Ingredientes activos: Entecavir
Baraclude 0,5 mg comprimidos recubiertos con película.
Los prospectos de Baraclude están disponibles para los siguientes tamaños de envase:- Baraclude 0,5 mg comprimidos recubiertos con película.
- Baraclude 1 mg comprimidos recubiertos con película.
- Baraclude 0,05 mg / ml solución oral
Indicaciones ¿Por qué se usa Baraclude? ¿Para qué sirve?
Baraclude comprimidos es un medicamento antiviral que se utiliza en adultos para tratar la infección crónica (a largo plazo) por el virus de la hepatitis B. Baraclude se puede utilizar en personas cuyo hígado está dañado pero sigue funcionando correctamente (enfermedad hepática compensada) y en personas cuyo hígado está dañado y no funciona correctamente (enfermedad hepática descompensada).
Los comprimidos de Baraclude también se utilizan para tratar la infección crónica (a largo plazo) por el virus de la hepatitis B en niños y adolescentes de 2 a 18 años. Baraclude se puede utilizar en niños cuyo hígado está dañado pero sigue funcionando correctamente (enfermedad hepática compensada).
La infección por el virus de la hepatitis B puede causar daño hepático. Baraclude reduce la cantidad de virus en el cuerpo y mejora el estado del hígado.
Contraindicaciones Cuándo no se debe usar Baraclude
No tome Baraclude si es alérgico (hipersensible) a entecavir oa cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Baraclude
Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar Baraclude.
- si ha tenido problemas de riñón, informe a su médico. Esto es importante ya que Baraclude se elimina del cuerpo a través de los riñones y puede ser necesario ajustar la dosis o el horario.
- No deje de tomar Baraclude sin el consejo de su médico, ya que la hepatitis puede empeorar después de interrumpir el tratamiento. Si se interrumpe el tratamiento con Baraclude, su médico continuará supervisándolo y se le realizarán análisis de sangre durante varios meses.
- Consulte con su médico si su hígado está funcionando correctamente y, en caso contrario, cuáles pueden ser los efectos sobre su tratamiento con Baraclude.
- Si también está infectado con el virus del VIH (virus de inmunodeficiencia humana), informe a su médico. No debe tomar Baraclude para tratar la infección por hepatitis B a menos que ya esté tomando medicamentos contra el VIH, ya que la eficacia del tratamiento futuro contra el VIH puede verse reducida. Baraclude no comprobará su infección por VIH.
- Tomar Baraclude no evitará que infecte a otras personas con el virus de la hepatitis B (VHB) a través de las relaciones sexuales o los fluidos corporales (incluida la contaminación con sangre). Por esta razón, es importante tomar precauciones para evitar que otras personas se infecten con el virus. de la hepatitis B (VHB). Hay una vacuna disponible para proteger a quienes corren el riesgo de contraer la infección por el virus de la hepatitis B (VHB).
- Baraclude pertenece a una clase de medicamentos que pueden producir acidosis láctica (exceso de ácido láctico en la sangre) y agrandamiento del hígado. Los síntomas como náuseas, vómitos y dolor de estómago pueden indicar el desarrollo de acidosis láctica. Este efecto secundario poco común pero grave ha sido ocasionalmente fatal. La acidosis láctica es más común en mujeres, especialmente si tienen mucho sobrepeso, por lo que su médico lo controlará periódicamente mientras esté en tratamiento con Baraclude.
- Si ha recibido anteriormente tratamiento para la hepatitis B crónica, informe a su médico.
Niños y adolescentes
Baraclude no debe administrarse a niños menores de 2 años o que pesen menos de 10 kg.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden cambiar el efecto de Baraclude?
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento.
Toma de Baraclude con alimentos y bebidas
En la mayoría de los casos, puede tomar Baraclude con o sin alimentos. Sin embargo, si ha sido tratado previamente con un medicamento que contiene el principio activo lamivudina, deberá tener en cuenta lo siguiente. Si ha cambiado al tratamiento con Baraclude porque el tratamiento con lamivudina no tuvo éxito, deberá tomar Baraclude una vez al día con el estómago vacío. Si su enfermedad hepática está muy avanzada, su médico le recetará que tome Baraclude con el estómago vacío. Un estómago vacío se define como al menos 2 horas después de una comida y al menos 2 horas antes de la siguiente comida.
Los niños y adolescentes (de 2 a 18 años) pueden tomar Baraclude con o sin alimentos.
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo, lactancia y fertilidad
Informe a su médico si está embarazada o planea quedar embarazada. No se ha demostrado que el uso de Baraclude durante el embarazo sea seguro. A menos que su médico lo indique específicamente, Baraclude no debe usarse durante el embarazo. Es importante que las mujeres en edad fértil utilicen un método eficaz mientras estén en tratamiento con Baraclude. De anticoncepción para evitar el embarazo.
No debe amamantar mientras esté en terapia con Baraclude. Informe a su médico si está amamantando. Se desconoce si entecavir, el principio activo de Baraclude, se excreta en la leche materna humana.
Conducción y uso de máquinas
Los mareos, la fatiga y la somnolencia son efectos secundarios frecuentes que pueden afectar su capacidad para conducir y utilizar máquinas. Para cualquier aclaración, consulte a su médico.
Baraclude contiene lactosa
Este medicamento contiene lactosa. Si su médico le ha indicado que padece una intolerancia a ciertos azúcares, consulte con él antes de tomar este medicamento.
Dosis, método y momento de administración Cómo usar Baraclude: Posología
No todos los pacientes necesitan tomar la misma dosis de Baraclude.
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte a su médico o farmacéutico.
Para los adultos, la dosis recomendada es de 0,5 mg o 1 mg una vez al día por vía oral (por vía oral).
Su dosis dependerá de:
- si ya ha recibido tratamiento para la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) y con qué medicamento ha sido tratado.
- si tiene problemas de riñón. Su médico puede recetarle una dosis más baja o decirle que la tome menos de una vez al día.
- la condición de su hígado.
Para niños y adolescentes (de 2 a 18 años), el médico de su hijo decidirá la dosis correcta en función del peso de su hijo.
La solución oral de Baraclude se recomienda para pacientes que pesen entre 10 kg y 32,5 kg.
Los niños que pesen al menos 32,6 kg pueden tomar la solución oral o comprimidos de 0,5 mg.
Cada dosis se administrará una vez al día por vía oral (boca).
No hay recomendaciones para Baraclude en niños menores de 2 años o que pesen menos de 10 kg.
Su médico le aconsejará sobre la dosis correcta. Para que el medicamento sea completamente efectivo y para reducir el desarrollo de resistencia a la terapia, tome siempre la dosis recomendada por su médico. Tome Baraclude durante el tiempo que le indique su médico. Su médico le dirá si debe interrumpir el tratamiento y cuándo hacerlo.
Algunos pacientes deben tomar Baraclude con el estómago vacío (ver Baraclude con alimentos y bebidas en la sección 2). Si su médico le ha dicho que tome Baraclude con el estómago vacío, esto significa al menos 2 horas después de una comida y al menos 2 horas antes de su próxima comida.
Si olvidó tomar Baraclude
Es importante que no olvide ninguna dosis. Si olvida una dosis de Baraclude, tómela lo antes posible y luego tome la siguiente dosis en el momento adecuado. Si es casi la hora de su próxima dosis, omita la dosis olvidada. Espere y tome la siguiente dosis a la hora indicada.
No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.
No deje de tomar Baraclude sin el consejo de su médico.
Muchas personas tienen síntomas de hepatitis muy graves cuando dejan de tomar Baraclude. Informe a su médico inmediatamente si nota algún cambio en los síntomas después de interrumpir el tratamiento.
Si tiene más preguntas sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico o farmacéutico.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Baraclude
Si toma más Baraclude del que debiera, contacte con su médico inmediatamente.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Baraclude?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Los pacientes tratados con Baraclude han informado los siguientes efectos secundarios:
- Frecuentes (al menos 1 de cada 100 pacientes): dolor de cabeza, insomnio (incapacidad para dormir), fatiga (cansancio excesivo), mareos, somnolencia (somnolencia), vómitos, diarrea, náuseas, dispepsia (indigestión) y niveles elevados de enzimas hepáticas en el sangre.
- poco frecuentes (al menos 1 de cada 1.000 pacientes): erupción (erupción), caída del cabello.
- raras (al menos 1 de cada 10.000 pacientes): reacción alérgica grave.
Si experimenta cualquier efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluido cualquier posible efecto adverso no mencionado en este prospecto.
