Ingredientes activos: Dabigatrán (dabigatrán etexilato)
Pradaxa 75 mg cápsulas duras
Los prospectos de Pradaxa están disponibles para los siguientes tamaños de envase:- Pradaxa 75 mg cápsulas duras
- Pradaxa 110 mg cápsulas duras
- Pradaxa 150 mg cápsulas duras
¿Por qué se usa Pradaxa? ¿Para qué sirve?
Pradaxa es un medicamento que contiene el principio activo dabigatrán etexilato. Bloquea la acción de una sustancia en el cuerpo que participa en la formación de coágulos de sangre.
Pradaxa se usa para prevenir la formación de coágulos de sangre en las venas después de una cirugía de reemplazo de rodilla o cadera en adultos.
Contraindicaciones Cuándo no se debe usar Pradaxa
No tome Pradaxa
- si es alérgico al etexilato de dabigatrán oa cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).
- si su función renal está gravemente reducida
- si tiene sangrado continuo.
- si tiene una lesión en un órgano que aumenta el riesgo de hemorragia grave.
- si tiene una mayor tendencia a sangrar, que puede ser congénita, de causa desconocida o debido a otros medicamentos.
- si tiene la función hepática gravemente reducida o una enfermedad hepática que de alguna manera puede causar la muerte.
- si está tomando ketoconazol o itraconazol por vía oral, medicamentos para tratar las infecciones por hongos.
- si está tomando ciclosporina, un medicamento para prevenir episodios de rechazo después de un trasplante de órganos.
- si está tomando dronedarona, un medicamento que se utiliza para evitar que reaparezca el problema de los latidos cardíacos irregulares.
- si está tomando medicamentos para prevenir la formación de coágulos de sangre (p. ej., warfarina, rivaroxabán, apixabán o heparina), excepto cuando cambie de un tratamiento anticoagulante a otro o cuando se coloque un catéter arterial venoso y tome heparina a través de él para mantenerlo abierto.
- si le han implantado una válvula cardíaca artificial.
Precauciones de uso Qué necesita saber antes de tomar Pradaxa
Hable con su médico antes de tomar Pradaxa. Es posible que también necesite ver a su médico durante el tratamiento con Pradaxa si experimenta síntomas o si necesita someterse a una cirugía. Informe a su médico si tiene o ha padecido alguna afección o enfermedad médica, especialmente cualquiera de las incluidas en la siguiente lista:
- si padece una enfermedad del hígado asociada con análisis de sangre anormales, no se recomienda el uso de Pradaxa.
- si tiene un mayor riesgo de hemorragia, como podría ser en las siguientes situaciones:
- si ha tenido una hemorragia reciente.
- si le han realizado una biopsia (extirpación quirúrgica de tejido) en el mes anterior.
- si ha sufrido lesiones graves (p. ej., fractura de hueso, traumatismo craneoencefálico o cualquier lesión que requiera cirugía).
- si sufre inflamación del esófago o del estómago.
- si tiene problemas de reflujo del jugo gástrico hacia el esófago.
- si ha tomado medicamentos que pueden aumentar el riesgo de hemorragia, como aspirina (ácido acetilsalicílico), clopidogrel, ticagrelor.
- si está tomando medicamentos antiinflamatorios como diclofenaco, ibuprofeno, piroxicam.
- si sufre una "infección del corazón (endocarditis bacteriana).
- si sabe que su función renal está alterada o sufre deshidratación (los síntomas incluyen sensación de sed y orinar en cantidades reducidas de orina oscura (concentrada)).
- si tiene más de 75 años.
- si pesa 50 kg o menos.
- si ha tenido un ataque cardíaco o le han diagnosticado afecciones que aumentan su riesgo de desarrollar un ataque cardíaco.
- si va a someterse a una cirugía planificada. Pradaxa deberá interrumpirse temporalmente debido al mayor riesgo de hemorragia durante y poco después de la operación. Si es posible, Pradaxa debe interrumpirse al menos 24 horas antes de la operación. En pacientes con un mayor riesgo de hemorragia, el médico puede decidir interrumpir el tratamiento antes.
- si va a someterse a una cirugía no programada. Si es posible, la cirugía debe posponerse hasta 12 horas después de la última dosis de Pradaxa. Si no se puede posponer la cirugía, puede haber un mayor riesgo de hemorragia. Su médico evaluará el riesgo de hemorragia y la urgencia de la cirugía.
- si tiene un tubo (catéter) insertado en la espalda: se puede insertar un tubo en la espalda, p. ej. para administrar anestésicos o analgésicos, durante o después de la cirugía.Si le administran Pradaxa después de retirar un catéter, su médico lo controlará periódicamente.
- Si se cae o se lastima durante el tratamiento, especialmente si recibe un golpe en la cabeza, llame a su médico de inmediato. Es posible que su médico necesite verlo porque puede tener un alto riesgo de hemorragia.
Niños y adolescentes
Pradaxa no debe utilizarse en niños y adolescentes menores de 18 años.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden cambiar el efecto de Pradaxa?
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento. P.ej:
- Medicamentos que reducen la coagulación de la sangre (p. Ej., Warfarina, fenprocumón, heparina, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, rivaroxaban).
- Medicamentos antiinflamatorios y analgésicos (p. Ej., Aspirina)
- Hierba de San Juan, un medicamento a base de plantas para tratar la depresión.
- Medicamentos antidepresivos denominados inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina-noradrenalina.
- Rifampicina o claritromicina, dos antibióticos
- Medicamentos para tratar la alteración del ritmo cardíaco (p. Ej., Amiodarona, dronedarona, quinidina, verapamilo). Si está tomando medicamentos que contienen amiodarona, quinidina o verapamilo, debe tomar una dosis reducida de Pradaxa de 150 mg una vez al día en 2 cápsulas de 75 mg, ya que puede aumentar el riesgo de hemorragia. Pradaxa y estos medicamentos deben tomarse juntos.Si está tomando medicamentos que contienen verapamilo y su función renal ha disminuido en más de la mitad, debe tomar una dosis reducida de Pradaxa igual a 75 mg, ya que puede aumentar el riesgo de hemorragia.
- Medicamentos para tratar infecciones por hongos (p. Ej., Ketoconazol, itraconazol, posaconazol) a menos que se apliquen únicamente en la piel.
- Medicamentos para prevenir episodios directos después del trasplante de órganos (p. Ej., Tacrolimus, ciclosporina)
- Medicamentos virales para el SIDA (por ejemplo, ritonavir)
- Medicamentos para tratar la epilepsia (por ejemplo, carbamazepina, fenitoína).
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo y lactancia
Se desconocen los efectos de Pradaxa sobre el embarazo y el feto. No debe tomar Pradaxa si está embarazada a menos que su médico le diga que es seguro hacerlo. Si es una mujer en edad fértil, debe evitar quedarse embarazada durante el tratamiento con Pradaxa.
No debe amamantar mientras esté en tratamiento con Pradaxa.
Conducción y uso de máquinas
Pradaxa no tiene efectos conocidos sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas.
Pradaxa contiene amarillo ocaso (E110)
Este medicamento contiene un colorante llamado amarillo ocaso (E110) que puede provocar reacciones alérgicas.
Dosis, método y momento de administración Cómo usar Pradaxa: Posología
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte a su médico.
La dosis recomendada es de 220 mg una vez al día (en 2 cápsulas de 110 mg).
Si su función renal se reduce a más de la mitad o si tiene 75 años o más, la dosis recomendada es de 150 mg una vez al día (en 2 cápsulas de 75 mg).
Si está tomando medicamentos que contienen amiodarona, quinidina o verapamilo, la dosis recomendada es de 150 mg una vez al día (en 2 cápsulas de 75 mg).
Si está tomando medicamentos que contienen verapamilo y su función renal ha disminuido en más de la mitad, debe tomar una dosis reducida de Pradaxa de 75 mg ya que puede aumentar el riesgo de hemorragia.
Después de la cirugía de reemplazo de rodilla
Debe iniciar el tratamiento con Pradaxa dentro de las 1-4 horas posteriores a la finalización de la cirugía, tomando una sola cápsula y, posteriormente, dos cápsulas, una vez al día, durante un total de 10 días.
Después de la cirugía de reemplazo de cadera
Debe iniciar el tratamiento con Pradaxa dentro de las 1-4 horas posteriores a la finalización de la cirugía, tomando una sola cápsula, luego dos cápsulas, una vez al día, por un total de 28-35 días.
Para ambas cirugías, el tratamiento no debe iniciarse en caso de sangrado en el sitio de la operación. Si el tratamiento no puede iniciarse hasta el día después de la cirugía, la dosificación debe comenzar con una dosis de 2 cápsulas una vez al día.
Pradaxa puede tomarse con o sin alimentos. La cápsula debe tragarse entera con un vaso de agua para asegurar la liberación gástrica. No rompa, mastique ni extraiga los gránulos de la cápsula ya que esto puede aumentar el riesgo de hemorragia.
Cuando utilice Pradaxa en blíster, siga las siguientes instrucciones
- Retire las cápsulas del blíster levantando el papel de aluminio de la parte posterior.
