Ingredientes activos: Eltrombopag
Revolade 12,5 mg comprimidos recubiertos con película.
Revolade 25 mg comprimidos recubiertos con película.
Revolade 50 mg comprimidos recubiertos con película.
Revolade 75 mg comprimidos recubiertos con película
¿Por qué se usa Revolade? ¿Para qué sirve?
Revolade contiene eltrombopag, que pertenece a un grupo de medicamentos denominados agonistas del receptor de trombopoyetina. Se utiliza para ayudar a aumentar la cantidad de plaquetas en la sangre. Las plaquetas son células sanguíneas que sirven para reducir o prevenir el sangrado.
- Revolade se utiliza para tratar un trastorno de la coagulación de la sangre llamado púrpura trombocitopénica autoinmune (idiopática) (PTI) en pacientes (mayores de 1 año) que ya han tomado otros medicamentos (corticosteroides o inmunoglobulinas) que no han sido eficaces.
La PTI es causada por un número bajo de plaquetas en la sangre (trombocitopenia). Las personas con PTI tienen un mayor riesgo de hemorragia. Los síntomas en los pacientes con PTI pueden incluir petequias (pequeñas manchas redondas planas y rojas en la piel), hematomas, epistaxis (hemorragias nasales), sangrado de las encías y no poder controlar el sangrado por cortes o heridas.
- Revolade también se puede usar para tratar recuentos bajos de plaquetas (trombocitopenia) en pacientes con virus de la hepatitis C (VHC), si han tenido problemas con reacciones adversas mientras usaban interferón. Muchas personas con hepatitis C tienen recuentos de plaquetas bajos. como resultado de la enfermedad en sí, pero también debido a algunos medicamentos antivirales que se usan para tratarla. Al tomar Revolade, puede ser más fácil para usted completar un ciclo completo de medicamentos antivirales (peginterferón y ribavirina).
- Revolade también se puede utilizar para tratar a pacientes adultos con recuentos bajos de células sanguíneas causados por anemia aplásica grave (AAS).
Contraindicaciones Cuando no se debe usar Revolade
No tome Revolade
- si es alérgico al eltrombopag oa cualquiera de los demás componentes de este medicamento (qué contiene Revolade).
- Consulte con su médico si cree que esto se aplica a usted.
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Revolade
Hable con su médico antes de tomar Revolade:
- si tiene problemas de hígado. Las personas que tienen un recuento bajo de plaquetas y una enfermedad hepática avanzada crónica (de larga duración) tienen un mayor riesgo de sufrir efectos secundarios, como daño hepático y coágulos de sangre potencialmente mortales. Si su médico cree que los beneficios de tomar Revolade superan los riesgos, se le controlará de cerca durante el tratamiento.
- si tiene riesgo de que se formen coágulos de sangre en las venas o arterias, o si sabe que los coágulos de sangre son comunes en su familia.
- Puede tener un mayor riesgo de formación de coágulos de sangre:
- si es de edad avanzada
- si ha tenido que permanecer en cama durante mucho tiempo
- si tienes un tumor
- si está tomando la píldora anticonceptiva o la terapia de reemplazo hormonal
- si se ha sometido recientemente a una cirugía o ha sufrido un traumatismo físico - si tiene mucho sobrepeso (obesidad)
- si eres fumador
- si tiene una enfermedad hepática crónica avanzada
- Si se encuentra en alguna de estas situaciones, informe a su médico antes de iniciar el tratamiento. No debe tomar Revolade a menos que su médico considere que los beneficios esperados superan los riesgos de formación de coágulos.
- si sufre cataratas (opacidad del cristalino del ojo)
- si tiene otro trastorno de la sangre como el síndrome mielodisplásico (SMD). Su médico le realizará pruebas para comprobar que no padece este trastorno sanguíneo antes de empezar a tomar Revolade. Si tiene MDS y toma Revolade, su MDS puede empeorar.
- Informe a su médico si se encuentra en alguna de estas situaciones.
Examen de la vista
Su médico le recomendará que compruebe si tiene cataratas. Si no tiene exámenes de la vista de rutina, su médico programará un examen regular. También se puede verificar si hay sangrado en la retina o alrededor de ella (la capa de células sensibles a la luz en la parte posterior del ojo).
Necesitará exámenes regulares
Antes de empezar a tomar Revolade, su médico le realizará análisis de sangre para comprobar sus células sanguíneas, incluidas las plaquetas. Estas pruebas se repetirán a intervalos mientras esté tomando el medicamento.
Análisis de sangre para la función hepática.
Revolade puede alterar los resultados de los análisis de sangre, lo que puede indicar daño hepático: un aumento de algunas enzimas hepáticas, especialmente bilirrubina y alanina / aspartato transaminasas. Si está siendo tratado con interferón combinado con Revolade para tratar el bajo recuento de plaquetas debido a la hepatitis C, algunos problemas hepáticos pueden empeorar.
Deberá realizarse análisis de sangre para comprobar su función hepática antes de empezar a tomar Revolade y durante el tratamiento. Es posible que deba dejar de tomar Revolade si la cantidad de estas enzimas aumenta demasiado o si aparecen signos físicos de daño hepático.
- Lea la información "Problemas hepáticos" en la sección 4 de este prospecto.
Análisis de sangre para el recuento de plaquetas.
Si deja de tomar Revolade, es probable que su recuento de plaquetas disminuya nuevamente en unos pocos días.Se controlará su recuento de plaquetas y su médico le informará sobre las precauciones adecuadas.
Un recuento de plaquetas muy alto puede aumentar el riesgo de coágulos de sangre; sin embargo, también se pueden formar coágulos de sangre con recuentos de plaquetas normales o incluso bajos. Su médico ajustará la dosis de Revolade para asegurarse de que el número de plaquetas no aumente demasiado.
Busque ayuda médica de inmediato si tiene alguno de estos signos de un coágulo de sangre:
- hinchazón, dolor o sensibilidad en una pierna
- aparición repentina de dificultad para respirar, especialmente junto con dolor agudo en el pecho o respiración rápida
- dolor abdominal (estómago), hinchazón del abdomen, sangre en las heces.
Pruebas para revisar su médula ósea
En las personas que pueden tener problemas de médula ósea, los medicamentos como Revolade pueden empeorar los problemas. Los signos de cambios en la médula ósea pueden aparecer como anomalías en los resultados de los análisis de sangre. Su médico puede realizar pruebas para controlar su médula ósea directamente durante el tratamiento con Revolade.
Pruebas de sangrado digestivo
Si está en tratamiento con medicamentos con interferón combinados con Revolade, se le examinará para detectar cualquier signo de sangrado en el estómago o los intestinos después de dejar de tomar Revolade.
Chequeo del corazón
Es posible que su médico deba controlar su corazón durante el tratamiento con Revolade y realizar un electrocardiograma (ECG).
Niños y adolescentes
No se recomienda Revolade para niños menores de 1 año con PTI. Tampoco se recomienda en personas menores de 18 años con recuentos bajos de plaquetas debido a hepatitis C o anemia aplásica grave.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden cambiar el efecto de Revolade?
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tomar cualquier otro medicamento.
Algunos de los medicamentos comunes interactúan con Revolade, incluidos los medicamentos recetados y de venta libre y los minerales. Éstos incluyen:? medicamentos antiácidos para tratar la indigestión, ardor de estómago o úlceras de estómago Cuándo tomarlo)
- medicamentos llamados estatinas, para reducir el colesterol
- algunos medicamentos para tratar la infección por VIH, como lopinavir y / o ritonavir
- ciclosporina utilizada en trasplantes y enfermedades inmunes
- minerales como hierro, calcio, magnesio, aluminio, selenio y zinc que se pueden encontrar en suplementos de vitaminas y minerales (cuándo tomarlo)
- medicamentos como metotrexato y topotecán, para tratar el cáncer
- Informe a su médico si está tomando alguno de estos medicamentos. Algunos de ellos no se pueden tomar con Revolade, o es posible que sea necesario ajustar la dosis que toma o es posible que deba cambiarse la hora a la que se toma. Su médico revisará todos los medicamentos que está tomando y, si es necesario, le sugerirá que los reemplace adecuadamente.
Existe un mayor riesgo de hemorragia si también está tomando medicamentos para prevenir la formación de coágulos de sangre. Su médico discutirá esto con usted.
Si está tomando corticosteroides, danazol y / o azatioprina, es posible que deba tomar una dosis menor o dejar de tomarlos mientras esté tomando Revolade.
Revolade con alimentos y bebidas
No tome Revolade con bebidas o productos lácteos y queso, ya que el calcio de los productos lácteos afecta la absorción del medicamento.