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta cualquier efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluido cualquier posible efecto adverso no mencionado en este prospecto. También puede notificar los efectos secundarios directamente a través del sistema de notificación nacional que figura en el Apéndice V. Al notificar los efectos secundarios, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el frasco, blister o caja después de CAD. La fecha de caducidad se refiere al último día del mes.
Envases blíster: No conservar a temperatura superior a 30 ° C. Conservar en la caja original.
Envases en frascos: No conservar a temperatura superior a 25 ° C. Mantenga la botella bien cerrada.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, ya que esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Fecha límite "> Otra información
Qué contiene Baraclude
- El ingrediente activo es entecavir. Cada comprimido recubierto con película contiene 0,5 mg de entecavir.
- Los otros excipientes son:
- Núcleo del comprimido: crospovidona, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, celulosa microcristalina y povidona.
- Recubrimiento del comprimido: hipromelosa, macrogol 400, dióxido de titanio (E171) y polisorbato 80 (E433).
Descripción del aspecto de Baraclude y contenido del envase
Los comprimidos recubiertos con película (comprimidos) son de color blanco a blanquecino y de forma triangular. Están marcados con "BMS" en un lado y "1611" en el otro.
Los comprimidos recubiertos con película de Baraclude 0,5 mg están disponibles en cajas que contienen 30 x 1 o 90 x 1 comprimido recubierto con película (en blísteres unidosis perforados) y en frascos que contienen 30 comprimidos recubiertos con película.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO -
BARACLUDE COMPRIMIDOS DE 0,5 MG RECUBIERTOS CON PELÍCULA
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA -
Cada comprimido contiene 0,5 mg de entecavir (como monohidrato).
Excipientes con efectos conocidos: cada comprimido contiene 120,5 mg de lactosa.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA -
Comprimido recubierto con película (comprimido).
Comprimido triangular de color blanco a blanquecino marcado con "BMS" en una cara y "1611" en la otra.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA -
04.1 Indicaciones terapéuticas -
Baraclude está indicado para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) (ver sección 5.1) en adultos con:
§ enfermedad hepática compensada y evidencia de replicación viral activa, niveles elevados de alanina aminotransferasa (ALT) en suero y evidencia histológica de inflamación activa y / o fibrosis.
§ enfermedad hepática descompensada (ver sección 4.4)
Tanto para la enfermedad hepática compensada como descompensada, esta indicación se basa en datos clínicos en pacientes no tratados previamente con infección por nucleósidos con el virus de la hepatitis B HBeAg positivo y HBeAg negativo. Para pacientes con hepatitis B refractaria a lamivudina, ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.1.
Baraclude también está indicado para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) en pacientes pediátricos de 2 a 18 años sin tratamiento previo con nucleósidos con enfermedad hepática compensada que tienen evidencia de replicación viral activa y niveles de alanina aminotransferasa (ALT) sérica elevados persistentemente o Evidencia histológica de moderada a grave de inflamación activa y / o fibrosis. Con respecto a la decisión de iniciar el tratamiento en pacientes pediátricos, ver secciones 4.2, 4.4 y 5.1.
04.2 Posología y forma de administración -
El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis B.
Dosis
Enfermedad hepática compensada
Pacientes nunca tratados con nucleósidos: La dosis recomendada para adultos es de 0,5 mg una vez al día, con o sin alimentos.
Pacientes refractario a lamivudina (es decir, con evidencia de viremia durante el tratamiento con lamivudina o con la presencia de mutaciones que confieren resistencia a lamivudina [LVDr]) (ver secciones 4.4 y 5.1): la dosis recomendada en adultos es de 1 mg una vez al día con el estómago vacío (más de 2 horas antes y más de 2 horas después de una comida) (ver sección 5.2). En presencia de mutaciones de LVDr, se debe preferir el uso combinado de entecavir más un segundo agente antiviral (que no muestra resistencia cruzada con lamivudina o entecavir) a la monoterapia con entecavir (ver sección 4.4).
Enfermedad hepática descompensada
La dosis recomendada para pacientes adultos con enfermedad hepática descompensada es de 1 mg una vez al día con el estómago vacío (más de 2 horas antes y más de 2 horas después de una comida) (ver sección 5.2). Para pacientes con hepatitis B resistente a lamivudina, ver secciones 4.4 y 5.1.
Duración de la terapia
Se desconoce la duración óptima del tratamiento. El tratamiento se puede interrumpir:
§ en pacientes adultos con HBeAg positivo, el tratamiento debe continuarse al menos hasta 12 meses después de lograr la seroconversión de HBe (pérdida de HBeAg y negativización del ADN del VHB con aparición de anti HBe en 2 mediciones de suero consecutivas repetidas al menos 3-6 meses después) o hasta la seroconversión de HBs o en caso de pérdida de eficacia (ver sección 4.4).
§ En pacientes adultos HBeAg negativos, el tratamiento debe continuarse al menos hasta la seroconversión de HBs o si hay evidencia de pérdida de eficacia. En tratamientos prolongados durante más de 2 años, se recomienda un ajuste para confirmar que la continuación de la terapia elegida sigue siendo adecuada para el paciente.
En pacientes con enfermedad hepática descompensada o cirrosis, no se recomienda la interrupción del tratamiento.
Población pediátrica
La decisión de tratar a los pacientes pediátricos debe basarse en una consideración cuidadosa de las necesidades individuales del paciente y en la referencia a las pautas actuales de tratamiento pediátrico, incluido el valor de la información de antecedentes histológicos. Con la terapia continua, los beneficios de la supresión virológica a largo plazo deben sopesarse con el riesgo de un tratamiento prolongado, incluida la aparición de resistencia visrus de la hepatitis B.
Los niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT) deben estar elevados de forma persistente, durante al menos 6 meses antes del tratamiento, en pacientes pediátricos con enfermedad hepática compensada debido a hepatitis B crónica con HBeAg positivo y durante al menos 12 meses en pacientes con infección HBeAg negativa. Los pacientes pediátricos que pesen al menos 32,6 kg deben recibir una dosis diaria de un comprimido de solución oral de 0,5 mg o 10 ml (0,5 mg), con o sin alimentos, que se utiliza en pacientes con un peso corporal inferior a 32,6 kg.
Duración de la terapia en pacientes pediátricos
Se desconoce la duración óptima del tratamiento. De acuerdo con las pautas pediátricas actuales, el tratamiento puede interrumpirse:
§ en pacientes pediátricos HBeAg positivos, el tratamiento debe continuarse durante al menos 12 meses después de la desaparición del ADN del VHB y la seroconversión del HBeAg (pérdida de HBeAg y aparición de anti HBe en 2 determinaciones séricas consecutivas repetidas al menos 3-6 meses después) o hasta la seroconversión de HBs o en caso de pérdida de eficacia. Los niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT) y ADN del VHB deben controlarse regularmente después de la interrupción del tratamiento (ver sección 4.4).
§ En pacientes pediátricos HBeAg negativos, el tratamiento debe continuarse al menos hasta la seroconversión de HBsAg o si hay evidencia de pérdida de eficacia.
No se ha estudiado la farmacocinética en pacientes pediátricos con insuficiencia renal o hepática.
Personas mayores: No se requiere ajuste de dosis en función de la edad. La dosis debe ajustarse de acuerdo con la función renal del paciente (ver recomendaciones posológicas en insuficiencia renal y sección 5.2).
Género y raza: No se requieren ajustes de género o raza.
Insuficiencia renal: El aclaramiento de entecavir disminuye al disminuir el aclaramiento de creatinina (ver sección 5.2) Se recomienda ajustar la dosis en pacientes con hemodiálisis de aclaramiento de creatinina o en diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD). Cuando se usa la solución oral de Baraclude, se recomienda una reducción de la dosis diaria, como se describe en la tabla. Alternativamente, si la solución oral no está disponible, la dosis se puede ajustar aumentando el intervalo entre dosis, también descrito en la tabla. Las modificaciones de dosis propuestas se basan en la extrapolación de datos limitados y su seguridad y eficacia no han sido evaluadas clínicamente, por lo que la respuesta virológica debe ser cuidadosamente monitoreada.
* para dosis
** en los días de hemodiálisis, administrar entecavir después de la hemodiálisis.
Insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática.
Método de administración
Baraclude debe tomarse por vía oral.
04.3 Contraindicaciones -
Hipersensibilidad al principio activo oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas -
Insuficiencia renal: Se recomienda un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2) Las modificaciones de dosis propuestas se basan en la extrapolación de datos limitados y la seguridad y eficacia relacionadas no se han evaluado clínicamente. Por lo tanto, la respuesta virológica debe controlarse cuidadosamente.