- no empuje las cápsulas a través del blister.
- el papel de aluminio del blister solo debe levantarse cuando se vaya a extraer una cápsula.
Cuando utilice Pradaxa envasado en frasco, siga las siguientes instrucciones
- la botella se abre presionando y girando la tapa.
Cambio en el tratamiento anticoagulante
- Cambio de un tratamiento con Pradaxa a un tratamiento con anticoagulantes administrados por inyección: No inicie el tratamiento con medicamentos anticoagulantes inyectables (por ejemplo, heparina) antes de que hayan pasado 24 horas desde la última administración de Pradaxa.
- Cambio del tratamiento con anticoagulantes administrados por inyección al tratamiento con Pradaxa: comience a tomar Pradaxa 0-2 horas antes de la fecha límite para la siguiente inyección.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Pradaxa
Si toma más Pradaxa del que debiera
Si toma más Pradaxa de lo recomendado, puede tener un mayor riesgo de hemorragia. Su médico puede realizar un análisis de sangre para evaluar el riesgo de hemorragia.
Informe a su médico inmediatamente si toma más Pradaxa de lo recetado. Si ocurre un episodio de sangrado, es posible que se requiera cirugía o tratamiento con transfusiones de sangre.
Si olvidó tomar Pradaxa
Continúe con las dosis diarias restantes de Pradaxa a la hora habitual al día siguiente.
No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.
Si deja de tomar Pradaxa
Tome Pradaxa exactamente según lo prescrito. No deje de tomar Pradaxa sin antes consultar con su médico, ya que la interrupción de Pradaxa puede aumentar el riesgo de desarrollar un coágulo de sangre en pacientes tratados después de una cirugía de reemplazo de cadera o rodilla.
Si tiene más preguntas sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico o farmacéutico.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Pradaxa?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Pradaxa actúa sobre el sistema de coagulación de la sangre, por lo que la mayoría de los efectos secundarios están relacionados con signos como hematoma o sangrado.
Pueden producirse episodios hemorrágicos graves o graves, estos son los efectos secundarios más graves que, independientemente de la ubicación, pueden ser incapacitantes, poner en peligro la vida o incluso provocar la muerte. En algunos casos, estas hemorragias pueden no ser evidentes.
Si experimenta algún sangrado que no se resuelve espontáneamente o si experimenta síntomas de sangrado excesivo (debilidad excepcional, sensación de cansancio, piel pálida, mareos, dolor de cabeza o hinchazón inexplicable), consulte a su médico de inmediato.
Su médico puede decidir hacerle un control cuidadoso o cambiar su tratamiento.
Informe a su médico de inmediato si experimenta una reacción alérgica grave que le cause dificultad para respirar o mareos.
Los efectos secundarios se enumeran a continuación, agrupados según la frecuencia con la que ocurren.
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):
- Reducción de la cantidad de hemoglobina presente en la sangre (la sustancia contenida en los glóbulos rojos).
- Resultados anormales de las pruebas de función hepática
Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):
- Sangrado que puede ocurrir en la nariz, el estómago o los intestinos, el pene / vagina o el tracto urinario (incluida la sangre en la orina que la hace rosada o roja), de hemorroides, en el recto, debajo de la piel, en una articulación, en una herida. o posteriormente a ella, después de la cirugía
- Formación de hematoma o hematoma que ocurre después de una "operación
- Presencia de sangre en las heces, detectada por examen de laboratorio.
- Reducción del número de glóbulos rojos.
- Reducción de la proporción de glóbulos rojos en sangre.
- Reacción alérgica
- Él vomitó
- Diarrea con heces líquidas o mal formadas
- Sentirse mal
- Exudación de una pequeña cantidad de líquido de la incisión realizada con fines quirúrgicos.
- Secreción de la herida (exudación de líquido de la herida quirúrgica)
Raras (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas):
- Sangrado
- Sangrado que puede ocurrir en el cerebro, desde una "incisión quirúrgica, lugar de inyección o lugar de inserción de catéter en una vena
- Secreción teñida de sangre del sitio de inserción del catéter en una vena
- Expectoración de sangre o esputo teñido de sangre
- Reducción del número de plaquetas en sangre.
- Reducción del número de glóbulos rojos en la sangre después de una "operación
- Reacción alérgica grave que causa dificultad para respirar o mareos.
- Reacción alérgica grave que causa hinchazón de la cara o la garganta.
- Erupción cutánea notable con bultos hinchados de color rojo oscuro que pican causados por una reacción alérgica
- Alteración repentina de la piel que cambia su color y apariencia.
- Picor
- Úlcera gastrointestinal (incluida úlcera de esófago)
- Inflamación del esófago y el estómago.
- Reflujo de jugos gástricos hacia el esófago.
- Dolor en el abdomen o el estómago
- Indigestión
- Dificultad para tragar
- Fluido de una herida
- Líquido procedente de una herida después de una operación.
Frecuencia no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles):
- Dificultad para respirar o sibilancias
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta cualquier efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico. Esto incluye cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto. También puede notificarlos directamente a través del sistema nacional de notificación. Más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja, blister o frasco después de CAD. La fecha de caducidad se refiere al último día de ese mes.
Ampollas: Almacenar en el paquete original para protegerlo de la humedad.
Frasco: Una vez abierto, el medicamento debe usarse dentro de los 4 meses. Mantenga la botella bien cerrada. Almacene en el paquete original para proteger el medicamento de la humedad.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita, esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Composición y forma farmacéutica
¿Qué contiene Pradaxa?
- El principio activo es dabigatrán, que se administra en forma de etexilato de dabigatrán como mesilato de etexilato de dabigatrán, a una dosis de 75 mg.
- Los demás componentes son ácido tartárico, goma arábiga, hipromelosa, dimeticona 350, talco e hidroxipropilcelulosa.
- La cubierta de la cápsula contiene carragenina, cloruro de potasio, dióxido de titanio, índigo carmín, amarillo ocaso (E110), hipromelosa y agua purificada.
- La tinta de impresión negra contiene goma laca, alcohol N-butílico, alcohol isopropílico, etanol desnaturalizado industrial, óxido de hierro negro, agua purificada y propilenglicol.
Descripción del aspecto de Pradaxa y contenido del envase
Pradaxa es una cápsula dura.
Las cápsulas duras de Pradaxa 75 mg tienen una tapa opaca de color azul claro y un cuerpo en crema opaco. El logotipo de Boehringer Ingelheim está impreso en la tapa y el código "R75" en el cuerpo de la cápsula.
Las cápsulas duras de Pradaxa 75 mg están disponibles en envases que contienen cápsulas de 10x1, 30x1 o 60x1 en blísters unidosis perforados de aluminio.
Las cápsulas duras de Pradaxa 75 mg también están disponibles en envases que contienen 60x1 cápsulas duras en blísteres de aluminio unidosis perforados de color blanco.
Las cápsulas duras de Pradaxa 75 mg también están disponibles en frascos de polipropileno (plástico) que contienen 60 cápsulas duras.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
PRADAXA 75 MG CÁPSULAS DURAS
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada cápsula dura contiene 75 mg de etexilato de dabigatrán (como mesilato).
Excipientes con efectos conocidos:
Cada cápsula dura contiene 2 mcg de amarillo ocaso (E110).
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Cápsula dura.
Cápsulas con tapón azul claro opaco y cuerpo crema opaco tamaño 2 rellenas de gránulos amarillentos. El logo de Boehringer Ingelheim está impreso en la cabeza, "R75" en el cuerpo.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
Prevención primaria de episodios tromboembólicos en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo total de cadera o rodilla.
04.2 Posología y forma de administración
Dosis
Prevención primaria de episodios de tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica
Pacientes sometidos a cirugía electiva de reemplazo de rodilla
La dosis recomendada de Pradaxa es de 220 mg una vez al día, administrada en 2 cápsulas de 110 mg. El tratamiento debe comenzar por vía oral dentro de las 1-4 horas posteriores a la finalización de la cirugía con una cápsula de 110 mg y continuar desde el día siguiente con 2 cápsulas una vez al día durante un total de 10 días.
Pacientes sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera
La dosis recomendada de Pradaxa es de 220 mg una vez al día, administrada en 2 cápsulas de 110 mg. El tratamiento debe comenzar por vía oral dentro de 1 a 4 horas después de la finalización de la cirugía con una cápsula de 110 mg y continuar a partir del día siguiente con 2 cápsulas una vez al día durante un total de 28 a 35 días.
Para los siguientes grupos, la dosis diaria recomendada de Pradaxa es de 150 mg una vez al día, administrada en 2 cápsulas de 75 mg.