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo y lactancia
No use Revolade si está embarazada a menos que su médico se lo recomiende específicamente. Se desconoce el efecto de Revolade durante el embarazo.
- Informe a su médico si está embarazada, si cree que puede estarlo o si planea quedarse embarazada.
- Utilice un método anticonceptivo fiable mientras esté tomando Revolade para prevenir el embarazo.
- Si queda embarazada mientras toma Revolade, informe a su médico.
No amamante mientras esté tomando Revolade. No se sabe si Revolade pasa a la leche materna.
- Si está amamantando o planea hacerlo, informe a su médico.
Conducción y uso de máquinas
- Revolade puede causarle mareos y tener otros efectos secundarios que provoquen menos atención.
- No conduzca vehículos ni utilice máquinas a menos que esté seguro de que no le afecta.
Dosis, método y momento de administración Cómo usar Revolade: Posología
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte a su médico o farmacéutico. No cambie su dosis o su horario de Revolade a menos que su médico o farmacéutico se lo recomiende. Mientras esté tomando Revolade, será tratado por un médico con experiencia especializada en el tratamiento de su afección.
Cuanto tomar
Para ITP
Adultos y niños (de 6 a 17 años): la dosis inicial recomendada para la PTI es un comprimido de 50 mg de Revolade al día. Si es de origen asiático oriental (chino, japonés, taiwanés, tailandés o coreano), es posible que deba comenzar con una dosis más baja de 25 mg.
Niños (de 1 a 5 años): la dosis inicial recomendada para la PTI es un comprimido de 25 mg de Revolade al día.
Para la hepatitis C
Adultos: la dosis inicial recomendada para la hepatitis C es un comprimido de 25 mg de Revolade al día. Si es de origen asiático oriental (chino, japonés, taiwanés, tailandés o coreano), empezará con la misma dosis de 25 mg.
Para SAA
Adultos: la dosis inicial recomendada para AAS es un comprimido de 50 mg de Revolade al día. Si es de origen asiático oriental (chino, japonés, taiwanés, tailandés o coreano), es posible que deba comenzar con una dosis más baja de 25 mg.
Revolade puede tardar de 1 a 2 semanas en actuar. Según su respuesta a Revolade, su médico puede recomendarle una modificación de la dosis diaria.
Cómo tomar las tabletas
Trague el comprimido entero con un poco de agua.
Cuando tomarlo
Asegúrate de eso-
- en las 4 horas antes de tomar Revolade
- y en las 2 horas posteriores a la toma de Revolade
No consume ninguno de los siguientes:
- alimentos como queso, mantequilla, yogur o helado
- Leche o batidos a base de leche, bebidas que contengan leche, yogur o nata.
- antiácidos, un tipo de medicamento para la indigestión y la acidez estomacal
- algunos suplementos de vitaminas y minerales que incluyen hierro, calcio, magnesio, aluminio, selenio y zinc.
Si lo hace, el cuerpo no absorberá correctamente el medicamento.
Para obtener más consejos sobre alimentos y bebidas adecuados, consulte a su médico.
Si olvidó tomar Revolade
Tome la siguiente dosis a la hora habitual. No tome más de una dosis de Revolade al día.
Si deja de usar Revolade
No deje de tomar Revolade sin consultar a su médico. Si su médico le aconseja interrumpir el tratamiento, se controlará su recuento de plaquetas cada semana durante cuatro semanas.
Si tiene más preguntas sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico o farmacéutico.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Revolade
Comuníquese con su médico o farmacéutico inmediatamente.Si es posible, enséñeles la caja o este prospecto. Se controlará cualquier signo o síntoma de efectos secundarios y se tratará adecuadamente de inmediato.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Revolade?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Síntomas que necesitan atención: consulte a un médico
Las personas que toman Revolade para la PTI o un recuento bajo de plaquetas debido a la hepatitis C pueden desarrollar signos de efectos secundarios potencialmente graves. Es importante que informe a su médico si presenta estos síntomas.
Mayor riesgo de coágulos de sangre.
Algunas personas pueden tener un mayor riesgo de coágulos de sangre y los medicamentos como Revolade podrían empeorar este problema. El bloqueo repentino de un vaso sanguíneo por un coágulo de sangre es un efecto adverso poco frecuente y puede afectar hasta 1 de cada 100 personas.
Obtenga atención médica de inmediato si experimenta signos y síntomas de un coágulo de sangre, como:
- hinchazón, dolor, calor, enrojecimiento o sensibilidad en una pierna
- aparición repentina de dificultad para respirar, especialmente junto con dolor agudo en el pecho o respiración rápida
- dolor abdominal (estómago), hinchazón del abdomen, sangre en las heces.
Problemas de higado
Revolade puede causar cambios que aparecen en los análisis de sangre y pueden ser signos de daño hepático. Los problemas hepáticos (aumento de las enzimas que se encuentran en los análisis de sangre) son comunes y pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas. Otros problemas hepáticos (la bilis no fluye correctamente) son poco comunes y pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas.
Si tiene alguno de estos signos de problemas hepáticos:
- coloración amarillenta de la piel o el blanco de los ojos (ictericia)
- orina de color inusualmente oscuro
- Informe a su médico inmediatamente.
Sangrado o hematomas después de suspender el tratamiento.
Dentro de las dos semanas posteriores a la interrupción de Revolade, su recuento de plaquetas generalmente disminuirá a lo que era antes de comenzar con Revolade. Un recuento de plaquetas más bajo puede aumentar el riesgo de sangrado o hematomas. Su médico controlará su recuento de plaquetas durante al menos 4 semanas después de que deje de tomar Revolade.
- Informe a su médico si tiene sangrado o hematomas después de dejar de tomar Revolade.
Algunas personas presentan sangrado en el sistema digestivo después de dejar de tomar peginterferón, ribavirina y Revolade. Los síntomas incluyen:
- heces oscuras, el cambio de color de las heces es un efecto adverso poco frecuente que puede afectar hasta 1 de cada 100 personas)
- sangre en las heces
- vomitar sangre o algo como posos de café
- Informe a su médico de inmediato si presenta alguno de estos síntomas.
Otros posibles efectos secundarios en adultos con PTI
Efectos adversos frecuentes Pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas:
- náusea
- Diarrea
- catarata (opacidad del cristalino del ojo)
- ojo seco
- pérdida o adelgazamiento inusual del cabello
- sarpullido
- picar
- dolor muscular, espasmos musculares
- dolor de espalda
- dolor de huesos
- hormigueo y entumecimiento en las manos o los pies
- ciclo menstrual abundante
- úlceras en la boca.
Efectos secundarios comunes que pueden aparecer en un análisis de sangre:
- aumento de las enzimas hepáticas
- aumento de la bilirrubina (una sustancia producida por el hígado)
- aumento de los niveles de algunas proteínas.
Efectos secundarios poco frecuentes
Pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas:
- interrupción del suministro de sangre a una parte del corazón
- dificultad para respirar repentina, especialmente cuando se acompaña de dolor agudo en el pecho y / o respiración rápida que puede ser un signo de un coágulo de sangre en los pulmones (ver "Mayor riesgo de coágulos de sangre" al comienzo de la sección 4
- Pérdida de función de una parte del pulmón causada por el bloqueo de la arteria pulmonar.
- problemas de hígado, incluyendo coloración amarillenta de los ojos y la piel
- frecuencia cardíaca rápida, latidos cardíacos irregulares, decoloración azulada de la piel
- alteraciones del ritmo cardíaco (prolongación del intervalo QT)
- inflamación de una vena
- magulladuras
- dolor de garganta y malestar al tragar, inflamación de los pulmones, los senos nasales, las amígdalas, la nariz y la garganta
- influencia
- neumonía
- pérdida de apetito
- hinchazón dolorosa de las articulaciones causada por ácido úrico (gota)
- dificultad para dormir, depresión, pérdida de interés, cambios de humor
- sensación de sueño, problemas con el equilibrio, el habla y la función nerviosa, migrañas, temblores
- problemas oculares, incluida la visión borrosa y menos clara
- dolor de oído, mareos
- problemas con la nariz, garganta y senos nasales, problemas respiratorios durante el sueño
- problemas del sistema digestivo que incluyen: vómitos, flatulencia, evacuaciones intestinales frecuentes, dolor y sensibilidad abdominal, intoxicación alimentaria
- Cáncer de recto
- problemas en la boca que incluyen sequedad o dolor en la boca, sensibilidad en la lengua, encías sangrantes,
- cambios en la piel que incluyen sudoración excesiva, erupción con ampollas y picazón, manchas rojas, cambios en la apariencia
- bronceado
- enrojecimiento o hinchazón alrededor de una herida
- sangrado alrededor de un catéter (si lo hay)
- sensación de cuerpo extraño en el lugar de la inyección
- debilidad muscular
- problemas renales que incluyen: inflamación de los riñones, orinar excesivamente por la noche, insuficiencia renal, infección del tracto urinario, glóbulos blancos en la orina
- malestar, fiebre, sensación de calor, dolor en el pecho
- sudor frío
- inflamación de las encías
- infección en la piel.