Brote de hepatitisLas exacerbaciones caracterizadas por elevaciones transitorias de la ALT sérica son relativamente frecuentes en la hepatitis B crónica. Tras el inicio de la terapia antiviral, la ALT sérica puede aumentar en algunos pacientes, así como disminuir los niveles de ADN del VHB (ver sección 4.8). Entre los pacientes tratados con entecavir, los brotes durante el tratamiento tuvieron una mediana de aparición de 4 a 5 semanas. En pacientes con enfermedad hepática compensada, estas elevaciones de la ALT sérica generalmente no van acompañadas de un aumento de las concentraciones séricas de bilirrubina o descompensación hepática. Los pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis pueden tener un mayor riesgo de descompensación hepática después de una exacerbación de la hepatitis y, por lo tanto, deberán ser monitoreados de cerca durante el tratamiento.
También se han notificado exacerbaciones agudas de la hepatitis en pacientes que habían interrumpido el tratamiento de la hepatitis B (ver sección 4.2). Las exacerbaciones posteriores al tratamiento suelen estar asociadas con un ADN del VHB elevado y, sin embargo, la mayoría de ellas son exacerbaciones graves, incluidas muertes. .
Entre los pacientes tratados con entecavir que nunca recibieron nucleósidos, las exacerbaciones posteriores al tratamiento tuvieron una mediana de aparición de 23 a 24 semanas y la mayoría ocurrió en pacientes HBeAG negativos (ver sección 4.8). La función hepática debe controlarse a intervalos repetidos con pruebas clínicas y de laboratorio al menos cada 6 meses después de la interrupción del tratamiento contra la hepatitis B. Si es apropiado, se puede reanudar el tratamiento contra la hepatitis B.
Pacientes con enfermedad hepática descompensada: Se observó una "alta tasa de eventos adversos hepáticos graves (independientemente de la causa) en pacientes con enfermedad hepática descompensada, particularmente aquellos con enfermedad de Child-Turcotte-Pugh (CTP) clase C, en comparación con los porcentajes encontrados en pacientes con función hepática compensada Además, los pacientes con enfermedad hepática descompensada pueden tener un mayor riesgo de acidosis láctica y reacciones adversas renales específicas como el síndrome hepatorrenal. Por lo tanto, los parámetros clínicos y de laboratorio deben ser monitoreados de cerca en esta población de pacientes (ver también las secciones 4.8 y 5.1). .
Acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis: se ha notificado acidosis láctica (en ausencia de hipoxemia), a veces mortal, generalmente asociada con hepatomegalia grave y esteatosis hepática, con el uso de análogos de nucleósidos. Dado que entecavir es un análogo de nucleósidos, este riesgo no puede excluirse. Tratamiento con análogos de nucleósidos debe suspenderse en caso de niveles elevados de aminotransferasas, hepatomegalia progresiva o acidosis metabólica / láctica de etiología desconocida. Los síntomas digestivos benignos, como náuseas, vómitos y dolor abdominal, pueden indicar el desarrollo de acidosis láctica. Casos graves, a veces con desenlace fatal , se han asociado con pancreatitis, insuficiencia hepática / enfermedad del hígado graso, insuficiencia renal y niveles elevados de ácido láctico. Se debe tener cuidado al administrar análogos de nucleósidos a pacientes (especialmente mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática. Estos pacientes deben ser seguidos de cerca. mente.
Para diferenciar las elevaciones de las aminotransferasas debidas a la respuesta al tratamiento de aquellas potencialmente relacionadas con la acidosis láctica, los médicos deben asegurarse de que los cambios en la ALT estén asociados con aumentos en otros marcadores de laboratorio de la hepatitis B crónica.
Resistencia y precaución especial para pacientes. refractario a lamivudina: Las mutaciones en la polimerasa del VHB que decodifican las sustituciones de resistencia a lamivudina pueden provocar la aparición posterior de sustituciones secundarias, incluidas las asociadas con la resistencia a entecavir (ETVr). En un pequeño porcentaje de pacientes resistentes a lamivudina, las mutaciones de ETVr en rtT184, rtS202 o rtM & SUP2; 50, estaban presentes al inicio. Los pacientes con VHB resistente a lamivudina tienen un mayor riesgo de desarrollar resistencia posterior a entecavir en comparación con los pacientes no resistentes a lamivudina. La probabilidad acumulada de aparición de genotipos resistentes a entecavir después de 1, 2, 3, 4 y 5 años de tratamiento en los estudios de pacientes refractarios a lamivudina fue del 6%, 15%, 36%, 47% y 51%, respectivamente. La respuesta virológica debe controlarse con frecuencia en la población refractaria. Lamivudina y las pruebas de resistencia adecuadas deben realizarse En pacientes con una respuesta virológica subóptima después de 24 series Durante el tratamiento con entecavir, se debe considerar un ajuste del tratamiento (ver secciones 4.5 y 5.1). Al iniciar el tratamiento en pacientes con antecedentes documentados de VHB resistente a lamivudina, se debe preferir el uso combinado de entecavir más un segundo agente antiviral (que no muestra resistencia cruzada con lamivudina o entecavir) a la monoterapia con entecavir. asociado con un mayor riesgo de resistencia posterior a entecavir independientemente del grado de enfermedad hepática; el avance virológico puede estar asociado con complicaciones clínicas graves de la enfermedad hepática subyacente en pacientes con enfermedad hepática descompensada. con enfermedad hepática descompensada y VHB resistente a lamivudina, la Se debe preferir el uso combinado de entecavir más un segundo agente antiviral (que no muestra resistencia cruzada con lamivudina o entecavir) a la monoterapia con entecavir.
Población pediátrica: Una tasa de respuesta virológica más baja (ADN del VHB
Trasplante de hígado: Se debe evaluar cuidadosamente la función renal antes y durante el tratamiento con entecavir en receptores de trasplante de hígado que reciben ciclosporina o tacrolimus (ver sección 5.2).
Co-infección con hepatitis C o D: No hay datos sobre la eficacia de entecavir en pacientes coinfectados con los virus de la hepatitis C o D.
Pacientes coinfectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) / VHB que no reciben terapia antirretroviral concomitante: entecavir no se ha evaluado en pacientes coinfectados por VIH / VHB que no reciben tratamiento concomitante eficaz contra el VIH. Se ha observado un inicio de resistencia al VIH cuando se utilizó entecavir para tratar la infección crónica por hepatitis B. en pacientes infectados por VIH que no reciben terapia antirretroviral de gran actividad ( HAART) (ver sección 5.1). Por lo tanto, la terapia con entecavir no debe usarse en pacientes coinfectados por VIH / VHB que no están siendo tratados con TARGA. Entecavir no se ha estudiado para el tratamiento de la infección por VIH y no se recomienda para este uso.
Pacientes coinfectados por VIH / VHB que reciben terapia antirretroviral concomitante: entecavir se estudió en 68 adultos coinfectados por VIH / VHB que recibieron TARGA que contenía lamivudina (ver sección 5.1). No se dispone de datos sobre la eficacia de entecavir en pacientes HBeAg negativos infectados por el VIH. Hay datos limitados sobre pacientes coinfectados por VIH con recuentos bajos de células CD4 (células / mm³).
General: Se debe advertir a los pacientes que no se ha demostrado que la terapia con entecavir reduzca el riesgo de transmisión del VHB y, por lo tanto, se deben seguir tomando las precauciones adecuadas.
Lactosa: Cada dosis diaria de 0,5 mg de este medicamento contiene 120,5 mg de lactosa.
Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. La solución oral de Baraclude que no contiene lactosa está disponible para estas personas.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción -
Dado que entecavir se elimina principalmente a través de los riñones (ver sección 5.2), la coadministración con medicamentos que reducen la función renal o compiten con la secreción tubular activa puede aumentar las concentraciones séricas de ambos medicamentos. Aparte de lamivudina, adefovir dipivoxil y tenofovir disoproxil fumarato, no se han evaluado los efectos de la coadministración de entecavir con medicamentos que se eliminan por vía renal o que afectan la función renal. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar efectos indeseables que puedan surgir durante la coadministración de entecavir con dichos medicamentos.
No se observaron interacciones farmacocinéticas entre entecavir y lamivudina, adefovir o tenofovir.
