos pacientes, sin embargo, la disminución del aclaramiento de creatinina no se resolvió por completo a pesar de la interrupción del tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato. es más probable que la función sea incompleta a pesar de la interrupción del tenofovir disoproxil fumarato (ver sección 4.4).
Interacciones con didanosina
No se recomienda la coadministración de Eviplera y didanosina ya que da lugar a un aumento del 40-60% en la exposición sistémica a didanosina y puede conducir a un mayor riesgo de reacciones adversas relacionadas con la didanosina (ver sección 4.5). En raras ocasiones se han notificado pancreatitis y acidosis láctica, a veces mortales.
Parámetros metabólicos
El peso y los niveles de lípidos y glucosa en sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).
Síndrome de reactivación inmunitaria
En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave en el momento del inicio de la TARC, puede surgir una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas residuales o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como la enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo registrado hasta el inicio es más variable y estos acontecimientos también pueden ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).
Osteonecrosis
Se han notificado casos de osteonecrosis principalmente en pacientes con factores de riesgo generalmente conocidos, con enfermedad por VIH avanzada y / o exposición prolongada a TARC. Se desconoce la frecuencia de estos casos (ver sección 4.4).
Reacciones cutáneas graves
En la experiencia postcomercialización con Eviplera se han notificado reacciones cutáneas graves con síntomas sistémicos, incluyendo erupción acompañada de fiebre, ampollas, conjuntivitis, angioedema, valores elevados de la función hepática y / o eosinofilia (ver sección 4.4).
Población pediátrica
No se dispone de datos suficientes para niños menores de 18 años. Eviplera no está recomendado en esta población de pacientes (ver sección 4.2).
Cuando se administró emtricitabina (uno de los componentes de Eviplera) a pacientes pediátricos, se observaron con mayor frecuencia las siguientes reacciones adversas además de las reacciones adversas notificadas en adultos: anemia fue común (9,5%) y cambio de color de la piel (aumento de la pigmentación). ) fue muy frecuente (31,8%) en pacientes pediátricos (ver sección 4.8, Tabla de reacciones adversas).
Otras poblaciones especiales
Personas mayores
Eviplera no se ha estudiado en pacientes mayores de 65 años. Es más probable que los pacientes de edad avanzada tengan una función renal reducida, por lo que Eviplera debe utilizarse con precaución al tratar a estos pacientes (ver sección 4.4).
Pacientes con insuficiencia renal
Dado que tenofovir disoproxil fumarato puede causar toxicidad renal, se recomienda una estrecha monitorización de la función renal en pacientes con insuficiencia renal tratados con Eviplera (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.2).
Pacientes co-infectado con VIH / VHB o VHC
El perfil de reacciones adversas de emtricitabina, rilpivirina hidrocloruro y tenofovir disoproxil fumarato en pacientes coinfectados por VIH / VHB o VIH / VHC fue similar al observado en pacientes infectados por VIH sin coinfección por VHB. Sin embargo, como se esperaba en esta población de pacientes, las elevaciones de AST y ALT ocurrieron con más frecuencia que en la población general infectada por el VIH.
Exacerbaciones de la hepatitis después de la interrupción del tratamiento.
Han aparecido pruebas clínicas y de laboratorio de exacerbaciones de la hepatitis después de la interrupción del tratamiento en pacientes infectados por el VIH coinfectados con el VHB (ver sección 4.4).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se ruega a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación.
04.9 Sobredosis -
En caso de sobredosis, puede observarse un mayor riesgo de reacciones adversas asociadas con Eviplera y sus componentes individuales.
En caso de sobredosis es necesario monitorizar al paciente por cualquier signo de toxicidad (ver sección 4.8) y, si es necesario, aplicar la terapia de soporte habitual, con observación del estado clínico del paciente, monitorización de signos vitales y ECG (intervalo QT). .
No existe un antídoto específico para la sobredosis de Eviplera. Hasta el 30% de la dosis de emtricitabina y aproximadamente el 10% de la dosis de tenofovir pueden eliminarse mediante hemodiálisis. No se sabe si la emtricitabina puede eliminarse mediante diálisis peritoneal. Dado que la rilpivirina se une fuertemente a las proteínas, es poco probable que se logre una eliminación significativa del principio activo con la diálisis.
La administración de carbón activado puede facilitar la eliminación de la porción no absorbida de hidrocloruro de rilpivirina.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS -
05.1 "Propiedades farmacodinámicas -
Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico; antivirales para el tratamiento de infecciones por VIH, combinaciones. Código ATC: J05AR08.
Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos.
La emtricitabina es un análogo nucleósido sintético de la citidina. Se convierte tenofovir disoproxil fumarato en vivo en el principio activo tenofovir, que es un análogo nucleósido monofosfato (nucleótido) del monofosfato de adenosina. Tanto la emtricitabina como el tenofovir tienen actividad específica contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1 y VIH-2) y el virus de la inmunodeficiencia humana. hepatitis B.
La rilpivirina es un INNTI de diarilpirimidina del VIH-1. La actividad de rilpivirina está mediada por la inhibición no competitiva de la transcriptasa inversa (RT) del VIH-1.
Emtricitabina y tenofovir son fosforilados por enzimas celulares para formar trifosfato de emtricitabina y difosfato de tenofovir, respectivamente. Educación in vitro han demostrado que tanto la emtricitabina como el tenofovir pueden fosforilarse completamente cuando se combinan en las células. El trifosfato de emtricitabina y el difosfato de tenofovir inhiben competitivamente la RT del VIH-1, provocando la interrupción de la cadena de ADN.