Efectos adversos poco frecuentes que pueden aparecer en un análisis de sangre:
- reducción del número de glóbulos rojos (anemia), glóbulos blancos y plaquetas
- aumento del número de glóbulos rojos
- cambios en la morfología de la sangre
- cambios en los niveles de ácido úrico, calcio y potasio.
Otros posibles efectos secundarios en niños con PTI
Efectos secundarios muy frecuentes
Pueden afectar a más de 1 de cada 10 niños:
- dolor de garganta, secreción nasal, congestión nasal y estornudos
- infección de la nariz, los senos nasales, la garganta y las vías respiratorias superiores, resfriado común (infección de las vías respiratorias superiores)
- Diarrea.
Efectos secundarios comunes
Pueden afectar hasta 1 de cada 10 niños:
- dificultad para dormir (insomnio)
- dolor abdominal
- dolor de muelas
- tos
- dolor en la nariz y la garganta
- picazón en la nariz, secreción o congestión nasal
- alta temperatura.
Otros posibles efectos secundarios en personas con hepatitis C.
Efectos secundarios muy frecuentes
Pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas:
- dolor de cabeza
- disminucion del apetito
- insomnio
- tos
- náuseas, diarrea
- dolor muscular, picazón, falta de energía, temperatura alta, pérdida inusual del cabello, sensación de debilidad, enfermedad similar a la gripe, hinchazón de manos y pies, escalofríos.
Efectos secundarios muy frecuentes que pueden aparecer en un análisis de sangre:
- Disminución del número de glóbulos rojos (anemia).
Efectos secundarios comunes
Pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas:
- infecciones del sistema urinario
- inflamación de las fosas nasales, garganta y boca, síntomas similares a los de la gripe, boca seca, dolor o dolor de boca, dolor de muelas
- pérdida de peso
- alteraciones del sueño, somnolencia anormal, confusión, depresión, ansiedad, agitación
- mareos, problemas de concentración y memoria
- hormigueo o entumecimiento en las manos o los pies
- inflamación en el cerebro
- problemas oculares incluyendo cataratas (opacidad del cristalino del ojo) ojo seco, pequeños depósitos amarillos en la retina, coloración amarillenta del blanco de los ojos
- sangrado en o alrededor de la retina (presente en la parte posterior del ojo)
- sensación de mareo, palpitaciones, dificultad para respirar
- tos con flema
- problemas del sistema digestivo, que incluyen: vómitos, dolor de estómago, indigestión, estreñimiento, hinchazón del estómago, alteración del gusto, inflamación del estómago, hemorroides, vasos sanguíneos hinchados y sangrado en el esófago (esofagitis), irritación del intestino
- problemas hepáticos, que incluyen: coágulo de sangre, coloración amarillenta del blanco de los ojos o la piel (ictericia), cáncer de hígado
- cambios en la piel, que incluyen: sarpullido, piel seca, eczema, enrojecimiento de la piel, picazón, sudoración excesiva, crecimiento inusual de la piel? dolor en las articulaciones, dolor de espalda, dolor de huesos, dolor en las manos o los pies, espasmos musculares
- irritabilidad, sensación general de malestar, dolor y malestar en el pecho
- reacciones en el lugar de la inyección
- alteraciones del ritmo cardíaco (prolongación del intervalo QT).
Efectos secundarios comunes que pueden aparecer en un análisis de sangre:
- aumento de azúcar en sangre (hiperglucemia)
- reducción del número de glóbulos blancos
- reducción de proteínas sanguíneas
- degradación de los glóbulos rojos (anemia hemolítica)
- aumento de la bilirrubina (una sustancia producida por el hígado)
- cambios en las enzimas que controlan la coagulación de la sangre.
Efectos secundarios poco frecuentes
Pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas:
- dolor al orinar.
Efectos secundarios poco frecuentes
La frecuencia no se puede estimar a partir de los datos disponibles.
- decoloración de la piel
Se han notificado los siguientes efectos secundarios asociados con el tratamiento con Revolade en pacientes con anemia aplásica grave (AAS).
Efectos secundarios muy frecuentes
Pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas:
- tos
- dolor de cabeza
- sibilancias (disnea)
- dolor en la nariz y la garganta
- una nariz que moquea
- dolor abdominal
- Diarrea
- náusea
- magulladuras
- dolor en las articulaciones
- espasmos musculares
- dolor en los brazos, piernas, manos y pies
- mareo
- sentirse muy cansado
- fiebre
- insomnio
Efectos secundarios muy frecuentes que pueden aparecer en un análisis de sangre:
- aumento de las enzimas hepáticas (transaminasas). Los análisis de sangre pueden mostrar cambios anormales en las células de la médula ósea.
Efectos secundarios comunes
Pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas:
- ansiedad
- depresión
- Siento frio
- malestar general
- problemas oculares que incluyen: visión borrosa y menos clara, cataratas, visión de manchas en el ojo debido a una transparencia imperfecta del vítreo, ojos secos, picazón en los ojos, coloración amarillenta de la piel o el blanco de los ojos
- hemorragias nasales
- sangrado de las encías
- ampollas en la boca
- problemas del sistema digestivo que incluyen: vómitos, cambios en el apetito (aumento o disminución), dolor / malestar de estómago, estómago hinchado, gases, cambio en el color de las heces
- desmayo
- problemas de la piel que incluyen: pequeñas manchas rojas o moradas causadas por sangrado en la piel (petequias), erupción cutánea, picor, lesiones cutáneas
- dolor de espalda
- dolor en los músculos
- dolor de huesos
- debilidad
- hinchazón de los tejidos, generalmente de las extremidades inferiores, debido a la retención de agua
- orina anormalmente descolorada
- interrupción del suministro de sangre al bazo (infarto esplénico).
Efectos secundarios comunes que pueden aparecer en un análisis de sangre:
- aumento de las enzimas debido a una lesión muscular (creatina fosfoquinasa)
- acumulación de hierro en la sangre
- número reducido de glóbulos blancos (neutropenia)
- disminución del azúcar en sangre (hipoglucemia)
- aumento de la bilirrubina (una sustancia producida por el hígado)
Efectos secundarios poco frecuentes
La frecuencia no se puede estimar a partir de los datos disponibles.
- decoloración de la piel
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta algún efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero. Esto incluye cualquier posible efecto adverso no mencionado en este prospecto. También puede notificar los efectos secundarios directamente a través del sistema nacional de notificación. Al notificar los efectos secundarios, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja y el blister después de CAD. La fecha de caducidad se refiere al último día de ese mes.
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, ya que esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Otra información
Qué contiene Revolade
El ingrediente activo de Revolade es eltrombopag.
Comprimidos recubiertos con película de 12,5 mg.
Cada comprimido recubierto con película contiene eltrombopag olamina equivalente a 12,5 mg de eltrombopag.
Comprimidos recubiertos con película de 25 mg.
Cada comprimido recubierto con película contiene eltrombopag olamina equivalente a 25 mg de eltrombopag.
Comprimidos recubiertos con película de 50 mg.
Cada comprimido recubierto con película contiene eltrombopag olamina equivalente a 50 mg de eltrombopag.
Comprimidos recubiertos con película de 75 mg.
Cada comprimido recubierto con película contiene eltrombopag olamina equivalente a 75 mg de eltrombopag.
Los demás componentes son: hipromelosa, macrogol 400, estearato de magnesio, manitol (E421), celulosa microcristalina, povidona, almidón glicolato sódico, dióxido de titanio (E171).
Los comprimidos recubiertos con película de Revolade 50 mg también contienen óxido de hierro rojo (E172), óxido de hierro amarillo (E172).
Los comprimidos recubiertos con película de Revolade 75 mg también contienen óxido de hierro rojo (E172), óxido de hierro amarillo (E172).
Aspecto de Revolade y contenido del envase
Los comprimidos recubiertos con película de Revolade 12,5 mg son redondos, biconvexos, blancos, grabados con "GS MZ1" y "12,5" en una cara.
Los comprimidos recubiertos con película de Revolade 25 mg son redondos, biconvexos, blancos, con "GS NX3" y "25" grabados en una cara.