Entecavir no es un sustrato, inductor o inhibidor de las enzimas del citocromo P450 (CYP450) (ver sección 5.2). Por tanto, es poco probable que se produzcan interacciones farmacológicas transportadas por CYP450 con entecavir.
Población pediátrica
Los estudios de interacciones solo se han realizado en adultos.
04.6 Embarazo y lactancia -
Mujeres en edad fértil: Dado que se desconocen los riesgos potenciales para el desarrollo fetal, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces.
El embarazo: No existen estudios adecuados sobre el uso de entecavir en mujeres embarazadas Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva a dosis altas (ver sección 5.3).
Se desconoce el riesgo potencial para los humanos. Baraclude no debe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. No existen datos sobre los efectos de entecavir en la transmisión del VHB de la madre al recién nacido, por lo que se deben tomar las medidas adecuadas para prevenir la adquisición neonatal del VHB.
Hora de la comida: se desconoce si entecavir se excreta en la leche materna. Los datos toxicológicos disponibles en animales han mostrado la excreción de entecavir en la leche materna (para más detalles, ver sección 5.3). No se puede excluir un riesgo para los niños. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Baraclude.
Fertilidad: Los estudios de toxicología en animales a los que se les administró entecavir no han mostrado evidencia de pérdida de fertilidad (ver sección 5.3).
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. El mareo, la fatiga y la somnolencia son efectos secundarios frecuentes que pueden afectar la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
04.8 Efectos indeseables -
para. Resumen del perfil de seguridad
En estudios clínicos de pacientes con enfermedad hepática compensada, las reacciones adversas más frecuentes de cualquier gravedad, con al menos una posible relación con entecavir, fueron: dolor de cabeza (9%), fatiga (6%), mareos (4%) y náuseas ( 3%). Se ha notificado exacerbación de la hepatitis durante y después de la interrupción del tratamiento con entecavir (ver sección 4.4). C. Descripción de reacciones adversas seleccionadas).
B. Lista de reacciones adversas
La evaluación de las reacciones adversas se basa en la experiencia de vigilancia posterior a la comercialización y en cuatro estudios clínicos en los que 1.720 pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis B y enfermedad hepática compensada fueron tratados de forma doble ciego con entecavir (n = 862) o lamivudina (n = 858) hasta 107 semanas (ver sección 5.1). En estos estudios, los perfiles de seguridad, incluidos los cambios en los parámetros de laboratorio, fueron similares para entecavir 0,5 mg una vez al día (679 pacientes HBeAg positivos o negativos sin tratamiento previo con nucleósidos durante una mediana de 53 semanas), entecavir 1 mg una vez al día (183 pacientes refractarios a lamivudina). pacientes tratados durante una mediana de 69 semanas) y lamivudina.
Las reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento con entecavir se enumeran por sistema de clasificación de órganos. La frecuencia se define como muy frecuente (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a
Trastornos del sistema inmunológico.: raro: reacción anafilactoide
Desórdenes psiquiátricos: común: insomnio
Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: dolor de cabeza, mareos, somnolencia
Desórdenes gastrointestinales: frecuentes: vómitos, diarrea, náuseas, dispepsia
Trastornos hepatobiliares frecuentes: elevación de transaminasas
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: poco frecuentes: erupción cutánea, alopecia
Desordenes generales y condiciones administrativas del sitio: común: fatiga
Se han notificado casos de acidosis láctica, a menudo asociados con descompensación hepática, otras afecciones médicas graves o exposición a fármacos (ver sección 4.4).
Tratamiento más allá de las 48 semanas: el tratamiento continuo con entecavir durante una mediana de duración de 96 semanas no mostró nuevas señales de seguridad.
C. Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Anormalidades en las pruebas de laboratorio: en los ensayos clínicos en pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos, el 5% tuvo elevaciones de ALT> 3 veces del valor inicial y 2 veces del valor inicial junto con bilirrubina total> 2 veces los límites superiores a lo normal (límite superior de normal, LSN ) y> 2 veces los valores basales. Niveles de albúmina amilasa> 3 veces el valor inicial en el 2%, niveles de lipasa> 3 veces el valor inicial en el 11% y plaquetas
En ensayos clínicos en pacientes refractarios a lamivudina, el 4% tuvo elevaciones de ALT> 3 veces del valor inicial y un porcentaje del doble del valor inicial junto con bilirrubina total> 2 veces el LSN y> 2 veces en comparación con los valores iniciales. Se produjeron niveles de amilasa> 3 veces el valor inicial en el 2% de los pacientes, niveles de lipasa> 3 veces el valor inicial en el 18% y plaquetas
Brotes durante el tratamiento: en estudios de pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos, se produjeron elevaciones de ALT> 10 veces el LSN y> 2 veces el valor inicial durante el tratamiento en el 2% de los pacientes tratados con entecavir frente al 4% de los pacientes tratados con lamivudina. En estudios de pacientes refractarios a lamivudina, se produjeron elevaciones de ALT> 10 veces el LSN y> 2 veces el valor basal durante el tratamiento en el 2% de los pacientes tratados con entecavir frente al 11% de los pacientes tratados con lamivudina. Entre los pacientes tratados con entecavir, las elevaciones de ALT durante el tratamiento habían un tiempo medio hasta la elevación de 4 a 5 semanas, que generalmente se resolvió con el tratamiento continuado y, en la mayoría de los casos, se asociaron con una disminución de la carga viral ≥ 2 log10 / ml que precedió o coincidió con la elevación de ALT. Durante el tratamiento, se recomienda un control periódico de la función hepática.
Exacerbaciones después de la interrupción del tratamiento: Se han notificado exacerbaciones agudas de la hepatitis en pacientes que interrumpieron el tratamiento para el virus de la hepatitis B, incluido el tratamiento con entecavir (ver sección 4.4). Elevaciones de ALT (> 10 veces el LSN y> 2 veces los valores de referencia [valores mínimos al inicio del estudio o mediciones en la "última dosis administrada]) durante el seguimiento posterior al tratamiento. Entre los pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos tratados con entecavir, las elevaciones de ALT tuvieron un tiempo medio hasta la elevación de 23 a 24 semanas, y el 86% (24/28) de las elevaciones de ALT se produjeron en pacientes HBeAg negativos. Se realizó un seguimiento de un número limitado de pacientes, el 11% de los pacientes tratados con entecavir y ninguno de los pacientes tratados con lamivudina desarrolló elevaciones de ALT durante el seguimiento posterior al tratamiento.
En los ensayos clínicos, el tratamiento con entecavir se interrumpió si los pacientes lograban una respuesta preespecífica. Si el tratamiento se interrumpe independientemente de la respuesta a la terapia, la tasa de elevaciones de ALT después del tratamiento puede ser mayor.
D. Población pediátrica
La seguridad de entecavir en pacientes pediátricos de 2 a 8 años de edad se basa en dos ensayos clínicos en curso en sujetos con infección crónica por VHB; un estudio farmacocinético de fase 2 (estudio 028) y un estudio de fase 3 (estudio 189). En estos estudios participaron 173 sujetos HBeAg positivos que nunca antes habían sido tratados con nucleósidos y fueron tratados con entecavir durante una duración media de 60 semanas. Las reacciones adversas observadas en sujetos pediátricos que fueron tratados con entecavir fueron consistentes con las observadas en los ensayos clínicos de entecavir en adultos (ver Resumen del perfil de seguridad y sección 5.1).
Y. Otras poblaciones especiales
Experiencia en pacientes con enfermedad hepática descompensada: El perfil de seguridad de entecavir en pacientes con enfermedad hepática descompensada se evaluó en un estudio comparativo, abierto y aleatorizado en el que los pacientes fueron tratados con entecavir 1 mg / día (n = 102) o adefovir dipivoxil 10. mg / día (n = 89) (estudio 048). En comparación con las reacciones adversas notificadas en la sección B. Lista de reacciones adversas, se observó una "reacción adversa adicional [disminución del bicarbonato en sangre (2%)] en pacientes tratados con entecavir hasta la semana 48. La tasa de mortalidad acumulada durante el transcurso del estudio fue del 23% (23/102), y las causas de La muerte se relacionó generalmente con el hígado, como se esperaba en esta población. La tasa acumulada de carcinoma hepatocelular (CHC) durante el transcurso del estudio fue del 12% (12/102). Los eventos adversos graves generalmente se relacionaron con el hígado, con una frecuencia acumulada del 69% durante el transcurso del estudio Los pacientes con una puntuación CTP alta al inicio del estudio tenían un mayor riesgo de desarrollar reacciones adversas graves (ver sección 4.4).