Tanto el trifosfato de emtricitabina como el difosfato de tenofovir son inhibidores débiles de las ADN polimerasas de mamíferos y no ha habido evidencia de toxicidad para las mitocondrias ni in vitro ninguno en vivo. La rilpivirina no inhibe las ADN polimerasas α y β de las células humanas ni la ADN polimerasa mitocondrial γ.
Actividad antiviral in vitro
Se observó actividad antiviral sinérgica en cultivos celulares con la combinación triple de emtricitabina, rilpivirina y tenofovir.
Se evaluó la actividad antiviral de emtricitabina frente a aislados clínicos y de laboratorio del VIH-1 en líneas celulares linfoblastoides, en la línea celular MAGI-CCR5 y en células mononucleares de sangre periférica. Los valores de concentración efectiva al 50% (CE50) para emtricitabina fueron en el rango de 0,0013-0,64 mcM.
La emtricitabina mostró actividad antiviral en cultivos celulares contra los subtipos A, B, C, D, E, F y G del VIH-1 (valores de CE50 que van desde 0,007 a 0,075 μM) y mostró actividad específica de cepa contra el VIH-2 (valores de CE50 Entre 0,007 y 1,5 mcM).
En estudios de combinación de emtricitabina asociados con INTI (abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, tenofovir y zidovudina), INNTI (delavirdina, efavirenz, nevirapina y rilpivirina) e IP (amprenavir, nelfinavir, ritonavir) y sinergistas.
La rilpivirina demostró actividad contra las cepas de laboratorio de tipo salvaje del VIH-1 en una línea de células T con infección aguda, con una CE50 mediana para el VIH-1 / IIIB de 0,73 nM (0,27 ng / ml). Aunque la rilpivirina demostró una actividad limitada in vitro para el VIH-2, con valores de CE50 que oscilan entre 2.510 y 10.830 nM (920 a 3.970 ng / ml), no se recomienda el tratamiento de la infección por VIH-2 con clorhidrato de rilpivirina en ausencia de datos clínicos.
La rilpivirina también demostró actividad antiviral contra un amplio espectro de cepas primarias de VIH-1 del grupo M (subtipo A, B, C, D, F, G, H), con valores de CE50 que oscilan entre 0,07 y 1, 01 nM (entre 0,03 y 0,37 ng / mL) y de aislados primarios del grupo O con valores de CE50 entre 2,88 y 8,45 nM (entre 1,06 y 3,10 ng / mL).
Se evaluó la actividad antiviral de tenofovir frente a aislados clínicos y de laboratorio del VIH-1 en líneas celulares linfoblastoides, monocitos / macrófagos primarios y linfocitos de sangre periférica. Los valores de CE50 para tenofovir estaban dentro del rango. 0.04-8.5 mcM).
Tenofovir mostró actividad antiviral en cultivos celulares frente a los subtipos A, B, C, D, E, F, G y O del VIH-1 (valores de CE50 entre 0,5 y 2,2 mcM) y actividad específica para la cepa frente al VIH-2 (CE50 valores entre 1,6 y 5,5 mcM).
En estudios de combinación de tenofovir asociado a INTI (abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina y zidovudina), se observaron INNTI (delavirdina, efavirenz, nevirapina y rilpivirina) e IP (amprenavir, indinavir, nelfinavir, aditivos de ritonavir).
Resistencia
Considerando todos los datos disponibles in vitro y datos derivados de pacientes no tratados previamente, las siguientes mutaciones asociadas a la resistencia a la transcriptasa inversa del VIH-1, si están presentes al inicio del estudio, pueden afectar la actividad de Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C , Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M & SUP2; 30I, M & SUP2; 30L y la combinación de L100I y K103N.
No se puede excluir un efecto negativo de las mutaciones asociadas a la resistencia a los INNTI distintas de las enumeradas anteriormente (p. Ej., Mutaciones K103N o L100I solas), ya que no se han estudiado. en vivo en un número suficiente de pacientes.
Al igual que con otros medicamentos antirretrovirales, el análisis de resistencia y / o el historial de resistencia deben guiar el uso de Eviplera (ver sección 4.4).
En cultivos celulares
In vitro y se ha observado resistencia a emtricitabina o tenofovir en algunos pacientes infectados por VIH-1 debido al desarrollo de la sustitución M184V o M184I en RT con emtricitabina o la sustitución K65R en RT con tenofovir. Además, se seleccionó una sustitución de K70E en la transcriptasa inversa del VIH-1 con tenofovir, lo que resultó en una susceptibilidad ligeramente reducida a abacavir, emtricitabina, tenofovir y lamivudina. No se han identificado otras secuencias de resistencia a emtricitabina o tenofovir. Los virus resistentes a emtricitabina con la mutación M184V / I presentaron resistencia cruzada a lamivudina pero mantuvieron la susceptibilidad a didanosina, estavudina, tenofovir, zalcitabina y zidovudina. La mutación K65R también puede seleccionarse mediante abacavir o didanosina y reducir la susceptibilidad a estos agentes y a lamivudina, emtricitabina y tenofovir. Se debe evitar el tenofovir disoproxil fumarato en pacientes VIH-1 con la mutación K65R. Los mutantes K65R, M184V y K65R + M184V del VIH-1 conservan la susceptibilidad a la rilpivirina.