El tratamiento debe comenzar por vía oral dentro de las 1-4 horas posteriores a la finalización de la cirugía con una cápsula de 75 mg y continuar desde el día siguiente con 2 cápsulas una vez al día durante un total de 10 días (cirugía de reemplazo de rodilla) o 28 días. -35 días (reemplazo de cadera cirugía):
• Pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina, CrCL 30-50 ml / min [ver Insuficiencia renal (prevención primaria de episodios de tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica)]
• Pacientes que reciben simultáneamente verapamilo, amiodarona, quinidina [ver Uso concomitante de Pradaxa con inhibidores débiles a moderados de la glicoproteína P (P-gp), como amiodarona, quinidina o verapamilo (prevención primaria de tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica)]
• Pacientes de 75 años o más [ver Pacientes de edad avanzada (prevención primaria de episodios de tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica)]
Para ambas intervenciones, si la hemostasia no es normal, se debe posponer el inicio del tratamiento. Si el tratamiento no se inicia el día de la cirugía, debe iniciarse con 2 cápsulas una vez al día.
Evaluación de la función renal (prevención primaria de episodios de tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica):
En todos los pacientes:
• La función renal debe evaluarse calculando el aclaramiento de creatinina (CrCL) antes de iniciar el tratamiento con Pradaxa para excluir a los pacientes con insuficiencia renal grave (es decir, CrCL
• La función renal también debe evaluarse cuando se sospeche una disminución de la función renal durante el tratamiento (por ejemplo, hipovolemia, deshidratación y en el caso de uso concomitante de ciertos medicamentos).
El método utilizado para estimar la función renal (CrCL en ml / min) durante el desarrollo clínico de Pradaxa fue el de Cockgroft-Gault. La fórmula es la siguiente:
• Para creatinina expresada en mcmol / l:
• Para creatinina expresada en mg / dl:
Este método se recomienda para evaluar el CrCL de los pacientes antes y durante el tratamiento con Pradaxa.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal (prevención primaria de episodios de tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica)
Tratamiento con Pradaxa en pacientes con insuficiencia renal grave (CrCLr
La experiencia clínica en pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCL 30-50 ml / min) es limitada. Estos pacientes deben ser tratados con precaución. La dosis recomendada es de 150 mg administrados una vez al día en 2 cápsulas de 75 mg (ver secciones 4.4 y 5.1).
Uso concomitante de Pradaxa con inhibidores de la glicoproteína P (P-gp) débiles a moderados, como amiodarona, quinidina o verapamilo (prevención primaria de tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica)
La dosis de Pradaxa debe reducirse a 150 mg, una vez al día, en dos cápsulas de 75 mg, en pacientes que reciben dabigatrán etexilato y amiodarona, quinidina o verapamilo de forma concomitante (ver secciones 4.4 y 4.5). En este caso, Pradaxa y estos medicamentos deben tomarse juntos.
En pacientes con insuficiencia renal moderada que reciben tratamiento concomitante con dabigatrán etexilato y verapamilo, se debe considerar una reducción de la dosis de Pradaxa a 75 mg al día (ver secciones 4.4 y 4.5).
Ancianos (prevención primaria de episodios de tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica)
La experiencia clínica en pacientes de edad avanzada (> 75 años) es limitada. Estos pacientes deben tratarse con precaución. La dosis recomendada es de 150 mg administrados una vez al día en dos cápsulas de 75 mg (ver secciones 4.4 y 5.1).
Dado que la insuficiencia renal puede ser frecuente en los ancianos (edad> 75 años), la función renal debe evaluarse calculando el CrCL antes del inicio del tratamiento con Pradaxa para excluir a los pacientes con insuficiencia renal grave (p. Ej.
Insuficiencia hepática (prevención primaria de episodios de tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica)
Los pacientes con enzimas hepáticas elevadas por encima del doble del límite superior de lo normal (LSN) fueron excluidos de los ensayos clínicos que evaluaban la prevención de TEV después de una cirugía electiva de reemplazo total de cadera o rodilla. No hay experiencia en el tratamiento de esta subpoblación de pacientes y, por lo tanto, No se recomienda el uso de Pradaxa en esta población (ver secciones 4.4 y 5.2). Está contraindicado en caso de insuficiencia hepática o enfermedad hepática que pueda tener algún impacto en la supervivencia (ver sección 4.3).
Peso (prevención primaria de episodios de tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica)
La experiencia clínica con la dosis recomendada en pacientes que pesan 110 kg es muy limitada En base a los datos clínicos y cinéticos, no es necesario ajustar la dosis (ver sección 5.2), pero se recomienda una estrecha monitorización clínica (ver párrafo 4.4).
Sexo (prevención primaria de episodios de tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica)
Según los datos clínicos y cinéticos disponibles, no se requiere ajuste de dosis (ver sección 5.2).
Cambio (prevención primaria de episodios de tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica)
Del tratamiento con Pradaxa a un anticoagulante parenteral
Se recomienda esperar 24 horas después de la última dosis antes de cambiar de Pradaxa a un anticoagulante parenteral (ver sección 4.5).
De los anticoagulantes parenterales a Pradaxa
Suspenda el anticoagulante parenteral e inicie dabigatrán etexilato 0-2 horas antes de la siguiente dosis programada del tratamiento original o al suspender el tratamiento en caso de tratamiento continuo (p. Ej., Heparina intravenosa no fraccionada (ENF)) (ver sección 4.5).
Población pediátrica (prevención primaria de episodios de tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica)
No existe un uso relevante de Pradaxa en la población pediátrica en la indicación: prevención primaria de episodios de tromboembolismo venoso en pacientes sometidos a cirugía electiva de reemplazo total de cadera o cirugía electiva de reemplazo total de rodilla.
Dosis perdida (prevención primaria de episodios de tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica)
Se recomienda que las dosis diarias restantes de dabigatrán etexilato continúen a la misma hora al día siguiente.
No duplique las dosis para compensar las dosis olvidadas.
Método de administración (prevención primaria de episodios de tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica)
Pradaxa puede tomarse con o sin alimentos. Pradaxa debe tragarse entero con un vaso de agua para facilitar la liberación gástrica.
Se debe indicar a los pacientes que no abran las cápsulas, ya que esto puede provocar un aumento del riesgo de hemorragia (ver secciones 5.2 y 6.6).
04.3 Contraindicaciones
• Hipersensibilidad al principio activo oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Pacientes con insuficiencia renal grave (CrCL
• Sangrado activo clínicamente significativo
• Lesiones o afecciones, si se consideran un factor de riesgo significativo de hemorragia grave. Pueden incluir úlcera gastrointestinal actual o reciente, alto riesgo de neoplasias hemorrágicas, lesión cerebral o espinal reciente, cirugía cerebral, espinal u oftálmica reciente, hemorragia intracraneal reciente, varices esofágicas conocidas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o vasculares intraespinales o intracerebrales importantes. anormalidades
• Tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante como heparina no fraccionada (ENF), heparina de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, rivaroxaban, apixaban, etc.) elaborados excepto para Circunstancias de cambio de la terapia anticoagulante (ver sección 4.2) o cuando la ENF se administra a las dosis necesarias para mantener la permeabilidad del catéter venoso central o arterial (ver sección 4.5).
• Insuficiencia hepática o enfermedad hepática que puede tener algún impacto en la supervivencia.
• Tratamiento concomitante con ketoconazol sistémico, ciclosporina, itraconazol y dronedarona (ver sección 4.5)
• Prótesis de válvula cardíaca que requieren tratamiento anticoagulante (ver sección 5.1).
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
Deterioro hepático
Los pacientes con enzimas hepáticas elevadas por encima del doble del límite superior de lo normal fueron excluidos de los ensayos clínicos controlados que evaluaban la prevención de TEV después de una artroplastia total de cadera o de rodilla electiva. No hay experiencia de tratamiento en esta subpoblación de pacientes y, por lo tanto, no se recomienda el uso de Pradaxa recomendado en esta población.
Riesgo de hemorragia
El etexilato de dabigatrán debe usarse con precaución en condiciones de mayor riesgo de hemorragia y en situaciones que impliquen el uso concomitante con sustancias que alteran la hemostasia al inhibir la agregación plaquetaria. Puede producirse hemorragia en cualquier parte del cuerpo durante el tratamiento con etexilato de dabigatrán. Una disminución inexplicable de la hemoglobina y / o el hematocrito o la presión arterial deben impulsar la búsqueda del sitio de sangrado.
Factores como disminución de la función renal (30-50 ml / min de CrCL), edad ≥ 75 años, niveles plasmáticos de dabigatrán de bajo peso corporal (ver secciones 4.2, 4.5 y 5.2).
El uso concomitante de ticagrelor aumenta la exposición a dabigatrán y puede dar lugar a interacciones farmacodinámicas que pueden dar lugar a un aumento del riesgo de hemorragia (ver sección 4.5).
El uso de ácido acetilsalicílico (AAS), clopidogrel o antiinflamatorios no esteroideos (AINE), así como la presencia de esofagitis, gastritis o reflujo gastroesofágico aumentan el riesgo de hemorragia gastrointestinal. Se puede considerar la administración de un IBP. para prevenir el sangrado gastrointestinal.
El riesgo de hemorragia puede aumentar en pacientes tratados concomitantemente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina (ISRS) (ver sección 4.5).
Se recomienda una estrecha observación clínica (en busca de signos de hemorragia o anemia) durante el tratamiento, especialmente si se combinan los factores de riesgo (ver sección 5.1).
La tabla 1 resume los factores que pueden aumentar el riesgo de hemorragia. Consulte también las contraindicaciones en la sección 4.3.