Cambios en las pruebas de laboratorio: entre los pacientes con enfermedad hepática descompensada tratados con entecavir hasta la semana 48, ninguno presentó elevaciones de ALT> 10 veces el límite superior de lo normal (LSN) y> 2 veces el valor basal, el "1% de los pacientes tuvo elevaciones de ALT> 2 veces línea de base junto con bilirrubina total> 2 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y> 2 veces la línea de base. Niveles de albúmina 3 veces la línea de base. valores basales en 10% y plaquetas
Experiencia en pacientes coinfectados por VIH: El perfil de seguridad de entecavir en un número limitado de pacientes coinfectados por VIH / VHB sometidos a tratamiento con TARGA (terapia antirretroviral de gran actividad) fue similar al perfil de seguridad de los pacientes monoinfectados con VHB (ver sección 4.4). ).
Sexo / edad: No hubo diferencias aparentes en el perfil de seguridad de entecavir con respecto al sexo (≈ 25% de mujeres en los ensayos clínicos) o la edad (≈ 5% de pacientes> 65 años).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se ruega a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación.
04.9 Sobredosis -
Hay informes limitados de sobredosis de entecavir en pacientes. Los sujetos sanos que recibieron hasta 20 mg / día durante 14 días y dosis únicas de hasta 40 mg no presentaron reacciones adversas inesperadas. En caso de sobredosis, se debe vigilar al paciente para detectar signos de toxicidad y recibir el tratamiento de apoyo estándar adecuado.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS -
05.1 "Propiedades farmacodinámicas -
Grupo farmacoterapéutico: antivirales para uso sistémico, nucleósidos y nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa.
Código ATC: J05AF10
Mecanismo de acción: el entecavir, un nucleósido análogo de la guanosina activo contra la polimerasa del VHB, se fosforila eficazmente en la forma de trifosfato activo (TP), que tiene una vida media intracelular de 15 horas. Compitiendo con el sustrato natural desoxiguanosina TP, entecavir-TP funcionalmente inhibe las 3 actividades de la polimerasa viral: cebado de la polimerasa del VHB, transcripción inversa de la hebra negativa de ADN a partir del ARN mensajero pregemónico y síntesis de la hebra positiva de ADN del VHB. El Ki de entecavir-TP para la ADN polimerasa del VHB es 0,0012 mcM. Entecavir-TP es un inhibidor débil de la ADN polimerasa celular α, β y δ con valores de Ki de 18 a 40 mcM. Además, las exposiciones elevadas a entecavir no tienen efectos significativos efectos adversos sobre γ polimerasas o síntesis de ADN mitocondrial en células HepG2 (Ki> 160 mcM).
Actividad antiviral: entecavir inhibió la síntesis de ADN del VHB (reducción del 50%, CE50) a una concentración de 0,004 μM en células HepG2 humanas transinfectadas con VHB de tipo salvaje. El valor medio de CE50 para entecavir frente a LVDr VHB (rtL 180M y rtM204V) fue de 0,026 μM (rango 0.010 - 0.059 μM) Los virus recombinantes con sustituciones resistentes a adefovir rtN236T o rtA181V siguieron siendo completamente susceptibles a entecavir.
Un análisis de la actividad inhibidora de entecavir frente a un panel de laboratorio y aislamientos clínicos de VIH-1 realizado con diferentes células y métodos produjo valores de CE50 que iban de 0,026 a> 10 μM; los valores de CE50 más bajos se observaron cuando estaban en la prueba Niveles bajos de En cultivo celular, entecavir seleccionó una sustitución M184I a concentraciones micromolares confirmando la presión inhibidora de entecavir a concentraciones altas.Las variantes del VIH que contenían la sustitución M184V mostraron pérdida de susceptibilidad a entecavir (ver sección 4.4).
En el ensayo de combinación del VHB en cultivo celular, abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, tenofovir o zidovudina no fueron antagonistas de la actividad anti-VHB de entecavir en un gran porcentaje de concentraciones. En el ensayo antiviral del VIH, entecavir a concentraciones micromolares no fue un antagonista de la actividad anti-VIH. en cultivo celular de estos seis NRTI o emtricitabina.
Resistencia en cultivo celular: en relación con el VHB de tipo salvaje, los virus LVDr que contienen las sustituciones rtM204V y rtL180M dentro de la transcriptasa inversa muestran una disminución de 8 veces en la susceptibilidad a entecavir. La incorporación de más sustituciones de aminoácidos rtT184, rtS202 y / o rtM250 provoca una disminución de la susceptibilidad a entecavir en cultivo celular. Las sustituciones observadas en los aislados clínicos (rtT184A, C, F, G, I, L, M o S; rtS202 C, G o I; y / o rtM250I, L o V) dieron como resultado una disminución adicional de 16 a 741 veces en la susceptibilidad a entecavir en comparación con el virus de tipo salvaje. Las sustituciones únicas de ETVr (resistencia a entecavir) rtT184, rtS202 y rtM250 tienen solo un efecto modesto sobre la susceptibilidad a entecavir y no se observaron en ausencia de sustituciones de LVDr (resistencia a lamivudina) en más de 1000 muestras de pacientes. La resistencia está mediada por la reducción de la unión inhibitoria a inv ersa de HBV y HBV resistente exhiben una capacidad de replicación reducida en cultivo celular.
Experiencia clínica: La demostración del beneficio se basa en respuestas histológicas, virológicas, bioquímicas y serológicas después de 48 semanas de tratamiento en ensayos clínicos controlados activos de 1.633 adultos con infección crónica por hepatitis B, evidencia de replicación viral y enfermedad hepática compensada. La seguridad y eficacia de entecavir también se evaluaron en un estudio clínico controlado en 191 pacientes infectados por el VHB con enfermedad hepática descompensada y en un estudio clínico en 68 pacientes coinfectados por el VHB y el VIH.
En estudios en pacientes con enfermedad hepática compensada, la mejoría histológica definida como una reducción de ≥ 2 puntos en el índice necroinflamatorio de Knodell desde el valor inicial sin empeoramiento en la puntuación de fibrosis de Knodell. Las respuestas para los pacientes con una puntuación inicial de fibrosis de Knodell de 4 (cirrosis) fueron comparables todas las respuestas en todas las medidas de eficacia (todos los pacientes tenían enfermedad hepática compensada). Las puntuaciones altas del índice de actividad histológica de Knodell (HAI) basales (> 10) se asociaron con una mayor mejoría histológica en pacientes que no habían recibido nucleósidos previamente. Niveles basales de ALT ≥ 2 veces el valor basal en pacientes HBeAg positivos a nucleósidos límite superior del ADN del VHB normal y basal ≤ 9,0 log 10 copias / ml se asociaron con altas tasas de respuesta virológica (semana 48 ADN del VHB
Experiencia en pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos con enfermedad hepática compensada: Los resultados de ensayos aleatorizados, doble ciego, de 48 semanas que compararon entecavir (ETV) y lamivudina (LVD) en pacientes HBeAg positivos y HBeAg negativos se muestran en la siguiente tabla:
* valor p frente a lamivudina
pacientes con histología evaluable al inicio del estudio (puntaje necroinflamatorio de Knodell basal ≥ 2)
b objetivo principal
Ensayo de PCR cRoche Cobas Amplicor (LLOQ = 300 copias / mL)
Experiencia en pacientes refractario a lamivudina con enfermedad hepática compensada: En un estudio aleatorizado, doble ciego, de pacientes positivos para HBeAg refractarios a lamivudina, con un 85% de pacientes con mutaciones de LVDr al inicio del estudio, los pacientes que tomaban lamivudina al ingresar al estudio se cambiaron a entecavir 1 mg una vez al día, sin período de lavado o superposición ( n = 141), o continuaron con lamivudina 100 mg una vez al día (n = 145). Los resultados a las 48 semanas se muestran en la siguiente tabla.
* valor p frente a lamivudina
pacientes con histología evaluable al inicio del estudio (puntaje necroinflamatorio de Knodell basal ≥ 2)
b objetivo principal
Ensayo de PCR cRoche Cobas Amplicor (LLOQ = 300 copias / ml)
Resultados después de las 48 semanas de tratamiento:
El tratamiento se interrumpió cuando se cumplieron los criterios de respuesta preespecíficos a las 48 semanas o durante el segundo año de tratamiento. Los criterios de respuesta fueron la supresión virológica del VHB (ADN del VHB
Pacientes que nunca recibieron tratamiento con nucleósidos:
HBeAg positivo (estudio 022): el tratamiento con entecavir durante un máximo de 96 semanas (n = 354) dio como resultado una tasa de respuesta acumulada del 80% para el ADN del VHB
Al final de la dosificación, entre los pacientes que continuaron el tratamiento más allá de las 52 semanas (mediana de 96 semanas), el 81% de los 243 pacientes tratados con entecavir y el 39% de los 164 pacientes tratados con lamivudina tenían ADN del VHB.