Los comprimidos recubiertos con película de Revolade 50 mg son redondos, biconvexos, marrones, grabados con "GS UFU" y "50" en una cara.
Los comprimidos recubiertos con película de Revolade 75 mg son redondos, biconvexos, de color rosa, con "GS FFS" y "75" grabados en una cara.
Se presentan en blísteres de aluminio en un envase que contiene 14 o 28 comprimidos recubiertos con película y un envase múltiple que contiene 84 (3 envases de 28) comprimidos recubiertos con película.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases en su país.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
REVOLADE TABLETAS RECUBIERTAS CON PELÍCULA
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Revolade 12,5 mg comprimidos recubiertos con película.
Cada comprimido recubierto con película contiene eltrombopag olamina equivalente a 12,5 mg de eltrombopag.
Revolade 25 mg comprimidos recubiertos con película.
Cada comprimido recubierto con película contiene eltrombopag olamina equivalente a 25 mg de eltrombopag.
Revolade 50 mg comprimidos recubiertos con película.
Cada comprimido recubierto con película contiene eltrombopag olamina equivalente a 50 mg de eltrombopag.
Revolade 75 mg comprimidos recubiertos con película
Cada comprimido recubierto con película contiene eltrombopag olamina equivalente a 75 mg de eltrombopag.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película.
Revolade 12,5 mg comprimidos recubiertos con película.
Comprimido recubierto con película, redondo, biconvexo, blanco (de aproximadamente 7,9 mm de diámetro) con la inscripción "GS MZ1" y "12,5" en una cara.
Revolade 25 mg comprimidos recubiertos con película.
Comprimido recubierto con película, redondo, biconvexo, blanco (de aproximadamente 10,3 mm de diámetro) grabado con "GS NX3" y "25" en una cara.
Revolade 50 mg comprimidos recubiertos con película.
Comprimido recubierto con película, redondo, biconvexo, marrón (de aproximadamente 10,3 mm de diámetro) con la inscripción "GS UFU" y "50" en una cara.
Revolade 75 mg comprimidos recubiertos con película
Comprimido recubierto con película, redondo, biconvexo, de color rosa (de aproximadamente 10,3 mm de diámetro) con la inscripción "GS FFS" y "75" en una cara.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
Revolade está indicado en pacientes mayores de 1 año con púrpura trombocitopénica autoinmune (idiopática) crónica (PTI) que son refractarios a otros tratamientos (p. Ej., Corticosteroides, inmunoglobulinas) (ver secciones 4.2 y 5.1).
Revolade está indicado en pacientes adultos con infección crónica por el virus de la hepatitis C (Virus de la hepatitis C, VHC) para el tratamiento de la trombocitopenia, cuando el grado de trombocitopenia es el factor principal que impide el inicio o limita la capacidad de mantener una terapia óptima basada en interferón (ver secciones 4.4 y 5.1).
Revolade está indicado en pacientes adultos con anemia aplásica adquirida grave (AAS), refractaria a una terapia inmunosupresora previa o muy pretratada y no apta para el trasplante de células madre hematopoyéticas (ver sección 5.1).
04.2 Posología y forma de administración
El tratamiento con eltrombopag debe iniciarse y mantenerse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de enfermedades hematológicas o en el tratamiento de la hepatitis C crónica y sus complicaciones.
Dosis
La dosis requerida de eltrombopag debe individualizarse según el recuento de plaquetas del paciente. El objetivo del tratamiento con eltrombopag no debe ser normalizar el recuento de plaquetas.
El polvo para suspensión oral puede provocar una mayor exposición a eltrombopag que la formulación en comprimidos (ver sección 5.2). Al cambiar de la formulación en comprimidos a la formulación en polvo para suspensión oral, el recuento de plaquetas debe controlarse semanalmente durante 2 semanas.
Trombocitopenia crónica autoinmune (idiopática)
Se debe utilizar la dosis más baja de eltrombopag para lograr y mantener un recuento de plaquetas ≥ 50.000 / μl. Los ajustes de dosis se basan en la respuesta del recuento de plaquetas.
Eltrombopag no debe usarse para normalizar el recuento de plaquetas. En los estudios clínicos, los recuentos de plaquetas generalmente aumentaron entre 1 y 2 semanas después de comenzar con eltrombopag y disminuyeron entre 1 y 2 semanas después de suspender el tratamiento.
Adultos y población pediátrica de 6 a 17 años
La dosis inicial recomendada de eltrombopag es de 50 mg una vez al día. Para los pacientes de origen asiático oriental (como chinos, japoneses, taiwaneses, coreanos o tailandeses), el tratamiento con eltrombopag debe iniciarse con una dosis reducida de 25 mg una vez al día (ver sección 5.2).
Población pediátrica de 1 a 5 años
La dosis inicial recomendada de eltrombopag es de 25 mg una vez al día.
Monitoreo y modificación de dosis
Después del inicio del tratamiento con eltrombopag, la dosis debe ajustarse para lograr y mantener un recuento de plaquetas ≥ 50.000 / μl necesario para reducir el riesgo de hemorragia No debe excederse la dosis diaria de 75 mg.
Los parámetros de la química sanguínea y la función hepática deben controlarse regularmente durante el tratamiento con eltrombopag y el régimen de dosificación de eltrombopag debe ajustarse en función del recuento de plaquetas, como se indica en la Tabla 1. Durante el tratamiento con eltrombopag, se deben evaluar los hemogramas completos semanalmente, incluido el recuento de plaquetas y periférico. frotis de sangre, hasta que se logre un recuento de plaquetas estable (≥ 50.000 / μl durante al menos 4 semanas).
Posteriormente, mensualmente deben realizarse hemogramas completos, incluido el recuento de plaquetas y el frotis de sangre periférica.
Tabla 1 Modificaciones de la dosis de eltrombopag en pacientes con PTI
* - Para pacientes que toman eltrombopag 25 mg una vez cada dos días, aumente la dosis a 25 mg una vez al día.
? - Para los pacientes que toman eltrombopag 25 mg una vez al día, se debe considerar una dosis de 12,5 mg una vez al día o, alternativamente, una dosis de 25 mg una vez cada dos días.
Eltrombopag se puede administrar además de otros medicamentos para la PTI. El régimen de dosificación de los medicamentos concomitantes para el tratamiento de la PTI debe modificarse, según sea clínicamente apropiado, para evitar aumentos excesivos en el recuento de plaquetas durante el tratamiento con eltrombopag.
Es necesario esperar al menos 2 semanas para ver el efecto de cualquier cambio de dosis en la respuesta plaquetaria del paciente antes de considerar otro ajuste de dosis.
La modificación de la dosis estándar de eltrombopag, ya sea hacia abajo o hacia arriba, debe ser de 25 mg una vez al día.
Interrupción del tratamiento.
Se debe interrumpir el tratamiento con eltrombopag si el recuento de plaquetas no aumenta a un nivel suficiente para evitar una hemorragia clínicamente importante después de cuatro semanas de tratamiento con 75 mg de eltrombopag una vez al día.
Los pacientes deben someterse a una evaluación clínica periódica y el médico debe decidir la continuación del tratamiento de forma individual. En pacientes no esplenectomizados, esto debe incluir una evaluación de esplenectomía. Es posible que la trombocitopenia reaparezca tras la interrupción del tratamiento (ver sección 4.4).
Trombocitopenia asociada con hepatitis crónica por VHC
Cuando eltrombopag se administra en combinación con antivirales, se debe consultar el resumen de las características del producto de los respectivos medicamentos administrados concomitantemente para obtener detalles completos de la información de seguridad relevante y las contraindicaciones.
En los estudios clínicos, el recuento de plaquetas generalmente comenzó a aumentar dentro de la semana siguiente al inicio del tratamiento con eltrombopag. El objetivo del tratamiento con eltrombopag debe ser alcanzar el recuento mínimo de plaquetas necesario para iniciar el tratamiento antivírico, de acuerdo con las recomendaciones de la práctica clínica. Durante el tratamiento antiviral, El objetivo del tratamiento debe ser mantener el recuento de plaquetas a un nivel que evite el riesgo de complicaciones hemorrágicas, por lo general alrededor de 50.000 - 75.000 / μl. Se deben evitar los recuentos de plaquetas> 75.000 / μl. Se debe utilizar la dosis más baja de eltrombopag necesaria para lograr los objetivos. Las modificaciones de la dosis se basan en la respuesta del recuento de plaquetas.
Régimen de dosificación inicial
Eltrombopag debe iniciarse con una dosis de 25 mg una vez al día. No es necesario modificar la dosis en pacientes con hepatitis crónica por VHC de origen asiático oriental o en pacientes con insuficiencia hepática leve (ver sección 5.2).