Se han seleccionado cepas resistentes a rilpivirina en cultivos celulares de VIH-1 salvaje de diferentes orígenes y subtipos, así como VIH-1 resistente a NNRTI. Las mutaciones asociadas a la resistencia observadas con mayor frecuencia incluyeron L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C y M & SUP2; 30I.
En pacientes infectados por VIH-1 no tratados previamente
Se utilizó una definición más amplia de fracaso virológico para los análisis de resistencia que para los análisis de eficacia primarios. En el análisis combinado acumulativo de la resistencia en la semana 96 para los pacientes que tomaban rilpivirina en combinación con emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato, en las primeras 48 semanas de estos estudios , se observó un mayor riesgo de fracaso virológico en los pacientes del grupo de rilpivirina (11,5% en el grupo de rilpivirina y 4,2% en el grupo de efavirenz) mientras que tasas bajas de fracaso virológico, similares en los dos grupos de tratamiento, se observaron en la semana Análisis de 48 a la semana 96 (15 pacientes o 2,7% en el brazo de rilpivirina y 14 pacientes o 2,6% en el brazo de efavirenz). Fallos virológicos, 5/15 (rilpivirina) y 5/14 (efavirenz) ocurrieron en pacientes con una enfermedad viral basal. carga ≤ 100.000 copias / mL.
En un análisis de resistencia combinado de 96 semanas de pacientes que tomaban emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato + rilpivirina hidrocloruro en los ensayos clínicos de fase III C209 y C215, se observaron 78 pacientes con falla virológica; la información sobre la resistencia estaba disponible para 71 de estos pacientes En este análisis, Las mutaciones asociadas a la resistencia a los INNTI que se desarrollaron con mayor frecuencia en estos pacientes fueron V90I, K101E, E138K / Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y y F227C. Las mutaciones más frecuentes fueron las mismas en el análisis a las 48 y 96 semanas. de las mutaciones V90I y V189I al inicio del estudio no afectó la respuesta en los estudios. La sustitución de E138K ocurrió con más frecuencia durante el tratamiento con rilpivirina, a menudo en asociación con la sustitución de M184I. Mutaciones NRTI. Las reacciones asociadas con la resistencia a los NRTI que se desarrollaron durante el período de tratamiento en 3 o más pacientes fueron K65R, K70E, M184V / I y K219E.
A las 96 semanas, menos pacientes en el grupo de rilpivirina y carga viral basal ≤ 100.000 copias / ml tuvieron sustituciones emergentes asociadas con resistencia a rilpivirina y / o resistencia fenotípica (7/288) que los pacientes con carga viral basal> 100.000 copias / ml (30 / 262). Entre los pacientes que desarrollaron resistencia a rilpivirina, 4/7 pacientes con carga viral basal ≤ 100.000 copias / ml y 28/30 pacientes con carga viral basal> 100.000 copias / ml presentaron resistencia cruzada a otros INNTI.
En pacientes infectados por el VIH-1 con supresión virológica
Estudio GS-US-264-0106: De los 469 pacientes tratados con Eviplera [317 pacientes cambiaron a Eviplera al inicio (grupo de Eviplera) y 152 pacientes cambiaron a Eviplera en la semana 24 (grupo de cambio retardado)], se evaluó el desarrollo de resistencia en un total de 7 pacientes; todos los datos genotípicos y fenotípicos estaban disponibles en estos pacientes. A las 24 semanas, dos pacientes cambiaron a Eviplera al inicio del estudio (2 de 317 pacientes, 0,6%) y un paciente que continuó con el régimen de inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir [grupo de continuación] (1 paciente de 159, 0,6%) desarrolló genotípicos y / o resistencia fenotípica a los fármacos en investigación. Después de la semana 24, el VIH-1 de otros 2 pacientes en el grupo de Eviplera desarrolló resistencia en la semana 48 (un total de 4 de 469 pacientes, 0,9%). Los 3 pacientes restantes tratados con Eviplera no presentaron resistencia emergente.
Las mutaciones de resistencia emergentes más comunes en pacientes tratados con Eviplera fueron M184V / I y E138K para la transcriptasa inversa. Todos los pacientes mantuvieron la sensibilidad al tenofovir. De los 24 pacientes tratados con Eviplera que tenían reemplazo de K103N asociado a NNRTI preexistente en el VIH-1 al inicio del estudio, 17 de 18 pacientes en el grupo de Eviplera y 5 de 6 pacientes en el grupo de continuación, después de cambiar a Eviplera, tuvieron la supresión virológica mantenida durante 48 semanas y 24 semanas de tratamiento, respectivamente. Un paciente con reemplazo de K103N preexistente al inicio del tratamiento experimentó un fracaso virológico y surgió más resistencia en la semana 48.
Estudio GS-US-264-0111: A las 48 semanas, no se desarrolló resistencia emergente en los 2 pacientes con falla virológica entre los que cambiaron a Eviplera desde efavirenz / emtricitabina / tenofovir disoproxilo (0 de 49 pacientes).
Resistencia cruzada
No se ha demostrado una resistencia cruzada significativa entre variantes del VIH-1 resistentes a rilpivirina y emtricitabina o tenofovir o entre variantes resistentes a emtricitabina o tenofovir y rilpivirina.
En cultivos celulares
Emtricitabina
Los virus resistentes a emtricitabina con la sustitución M184V / I fueron resistentes a lamivudina, pero siguieron siendo susceptibles a didanosina, estavudina, tenofovir y zidovudina.