Tabla 1: Factores que pueden aumentar el riesgo de hemorragia
La presencia de lesiones, afecciones, procedimientos y / o tratamiento con medicamentos (como AINE, agentes antiplaquetarios, ISRS e IRSN, ver sección 4.5), que aumentan significativamente el riesgo de hemorragia mayor, requiere una cuidadosa evaluación de riesgo-beneficio. Pradaxa debe administrarse solo si el beneficio supera el riesgo de hemorragia.
Normalmente, Pradaxa no requiere un control de rutina de los parámetros de coagulación. Sin embargo, la evaluación del efecto anticoagulante relacionado con dabigatrán puede ser útil para evitar una exposición excesivamente alta a dabigatrán en presencia de factores de riesgo adicionales. La prueba de INR no es confiable en pacientes que reciben Pradaxa y se ha informado un aumento de INR falso positivo. Por lo tanto, la prueba de INR no debe realizarse. El tiempo de trombina plasmática diluida (dTT), el tiempo de ecarina (TEC), el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) pueden proporcionan información útil, pero las pruebas no están estandarizadas y los resultados deben interpretarse con precaución (ver sección 5.1).
La Tabla 2 muestra los puntos de corte en el momento mínimo de las pruebas de coagulación que pueden estar asociados con un mayor riesgo de hemorragia (ver sección 5.1).
Tabla 2: Valores límite umbral en el tiempo mínimo de las pruebas de coagulación que pueden estar asociados con un mayor riesgo de hemorragia
Los pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda deben dejar de tomar Pradaxa (ver sección 4.3).
Los datos en pacientes de peso
Cuando se produce una hemorragia grave, se debe interrumpir el tratamiento e investigar el origen de la hemorragia (ver sección 4.9).
Los medicamentos que pueden aumentar el riesgo de hemorragia no deben administrarse concomitantemente o deben administrarse con precaución con Pradaxa (ver sección 4.5).
Uso de fármacos fibrinolíticos para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo.
Se puede considerar el uso de medicamentos fibrinolíticos para el tratamiento del ictus isquémico agudo si el paciente tiene un dTT, ECT o aPTT por debajo del límite superior de la normalidad, de acuerdo con el rango de referencia local.
Interacciones con inductores de P-gp
Con la administración concomitante de inductores de P-gp (como rifampicina, hierba de San Juan (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoína) puede esperarse una reducción de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán y, por tanto, debe evitarse (ver secciones 4.5 y 5.2).
Cirugía e intervenciones
Los pacientes tratados con dabigatrán etexilato que se someten a cirugía o procedimientos invasivos tienen un mayor riesgo de hemorragia. Por lo tanto, las intervenciones quirúrgicas pueden requerir la suspensión temporal del tratamiento.
Se recomienda precaución y control de la actividad anticoagulante cuando el tratamiento se suspende temporalmente debido a una cirugía. El aclaramiento de dabigatrán en pacientes con insuficiencia renal puede tardar más (ver sección 5.2). Esto debe evaluarse antes de cada procedimiento. En tales casos, una prueba de coagulación (ver secciones 4.4 y 5.1) puede ayudar a determinar si la hemostasia aún está alterada.
Fase preoperatoria
La Tabla 3 resume las reglas de retiro antes de procedimientos quirúrgicos o invasivos.
Tabla 3: Reglas de retirada antes de procedimientos quirúrgicos o invasivos
Si se requiere una acción urgente, el etexilato de dabigatrán debe suspenderse temporalmente. La operación / intervención, si es posible, debe posponerse al menos hasta 12 horas después de la última dosis tomada. Si no se puede posponer la cirugía, puede haber un mayor riesgo de hemorragia. Este riesgo de hemorragia debe sopesarse con la urgencia de la cirugía.
Anestesia raquídea / anestesia epidural / punción lumbar
Los procedimientos como la anestesia espinal requieren funciones hemostáticas normales.
El riesgo de hematoma espinal o epidural puede aumentar en casos de punción traumática o repetida y por el uso prolongado de catéteres epidurales.Después de retirar un catéter, debe transcurrir un intervalo de al menos 2 horas antes de administrar la primera dosis de dabigatrán etexilato. Estos pacientes requieren una observación frecuente de los signos y síntomas neurológicos del hematoma espinal o epidural.
Fase postoperatoria
La administración de dabigatrán etexilato debe reanudarse lo antes posible tras el procedimiento invasivo o la cirugía, siempre que se haya establecido que la situación clínica permite una hemostasia adecuada.
Los pacientes con alto riesgo de hemorragia o los pacientes con riesgo de sobreexposición, en particular los pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCL 30-50 ml / min), deben tratarse con precaución (ver secciones 4.4 y 5.1).
Pacientes con alto riesgo de mortalidad por cirugía y con factores de riesgo intrínsecos de eventos tromboembólicos
Hay datos limitados de eficacia y seguridad disponibles para dabigatrán en estos pacientes y, por lo tanto, debe tratarse con precaución.
Cirugía de fractura de cadera
No hay datos sobre el uso de Pradaxa en pacientes sometidos a cirugía por fractura de cadera. Por tanto, no se recomienda el tratamiento.
Tintes
Las cápsulas duras de Pradaxa contienen colorante amarillo ocaso (E110) que puede provocar reacciones alérgicas.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios
No existe o la experiencia es limitada con los siguientes tratamientos que pueden aumentar el riesgo de hemorragia cuando se usan concomitantemente con Pradaxa: anticoagulantes como heparina no fraccionada (ENF), heparina de bajo peso molecular (HBPM) y derivados de heparina (fondaparinux, desirudina), medicamentos trombolíticos. productos y antagonistas de la vitamina K, rivaroxabán u otros anticoagulantes orales (ver sección 4.3) y agentes antiplaquetarios como antagonistas del receptor GPIIb / IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, dextrano y sulfinpirazona (ver sección 4.4).
La ENF puede administrarse a las dosis necesarias para mantener permeable el catéter venoso o arterial central (ver sección 4.3).
Clopidogrel: En un estudio de fase I en voluntarios varones jóvenes y sanos, la administración concomitante de dabigatrán etexilato y clopidogrel no produjo una prolongación adicional de los tiempos de hemorragia capilar en comparación con clopidogrel solo. Además, el "AUC ?, Ss y Cmax, ss y las medidas de coagulación para el efecto de dabigatrán o la inhibición de la agregación plaquetaria como una medida del efecto de clopidogrel" permanecieron esencialmente sin cambios al comparar el tratamiento combinado y los respectivos monotratamientos: Con una dosis de carga de 300 mg o 600 mg de clopidogrel, el AUC, la ss y la Cmax de dabigatrán aumentaron la ss en aproximadamente un 30-40% (ver sección 4.4).
AAS: se estudió el efecto de la administración concomitante de dabigatrán etexilato y AAS sobre el riesgo de hemorragia en pacientes con fibrilación auricular en un estudio de fase II en el que se aplicó la coadministración aleatoria de AAS. Basado en un análisis de AAS. La coadministración de AAS y 150 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día puede aumentar el riesgo de cualquier tipo de hemorragia del 12% al 18% y 24% con 81 mg y 325 mg de AAS, respectivamente (ver sección 4.4).
AINE: Se ha demostrado que los AINE administrados como analgésicos de acción corta en el período perioperatorio no se asocian con un mayor riesgo de hemorragia cuando se combinan con dabigatrán etexilato. El uso crónico de AINE aumenta el riesgo de hemorragia en aproximadamente un 50%. Con dabigatrán etexilato y warfarina. Por tanto, debido al riesgo de hemorragia, especialmente con los AINE con una vida media de eliminación> 12 horas, se recomienda una estrecha observación de los signos de hemorragia (ver sección 4.4).
HBPM: No se ha evaluado específicamente el uso concomitante de HBPM como enoxaparina y dabigatrán etexilato. Tras cambiar de un tratamiento de 3 días con enoxaparina 40 mg administrada una vez al día por vía sc, 24 horas después de la última administración de la HBPM. dosis de enoxaparina, la exposición a dabigatrán fue ligeramente menor que después de la administración de dabigatrán etexilato solo (dosis única de 220 mg). Se observó una mayor actividad anti-FXa / FIIa después de la administración de dabigatrán etexilato precedida por un pretratamiento con enoxaparina frente al tratamiento con dabigatrán etexilato solo. Se cree que esto se debe a un efecto impulsor del tratamiento con enoxaparina y no se considera clínicamente relevante. Los resultados de otras pruebas de actividad anticoagulante relacionadas con dabigatrán no se modificaron significativamente con el pretratamiento con enoxaparina.
Interacciones relacionadas con el perfil metabólico de dabigatrán etexilato y dabigatrán
El etexilato de dabigatrán y el dabigatrán no son metabolizados por el sistema del citocromo P450 y no tienen ningún efecto. in vitro sobre las enzimas del citocromo P450 humano. Por tanto, no se esperan interacciones con medicamentos relacionados y dabigatrán.