Monitoreo y modificación de dosis
La dosis de eltrombopag debe cambiarse en incrementos de 25 mg cada 2 semanas con el fin de alcanzar el recuento plaquetario objetivo requerido para iniciar la terapia antiviral. Los recuentos de plaquetas deben controlarse semanalmente antes de comenzar la terapia antiviral. Los recuentos de plaquetas pueden descender al iniciar la terapia antiviral, por lo que deben evitarse cambios inmediatos en la dosis de eltrombopag (ver Tabla 2).
Durante la terapia antiviral, la dosis de eltrombopag debe modificarse según sea necesario para evitar reducciones en la dosis de peginterferón debido a reducciones en el recuento de plaquetas que podrían exponer al paciente al riesgo de hemorragia (ver Tabla 2). Los recuentos de plaquetas deben controlarse semanalmente durante la terapia antiviral hasta que se logre un recuento de plaquetas estable, por lo general alrededor de 50.000-75.000 / μl. Luego, deben realizarse mensualmente hemogramas completos, incluido el recuento de plaquetas y el frotis de sangre periférica. Se deben considerar reducciones de dosis de 25 mg de la dosis diaria si el recuento de plaquetas excede el objetivo requerido. Es aconsejable esperar 2 semanas para evaluar los efectos de este y cualquier ajuste de dosis posterior.
No debe excederse una dosis de 100 mg de eltrombopag una vez al día.
Tabla 2 Modificaciones de la dosis de eltrombopag en pacientes con hepatitis crónica por VHC durante la terapia antiviral
* - En pacientes que toman 25 mg de eltrombopag una vez al día, se debe considerar el reinicio del tratamiento con 25 mg en días alternos.
? - El recuento de plaquetas puede disminuir al iniciar la terapia antiviral, por lo tanto, deben evitarse reducciones inmediatas de la dosis de eltrombopag.
Interrupción del tratamiento.
Se debe interrumpir el tratamiento con eltrombopag si no se ha alcanzado el recuento de plaquetas necesario para iniciar la terapia antiviral después de 2 semanas de terapia con 100 mg.
A menos que se justifique lo contrario, el tratamiento con eltrombopag debe interrumpirse cuando se interrumpa la terapia antiviral. Las respuestas excesivas del recuento de plaquetas o las anomalías importantes en las pruebas de función hepática también requieren la interrupción del tratamiento.
Anemia aplásica severa
Régimen de dosificación inicial
El tratamiento con eltrombopag debe comenzar con una dosis de 50 mg una vez al día. Para los pacientes de origen asiático oriental, el tratamiento con eltrombopag debe iniciarse con una dosis reducida de 25 mg una vez al día (ver sección 5.2). El tratamiento no debe iniciarse cuando los pacientes tienen anomalías citogenéticas preexistentes del cromosoma 7.
Monitoreo y modificación de dosis
La respuesta hematológica requiere un ajuste de la dosis, normalmente hasta 150 mg, y puede tardar hasta 16 semanas después del inicio del tratamiento con eltrombopag (ver sección 5.1). La dosis de eltrombopag debe cambiarse en incrementos de 50 mg. Cada 2 semanas para alcanzar el objetivo plaquetario. recuento ≥ 50.000 / μl. Para pacientes que toman 25 mg una vez al día, la dosis debe aumentarse a 50 mg al día antes de los siguientes incrementos de 50 mg. No debe excederse. Una dosis de 150 mg al día Deben controlarse las pruebas clínicas hematológicas y hepáticas. durante la terapia con eltrombopag y el régimen de dosificación de eltrombopag modificado basado en el recuento de plaquetas como se indica en la Tabla 3.
Tabla 3 Modificaciones de la dosis de eltrombopag en pacientes con anemia aplásica grave
Reducción para pacientes con respuesta trilineal (glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas)
Para los pacientes que logran una respuesta trilineal, incluida la independencia de la transfusión, que dura al menos 8 semanas: la dosis de eltrombopag se puede reducir en un 50%.
Si los recuentos sanguíneos permanecen estables después de 8 semanas con la dosis reducida, se debe suspender la administración de eltrombopag y monitorear los recuentos sanguíneos. Si el recuento de plaquetas cayera de un nivel de hemoglobina a un nivel de neutrófilos a un nivel
Interrupción
Si no se ha producido una respuesta hematológica después de 16 semanas de tratamiento con eltrombopag, se debe interrumpir el tratamiento. Si se detectan nuevas anomalías citogenéticas, se debe considerar si es apropiado continuar el tratamiento con eltrombopag (ver secciones 4.4 y 4.8). Una respuesta excesiva en el recuento de plaquetas (como se indica en la Tabla 3) o anomalías importantes en las pruebas hepáticas también requieren la interrupción de eltrombopag (ver sección 4.8).
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Los pacientes con insuficiencia renal deben usar eltrombopag con precaución y bajo una cuidadosa supervisión, por ejemplo, controlando la creatinina sérica y / o análisis de orina (ver sección 5.2).
Insuficiencia hepática
Eltrombopag no debe utilizarse en pacientes con PTI con insuficiencia hepática (puntuación de Child-Pugh ≥ 5) a menos que el beneficio esperado supere el riesgo identificado de trombosis de la vena porta (ver sección 4.4).
Si se considera necesario el uso de eltrombopag en pacientes con PTI con insuficiencia hepática, la dosis inicial debe ser de 25 mg una vez al día Después de iniciar la administración de la dosis de eltrombopag en pacientes con insuficiencia hepática, un intervalo de 3 semanas antes de aumentar la dosis.
No se requiere ajuste de dosis para pacientes trombocitopénicos con hepatitis crónica por VHC e insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh ≤ 6). Los pacientes con hepatitis crónica por VHC y anemia aplásica grave con insuficiencia hepática deben comenzar con eltrombopag a una dosis de 25 mg una vez al día (ver sección 5.2). Después del inicio del tratamiento con eltrombopag en pacientes con insuficiencia hepática, debe observarse un intervalo de 2 semanas antes de aumentar la dosis.
Existe un mayor riesgo de reacciones adversas, que incluyen descompensación hepática y reacciones tromboembólicas, en pacientes trombocitopénicos con enfermedad hepática crónica avanzada tratados con eltrombopag, ya sea como preparación para procedimientos invasivos o en pacientes con hepatitis crónica por VHC tratados con terapia antiviral (ver secciones 4.4 y 4.8).
Personas mayores
Hay datos limitados sobre el uso de eltrombopag en pacientes con PTI de 65 años o más y sin experiencia clínica en pacientes con PTI de más de 85 años. En los ensayos clínicos con eltrombopag, no se observaron diferencias generales clínicamente. Significativa en la seguridad de eltrombopag entre sujetos de al menos 65 años de edad y sujetos más jóvenes Otras experiencias clínicas comunicadas no han identificado diferencias en las respuestas entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos sujetos de edad avanzada (ver sección 5.2).
Hay datos limitados sobre el uso de eltrombopag en pacientes con hepatitis crónica inducida por el VHC y EAA mayores de 75 años. Se debe tener precaución en estos pacientes (ver sección 4.4).
Pacientes de Asia Oriental
En pacientes de origen asiático oriental (como chinos, japoneses, taiwaneses, coreanos o tailandeses), incluidos aquellos con insuficiencia hepática, se debe iniciar el tratamiento con eltrombopag a una dosis de 25 mg una vez al día (ver sección 5.2).
Se debe continuar monitoreando el recuento de plaquetas del paciente y se deben seguir los criterios estándar para modificaciones de dosis adicionales.
Población pediátrica
Revolade no está recomendado en niños menores de 1 año con PTI crónica debido a que los datos sobre seguridad y eficacia son insuficientes. La seguridad y eficacia de eltrombopag en niños y adolescentes (
Método de administración
Uso oral.
Los comprimidos deben tomarse al menos dos horas antes o cuatro horas después de cualquier producto como antiácidos, productos lácteos (u otros productos alimenticios que contengan calcio) o suplementos minerales que contengan cationes polivalentes (por ejemplo, hierro, calcio, magnesio, aluminio, selenio y zinc). ) (ver secciones 4.5 y 5.2).