Los virus con sustituciones que confieren susceptibilidad reducida a estavudina y zidovudina (mutaciones análogas de timidina, TAM) (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y / F, K219Q / E) o didanosina (L74V) siguieron siendo susceptibles a emtricitabina. El VIH-1 que contiene la sustitución K103N u otras sustituciones asociadas a la resistencia a rilpivirina y otros NNRTI fueron sensibles a la emtricitabina.
Clorhidrato de rilpivirina
En un grupo de 67 cepas recombinantes del VIH-1 de laboratorio con una mutación asociada a la resistencia en las posiciones de RT asociadas con la resistencia a los NNRTI, incluidos los más comunes K103N e Y181C, la rilpivirina mostró actividad antiviral contra 64 (96%) de estas cepas. Resistencia -Las mutaciones únicas asociadas relacionadas con una pérdida de susceptibilidad a rilpivirina fueron: K101P e Y181V / I.La sustitución de K103N sola no resultó en una reducción de la susceptibilidad a rilpivirina, pero la asociación de K103N y L100I resultó en una reducción de 7 veces en la susceptibilidad a rilpivirina. En otro estudio, la sustitución de Y188L resultó en una reducción de 9 veces en la susceptibilidad a la rilpivirina para los aislados clínicos y de 6 veces para los mutantes dirigidos al sitio.
Tenofovir disoproxil fumarato
La sustitución de K65R y también la sustitución de K70E dan como resultado una susceptibilidad reducida a abacavir, didanosina, lamivudina, emtricitabina y tenofovir, pero mantienen la susceptibilidad a zidovudina.
Los pacientes con VIH-1 que tienen 3 o más TAM que incluyen las sustituciones M41L o L210W de la transcriptasa inversa han demostrado una respuesta reducida al tenofovir disoproxil fumarato.
La respuesta virológica al tenofovir disoproxil fumarato no se redujo en pacientes infectados por VIH-1 que expresaban la sustitución de M184V asociada a resistencia a abacavir / emtricitabina / lamivudina.
Las cepas de VIH-1 que contienen las sustituciones asociadas a K103N, Y181C o rilpivirina con resistencia a NNRTI fueron susceptibles al tenofovir.
En pacientes nunca tratados antes
Los resultados de resistencia, incluida la resistencia cruzada a otros INNTI, en pacientes que recibieron rilpivirina hidrocloruro en combinación con emitricitabina / tenofovir disoproxil fumarato en estudios de fase III (datos agrupados de los estudios C209 y C215) y que experimentaron fracaso virológico se informan en la Tabla 3.
Tabla 3: Resultados de resistencia fenotípica y resistencia cruzada derivados de los estudios C209 y C215 (datos agrupados) para pacientes que recibieron rilpivirina hidrocloruro en combinación con emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato en la semana 96 (basado en análisis de resistencia)
1 BLVL = Carga viral basal (carga viral basal).
2 Resistencia fenotípica a rilpivirina (cambio> 3,7 veces respecto al control).
3 Resistencia fenotípica (Antivirograma).
En pacientes infectados por el VIH-1 con supresión virológica
En el estudio GS-US-264-0106, en 4 de 469 pacientes que cambiaron a Eviplera desde un régimen de inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir, el VIH-1 presentó una susceptibilidad reducida a al menos un componente de Eviplera a las 48 semanas. de novo a emtricitabina / lamivudina se observó en 4 casos y también a rilpivirina en 2 casos, lo que resultó en resistencia cruzada a efavirenz (2/2), nevirapina (2/2) y etravirina (1/2).
Efectos sobre el electrocardiograma
El efecto del hidrocloruro de rilpivirina a la dosis recomendada de 25 mg una vez al día en el intervalo QTcF se evaluó en un estudio cruzado aleatorizado, controlado con placebo, de principio activo (moxifloxacino 400 mg una vez al día) en 60 adultos sanos, con 13 mediciones en 24 horas en estado de equilibrio. El clorhidrato de rilpivirina, a la dosis recomendada de 25 mg una vez al día, no se asocia con efectos clínicamente relevantes sobre el QTc.
Cuando se estudiaron dosis supraterapéuticas de 75 mg una vez al día y 300 mg una vez al día de hidrocloruro de rilpivirina en adultos sanos, las diferencias medias máximas emparejadas en el tiempo (límite superior de confianza del 95%) del intervalo QTcF en comparación con placebo después de la corrección inicial fueron 10,7 y 23,3 mseg, respectivamente. La administración en estado estacionario de 75 mg de hidrocloruro de rilpivirina una vez al día y 300 mg una vez al día dio como resultado una Cmax media de 2,6 y 6,7 veces, respectivamente. mg / día de hidrocloruro de rilpivirina.
Experiencia clínica
Pacientes infectados por el VIH-1 tratados previamente
La eficacia de Eviplera se basa en análisis de datos de 96 semanas de los dos ensayos controlados aleatorios, doble ciego C209 y C215. Se inscribieron pacientes infectados por VIH-1 que no habían sido tratados previamente con antivirales (n = 1368) que habían un ARN del VIH en plasma ≥ 5.000 copias / ml y se examinó para determinar la sensibilidad a los N (t) RTI y la ausencia de mutaciones específicas asociadas con la resistencia a los NNRTI. Los estudios tienen un diseño idéntico excepto por el régimen básico (régimen de fondo, BR). Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 1: 1 para recibir 25 mg de hidrocloruro de rilpivirina (n = 686) una vez al día o 600 mg de efavirenz (n = 682) una vez al día además de un BR. En el estudio C209 (n = 690), el BR fue emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato. En el estudio C215 (n = 678), el BR constaba de 2 N (t) RTI elegidos por el investigador: emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato (60%, n = 406) o lamivudina / zidovudina (30%, n = 204) o abacavir. más lamivudina (10%, n = 68).