Interacciones del transportador
Inhibidores de P-gp
El etexilato de dabigatrán es un sustrato del transportador de salida de la gp-P. Es probable que la coadministración con inhibidores de la gp-P (como amiodarona, verapamilo, quinidina, ketoconazol, dronedarona, claritromicina y ticagrelor) produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán.
A menos que se prescriba específicamente lo contrario, se requiere una estrecha vigilancia clínica (en busca de signos de hemorragia o anemia) cuando se coadministra dabigatrán con inhibidores potentes de la P-gp. Una prueba de coagulación ayuda a identificar a los pacientes con un mayor riesgo de hemorragia debido a "una mayor exposición a dabigatrán (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.1).
Los siguientes inhibidores potentes de la P-gp están contraindicados: ketoconazol, ciclosporina, itraconazol y dronedarona administrados por vía sistémica (ver sección 4.3). No se recomienda el tratamiento concomitante con tacrolimus. Inhibidores de la P-gp de moderados débiles (p. Ej., Amiodarona, posaconazol, quinidina, verapamilo y ticagrelor) debe utilizarse con precaución (ver secciones 4.2 y 4.4).
Ketoconazol: el ketoconazol después de una dosis oral única de 400 mg aumentó el AUC0-∞ y la Cmáx total de dabigatrán en un 138% y 135%, respectivamente, y un 153% y 149%, respectivamente, después de múltiples dosis orales de 400 mg de ketoconazol una vez. diario. El tiempo hasta el pico, la vida media terminal y el tiempo medio de residencia no se vieron alterados por ketoconazol (ver sección 4.4). El uso concomitante con ketoconazol sistémico está contraindicado (ver sección 4.3).
Dronedarona: cuando se coadministraron dabigatrán etexilato y dronedarona, los valores totales de dabigatrán AUC0-∞ y Cmax aumentaron aproximadamente 2,4 y 2,3 veces (+ 136% y 125%), respectivamente, después de múltiples dosis de 400. mg de dronedarona dos veces al día, y aproximadamente 2,1 y 1,9 veces (+ 114% y 87%), respectivamente, después de una dosis única de 400 mg La vida media terminal y el aclaramiento renal de dabigatrán no se vieron afectados por dronedarona. Se administraron dosis de dronedarona 2 horas después de dabigatrán etexilato, los aumentos en el AUC0-∞ de dabigatrán fueron 1,3 y 1,6 veces, respectivamente. El tratamiento concomitante con dronedarona está contraindicado.
Amiodarona: cuando Pradaxa se administró concomitantemente con una dosis oral única de 600 mg de amiodarona, la cantidad y la velocidad de absorción de amiodarona y su metabolito activo DEA se mantuvieron esencialmente sin cambios. El AUC y la Cmáx de dabigatrán aumentaron aproximadamente un 60% y un 50%, respectivamente. El mecanismo de interacción no está completamente aclarado. Teniendo en cuenta la larga vida media de la amiodarona, la posible interacción farmacológica puede persistir durante semanas después de la interrupción de la amiodarona (ver secciones 4.2 y 4.4).
En pacientes tratados para la prevención de TEV después de una artroplastia de cadera o rodilla, la dosis de Pradaxa debe reducirse a 150 mg tomados una vez al día como 2 cápsulas de 75 mg cuando se trata de forma concomitante con dabigatrán etexilato y amiodarona (ver sección 4.2). Se recomienda una monitorización clínica cuidadosa cuando se combina dabigatrán etexilato con amiodarona, especialmente cuando se produce hemorragia y con especial precaución en el caso de pacientes con insuficiencia renal leve a moderada.
Quinidina: La quinidina se administró en dosis de 200 mg cada 2 horas hasta una dosis total de 1000 mg. Se administró etexilato de dabigatrán dos veces al día durante 3 días consecutivos, el tercer día con o sin quinidina. El AUC, ss y Cmax, ss de dabigatrán aumentaron en promedio un 53% y un 56%, respectivamente, con la administración concomitante de quinidina (ver secciones 4.2 y 4.4).
En pacientes tratados para la prevención de TEV después de una artroplastia de cadera o rodilla, la dosis de Pradaxa debe reducirse a 150 mg tomados una vez al día como 2 cápsulas de 75 mg si se trata concomitantemente con dabigatrán etexilato y quinidina (ver sección 4.2). Se recomienda una monitorización clínica cuidadosa cuando se combina dabigatrán etexilato con quinidina, especialmente cuando se produce hemorragia y con especial precaución en el caso de pacientes con insuficiencia renal leve a moderada.
Verapamilo: cuando se coadministró dabigatrán etexilato (150 mg) con verapamilo oral, la Cmáx y el AUC de dabigatrán aumentaron, pero la magnitud de este cambio varió con el momento de administración y la formulación de verapamilo (ver secciones 4.2 y 4.4).
El aumento máximo de la exposición a dabigatrán se observó con la primera dosis de una formulación de liberación inmediata de verapamilo, administrada una hora antes de tomar dabigatrán etexilato (aumento de la Cmax en aproximadamente un 180% y del AUC en aproximadamente un 150%). El efecto disminuyó progresivamente con la administración de una formulación de liberación prolongada (aumento de la Cmáx en aproximadamente un 90% y del AUC en aproximadamente un 70%) o con la administración de múltiples dosis de verapamilo (aumento de la Cmáx en aproximadamente un 60% y aumento del AUC de aproximadamente un 60%). 50%).
Por lo tanto, se requiere una monitorización clínica cuidadosa (en busca de signos de hemorragia o anemia) cuando se coadministra dabigatrán con verapamilo. En pacientes con función renal normal después de una cirugía de reemplazo de cadera o rodilla tratados con dabigatrán etexilato y verapamilo de forma concomitante, la dosis de Pradaxa debe reducirse a 150 mg administrados en 2 cápsulas de 75 mg una vez al día. En pacientes con insuficiencia renal moderada, tratados concomitantemente con dabigatrán etexilato y verapamilo, se debe considerar una reducción de la dosis de Pradaxa a 75 mg al día (ver secciones 4.2 y 4.4). Se recomienda un estrecho seguimiento clínico cuando se combina dabigatrán etexilato con verapamilo, especialmente cuando se produce hemorragia y con especial precaución en el caso de pacientes con insuficiencia renal leve a moderada.
No se observó interacción significativa cuando se administró verapamilo 2 horas después de tomar dabigatrán etexilato (aumento de aproximadamente un 10% en la Cmáx y aproximadamente un 20% de aumento en el AUC), lo que se explica por la absorción completa de dabigatrán después de 2 horas (ver sección 4.4).
Claritromicina: Cuando se administró claritromicina (500 mg dos veces al día) en combinación con dabigatrán etexilato en voluntarios sanos, se observó un aumento en el AUC de aproximadamente el 19% y la Cmax de aproximadamente el 15% sin efecto sobre la seguridad clínica. dabigatrán, no se puede excluir una interacción clínicamente significativa cuando se combina con claritromicina. Por tanto, se debe realizar una monitorización cuidadosa cuando se combine dabigatrán etexilato con claritromicina y, en particular, en caso de hemorragia, especialmente en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada.
Ticagrelor: cuando se administró una dosis única de 75 mg de dabigatrán etexilato concomitantemente con una dosis inicial de 180 mg de ticagrelor, el AUC y la Cmáx de dabigatrán aumentaron 1,73 y 1,95 veces, respectivamente (+73% y 95%). Después de dosis múltiples de 90 mg. mg de ticagrelor dos veces al día, el aumento de la exposición a dabigatrán es de 1,56 y 1,46 veces (+ 56% y 46%) para el AUC y la Cmax, respectivamente.
La administración concomitante de una dosis inicial de 180 mg de ticagrelor y 110 mg de dabigatrán etexilato (en estado estacionario) aumentó el AUC ?, Ss y Cmax, ss de dabigatrán en 1,49 y 1,65 veces, respectivamente (+ 49% y 65 %), en comparación con la administración de dabigatrán etexilato solo. Cuando se administró una dosis inicial de 180 mg de ticagrelor 2 horas después de la administración de 110 mg de dabigatrán etexilato (estado estacionario), el aumento del AUC ?, Ss y Cmax, ss de dabigatrán se redujo a 1,27 veces, respectivamente. Y 1,23 veces (+ 27% y 23%), en comparación con la administración de dabigatrán etexilato solo, esta administración escalonada es la recomendada para iniciar ticagrelor con una dosis inicial.
La administración concomitante de 90 mg de ticagrelor BID (dosis de mantenimiento) con 110 mg de dabigatrán etexilato aumentó el AUC ?, Ss y Cmax, ss ajustados de dabigatrán en 1,26 y 1,29 veces, respectivamente, en comparación con la administración de dabigatrán etexilato solo.
Los siguientes inhibidores potentes de la P-gp no se han estudiado clínicamente, pero según los datos de vitro Se espera un efecto similar al del ketoconazol:
Itraconazol y ciclosporina, que están contraindicados (ver sección 4.3).