04.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad a eltrombopag oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
Existe un mayor riesgo de reacciones adversas, que incluyen descompensación hepática potencialmente mortal y eventos tromboembólicos, en pacientes con hepatitis trombocitopénica inducida por el VHC con enfermedad hepática crónica avanzada, definida por un nivel bajo de albúmina ≤ 35 g / lo por un modelo para la puntuación. Enfermedad hepática (MELD) ≥ 10, cuando se trata con eltrombopag en combinación con terapia basada en interferón. Además, los beneficios del tratamiento en términos de la proporción de pacientes que lograron una respuesta virológica sostenida (RVS) en comparación con el placebo fueron modestos en estos pacientes (especialmente aquellos con albúmina basal ≤ 35 g / l) en comparación con el grupo general.El tratamiento con eltrombopag en estos pacientes solo debe iniciarlo un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis crónica avanzada por VHC, y solo cuando los riesgos de trombocitopenia o la interrupción del tratamiento antiviral requieran intervención. Si el tratamiento se considera clínicamente indicado, se requiere una estrecha vigilancia de estos pacientes.
Combinación con agentes antivirales de acción directa
No se ha establecido la seguridad y eficacia en combinación con agentes antivirales de acción directa aprobados para el tratamiento de la hepatitis crónica por VHC.
Riesgo de hepatotoxicidad
La administración de eltrombopag puede causar una función hepática anormal y hepatotoxicidad grave, que puede poner en peligro la vida. En ensayos clínicos controlados con eltrombopag en la PTI crónica, se observaron elevaciones de la alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y bilirrubina séricas (ver sección 4.8).
Estos cambios fueron en su mayoría leves (grado 1-2), reversibles y no se acompañaron de síntomas clínicamente significativos que hubieran indicado "función hepática deteriorada". En los 3 estudios controlados con placebo en adultos con PTI crónica, 1 paciente del grupo de placebo y 1 paciente del grupo de eltrombopag presentó una "anomalía de grado 4 en los parámetros de la función hepática. En dos estudios controlados con placebo en pacientes pediátricos (de 1 a 17 años) con PTI crónica, un valor de ALT ≥ 3 veces el límite superior de la normalidad ( x LSN) se observó en el 4,7% y el 0% de los grupos de eltrombopag y placebo, respectivamente.
En 2 ensayos clínicos controlados en pacientes con hepatitis crónica por VHC, se notificaron ALT o AST ≥ 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) en el 34% y el 38% de los grupos de eltrombopag y placebo, respectivamente. La mayoría de los pacientes que han recibido eltrombopag en combinación con peginterferón / ribavirina experimentarán hiperbilirrubinemia indirecta. En general, se informó bilirrubina total ≥ 1,5 veces el LSN en el 76% y el 50% de los grupos de eltrombopag y placebo, respectivamente.
Se deben medir la ALT, AST y bilirrubina sérica antes de comenzar con eltrombopag, cada 2 semanas durante la fase de ajuste de la dosis y mensualmente después de alcanzar una dosis estable.
Eltrombopag inhibe la UDP glucorosil transferasa (UGT) 1A1 y el polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1, que pueden provocar hiperbilirrubinemia indirecta. Se debe realizar el fraccionamiento si la bilirrubina está elevada. Las anomalías en las pruebas de función hepática sérica deben evaluarse mediante una nueva prueba dentro de 3-5 días Si se confirman las anomalías, se deben controlar las pruebas de función hepática sérica hasta que las anomalías se resuelvan, se estabilicen o vuelvan a los valores iniciales.
Se debe interrumpir la administración de eltrombopag si los niveles de ALT aumentan (≥ 3 veces el LSN en pacientes con función hepática normal, o ≥ 3 veces el valor inicial o> 5 veces el LSN, lo que sea menor, en pacientes con aumentos de transaminasas antes del tratamiento) y son:
- progresivo, o
- persisten durante ≥ 4 semanas, o
- van acompañadas de un aumento de la bilirrubina directa, o
- se acompañan de síntomas clínicos de daño hepático o evidencia de descompensación hepática.
Se requiere precaución al administrar eltrombopag a pacientes con enfermedad hepática. Se debe usar una dosis inicial más baja de eltrombopag en pacientes con PTI y AAS. Se requiere una monitorización cuidadosa cuando se administra a pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.2).
Insuficiencia hepática (usar con interferón)
Insuficiencia hepática en pacientes con hepatitis crónica por VHC: Se requiere monitorización en pacientes con niveles bajos de albúmina (≤ 35 g / L) o con una puntuación MELD basal ≥ 10.
Los pacientes con hepatitis crónica por VHC y cirrosis pueden tener riesgo de descompensación hepática cuando reciben terapia con interferón alfa. En 2 ensayos clínicos controlados en pacientes trombocitopénicos con hepatitis crónica por VHC, se notificó descompensación hepática (ascitis, encefalopatía hepática, hemorragia por varices, peritonitis bacteriana espontánea) con más frecuencia en el grupo de eltrombopag (11%) que en el grupo de placebo (6%). En pacientes con niveles bajos de albúmina (≤ 35 g / L) o puntuación MELD ≥ 10 al inicio, hubo un riesgo tres veces mayor de descompensación hepática y un mayor riesgo de eventos adversos fatales en comparación con aquellos con enfermedad hepática menos avanzada. Además, los beneficios del tratamiento en términos de tasa de consecución de RVS en comparación con placebo fueron modestos en estos pacientes (especialmente aquellos con albúmina basal ≤ 35 g / l) en comparación con el grupo general. Eltrombopag solo debe administrarse a estos pacientes después de una cuidadosa consideración de los beneficios esperados frente a los riesgos. Los pacientes con estas características deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar signos y síntomas de descompensación hepática. Se debe hacer referencia al respectivo Resumen de Características del Producto de Interferón para los criterios de descontinuación. Eltrombopag debe suspenderse si se suspende la terapia antiviral debido a descompensación hepática.
Complicaciones trombóticas / tromboembólicas
En ensayos clínicos controlados en pacientes trombocitopénicos con hepatitis crónica por VHC que recibieron terapia basada en interferón (n = 1439), 38 de 955 (4%) sujetos tratados con eltrombopag y 6 de 484 (1%) sujetos en el grupo de placebo habían presentado eventos tromboembólicos. (TEE). Los informes de complicaciones trombóticas / tromboembólicas incluyeron eventos venosos y arteriales. La mayoría de los ETE no fueron graves y se resolvieron al final del estudio. La trombosis de la vena porta fue la ETE más común en ambos grupos de tratamiento (2% en los pacientes tratados con eltrombopag en comparación con los signos y síntomas de la ETE.
El riesgo de ETE aumentó en pacientes con enfermedad hepática crónica (enfermedad cronica del higado, EPC) tratados con 75 mg de eltrombopag una vez al día durante dos semanas en preparación para procedimientos invasivos.
Seis de 143 (4%) pacientes adultos con EPC que recibieron eltrombopag experimentaron ETE (todos involucrando el sistema venoso portal) y dos de 145 sujetos (1%) en el grupo de placebo experimentaron ETE (uno involucrando el sistema venoso portal y un infarto de miocardio) . Cinco de los 6 pacientes tratados con eltrombopag experimentaron complicaciones trombóticas con un recuento de plaquetas> 200.000 / microlitro y en los 30 días posteriores a la última dosis de eltrombopag. Eltrombopag no está indicado para el tratamiento de la trombocitopenia en pacientes con enfermedad hepática crónica en preparación para procedimientos invasivos .
En ensayos clínicos con eltrombopag en PTI, se observaron eventos tromboembólicos con recuentos de plaquetas bajos y normales. Se debe tener precaución al administrar eltrombopag a pacientes con factores de riesgo conocidos de tromboembolismo, incluidos, entre otros, factores de riesgo heredados (p. Ej., Factor V Leiden) o adquiridos (p. Ej., Deficiencia de ATIII, síndrome antifosfolípido), edad avanzada, pacientes con períodos prolongados de inmovilización , tumores malignos, terapia de reemplazo hormonal o anticonceptivo, cirugía / trauma, obesidad y tabaquismo. Los recuentos de plaquetas deben controlarse de cerca y se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión de eltrombopag si el recuento de plaquetas excede los niveles requeridos (ver sección 4.2). Se debe considerar la relación beneficio-riesgo en los pacientes con riesgo de eventos de ETE de cualquier etiología.
Eltrombopag no debe utilizarse en pacientes con PTI con insuficiencia hepática (puntuación de Child-Pugh ≥ 5) a menos que el beneficio esperado supere el riesgo identificado de trombosis de la vena porta. Cuando el tratamiento se considere apropiado, se requiere precaución al administrar eltrombopag a pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.2 y 4.8).