En el análisis agrupado de los datos de C209 y C215 en pacientes que recibieron tratamiento de base con emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato, las características demográficas y basales se equilibraron entre el grupo de rilpivirina y efavirenz. La tabla 4 muestra las características demográficas y basales seleccionadas de la enfermedad. Plasma medio El ARN del VIH-1 fue de 5,0 y 5,0 log 10 copias / ml, respectivamente, y la mediana del recuento de CD4 fue de 247 x 106 células / L y 261 x 106 células / L, respectivamente, en pacientes aleatorizados para tomar rilpivirina y efavirenz.
Tabla 4: Características demográficas y basales de pacientes adultos infectados por el VIH-1 que no habían recibido antirretrovirales previamente en los estudios C209 y C215 (datos agrupados para pacientes que recibieron rilpivirina hidrocloruro o efavirenz en combinación con emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato) en la semana 96.
Un "análisis de subgrupos de la respuesta virológica (
Tabla 5. Resultados virológicos del tratamiento aleatorizado de los estudios C209 y C215 (datos agrupados para pacientes que recibieron rilpivirina hidrocloruro o efavirenz en combinación con emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato) en la semana 48 (primaria) y la semana 96.
n = número total de pacientes por grupo de tratamiento.
a ITT TLOVR = tiempo hasta la pérdida de respuesta virológica en la población Intención de tratar.
b La diferencia en la tasa de respuesta es del 1% (intervalo de confianza del 95%: -3% a 6%) utilizando la aproximación normal.
c Hubo 17 nuevos fracasos virológicos entre el análisis primario en la semana 48 y la semana 96 (6 pacientes con carga viral basal ≤ 100,000 copias / mL y 11 pacientes con carga viral basal> 100,000 copias / mL). También hubo reclasificaciones en el primario análisis a la semana 48, de los cuales el más frecuente fue desde el fracaso virológico hasta la interrupción por motivos no relacionados con EA.
d Hubo 10 nuevos fracasos virológicos entre el análisis primario en la semana 48 y la semana 96 (3 pacientes con carga viral basal ≤ 100,000 copias / mL y 7 pacientes con carga viral basal> 100,000 copias / mL). También hubo reclasificaciones en el primario análisis en la semana 48, de los cuales el más frecuente fue desde el fracaso virológico hasta la interrupción por motivos no relacionados con EA.
y por ejemplo. pérdida durante el seguimiento, incumplimiento, retirada del consentimiento.
Se ha demostrado que emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato + rilpivirina hidrocloruro no es inferior en la obtención de menos de 50 copias / ml de ARN del VIH-1 en comparación con emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato + efavirenz.
Los cambios medios en los recuentos de CD4 desde el inicio hasta la semana 96 fueron +226 x106 células / L y +222 x106 células / L en los brazos de rilpivirina y efavirenz, respectivamente, de los pacientes que recibieron el régimen básico de emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato.
No se observaron nuevos patrones de resistencia cruzada en la semana 96 en comparación con la semana 48. Los resultados de resistencia para pacientes con falla virológica y resistencia fenotípica, definidos según el protocolo en la semana 96, se muestran en la Tabla 6:
Tabla 6: Resultados de resistencia fenotípica de los estudios C209 y C215 en la semana 96 (según el análisis de resistencia) (datos agrupados para pacientes que recibieron rilpivirina hidrocloruro o efavirenz en combinación con emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato)
En general, se ha observado resistencia cruzada a otros INNTI aprobados (etravirina, efavirenz, nevirapina) en pacientes que no respondieron a Eviplera y desarrollaron resistencia a Eviplera.
Pacientes infectados por VIH-1 con supresión virológica
Estudio GS-US-264-0106
La eficacia y seguridad de cambiar de un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir en combinación a dos INTI en el régimen de un solo comprimido de Eviplera se determinó en un estudio aleatorizado y abierto en adultos infectados por el VIH-1 con supresión virológica. el primer o segundo régimen antirretroviral sin fracaso virológico previo, sin resistencia actual o previa a ninguno de los tres componentes de Eviplera, y con supresión estable (ARN del VIH-1
Los resultados del tratamiento durante 24 semanas se muestran en la Tabla 7.
Tabla 7: Resultados del tratamiento aleatorizado en el estudio GS-US-264-0106 en la semana 24
una ventana de la semana 24 entre los días 127 y 210 (inclusive).
b Análisis instantánea.
c Incluye pacientes con ARN del VIH-1 ≥ 50 copias / ml en la ventana de la semana 24, pacientes que interrumpieron su ingesta antes de tiempo debido a falta de eficacia o pérdida de eficacia, pacientes que interrumpieron su ingesta por razones distintas a un evento adverso o muerte y que tenían una carga viral ≥ 50 copias / ml en el momento de la interrupción.
d Incluye pacientes que interrumpieron debido a eventos adversos o muerte en cualquier momento desde el día 1 hasta la ventana de la semana 24 y para quienes, por lo tanto, no hay datos virológicos disponibles sobre el tratamiento en la ventana especificada.
e Incluye pacientes que interrumpieron el tratamiento por motivos distintos a los eventos adversos, muerte o falta de eficacia o pérdida de eficacia, es decir, retirada del consentimiento, pérdida durante el seguimiento, etc.