Se ha demostrado que tacrolimus in vitro tiene un efecto inhibidor sobre la P-gp similar al observado para el itraconazol y la ciclosporina. El etexilato de dabigatrán no se ha estudiado clínicamente en combinación con tacrolimus. Sin embargo, los datos clínicos limitados disponibles con otro sustrato de la P-gp (everolimus) sugieren que la inhibición de la P-gp con tacrolimus es más débil que la observada con los inhibidores potentes de la P-gp.En base a estos datos, no se recomienda el tratamiento concomitante con tacrolimus.
El posaconazol también inhibe parcialmente la P-gp, pero no se ha estudiado clínicamente. La coadministración de Pradaxa y posaconazol debe realizarse con precaución.
Inductores de P-gp
La administración concomitante de un inductor de P-gp (como rifampicina, hierba de San Juan (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoína) puede disminuir las concentraciones de dabigatrán y debe evitarse (ver secciones 4.4 y 5.2).
Rifampicina: la preadministración del inductor rifampicina a una dosis de 600 mg una vez al día durante 7 días redujo el pico total de dabigatrán y la exposición total en un 65,5% y un 67%, respectivamente. El efecto inductor disminuyó dando como resultado una exposición a dabigatrán cercana al valor de referencia dentro del séptimo día después de la interrupción del tratamiento con rifampicina. No se observaron aumentos en la biodisponibilidad después de otros 7 días.
Otros medicamentos que afectan a la P-gp
Los inhibidores de proteasa como ritonavir y sus combinaciones con otros inhibidores de proteasa afectan la P-gp (tanto como inhibidores como inductores). Como no se han estudiado, no se recomiendan para el tratamiento concomitante con Pradaxa.
Sustrato de P-gp
Digoxina: En un estudio en el que participaron 24 pacientes sanos, cuando Pradaxa se administró concomitantemente con digoxina, no se observaron cambios en la digoxina ni cambios clínicos significativos en la exposición a dabigatrán.
Uso concomitante de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina (ISRS)
Los ISRS y los IRSN aumentaron el riesgo de hemorragia en todos los grupos de tratamiento del estudio RE-LY.
pH gástrico
Pantoprazol: Cuando se administró Pradaxa en combinación con pantoprazol, se observó una reducción de aproximadamente un 30% en el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo de dabigatrán. Se observaron pantoprazol y otros inhibidores de la bomba de protones (IBP) administrados con Pradaxa en estudios clínicos y El tratamiento concomitante con IBP no pareció reducir la eficacia de Pradaxa.
Ranitidina: La administración de ranitidina con Pradaxa no tiene un efecto clínicamente relevante sobre la absorción de dabigatrán.
04.6 Embarazo y lactancia
Mujeres en edad fértil / Anticoncepción masculina y femenina
Las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas mientras estén en tratamiento con dabigatrán etexilato.
El embarazo
Hay una cantidad limitada de datos disponibles sobre el uso de dabigatrán etexilato en mujeres embarazadas.
Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para los humanos.
Pradaxa no debe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.
Hora de la comida
No existen datos clínicos sobre los efectos de dabigatrán en lactantes.
Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Pradaxa.
Fertilidad
No hay datos disponibles en humanos.
En estudios con animales, se observó un efecto sobre la fertilidad femenina en forma de disminución de la implantación y aumento de la pérdida previa a la implantación a una dosis de 70 mg / kg (exposición plasmática 5 veces mayor que la de los pacientes). No se observaron otros efectos sobre la fertilidad femenina. No se encontró influencia sobre la fertilidad masculina. A dosis tóxicas para la madre (exposición plasmática de 5 a 10 veces mayor que la de los pacientes), se observó una disminución del peso corporal fetal y de la viabilidad embriofetal con un aumento de los cambios fetales en ratas y conejos. En estudios pre y postnatales, se observó un aumento de la mortalidad fetal a dosis que resultaron tóxicas para las madres (una dosis correspondiente a una exposición plasmática 4 veces superior a la de las pacientes).
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Pradaxa sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas es nula o insignificante.
04.8 Efectos indeseables
Resumen del perfil de seguridad
Un total de 10,795 pacientes fueron tratados en 6 estudios de prevención de TEV controlados activamente con al menos una concentración del fármaco del estudio. De estos 6.684 pacientes fueron tratados con 150 mg o 220 mg de Pradaxa por día.
Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia son hemorragias que se produjeron en un total de aproximadamente el 14% de los pacientes; la frecuencia de hemorragia importante (incluida la hemorragia de heridas) es inferior al 2%.
Aunque rara vez ocurren en los ensayos clínicos, pueden ocurrir eventos hemorrágicos graves o graves que, independientemente de la ubicación, pueden ser incapacitantes, potencialmente mortales o incluso la muerte.
Tabla resumen de reacciones adversas
La Tabla 4 muestra las reacciones adversas clasificadas por sistema de clasificación de órganos (SOC) y frecuencia utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100,
Tabla 4: Reacciones adversas
Sangrado
La Tabla 5 informa el número (%) de pacientes que experimentaron reacciones hemorrágicas adversas durante el período de tratamiento de prevención de TEV en los dos ensayos clínicos fundamentales, según la dosis.
Tabla 5: Número (%) de pacientes que experimentaron reacciones adversas hemorrágicas
Las definiciones de reacciones adversas de hemorragia mayor en los estudios RE-NOVATE y RE-MODEL fueron las siguientes:
• sangrado fatal
• hemorragia clínicamente manifiesta asociada con un descenso de la hemoglobina ≥ 20 g / l (correspondiente a 1,24 mmol / l) ambos por encima de lo esperado
• hemorragia clínicamente manifiesta en exceso de lo esperado y requiriendo transfusión de ≥ 2 unidades de eritrocitos o sangre completa en exceso de lo esperado
• hemorragia retroperitoneal, intracraneal, intraocular o intraespinal sintomática
• sangrado que requirió la interrupción del tratamiento
• sangrado que ha requerido una nueva cirugía.
Se requirieron pruebas objetivas para hemorragia retroperitoneal (ecografía o tomografía computarizada (TC)) y hemorragia intraespinal (TC o resonancia magnética).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación. "Dirección https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sobredosis
Las dosis de dabigatrán etexilato superiores a las recomendadas exponen al paciente a un mayor riesgo de hemorragia.
Si se sospecha una sobredosis, las pruebas de coagulación pueden ayudar a determinar el riesgo de hemorragia (ver secciones 4.4 y 5.1). La prueba dTT cuantitativa calibrada o las mediciones repetidas de dTT permiten predecir cuándo se alcanzarán ciertos niveles de dabigatrán (ver sección 5.1) incluso si se han tomado otras medidas, p. Ej. diálisis.
La actividad anticoagulante excesiva puede requerir la interrupción del tratamiento con Pradaxa. No existe un antídoto específico para el dabigatrán. En caso de complicaciones hemorrágicas, se debe suspender el tratamiento e investigar la causa de la hemorragia Dado que el dabigatrán se excreta principalmente por vía renal, se debe mantener una diuresis adecuada. Se debe realizar un tratamiento de soporte adecuado, como hemostasia quirúrgica y restauración del volumen sanguíneo, a criterio del médico.
Se pueden considerar los concentrados del complejo de protrombina activada (por ejemplo, FEIBA) o el factor VIIa recombinante o los concentrados de los factores de coagulación II, IX y X. Existe alguna evidencia experimental que respalda el papel de estos fármacos para contrarrestar el efecto anticoagulante del dabigatrán, pero los datos sobre su utilidad en el entorno clínico y también sobre el posible riesgo de tromboembolismo de rebote son muy limitados. Las pruebas de coagulación pueden volverse poco fiables. de los fármacos contrastando el efecto anticoagulante. Se debe tener precaución al interpretar los resultados de estas pruebas. También se debe considerar la administración de concentrados de plaquetas si ocurre trombocitopenia o se han utilizado agentes antiplaquetarios de acción prolongada. Todos los tratamientos sintomáticos deben administrarse de acuerdo con el criterio del médico.
Dependiendo de la disponibilidad local, en caso de hemorragia mayor, se debe considerar la conveniencia de consultar a un experto en coagulación.
Dado que la unión a proteínas es baja, el dabigatrán puede dializarse; la experiencia clínica que demuestra la utilidad de este enfoque en los ensayos clínicos es limitada (ver sección 5.2).
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antitrombóticos, inhibidores directos de la trombina.
Código ATC: B01AE07.
Mecanismo de acción
El etexilato de dabigatrán es un profármaco de pequeño peso molecular que no ejerce ninguna actividad farmacológica. Después de la administración oral, el etexilato de dabigatrán se absorbe rápidamente y se convierte en dabigatrán por hidrólisis catalizada por esterasa en el plasma y el hígado. El dabigatrán es un potente inhibidor de la trombina directo, competitivo y reversible y es el principal principio activo que se encuentra en el plasma.
Dado que la trombina (serina proteasa) permite la conversión de fibrinógeno en fibrina en la cascada de coagulación, su inhibición evita la formación de trombos. Dabigatrán inhibe la trombina libre, la trombina unida a fibrina y la agregación plaquetaria inducida por trombina.
Efectos farmacodinámicos
Estudios realizados en animales en vivo Y ex vivo demostraron la eficacia antitrombótica y la actividad anticoagulante de dabigatrán después de la administración intravenosa y de dabigatrán etexilato después de la administración oral en varios modelos animales de trombosis.