HBeAg negativo (estudio 027): el tratamiento con entecavir hasta 96 semanas (n = 325) dio como resultado una tasa de respuesta acumulada del 94% para el ADN del VHB
Para los 26 pacientes tratados con entecavir y los 28 tratados con lamivudina que continuaron el tratamiento más allá de las 52 semanas (mediana de 96 semanas), el 96% de los pacientes tratados con entecavir y el 64% de los pacientes tratados con lamivudina al final de la dosis tenían ADN del VHB.
Para los pacientes que respondieron al protocolo, el criterio de respuesta se mantuvo hasta 24 semanas de seguimiento después del tratamiento en el 75% (83/111) de los que respondieron al tratamiento con entecavir frente al 73.% (68/93) de los que respondieron al tratamiento con lamivudina en el estudio 022 y el 46% (131/286) de los que respondieron a entecavir versus el 31% (79/253) de los que respondieron al tratamiento con lamivudina en el estudio 027. Dentro de las 48 semanas de seguimiento después de la Al final del tratamiento, un número considerable de pacientes HBeAg negativos perdieron la respuesta.
Resultados de la biopsia hepática: 57 pacientes de estudios fundamentales realizados en pacientes 022 (HBeAg positivo) y 027 (HBeAg negativo) sin tratamiento previo con nucleósidos, inscritos en un estudio de dese la vuelta a largo plazo, se evaluaron en función de los resultados histológicos hepáticos a largo plazo. En los estudios pivotales, la dosis de entecavir fue de 0,5 mg por día (exposición media 85 semanas) y en el estudio pivotal dese la vuelta de 1 mg por día (exposición media 177 semanas) e inicialmente 51 pacientes en el dese la vuelta también recibieron lamivudina (duración media de 29 semanas). De estos pacientes, 55/57 (96%) tuvieron una mejoría histológica como se definió anteriormente (ver arriba) y 50/57 (88%) tuvieron una disminución en la puntuación de fibrosis de Ishak ≥ 1 punto. Entre los pacientes con puntuación de fibrosis de Ishak ≥ 2 al inicio del estudio, 25/43 (58%) mostraron una disminución de ≥ 2 puntos. Todos los pacientes (10/10) con fibrosis inicial o cirrosis avanzada (puntuación de fibrosis de Ishak de 4, 5 o 6) tuvieron una disminución de ≥ 1 punto (la mediana de la disminución desde el valor inicial fue de 1,5 puntos). En el momento de la biopsia a largo plazo, todos los pacientes tenían ADN del VHB.
Refractarios a lamivudina:
HBeAg positivo (estudio 026): el tratamiento con entecavir durante un máximo de 96 semanas (n = 141) dio como resultado una tasa de respuesta acumulada del 30% para la conversión de HBeAg en suero del ADN del VHB.
Para los 77 pacientes que continuaron el tratamiento con entecavir más allá de las 52 semanas (mediana de 96 semanas), el 40% de los pacientes experimentaron ADN del VHB.
Género edad:
No hubo diferencias aparentes en la eficacia de entecavir con respecto a las diferencias de género (≈ 25% de mujeres en los ensayos clínicos) o edad (≈ 5% de pacientes> 65 años).
Poblaciones especiales
Pacientes con enfermedad hepática descompensada: En el estudio 048, 191 pacientes con infección crónica por VHB HBeAg positiva o negativa y evidencia de descompensación hepática, definida como una puntuación CTP de 7 o más, recibieron entecavir 1 mg una vez al día o adefovir dipivoxil 10 mg una vez al día. Los pacientes nunca habían recibido tratamiento contra el VHB o ya habían sido tratados previamente (excluyendo el tratamiento previo con entecavir, adefovir dipivoxil o tenofovir disoproxil fumarato). Al inicio del estudio, los pacientes tenían una puntuación media de CTP de 8,59 y el 26% de los pacientes eran de clase C de CTP. La puntuación media del modelo de enfermedad hepática en etapa terminal (MELD) al inicio era de 16,23. La concentración sérica media de ADN del VHB por PCR fue de 7,83 log10 copias / ml y la concentración sérica media de ALT fue de 100 U / L; el 54% de los pacientes fueron HBeAg positivos y el 35% de los pacientes tuvieron sustituciones de LVDr en Entecavir fue superior a adefovir dipivoxil en El criterio de valoración principal de eficacia evalúa los cambios medios desde el valor inicial en la concentración de ADN del VHB en suero mediante PCR en la semana 24. Los resultados de los criterios de valoración seleccionados del estudio en las semanas 24 y 48 se muestran en la tabla.
a Ensayo de PCR Roche COBAS Amplicor (LLOQ = 300 copias / ml).
bNC = F (paciente que no completó = fracaso), significa que el tratamiento se detuvo antes de la semana de análisis, incluyendo razones como muerte, falta de eficacia, eventos adversos, falta de adherencia / pérdida de seguimiento, considerados fracasos (por ejemplo, ADN del VHB ≥ 300 copias / ml)
cNC = M (pacientes no completados = faltantes)
d Definido como una reducción o ningún cambio con respecto al valor inicial en la puntuación CTP
La puntuación eMean MELD al inicio del estudio fue 17,1 para ETV y 15,3 para adefovir dipivoxil.
f El denominador es el número de pacientes con valores anormales al inicio del estudio.
* pag
ULN = límite superior de la norma, LLN = límite inferior de la norma.
El tiempo hasta la aparición del CHC o la muerte (lo que ocurriera primero) fue comparable en los dos grupos de tratamiento; Las tasas de mortalidad acumulada durante el transcurso del estudio fueron del 23% (23/102) y el 33% (29/89) para los pacientes tratados con entecavir y adefovir dipivoxil, respectivamente, y las tasas acumuladas de HCC durante el transcurso del estudio fueron del 12% ( 12/102) y 20% (18/89) para entecavir y adefovir dipivoxil, respectivamente.
Para los pacientes con reemplazos de LVDr basales, el porcentaje de pacientes con ADN del VHB
Pacientes coinfectados por VIH / VHB tratados concomitantemente con TARGA: El estudio 038 incluyó 67 pacientes HBeAg positivos y 1 HBeAg negativo coinfectados por el VIH. Los pacientes exhibieron un VIH estable y controlado (placebo de ARN del VIH (n = 17) durante 24 semanas seguidas de 24 semanas adicionales en las que todos los pacientes recibieron entecavir. A las 24 semanas, la reducción de la carga viral del VHB fue significativamente mayor. Con entecavir (-3,65) frente a un aumento de 0,11 log10 copias / ml) .Para los pacientes asignados originalmente al tratamiento con entecavir, la reducción del ADN del VHB a las 48 semanas fue de -4,20 log10 copias / ml, la normalización de ALT apareció en el 37% de los pacientes con alteraciones basales de ALT y ninguna logró la seroconversión de HBeAg.
Pacientes coinfectados por VIH / VHB no concomitantes con la terapia HAART: entecavir no se ha evaluado en pacientes coinfectados por VIH / VHB que no reciben tratamiento concomitante eficaz contra el VIH Se han notificado reducciones en el ARN del VIH en pacientes coinfectados por VIH / VHB que reciben entecavir en monoterapia sin TARGA. En algunos casos se ha observado la selección de la variante del VIH M184V que puede tener implicaciones para la selección de regímenes TARGA que el paciente pueda tomar en el futuro, por lo que entecavir no debe utilizarse en este tipo de población debido al potencial desarrollo de resistencia al VIH (ver sección 4.4).