El cambio a Eviplera no fue inferior en el mantenimiento del ARN del VIH-1
Entre los pacientes del grupo de continuación que mantuvieron este régimen durante 24 semanas y luego cambiaron a Eviplera, el 92% (140/152) tenían ARN del VIH-1
En la semana 48, el 89% (283/317) de los pacientes aleatorizados para cambiar a Eviplera al inicio del estudio (Eviplera) tenían ARN del VIH-1
Hubo 7/317 pacientes (2%) en el grupo de Eviplera y 6/152 pacientes (4%) en el grupo de cambio diferido que suspendieron permanentemente el fármaco del estudio debido a eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET). Ningún paciente interrumpió el estudio debido a a una EAET en el brazo de continuación del régimen basal.
Estudio GS-US-264-0111
La eficacia, seguridad y propiedades farmacocinéticas del cambio del régimen de un solo comprimido de efavirenz / emtricitabina / tenofovir disoproxilo al régimen de un solo comprimido de Eviplera se evaluaron en un estudio abierto en adultos infectados por VIH-1 con supresión virológica. haber recibido previamente solo efavirenz / emtricitabina / tenofovir disoproxilo como primera
régimen antirretroviral durante al menos tres meses y desea cambiar de régimen debido a intolerancia a efavirenz. Se requirió que los pacientes tuvieran una supresión virológica estable durante al menos 8 semanas antes de la inclusión en el estudio, sin resistencia actual o previa a ninguno de los tres componentes de Eviplera y con ARN del VIH-1
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con Eviplera en uno o más subconjuntos de la población pediátrica tratada por VIH-1 (ver sección 4.2 para obtener información sobre uso pediátrico).
05.2 "Propiedades farmacocinéticas -
Absorción
Se evaluó la bioequivalencia de un comprimido recubierto con película de Eviplera con una cápsula dura de emtricitabina 200 mg, un comprimido recubierto con película de 25 mg de rilpivirina (como hidrocloruro) y un comprimido recubierto con película de tenofovir disoproxilo (como fumarato) 245 mg después de la administración de una dosis única. a sujetos sanos en estado alimentado. Tras la administración oral de Eviplera con alimentos, la emtricitabina se absorbe rápida y extensamente y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en las 2,5 horas posteriores a la administración. Las concentraciones plasmáticas máximas de tenofovir se observan en el plasma en 2 horas y las concentraciones plasmáticas máximas de rilpivirina se alcanzan normalmente en 4-5 horas. . Tras la administración oral de tenofovir disoproxil fumarato a pacientes infectados por el VIH, tenofovir disoproxil fumarato se absorbe rápidamente y se convierte en tenofovir. La biodisponibilidad absoluta de emtricitabina 200 mg cápsulas duras se ha estimado en un 93%. La biodisponibilidad oral de tenofovir a partir de comprimidos de tenofovir disoproxil fumarato en pacientes en ayunas fue aproximadamente del 25%. Se desconoce la biodisponibilidad absoluta de rilpivirina. La administración de Eviplera a sujetos adultos sanos con una comida ligera (390 kcal) o con una comida estándar (540 kcal) resultó en un aumento de exposición a rilpivirina y tenofovir en comparación con la administración en ayunas. La Cmáx y el AUC de rilpivirina aumentaron un 34% y un 9% con una comida ligera y un 26% y un 16% con una comida estándar, respectivamente. La Cmáx y el AUC de tenofovir aumentaron un 12% y un 28%, respectivamente.% Con una comida ligera y un 32% y el 38% con una comida estándar. La exposición a emtricitabina no se vio afectada por los alimentos Eviplera debe administrarse con alimentos para asegurar una absorción óptima (ver sección 4.2).
Distribución
Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución de los componentes individuales emtricitabina y tenofovir se estimó en aproximadamente 1.400 ml / kg y 800 ml / kg, respectivamente. Después de la administración oral de los componentes individuales emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina y tenofovir se distribuyen ampliamente por todo el cuerpo. In vitro La unión de emtricitabina a las proteínas plasmáticas humanas fue aproximadamente del 99,7% in vitro y es principalmente albúmina. En el rango de concentración de tenofovir de 0,01 a 25 mcg / ml, la unión in vitro La proteína plasmática o la proteína sérica tenofovir fue inferior al 0,7% y al 7,2%, respectivamente.
Biotransformación
El metabolismo de la emtricitabina es limitado. La biotransformación de emtricitabina incluye oxidación del grupo tiol para formar diastereómeros sulfóxido 3 "(aproximadamente 9% de la dosis) y conjugación con ácido glucurónico para formar 2" -O-glucurónido (aproximadamente 4% de la dosis). Experimentos in vitro indican que el clorhidrato de rilpivirina experimenta principalmente un metabolismo oxidativo mediado por el sistema del citocromo P450 (CYP) 3A. Estudios in vitro determinaron que ni tenofovir disoproxil fumarato ni tenofovir son sustratos para las enzimas CYP450. Ni emtricitabina ni tenofovir inhiben in vitro metabolismo de fármacos mediado por una de las principales isoformas humanas CYP450 implicadas en la biotransformación de fármacos. Además, la emtricitabina no inhibe la uridina-5 "-difosfoglucuroniltransferasa, la enzima responsable de la glucuronidación.