Existe una clara correlación entre la concentración plasmática de dabigatrán y la magnitud del efecto anticoagulante, según los datos de los estudios de fase II. Dabigatrán prolonga el tiempo de trombina (TT), ECT y aPTT.
El ensayo calibrado de tiempo de trombina (dTT) para dabigatrán en plasma diluido proporciona una estimación de la concentración plasmática de dabigatrán que puede compararse con las concentraciones plasmáticas esperadas de dabigatrán.
La TEC puede proporcionar una medida directa de la actividad de los inhibidores directos de la trombina.
La prueba aPTT se utiliza ampliamente y proporciona una indicación aproximada de la intensidad del efecto anticoagulante logrado con dabigatrán. Sin embargo, la prueba aPTT se caracteriza por una sensibilidad limitada y no está indicada para la cuantificación exacta del efecto anticoagulante, especialmente a concentraciones plasmáticas elevadas. .por dabigatrán. Los valores elevados de aPTT deben interpretarse con precaución.
En general, se puede argumentar que estas mediciones de la actividad anticoagulante reflejan los niveles de dabigatrán y pueden proporcionar una guía para evaluar el riesgo de hemorragia, es decir, exceder el límite del percentil 90 de los niveles de dabigatrán en el tiempo mínimo o el TTPa medido en el tiempo mínimo se consideran asociados con un mayor riesgo de hemorragia.
En el estado estacionario (después de 3 días), la media geométrica de la concentración plasmática de dabigatrán en el momento pico, medida aproximadamente 2 horas después de la administración de 220 mg de dabigatrán etexilato, fue de 70,8 ng / ml, con un rango de 35, 2-162 ng / ml ( Percentil 25 -75).
La media geométrica de la concentración de dabigatrán en el tiempo mínimo, medida al final del período de dosificación (es decir, 24 horas después de una dosis de 220 mg de dabigatrán), promedió 22,0 ng / ml, con un rango de 13, 0-35,7 ng / ml ( Percentil 25-75).
En pacientes tratados para la prevención de TEV después de una artroplastia de cadera o rodilla con 220 mg de dabigatrán etexilato una vez al día,
• el percentil 90 de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán, medido en el tiempo mínimo (20-28 horas después de la dosis anterior), fue de 67 ng / ml (ver secciones 4.4 y 4.9),
• el percentil 90 del aPTT en el tiempo mínimo (20-28 horas después de la dosis anterior) fue de 51 segundos, o 1,3 veces el límite superior de lo normal.
La TEC no se midió en pacientes tratados para la prevención de TEV después de una cirugía de reemplazo de cadera o rodilla con 220 mg de dabigatrán etexilato una vez al día.
Eficacia clínica y seguridad
Orígenes étnicos
No se observaron diferencias interétnicas relevantes entre pacientes caucásicos, afroamericanos, hispanos, japoneses o chinos.
Ensayos clínicos en la profilaxis del tromboembolismo venoso (TEV) después de una cirugía mayor de reemplazo articular
En 2 estudios grandes, aleatorizados, de grupos paralelos, doble ciego, de confirmación de dosis, los pacientes programados para cirugía ortopédica mayor (uno para cirugía de reemplazo de rodilla y otro para cirugía de reemplazo de cadera) fueron tratados con Pradaxa 75 mg o 110 mg dentro de 1 4 horas después de la cirugía y luego con 150 o 220 mg al día, habiéndose evaluado la hemostasia normal o con 40 mg de enoxaparina el día anterior a la cirugía y por tanto diariamente.
En el estudio RE-MODEL (prótesis de rodilla) la duración del tratamiento fue de 6 a 10 días y en el estudio RE-NOVATE (prótesis de cadera) fue de 28 a 35 días. Se trataron un total de 2076 (prótesis de cadera) respectivamente. Rodilla) y 3.494 pacientes (reemplazo de cadera).
La combinación de todos los episodios de TEV (que incluyeron EP, TVP proximal y distal, tanto sintomática como asintomática detectada con la venografía de rutina) y la mortalidad por todas las causas fueron los criterios de valoración principales de ambos estudios.
La combinación de todos los episodios importantes de TEV (que incluyeron EP, TVP proximal sintomática y asintomática detectada con venografía de rutina) y la mortalidad relacionada con TEV fueron un criterio de valoración secundario considerado de mayor relevancia clínica.
Los resultados de ambos estudios demostraron que el efecto antitrombótico de Pradaxa 220 mg y 150 mg no fue estadísticamente inferior al de la enoxaparina sobre la TEV total y la mortalidad por todas las causas. La dosis de mg fue ligeramente peor que la de enoxaparina (Tabla 6) Se observaron mejores resultados con la dosis de 220 mg donde la incidencia estimada de episodios mayores de TEV fue ligeramente mejor que con enoxaparina (tabla 6).
Los estudios clínicos se realizaron en una población de pacientes con una edad media de> 65 años.
No se encontraron diferencias en la eficacia y seguridad entre hombres y mujeres en los ensayos clínicos de fase 3.
De la población de pacientes que participaron en los estudios RE-MODEL y RE-NOVATE (5539 pacientes tratados), el 51% padecía hipertensión concomitante, el 9% diabetes concomitante, el 9% enfermedad de las arterias coronarias y el 20% tenía antecedentes de insuficiencia venosa. . No se ha demostrado que ninguna de estas afecciones interfiera con los efectos de dabigatrán en la prevención de TEV o la frecuencia de hemorragia.
Los datos para la variable principal de TEV y mortalidad relacionada con la TEV fueron homogéneos con respecto a la variable principal de eficacia y se muestran en la Tabla 6.
En la Tabla 7 se muestran los datos finales de TEV total y mortalidad por todas las causas.
Los datos para los criterios de valoración de hemorragia que se consideran importantes se enumeran en la Tabla 8 a continuación.
Tabla 6: Análisis de la TEV importante y la mortalidad relacionada con la TEV durante el período de tratamiento en los estudios de cirugía ortopédica RE-MODEL y RE-NOVATE
Tabla 7: Análisis de TEV total y mortalidad por todas las causas durante el período de tratamiento de los estudios de cirugía ortopédica RE-NOVATE y RE-MODEL
Tabla 8: Episodios hemorrágicos mayores (ESM) después del tratamiento en los estudios individuales RE-MODEL y RE-NOVATE
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con Pradaxa en todos los subgrupos de población pediátrica para la prevención de episodios tromboembólicos en la indicación autorizada (ver sección 4.2 para información sobre uso pediátrico).
Estudios clínicos para la prevención de la tromboembolia en pacientes portadores de prótesis valvulares cardíacas
Un estudio de fase II evaluó dabigatrán etexilato y warfarina en un total de 252 pacientes que se sometieron a cirugía valvular mecánica parcialmente reciente (es decir, inscritos durante la hospitalización) y cirugía valvular cardiaca parcialmente mecánica durante más de tres meses. Se observaron más eventos tromboembólicos (principalmente ictus y trombosis valvular sintomática / asintomática) y más eventos hemorrágicos con dabigatrán etexilato que con warfarina. En pacientes en el postoperatorio inmediato, la hemorragia mayor se manifestó principalmente como derrames pericárdicos hemorrágicos, especialmente en pacientes que comenzaron con dabigatrán etexilato poco después (es decir, el día 3) después de la cirugía de prótesis de válvula cardíaca (ver párrafo 4.3).
05.2 Propiedades farmacocinéticas
Después de la administración oral, el etexilato de dabigatrán se convierte rápida y completamente en dabigatrán, que es la forma activa en el plasma. La escisión del profármaco dabigatrán etexilato por hidrólisis catalizada por esterasa al principio activo dabigatrán es la reacción metabólica predominante. La biodisponibilidad absoluta de dabigatrán tras la administración oral de Pradaxa es aproximadamente del 6,5%.
Después de la administración oral de Pradaxa a voluntarios sanos, el perfil farmacocinético de dabigatrán en plasma se caracteriza por un rápido aumento de las concentraciones plasmáticas, alcanzando la Cmax 0,5 - 2,0 horas después de la administración.
Absorción
Un estudio que evaluó la absorción postoperatoria de dabigatrán etexilato, 1-3 horas después de la cirugía, demostró una absorción relativamente lenta en comparación con la observada en voluntarios sanos, demostrando un perfil de concentración plasmática-tiempo sin concentraciones plasmáticas máximas elevadas. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 6 horas después de la administración en un período postoperatorio debido a factores como la anestesia, la paresia intestinal y los efectos quirúrgicos, independientemente de la formulación oral del medicamento. En un estudio posterior se demostró que la absorción lenta y retrasada generalmente ocurre solo el día de la cirugía. En los días siguientes la absorción de dabigatrán es rápida y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 2 horas después de la administración del fármaco.
La comida no altera la biodisponibilidad de dabigatrán etexilato, pero retrasa el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima en 2 horas.