Trasplante de hígado: La seguridad y eficacia de entecavir 1 mg una vez al día se evaluó en un estudio de un solo brazo en 65 pacientes que recibieron un trasplante de hígado por complicaciones de la infección crónica por VHB y mostraban ADN del VHB caucásico y un 37% asiático, con una media de edad de 49 años: 89% de los pacientes eran HBeAg negativos en el momento del trasplante. De los 61 pacientes evaluables para la eficacia (recibieron entecavir durante al menos 1 mes), 60 también recibieron inmunoglobulina contra la hepatitis B (HBIg) como parte del régimen de profilaxis postrasplante. De estos 60 pacientes, 49 recibieron terapia con HBIg durante más de 6 meses. En la semana 72 postrasplante, ninguno de los 55 casos observados mostró reactivación de la replicación viral [definida como ADN del VHB ≥ 50 UI / ml (aproximadamente 300 copias / ml)] y no se informó reactivación virológica del VHB en los 6 pacientes excluidos restantes. Los 61 pacientes mostraron pérdida de HBsAg postrasplante, y 2 de ellos se volvieron positivos para HBsAg mientras mantenían niveles indetectables de ADN del VHB (
Población pediátrica: El estudio 189 es un estudio en curso basado en la eficacia y seguridad de entecavir, en el que participaron 180 niños y adolescentes, de 2 a 18 años de edad, que no habían sido tratados previamente con nucleósidos y que padecían hepatitis B crónica con HBeAg positivo, enfermedad hepática compensada y ALT elevada. Los sujetos fueron aleatorizados (2: 1) para recibir tratamiento ciego con entecavir de 0,015 mg / kg a 0,5 mg / día (N = 120) o placebo. (N = 60). La aleatorización se estratificó por grupo de edad (2 a 6 años ;> 6 a 12 años; y> 12 a
El 24% (20/82) de los sujetos del grupo de entecavir y el 2% (1/41) de los sujetos del grupo de placebo alcanzaron el criterio de valoración principal. A las 48 semanas, el 46% (38/82) de los sujetos que recibieron entecavir y el 2% (1/41) de los sujetos que recibieron placebo alcanzaron valores de ADN del VHB
En los 2 estudios pediátricos (estudios 028 y 189), se monitorizó la resistencia de 110 pacientes que habían recibido entecavir durante un máximo de 48 semanas. Se realizaron evaluaciones genotípicas en todos los pacientes que tenían un avance virológico o ADN del VHB ≥ 50 UI / ml a las 48 semanas o que habían interrumpido la terapia antes de tiempo. No se identificó ninguna sustitución de aminoácidos asociada con la resistencia a entecavir.
Resistencia clínica: los pacientes tratados inicialmente en ensayos clínicos con entecavir 0,5 mg (sin tratamiento previo con nucleósidos) o 1,0 mg (resistente a lamivudina) y con una medición de ADN del VHB de 24 semanas por PCR durante la terapia o posteriormente, fueron controlados para detectar resistencia. En estudios de hasta 240 semanas, en pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos, se identificó evidencia genotípica de sustituciones de ETVr en rtT184, rtS202 o rtM250 en 3 de los pacientes que recibieron entecavir, 2 de los cuales también presentaron un avance virológico (ver tabla). Estas sustituciones se observaron solo en presencia de sustituciones de LVDr (rtM204V y rtL180M).
a Los resultados reflejan el uso de una dosis de 1 mg de entecavir para 147 de 149 pacientes en el año 3, para todos los pacientes en los años 4 y 5, y terapia combinada entecavir-lamivudina (seguida de terapia a largo plazo con entecavir) para una mediana de 20 semanas para 130 de 149 pacientes en el año 3 y durante 1 semana para 1 de 121 pacientes en el año 4 en el estudio de renovación.
b Incluye pacientes con al menos una medición de ADN del VHB durante el tratamiento mediante PCR a las 24 semanas o hasta 58 semanas (año 1), después de 58 semanas hasta 102 semanas (año 2), después de 102 semanas hasta 156 semanas (año 3 ), después de 156 semanas a 204 semanas (año 4) o después de 204 semanas a 252 semanas (año 5).
cPacientes que también han tenido reemplazos de LVDr.
aumentar ≥ 1 log10 por encima del nadir en el ADN del VHB mediante PCR, confirmado con mediciones posteriores o al final del punto de tiempo de ventana.
Se observaron sustituciones de ETVr (además de sustituciones de LVDr rtM204V / I ± rtL180M) al inicio del estudio en aislados de 10/187 (5%) pacientes refractarios a lamivudina tratados con entecavir y monitorizados para detectar resistencia, lo que indica que el tratamiento previo con lamivudina puede seleccionar estas sustituciones de resistencia. y que pueden existir con una frecuencia baja antes del tratamiento con entecavir. Durante 240 semanas, 3 de 10 pacientes experimentaron un rebote virológico (aumento ≥ 1 log10 por encima del nadir). La aparición de resistencia a entecavir en estudios de pacientes refractarios a lamivudina durante 240 semanas se resume en la tabla siguiente.
Los resultados reflejan el uso de la terapia de combinación entecavir-lamivudina (seguida de la terapia con entecavir a largo plazo) durante una mediana de 13 semanas para 48 de 80 pacientes en el estudio de 3 años, una mediana de 38 semanas para 10 de 52 pacientes en el 4 año y estudio de 16 semanas para 1 de 33 pacientes en el estudio de continuación de 5 años.
b Incluye pacientes con al menos una medición de ADN del VHB durante el tratamiento mediante PCR en o después de 24 semanas a 58 semanas (año 1), después de 58 semanas a 102 semanas (año 2), después de 102 semanas a 156 semanas (año 3), después de 156 semanas a 204 semanas (año 4) o después de 204 semanas a 256 semanas (año 5).
cPacientes que también han tenido reemplazos de LVDr.
aumentar ≥ 1 log10 por encima del nadir en el ADN del VHB mediante PCR, confirmado con mediciones posteriores o al final del punto de tiempo de ventana.
eAparición de resistencias a la ETV cada año; rebote virológico / año.
Entre los pacientes resistentes a lamivudina con ADN del VHB
05.2 "Propiedades farmacocinéticas -
Absorción: entecavir se absorbe rápidamente con concentraciones plasmáticas máximas entre 0,5 y 1,5 horas. No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta. Según la excreción urinaria del fármaco inalterado, se estima que la biodisponibilidad es de al menos el 70%. Tras la administración de dosis múltiples de 0,1 a 1 mg, se produce un aumento proporcional de los valores de Cmax y AUC. El estado estacionario se alcanza entre 6 y 10 días después de la administración una vez al día con ≈ 2 veces el tiempo de acumulación. La Cmax y Cmin en estado estacionario son 4.2 y 0.3 ng / mL para la dosis de 0.5 mg y 8.2 y 0.5 ng / mL para la dosis de 1 mg, respectivamente. La tableta y la solución oral fueron equivalentes en sujetos sanos; por tanto, se pueden intercambiar ambas formas farmacéuticas.
La administración de 0,5 mg de entecavir con una comida estándar rica en grasas (945 kcal, 54,6 g de grasa) o una comida ligera (379 kcal, 8,2 g de grasa) provocó un retraso mínimo en la absorción (1 - 1,5 horas con el estómago lleno frente a 0,75 horas con el estómago vacío), una disminución de la Cmax del 44 al 46% y una disminución del AUC del 18 al 20%. La reducción de la Cmax y el AUC con alimentos no se considera de relevancia clínica en pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos, pero puede afectar la eficacia en pacientes resistentes a lamivudina (ver sección 4.2).
Distribución: El volumen de distribución estimado de entecavir es superior al agua corporal total. Unión plasmática a las proteínas del suero humano in vitro è ≈ 13%.
Biotransformación: entecavir no es un sustrato, inhibidor o inductor del sistema enzimático CPYP450. Después de la administración de 14C-entecavir, no se observaron metabolitos oxidativos o acetilados y cantidades menores de metabolitos de fase II, glucurónido y sus conjugados de sulfato.
Eliminación: entecavir se elimina predominantemente por el riñón con una recuperación urinaria del fármaco inalterado en el estado de equilibrio de aproximadamente el 75% de la dosis. El aclaramiento renal es independiente de la dosis y varía de 360 a 471 ml / min, lo que sugiere que entecavir experimenta tanto filtración glomerular como secreción tubular distinta. Después de alcanzar los niveles máximos, la concentración plasmática de entecavir disminuyó biexponencialmente con una vida media de eliminación terminal de ≥ 128-149 horas. El índice de acumulación observado del fármaco es ≈ 2 veces con una sola dosis diaria, lo que sugiere una vida media de acumulación efectiva de aproximadamente 24 horas.
Enfermedades del HIGADO: Los parámetros farmacocinéticos en pacientes con enfermedad hepática de moderada a grave son similares a los de pacientes con función hepática normal.