Eliminación
La emtricitabina se excreta principalmente por los riñones, con una recuperación completa de la dosis alcanzada en la orina (aproximadamente el 86%) y las heces (aproximadamente el 14%). El trece por ciento de la dosis de emtricitabina se recupera en la orina como tres metabolitos. El aclaramiento sistémico de emtricitabina es de 307 ml / min en promedio. Después de la administración oral, la vida media de eliminación de emtricitabina es de aproximadamente 10 horas.
La semivida de eliminación terminal de rilpivirina es de aproximadamente 45 horas. Después de la administración oral de una dosis única de 14C-rilpivirina, se recuperó una media del 85% y el 6,1% de la radiactividad en las heces y la orina, respectivamente. En las heces, rilpivirina inalterada representó aproximadamente el 25% de la dosis administrada. Solo se encontraron trazas de rilpivirina inalterada en la orina (
El tenofovir se elimina principalmente a través del riñón mediante filtración y un sistema de transporte tubular activo (transportador de aniones orgánicos humanos 1 [hOAT1]) con aproximadamente un 70-80% de la dosis excretada sin cambios en la orina después de la administración intravenosa. El aclaramiento aparente de tenofovir fue aproximadamente 307 ml / min. Se estimó que el aclaramiento renal era de aproximadamente 210 ml / min, que es mayor que la tasa de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular activa es un elemento importante de la "eliminación de tenofovir". Después de la administración oral, la vida media de eliminación de tenofovir fue de aproximadamente 12-18 horas.
Personas mayores
Los análisis farmacocinéticos poblacionales de pacientes infectados por el VIH demostraron que la farmacocinética de rilpivirina no varió en el rango de edad considerado (18 a 78 años), con solo 2 pacientes de 65 años o más.
Sexo
La farmacocinética de emtricitabina y tenofovir es similar en hombres y mujeres. No hubo diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de rilpivirina entre hombres y mujeres.
Etnicidad
No se identificaron diferencias farmacocinéticas clínicamente significativas relacionadas con la etnia.
Población pediátrica
En general, la farmacocinética de emtricitabina en lactantes, niños y adolescentes (de 4 meses a 18 años) es similar a la observada en adultos. La farmacocinética de rilpivirina y tenofovir disoproxil fumarato en niños y adolescentes no se pueden establecer recomendaciones posológicas para pacientes pediátricos. debido a datos insuficientes (ver sección 4.2).
Insuficiencia renal
Los datos limitados de los estudios clínicos apoyan la administración de Eviplera una vez al día en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml / min). Sin embargo, no se han evaluado los datos de seguridad a largo plazo de los componentes emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato de Eviplera en pacientes con insuficiencia renal leve. En pacientes con insuficiencia renal leve, por tanto, Eviplera solo debe utilizarse si se considera que los beneficios potenciales del tratamiento superan los riesgos potenciales (ver secciones 4.2 y 4.4).
Eviplera no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina
Los parámetros farmacocinéticos se determinaron principalmente tras la administración de una dosis única de emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxil 245 mg a pacientes no infectados por el VIH con diversos grados de insuficiencia renal. El grado de insuficiencia renal se definió por el aclaramiento de creatinina (CrCL) (función renal normal cuando CrCL> 80 ml / min; insuficiencia leve con CrCL = 50-79 ml / min; insuficiencia moderada con CrCL = 30-49 ml / min y grave deterioro con CrCL = 10-29 mL / min).
La exposición media (% CV) a emtricitabina aumentó de 12 (25%) mcg • h / mL en pacientes con función renal normal a 20 (6%) mcg • h / mL, 25 (23%) mcg • h / mL y 34 ( 6%) mcg • h / mL, respectivamente, en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y renal.
La exposición media (% CV) a tenofovir aumentó de 2.185 (12%) ng • h / ml en pacientes con función renal normal a 3.064 (30%) ng • h / ml, 6.009 (42%) ng • h / ml y 15.985 ( 45%) ng • h / mL en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente.
En pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (enfermedad renal en etapa terminal, ESRD) que requieren hemodiálisis, la exposición al fármaco entre diálisis aumenta sustancialmente a 53 mcg • h / mL (19%) durante 72 horas para emtricitabina y 42,857 ng • h / mL (29%) para tenofovir durante 48 horas.
Se realizó un pequeño estudio clínico para evaluar la seguridad, la actividad antiviral y la farmacocinética de tenofovir disoproxil fumarato en combinación con emtricitabina en pacientes infectados por el VIH con insuficiencia renal. Un subgrupo de pacientes con un aclaramiento de creatinina al inicio del estudio entre 50 y 60 ml / min, administrado una vez. dosis diaria, mostró una exposición a tenofovir de 2 a 4 veces mayor y un empeoramiento de la función renal.
No se ha estudiado la farmacocinética de rilpivirina en pacientes con insuficiencia renal. La eliminación renal de rilpivirina es insignificante. En pacientes con insuficiencia renal grave o ESRD, las concentraciones plasmáticas pueden ser más altas debido a la absorción, distribución y / o metabolismo alterados como resultado de una disfunción renal. Dado que la rilpivirina se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, es poco probable que lo haga. eliminarse significativamente mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal (ver sección 4.9).
Deterioro hepático
No es necesario modificar la dosis de Eviplera, pero se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Eviplera no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (CPT grado C). Por tanto, Eviplera no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.2 y 4.4).
No se ha estudiado la farmacocinética de emtricitabina en pacientes con diversos grados de insuficiencia hepática.