Cuando los gránulos se toman sin la cápsula de HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa), la biodisponibilidad oral puede aumentar en un 75% en comparación con la formulación de referencia con la cápsula. Por lo tanto, la integridad de las cápsulas de HPMC siempre debe preservarse durante el uso clínico para evitar un aumento involuntario de la biodisponibilidad de dabigatrán etexilato. Por tanto, se debe advertir a los pacientes que no abran las cápsulas y que no tomen su contenido solo (p. Ej., Espolvoreado sobre alimentos o vertido en una bebida) (ver sección 4.2).
Distribución
Se observó una unión independiente de baja concentración (34-35%) de dabigatrán a proteínas plasmáticas humanas. El volumen de distribución de dabigatrán de 60-70 l excede el volumen de los fluidos corporales totales, lo que indica una distribución tisular moderada de dabigatrán.
La Cmáx y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo fueron proporcionales a la dosis. Las concentraciones plasmáticas de dabigatrán mostraron una disminución biexponencial con una vida media terminal media de 11 horas en sujetos ancianos sanos. Después de múltiples dosis, se observó una "vida media terminal de aproximadamente 12 a 14 horas", que fue independiente de la dosis. La vida media se prolonga si la función renal está alterada, como se muestra en la tabla 9.
Biotransformación
Se estudiaron el metabolismo y la excreción de dabigatrán tras la administración de una única dosis intravenosa de dabigatrán radiactivo a varones sanos. Después de una dosis intravenosa, la radiactividad derivada de dabigatrán se eliminó principalmente en la orina (85%). Se estimó que la excreción fecal fue del 6% de la dosis administrada y la recuperación de la radiactividad total osciló entre el 88 y el 94% de la dosis administrada en las 168 horas posteriores a la administración.
El dabigatrán está sujeto a conjugación con la formación de acilglucurónidos farmacológicamente activos. Hay cuatro isómeros posicionales 1-O, 2-O, 3-O, 4-O de los acilglucurónidos, cada uno estimado en menos del 10% del dabigatrán total en plasma. Las trazas de otros metabolitos solo son detectables mediante métodos analíticos de alta sensibilidad. Dabigatrán se elimina principalmente inalterado en la orina a una velocidad de aproximadamente 100 ml / min correspondiente a la velocidad de filtración glomerular.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
En los estudios de fase I, la exposición (AUC) a dabigatrán después de la administración oral de Pradaxa es aproximadamente 2,7 veces mayor en voluntarios con insuficiencia renal moderada (CrCL entre 30 y 50 ml / min) que en aquellos sin insuficiencia renal.
En un pequeño número de voluntarios con insuficiencia renal grave (CrCL 10-30 ml / min), la exposición a dabigatrán (AUC) fue aproximadamente 6 veces mayor y la vida media aproximadamente 2 veces mayor que la observada en una población sin insuficiencia renal (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4).
Tabla 9: Vida media del dabigatrán total en sujetos sanos y sujetos con insuficiencia renal.
Se examinó el aclaramiento de dabigatrán mediante hemodiálisis en 7 pacientes con insuficiencia renal crónica terminal (ERT) sin fibrilación auricular. La diálisis se llevó a cabo a una velocidad de flujo de dializado de 700 ml / min, durante cuatro horas, y a una velocidad de flujo sanguíneo de 200 ml / min y 350-390 ml / min. Esto resultó en una eliminación del 50% al 60% de las concentraciones de dabigatrán, respectivamente. La cantidad de sustancia eliminada por diálisis es proporcional al flujo sanguíneo hasta 300 ml / min. La actividad anticoagulante de dabigatrán disminuyó al disminuir las concentraciones plasmáticas y la relación farmacocinética / farmacodinámica no se vio alterada por el procedimiento.
Pacientes de edad avanzada
Los estudios farmacocinéticos específicos de fase I realizados en sujetos de edad avanzada mostraron un aumento del 40% al 60% en el AUC y más del 25% en la Cmax en comparación con sujetos jóvenes.
El efecto de la edad sobre la exposición a dabigatrán se confirmó en el estudio RE-LY con una concentración mínima más alta de aproximadamente el 31% en sujetos ≥ 75 años y con una concentración mínima más baja de aproximadamente el 22% en sujetos de edad.
Deterioro hepático
No se encontró ninguna alteración de la exposición a dabigatrán en 12 sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) en comparación con 12 sujetos de control (ver secciones 4.2 y 4.4).
Peso corporal
Las concentraciones de dabigatrán en el tiempo mínimo fueron aproximadamente un 20% más bajas en pacientes con un peso corporal> 100 kg en comparación con pacientes con un peso corporal entre 50 y 100 kg. La mayoría de los pacientes (80,8%) tenían un peso corporal ≥ 50 kg y
Escribe
La exposición al principio activo en los estudios de prevención primaria de TEV fue aproximadamente entre un 40% y un 50% mayor en pacientes mujeres y no se recomienda un ajuste de dosis.
origen étnico
No se observaron diferencias interétnicas relevantes entre caucásicos, afroamericanos, hispanos, japoneses o chinos con respecto a la farmacocinética y la farmacodinamia de dabigatrán.
Interacciones farmacocinéticas
El profármaco dabigatrán etexilato es un sustrato del transportador de eflujo P-gp, pero no dabigatrán. Por este motivo, el uso concomitante con inhibidores del transportador P-gp (amiodarona, verapamilo, claritromicina, quinidina, dronedarona, ticagrelor y ketoconazol) y con inductores (rifampicina) (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.5).
Los estudios de interacción in vitro no mostró inhibición o inducción de las principales isoenzimas del citocromo P450. Esto fue confirmado por estudios in vivo realizados en voluntarios sanos, en los que no se demostró interacción entre este tratamiento y los siguientes principios activos: atorvastatina (CYP3A4), digoxina (interacción con el transportador P-gp) y diclofenaco (CYP2C9).
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.
Los efectos observados en estudios de toxicidad a dosis repetidas se debieron al efecto farmacodinámico amplificado de dabigatrán.
Se observó un efecto sobre la fertilidad femenina en forma de disminución de la implantación y aumento de la pérdida antes de la implantación a dosis de 70 mg / kg (5 veces el nivel de exposición plasmática en los pacientes). A dosis tóxicas para la madre (de 5 a 10 veces el nivel de exposición plasmática en los pacientes), se observó una disminución del peso corporal fetal y la viabilidad con un aumento de los cambios fetales en ratas y conejos. En un estudio pre y posnatal, se observó un aumento de la mortalidad fetal a dosis tóxicas para la madre (dosis correspondiente a un nivel de exposición plasmática 4 veces mayor que el observado en pacientes).
En estudios de toxicidad de por vida en ratas y ratones, no hubo evidencia de un potencial tumorigénico de dabigatrán hasta una dosis máxima de 200 mg / kg.
El dabigatrán, la molécula activa del mesilato de etexilato de dabigatrán, es persistente en el medio ambiente.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Contenido de la cápsula
• Ácido tartárico
• Goma Arabe
• Hipromelosa
• Dimeticona 350
• Talco
• Hidroxipropilcelulosa
Cápsula
• Carragenina
• Cloruro de potasio
• Dióxido de titanio
• Carmín índigo (E132)
• Amarillo atardecer (E110)
• Hipromelosa
Tinta negra para imprimir
• Goma laca
• Óxido de hierro negro (E172)
• Hidróxido de potasio
06.2 Incompatibilidad
Irrelevante.
06.3 Período de validez
Blister y botella: 3 años.
Una vez que se abre el frasco, el medicamento debe usarse dentro de los 4 meses.
06.4 Precauciones especiales de conservación
Ampolla
Almacene en el paquete original para proteger el medicamento de la humedad.
Botella
Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad Mantener el frasco bien cerrado.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Envases que contienen 10 x 1, 30 x 1 o 60 x 1 cápsulas duras en blísters unidosis perforados. Además, envases que contienen 6 tiras blíster de aluminio blanco, divisibles por monodosis (60 x 1). El blíster consta de una capa superior de aluminio recubierta con copolímeros de cloruro de polivinilo-acetato de polivinilo (acrilatos de PVCAC) en contacto con el producto y una capa inferior de aluminio recubierta de cloruro de polivinilo (PVC) en contacto con el producto.
Frasco de polipropileno con tapón de rosca que contiene 60 cápsulas duras.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
Cuando se utiliza Pradaxa envasado en blísteres, se deben seguir las siguientes instrucciones:
• La cápsula dura debe extraerse del blíster levantando el papel de aluminio de la parte posterior.
• No se debe empujar la cápsula dura a través del blíster.
• El papel de aluminio del blíster solo debe levantarse cuando se necesita una cápsula dura.
Al utilizar las cápsulas envasadas en frascos, se deben seguir las siguientes instrucciones:
• La botella se abre presionando y girando la tapa.
Los medicamentos no utilizados y los desechos derivados de este medicamento deben eliminarse de acuerdo con las regulaciones locales.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Calle Binger 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Alemania
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU / 1/08/442/001
038451011
EU / 1/08/442/002
038451023
EU / 1/08/442/003
038451035
EU / 1/08/442/004
038451047
EU / 1/08/442/017
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 18 de marzo de 2008
Fecha de la renovación más reciente: 17 de enero de 2013
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
18 de diciembre de 2014