Insuficiencia renal: El aclaramiento de entecavir disminuye al disminuir el aclaramiento de creatinina. En una sesión de hemodiálisis de 4 horas, ≈ 13% de la dosis se eliminó y el 0,3% se eliminó mediante CAPD. Los datos farmacocinéticos de entecavir después de una dosis única de 1 mg (en pacientes sin hepatitis B crónica infección) se muestran en la siguiente tabla:
Trasplante de hígado: La exposición a entecavir en pacientes infectados por el VHB que se sometieron a un trasplante de hígado y que recibieron una dosis estable de ciclosporina A o tacrolimus (n = 9) fue ≥ 2 veces la exposición en sujetos sanos con función renal normal. La función renal alterada contribuyó al aumento de la exposición a entecavir en estos pacientes (ver sección 4.4).
Sexo: El AUC fue un 14% más alto en mujeres que en hombres, debido a diferencias en la función renal y el peso. Después de ajustar las diferencias en el aclaramiento de creatinina y el peso corporal, no hubo diferencias en la exposición entre hombres y mujeres.
Personas mayores: El efecto sobre la edad en la farmacocinética de entecavir se evaluó comparando sujetos de edad avanzada con un rango de edad entre 65 y 83 años (edad media en mujeres 69 años, en hombres 74) con sujetos jóvenes en el rango de edad de 20 y 40 años (edad media en mujeres 29 años, en hombres 25). El AUC fue un 29% mayor en sujetos de edad avanzada que en sujetos jóvenes, principalmente debido a las diferencias en la función renal y el peso. Después de ajustes por diferencias en el aclaramiento de creatinina y el peso corporal, los sujetos de edad avanzada mostraron un AUC más alto. Alto en el 12,5% de los sujetos jóvenes . El análisis farmacocinético poblacional que incluyó a pacientes de 16 a 75 años no demostró que la edad afecte significativamente la farmacocinética de entecavir.
Raza: El análisis farmacocinético poblacional no demostró que la raza afecte significativamente la farmacocinética de entecavir, sin embargo, solo se pueden sacar conclusiones para los grupos de raza blanca y asiática, ya que había muy pocos sujetos de otras categorías.
Población pediátrica: Se evaluaron las fases farmacocinéticas de estado estacionario de entecavir (ensayo 028) en sujetos pediátricos positivos para HBeAg, de 2 a 18 años de edad, con enfermedad hepática compensada, de los cuales 24 nunca fueron tratados con nucleósidos y 19 fueron tratados previamente con lamivudina. La exposición a entecavir entre sujetos sin tratamiento previo con nucleósidos que recibieron una dosis diaria de entecavir de 0,015 mg / kg hasta un máximo de 0,5 mg fue similar a la exposición alcanzada en adultos que recibieron una dosis diaria de 0,5 mg. La Cmax, AUC (0-24) y Cmin en estos sujetos fueron de 6,31 ng / ml, 18,33 ng h / ml y 0,28 ng / ml, respectivamente.
La exposición a entecavir en sujetos previamente tratados con lamivudina y que recibieron una dosis diaria de entecavir de 0,030 mg / kg hasta una dosis máxima de 1,0 mg fue similar a la exposición alcanzada en adultos que recibieron una dosis diaria de 1,0 mg. La Cmax, AUC (0-24) y Cmin en estos sujetos fueron 14,48 ng / mL, 38,58 ng h / mL y 0,47 ng / mL, respectivamente.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad -
En estudios de toxicología a dosis repetidas en perros, se observó inflamación perivascular reversible del sistema nervioso central. Sin embargo, esta inflamación no se detectó a dosis 9 y 10 veces superiores a las de humanos (al administrar dosis de 0,5 y 1 mg) Este efecto no ocurrió en estudios de dosis repetidas en otras especies, incluidos monos tratados con entecavir diariamente durante 1 año a dosis ≥ 100 veces las dosis administradas en humanos.
En estudios de toxicología reproductiva en los que se administró entecavir a los animales durante 4 semanas, no se observó pérdida de fertilidad en ratas macho o hembra a dosis altas. Se han observado cambios en los testículos (degeneración tubular seminífero) en estudios de toxicología a dosis repetidas en roedores y perros a dosis ≥ 26 veces las dosis administradas en humanos. No se observaron cambios en los testículos en un estudio con monos de un año. En ratas y conejas preñadas a las que se les administró entecavir, ningún nivel real de embriotoxicidad o toxicidad materna correspondió a dosis ≥ 21 veces las dosis administradas en humanos. A dosis altas, se observaron los siguientes efectos en ratas: toxicidad materna, toxicidad embriofetal (reabsorción), reducción del peso corporal fetal,
cola y vértebras, osificación reducida (de las vértebras, esternebras y falanges) y vértebras lumbares extra. A dosis altas, se observaron los siguientes efectos en conejos: toxicidad embriofetal (reabsorción), disminución de la osificación (del hueso hioides), aumento de los casos de la costilla 13. En un estudio peri-post natal en ratas esto no fue No se observaron efectos adversos en la descendencia En un estudio separado en el que se administró entecavir a una dosis de 10 mg / kg a ratas hembras gestantes y lactantes, se observó tanto la exposición fetal a entecavir como la secreción de entecavir en la leche. En ratas jóvenes tratadas con entecavir desde el cuarto hasta el ochenta días después del nacimiento, se observó una respuesta moderadamente reducida a los estímulos acústicos durante el período de recuperación (110-114 días después del nacimiento) pero no durante el período de administración a valores de AUC ≥ 92 veces superiores. que en humanos a una dosis de 0,5 mg o una dosis pediátrica equivalente. Dado el margen de exposición, se considera que este hallazgo tiene una relevancia clínica poco probable.
No se observó genotoxicidad ni con la prueba de mutagenicidad microbiana de Ames, ni con la prueba de mutación genética de células de mamíferos ni con la prueba de transformación de células embrionarias de hámster sirio. Tanto un estudio de micronúcleos como un estudio de reparación del ADN en ratas fueron negativos. Entecavir fue clastogénico en cultivos de linfocitos humanos en concentraciones sustancialmente más altas que las alcanzadas en el entorno clínico.
En los estudios de carcinogenicidad de dos años: en ratones machos, un aumento de los casos de cáncer de pulmón a dosis ≥ 4 y ≥ 2 veces la dosis en humanos a dosis de 0,5 mg y 1 mg, respectivamente. El desarrollo del tumor estuvo precedido por la proliferación de neumocitos en el pulmón, que sin embargo no se observó en ratas, perros o monos, lo que sugiere que el evento clave en el desarrollo del cáncer de pulmón en ratones es probablemente específico de la especie. observado con la administración durante períodos de tiempo prolongados: un aumento en los casos de otros tipos de tumores, incluido el glioma cerebral en ratas machos y hembras, cáncer de hígado en ratones machos, tumores vasculares benignos en ratones hembras y adenomas y carcinomas de hígado en ratas hembras. Sin embargo, no se puede establecer un efecto preciso sobre los niveles. Se desconoce la predictibilidad de tales observaciones en humanos.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA -
06.1 Excipientes -
Núcleo de la tableta:
crospovidona
Lactosa monohidrato
estearato de magnesio
celulosa microcristalina
povidona
Recubrimiento de la tableta:
dióxido de titanio
hipromelosa
macrogol 400
Polisorbato 80 (E433)
06.2 Incompatibilidad "-
Irrelevante.
06.3 Período de validez "-
2 años
06.4 Precauciones especiales de conservación
Ampolla:
No conservar por encima de 30 ° C. Conservar en la caja original.
Botellas:
No conservar a temperatura superior a 25 ° C. Mantenga la botella bien cerrada.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Cada caja contiene:
§ 30 x 1 comprimido recubierto con película; 3 blísteres de 10 x 1 comprimido recubierto con película, cada blíster monodosis perforado de Alu / Alu, o:
§ 90 x 1 comprimido recubierto con película; 9 blísteres de 10 x 1 comprimido recubierto con película, cada blíster monodosis perforado de Alu / Alu
Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre de polipropileno a prueba de niños, que contiene 30 comprimidos recubiertos con película. Cada caja contiene una botella.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases y tipos de envases.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación -
Los medicamentos no utilizados y los desechos derivados de este medicamento deben eliminarse de acuerdo con las regulaciones locales.
07.0 TITULAR DE LA "AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN" -
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Parque empresarial Uxbridge
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN -
Ampolla: EU / 1/06/343/003
037221076
EU / 1/06/343/006
Botella: EU / 1/06/343/001
037221052
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN -
Fecha de la primera autorización: 26 de junio de 2006
Fecha de la última renovación: 26 de junio de 2011
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO -
D.CCE Agosto de 2014