El hidrocloruro de rilpivirina se metaboliza y elimina principalmente por el hígado. En un estudio que comparó 8 pacientes con insuficiencia hepática leve (CPT Grado A) con 8 controles emparejados y 8 pacientes con insuficiencia hepática moderada (CPT Grado B) con 8 controles emparejados, la exposición a dosis múltiples de rilpivirina fue un 47% mayor en pacientes con insuficiencia hepática leve. insuficiencia hepática y un 5% mayor en pacientes con insuficiencia hepática moderada.Rilpivirina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (CPT grado C) (ver sección 4.2) .Sin embargo, no se puede estudiar. La rilpivirina farmacológicamente activa aumenta significativamente en caso de deterioro moderado.
Se administró una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxilo a sujetos no infectados por el VIH con diversos grados de insuficiencia hepática según lo definido por la clasificación CPT. La farmacocinética de tenofovir no se modificó sustancialmente en sujetos con insuficiencia hepática, lo que sugiere que no se requiere ajuste de dosis en estos sujetos. Los valores medios (% CV) de Cmáx y AUC0-∞ de tenofovir fueron 223 (34,8%) ng / ml y 2050 (50,8%) ng • h / ml en sujetos normales, respectivamente, en comparación con 289 (46,0%) ng / mL y 2.310 (43,5%) ng • h / mL en sujetos con insuficiencia hepática moderada y 305 (24,8%) ng / mL y 2.740 (44,0%) ng • h / mL en sujetos con insuficiencia hepática grave.
Co-infección con el virus de la hepatitis B y / o hepatitis C
En general, la farmacocinética de emtricitabina en pacientes infectados por el VHB fue similar a la de los sujetos sanos y los pacientes infectados por el VIH.
Los análisis farmacocinéticos de la población indican que la coinfección con el virus de la hepatitis B y / o C no tiene un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a rilpivirina.
Cambio de un régimen basado en efavirenz
Los datos de eficacia del estudio GS-US-264-0111 (ver sección 5.1) indican que el breve período de menor exposición a rilpivirina no altera la eficacia antiviral de Eviplera. Tras la disminución de los niveles plasmáticos de efavirenz, el efecto inductivo disminuyó y rilpivirina las concentraciones comenzaron a normalizarse. En el período posterior al tratamiento, cuando los niveles plasmáticos de efavirenz disminuyeron y los niveles plasmáticos de rilpivirina aumentaron, ninguno de los pacientes presentó niveles de efavirenz o rilpivirina por debajo de sus respectivos niveles de IC90 al mismo tiempo. No es necesario ajustar la dosis después de cambiar de un régimen que contiene efavirenz.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad -
Los datos de los estudios no clínicos sobre emtricitabina no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad por dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo.
Los datos de los estudios no clínicos sobre el hidrocloruro de rilpivirina no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios de farmacología de seguridad, disposición del fármaco, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo. En roedores se ha observado toxicidad hepática asociada a la inducción de enzimas hepáticas y en perros se han observado efectos similares a la colestasis.
Los estudios de carcinogenicidad de rilpivirina en ratones y ratas revelaron un potencial carcinogénico específico para estas especies, pero no se consideraron de relevancia para los seres humanos.
Los estudios en animales han mostrado un paso limitado de rilpivirina en la placenta. No se sabe si la transferencia de rilpivirina a la placenta ocurre en mujeres embarazadas. No hubo teratogenicidad con rilpivirina en ratas y conejos.
Los datos de los estudios no clínicos sobre tenofovir disoproxil fumarato no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo. Los resultados de los estudios de toxicidad a dosis repetidas realizados en ratas, perros y monos a niveles similares o superiores a los de la exposición clínica y con posible relevancia clínica incluyen cambios renales y óseos y una disminución de la concentración sérica de fosfato. El hueso se diagnosticó como osteomalacia (en monos ) y reducción de la DMO (densidad mineral ósea) (en ratas y perros).
En estudios de genotoxicidad y estudios de toxicidad a dosis repetidas de hasta un mes de duración de la combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato, no se observó una exacerbación de los efectos toxicológicos en comparación con los estudios realizados con los componentes individuales.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA -
06.1 Excipientes -
Núcleo de la tableta
Croscarmelosa sódica
Lactosa monohidrato
Estearato de magnesio
Celulosa microcristalina
Polisorbato 20
Povidona
Almidón de maíz pregelatinizado
Película de revestimiento
Hipromelosa
Laca de aluminio índigo carmín
Lactosa monohidrato
Polietilenglicol
Óxido de hierro rojo
Laca de aluminio amarillo anaranjado (E110)
Dióxido de titanio
Triacetina
06.2 Incompatibilidad "-
Irrelevante.
06.3 Período de validez "-
3 años.
06.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad Mantener el frasco bien cerrado.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre de polipropileno a prueba de niños que contiene 30 comprimidos recubiertos con película y con gel de sílice como desecante.
Están disponibles los siguientes tamaños de envase: caja exterior que contiene 1 frasco de 30 comprimidos recubiertos con película y envase exterior que contiene 90 (3 frascos de 30) comprimidos recubiertos con película. Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación -
Los medicamentos no utilizados y los desechos derivados de este medicamento deben eliminarse de acuerdo con las regulaciones locales.
07.0 TITULAR DE LA "AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN" -
Gilead Sciences Intl Ltd.
Cambridge
CB21 6GT
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN -
EU / 1/11/737/001
EU / 1/11/737/002
041711019
041711021
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN -
Fecha de la primera autorización: 28 de noviembre de 2011
Última fecha de renovación: {DD mes AAAA}
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO -
D.CCE 22/7/2016