Sangrado tras la interrupción del tratamiento con eltrombopag
Es probable que la trombocitopenia vuelva a ocurrir tras la interrupción del tratamiento con eltrombopag. Tras la interrupción del tratamiento con eltrombopag, el recuento de plaquetas vuelve a los valores iniciales en 2 semanas en la mayoría de los pacientes, lo que aumenta el riesgo de hemorragia y, en algunos casos, puede provocar hemorragia. Este riesgo aumenta si se interrumpe el tratamiento con eltrombopag en presencia de anticoagulantes y anti plaquetas. Se recomienda que el tratamiento de la PTI se reanude de acuerdo con las pautas actuales si se suspende el tratamiento con eltrombopag. Además, el tratamiento médico puede incluir el cese de la terapia anticoagulante y / o anticoagulante. -plaquetas, reversión de la anticoagulación o soporte plaquetario. Los recuentos deben controlarse semanalmente durante 4 semanas después de interrumpir el tratamiento con eltrombopag.
En ensayos clínicos en hepatitis crónica por VHC, se ha informado una mayor incidencia de hemorragia gástrica, incluidos casos graves y mortales, tras la suspensión de peginterferón, ribavirina y eltrombopag.
Tras la interrupción del tratamiento, se debe vigilar a los pacientes para detectar cualquier signo o síntoma de hemorragia gástrica.
Formación de reticulina en la médula ósea y riesgo de fibrosis de la médula ósea Eltrombopag puede aumentar el riesgo de desarrollo o progresión de fibras de reticulina dentro de la médula ósea. Al igual que con otros agonistas del receptor de trombopoyetina (TPO-R), aún no se ha establecido la relevancia de estas alteraciones.
Antes de comenzar con eltrombopag, se debe examinar cuidadosamente el frotis de sangre periférica para establecer el nivel inicial de anomalías morfológicas celulares. Después de identificar una dosis estable de eltrombopag, se debe realizar un hemograma completo con recuento diferencial de glóbulos blancos mensualmente. Si se observan células inmaduras o displásicas, se debe examinar el frotis de sangre periférica para detectar nuevas anomalías morfológicas (por ejemplo, glóbulos rojos en forma de lágrima). (dacriocitos) y glóbulos blancos inmaduros nucleados) o empeoramiento o citopenia. Si el paciente desarrolla anomalías morfológicas o citopenia nuevas o que empeoran, se debe interrumpir el tratamiento con eltrombopag y tomarlo. Considerar una biopsia de médula ósea, incluida la evaluación de fibrosis.
Progresión del síndrome mielodisplásico existente (MDS)
Los agonistas de TPO-R son factores de crecimiento que inducen la proliferación y diferenciación de células progenitoras trombopoyéticas y la producción de plaquetas. TPO-R se expresa predominantemente en la superficie de las células del linaje mieloide. En el caso de los agonistas de TPO-R, existe el riesgo de que puedan estimular la progresión de hemopatías neoplásicas preexistentes, como el síndrome mielodisplásico.
En ensayos clínicos con un agonista de TPO-R en pacientes con MDS, se han observado casos de aumentos transitorios en los recuentos de células blásticas y se han notificado casos de progresión de la enfermedad de MDS a leucemia mieloide aguda (AML).
El diagnóstico de PTI o AAS en pacientes adultos y ancianos debe confirmarse excluyendo otras patologías que presenten trombocitopenia, en particular debe excluirse el diagnóstico de SMD. Se debe considerar la aspiración y biopsia de médula ósea durante el curso de la enfermedad y el tratamiento, particularmente en pacientes mayores de 60 años con síntomas sistémicos o signos anormales como un aumento de células blásticas periféricas.
No se ha establecido la eficacia y seguridad de eltrombopag para su uso en otras afecciones trombocitopénicas, incluida la trombocitopenia inducida por quimioterapia o SMD.
Eltrombopag no debe utilizarse fuera de los ensayos clínicos para el tratamiento de la trombocitopenia debida a SMD o cualquier otra causa de trombocitopenia distinta de las indicaciones autorizadas.
Anomalías citogenéticas y progresión de MDS / AML en pacientes con AAS
Se sabe que se desarrollan anomalías citogenéticas en pacientes con AAS. No se sabe si eltrombopag aumenta el riesgo de anomalías citogenéticas en pacientes con AAS. En el ensayo clínico de fase II en el que se utilizó eltrombopag en AAS, se observó la incidencia de nuevas anomalías citogenéticas en el 19% de los pacientes [8/43 (de los cuales 5 tenían anomalías en el cromosoma 7)]. La mediana de tiempo durante el estudio para la aparición de una anomalía citogenética fue de 2,9 meses.
En los ensayos clínicos con eltrombopag en AAS, el 4% de los pacientes (5/133) fueron diagnosticados con SMD La mediana de tiempo hasta el diagnóstico desde el inicio del tratamiento con eltrombopag fue de tres meses.
Para los pacientes con AAS refractarios o muy pretratados y sometidos a terapia inmunosupresora previa, se recomienda un examen citogenético del aspirado de médula ósea antes de comenzar el tratamiento con eltrombopag, a los 3 meses de tratamiento y cada 6 meses a partir de entonces. En caso de detección de nuevas anomalías citogenéticas, debe Se considerará si es apropiado continuar con eltrombopag.
Alteraciones oculares
Se han observado cataratas en estudios de toxicología de eltrombopag en roedores (ver sección 5.3). En ensayos clínicos controlados en pacientes trombocitopénicos con hepatitis crónica por VHC que recibieron tratamiento con interferón (n = 1439), se notificó progresión de una catarata basal preexistente o aparición de una nueva catarata en el 8% del grupo. Se notificaron hemorragias retinianas, principalmente de grado 1 o 2, en pacientes con hepatitis crónica por VHC que recibieron interferón, ribavirina y eltrombopag (2% en el grupo de eltrombopag y 2% en el grupo de placebo). retina (prerretiniana), debajo de la retina (subretiniana) o dentro del tejido retiniano. Se recomienda la monitorización oftalmológica de rutina de los pacientes.
Extensión QT / QTc
Un estudio de QTc en voluntarios sanos a una dosis de 150 mg de eltrombopag por día no mostró un efecto clínicamente significativo sobre la repolarización cardíaca. Se ha informado una prolongación del intervalo QTc en ensayos clínicos con pacientes con PTI y pacientes trombocitopénicos con hepatitis crónica por VHC. Se desconoce la importancia clínica de estos casos de prolongación del QTc.
Pérdida de respuesta a eltrombopag
La pérdida de respuesta o la imposibilidad de mantener la respuesta plaquetaria al tratamiento con eltrombopag dentro del rango terapéutico recomendado debe desencadenar la búsqueda de factores causales, incluido un aumento de la reticulina de la médula ósea.
Población pediátrica
Las advertencias y precauciones de la ITP mencionadas anteriormente también se aplican a la población pediátrica.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Efectos de eltrombopag sobre otros medicamentos
Inhibidores de la HMG CoA reductasa
Educación in vitro demostraron que eltrombopag no es un sustrato del polipéptido transportador aniónico orgánico OATP1B1, pero es un inhibidor de este transportador. Educación in vitro También han demostrado que eltrombopag es un sustrato e inhibidor de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).. La administración a 39 sujetos adultos sanos de 75 mg de eltrombopag una vez al día durante 5 días con una dosis única de 10 mg de rosuvastatina, un sustrato de OATP1B1 y BCRP, aumentó la Cmax plasmática de rosuvastatina en un 103% (intervalo de confianza [IC] del 90%: 82 %, 126%) y el AUC0-? 55% (IC del 90%: 42%, 69%). También se esperan interacciones con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina y simvastatina. Cuando se coadministra con eltrombopag, se debe considerar una reducción en la dosis de estatinas y se debe realizar una monitorización cuidadosa de las reacciones adversas a las estatinas (ver sección 5.2).
Sustratos OATP1B1 y BCRP
La administración concomitante de eltrombopag y sustratos de OATP1B1 (por ejemplo, metotrexato) y BCRP (por ejemplo, topotecán y metotrexato) debe realizarse con precaución (ver sección 5.2).
Sustratos del citocromo P450
En estudios que utilizaron microsomas de hígado humano, eltrombopag (hasta 100 mcM) no mostró inhibición. in vitro de las enzimas CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5 y 4A9 / 11 y fue un inhibidor de CYP2C8 y CYP2C9 medido usando paclitaxel y diclofenaco como sustratos de sonda. La administración de 75 mg de eltrombopag una vez al día durante 7 días a 24 sujetos varones sanos no inhibió ni indujo el metabolismo de los sustratos de la sonda para 1A2 (cafeína), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofeno) o 3A4 (midazolam) en el "humano. No se esperan interacciones clínicamente significativas cuando se coadministran eltrombopag y los sustratos del CYP450 (ver sección 5.2).
Inhibidores de la proteasa del VHC
No se requiere modificación de la dosis cuando eltrombopag se coadministra con telaprevir o boceprevir.
La coadministración de una dosis única de eltrombopag 200 mg con telaprevir 750 mg cada 8 horas no alteró la exposición plasmática de telaprevir.
La coadministración de una dosis única de 200 mg de eltrombopag con 800 mg de boceprevir cada 8 horas no alteró el AUC (0-?) Plasmático de boceprevir, pero aumentó la Cmax en un 20% y disminuyó la Cmax en un 32%. No se ha establecido una disminución de la Cmin: se recomienda una monitorización clínica y de laboratorio más estrecha para la supresión del VHC.
Efectos de otros medicamentos sobre eltrombopag
Ciclosporina
Los estudios in vitro han demostrado que eltrombopag es un sustrato e inhibidor de BCRP. Se observó una reducción en la exposición de eltrombopag con la coadministración de 200 mg y 600 mg de ciclosporina (inhibidor de BCRP) (ver sección 5.2).Se permite la modificación de la dosis de eltrombopag durante el curso del tratamiento en función del recuento de plaquetas del paciente (ver sección 4.2). Los recuentos de plaquetas deben controlarse al menos una vez por semana durante 2 a 3 semanas cuando eltrombopag se coadministra con ciclosporina. Es posible que sea necesario aumentar la dosis de eltrombopag según los resultados del recuento de plaquetas.
Cationes polivalentes (quelación)
Eltrombopag quela cationes polivalentes como hierro, calcio, magnesio, aluminio, selenio y zinc. La administración de una dosis única de 75 mg de eltrombopag con un antiácido que contiene un catión polivalente (1524 mg de hidróxido de aluminio y 1425 mg de carbonato de magnesio) reduce el AUC0-? eltrombopag plasmático hasta el 70% (IC del 90%: 64%, 76%) y Cmax hasta el 70% (IC del 90%: 62%, 76%).
Eltrombopag debe tomarse al menos 2 horas antes o 4 horas después de cualquier antiácido, producto lácteo o suplemento mineral que contenga cationes polivalentes para evitar una reducción significativa de la absorción de eltrombopag debido a la quelación (ver secciones 4.2 y 5.2).
Interacción con la comida
La administración de comprimidos de eltrombopag o polvo para suspensión oral con una comida rica en calcio (por ejemplo, una comida que incluye productos lácteos) redujo significativamente el AUC0-? y Cmax plasmática de eltrombopag. Por el contrario, la administración de eltrombopag 2 horas antes o 4 horas después de una comida rica en calcio o baja en calcio [
Lopinavir / ritonavir
La administración concomitante de eltrombopag con lopinavir / ritonavir puede causar una reducción en la concentración de eltrombopag. Un estudio en 40 voluntarios sanos demostró que la administración concomitante de una dosis única de 100 mg de eltrombopag con una dosis repetida de 400/100 mg de lopinavir / ritonavir dos veces al día resultó en una reducción en el AUC (0-?) De eltrombopag del 17% (90%). % IC: 6,6%; 26,6%). Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se administre eltrombopag concomitantemente con lopinavir / ritonavir. Los recuentos de plaquetas deben controlarse de cerca para asegurar un manejo apropiado de la dosis clínica de eltrombopag cuando se inicia o se suspende la terapia con lopinavir / ritonavir.
Inhibidores e inductores de CYP1A2 y CYP2C8
Eltrombopag se metaboliza a través de múltiples vías, incluidas CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 y UGT1A3 (ver sección 5.2). Es poco probable que los medicamentos que inhiben o inducen una sola enzima afecten significativamente las concentraciones plasmáticas de eltrombopag; mientras que los medicamentos que inhiben o inducen múltiples enzimas tienen el potencial de aumentar (por ejemplo, fluvoxamina) o disminuir (por ejemplo, rifampicina) las concentraciones de eltrombopag.
Inhibidores de la proteasa del VHC
Los resultados de un estudio farmacocinético de interacción fármaco-fármaco muestran que la coadministración de dosis repetidas de 800 mg de boceprevir cada 8 horas o 750 mg de telaprevir cada 8 horas con una dosis única de 200 mg de eltrombopag no alteró la exposición plasmática de eltrombopag. niveles clínicamente significativos.
Medicamentos para el tratamiento de la PTI
Los medicamentos utilizados en los ensayos clínicos para el tratamiento de la PTI en combinación con eltrombopag incluyeron corticosteroides, danazol y / o azatioprina, inmunoglobulina intravenosa (IGIV) e inmunoglobulina anti-D. Se debe controlar el recuento de plaquetas cuando eltrombopag se administre en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la PTI, para evitar que el recuento de plaquetas esté fuera del rango recomendado (ver sección 4.2).
04.6 Embarazo y lactancia
El embarazo
No hay, o hay una cantidad limitada de datos sobre el uso de eltrombopag en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para los humanos.
No se recomienda Revolade durante el embarazo.
Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres
Revolade no está recomendado para mujeres en edad fértil que no estén usando anticonceptivos.
Hora de la comida
Se desconoce si eltrombopag / sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los estudios en animales han demostrado que eltrombopag probablemente se excreta en la leche (ver sección 5.3); por lo tanto, no se puede excluir un riesgo para el lactante. Se debe decidir si interrumpir la lactancia o continuar / abstenerse del tratamiento con Revolade, evaluando el beneficio. de la lactancia materna para el bebé y el beneficio de la terapia para la mujer.
Fertilidad
La fertilidad no se vio afectada en ratas machos y hembras a exposiciones comparables a las de los humanos, sin embargo, no se puede excluir un riesgo para los humanos (ver sección 5.3).
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Eltrombopag sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas es insignificante. El estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas de eltrombopag, incluidos mareos y falta de alerta, deben tenerse en cuenta al considerar la capacidad del paciente para realizar tareas que requieren juicio, habilidades motoras y cognitivas.
04.8 Efectos indeseables
Resumen del perfil de seguridad
En 4 ensayos clínicos controlados y 2 no controlados, 530 pacientes adultos con PTI crónica fueron tratados con eltrombopag%. La duración media de la exposición a eltrombopag fue de 260 días. Las reacciones adversas graves más importantes fueron hepatotoxicidad y acontecimientos trombóticos / tromboembólicos. Las reacciones adversas más comunes que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes incluyeron: dolor de cabeza, anemia, disminución del apetito, insomnio, tos, náuseas, diarrea, alopecia, prurito, mialgia, fiebre, fatiga, enfermedad similar a la gripe, astenia, escalofríos y Edema periférico.
En 2 ensayos clínicos controlados, 171 pacientes pediátricos con PTI crónica fueron tratados con eltrombopag. La duración media de la exposición fue de 171 días. El perfil de reacciones adversas fue comparable al observado en adultos con algunas reacciones adversas adicionales, marcadas como? En la siguiente tabla.
Las reacciones adversas más frecuentes en pacientes pediátricos de 1 año o más con PTI (≥ 3% y más que con placebo) fueron infecciones respiratorias graves, nasofaringitis, tos, diarrea, pirexia, rinitis, dolor abdominal, dolor orofaríngeo, dolor de dientes, erupción cutánea, aumento de AST y rinorrea.
En 2 ensayos clínicos controlados, 955 pacientes trombocitopénicos con infección por VHC fueron tratados con eltrombopag. La mediana de duración de la exposición fue de 183 días. Las reacciones adversas graves más importantes identificadas fueron hepatotoxicidad y eventos trombóticos / tromboembólicos. Las reacciones adversas más comunes que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes incluyeron: dolor de cabeza, anemia, disminución del apetito, insomnio, tos , náuseas, diarrea, alopecia, picazón, mialgia, fiebre, fatiga, enfermedad similar a la gripe, astenia, escalofríos y edema periférico.
La seguridad de eltrombopag en la anemia aplásica grave se evaluó en un ensayo clínico abierto de un solo brazo (N = 43) en el que 12 pacientes (28%) fueron tratados durante> 6 meses y 9 pacientes (21%) fueron tratados por > 1 año. Las reacciones adversas graves más importantes fueron neutropenia febril y sepsis / infecciones. Las reacciones adversas más frecuentes que se produjeron (en al menos el 10% de los pacientes) incluyeron: dolor de cabeza, mareos, insomnio, tos, dificultad para respirar, dolor orofaríngeo, rinorrea , náuseas, diarrea, dolor abdominal, aumento de transaminasas, hematomas, artralgia, espasmos musculares, dolor en las extremidades, fatiga, neutropenia febril y pirexia.
Lista de reacciones adversas
Las reacciones adversas en los estudios de PTI en adultos (N = 550), los estudios de PTI pediátrica (N = 107) y los estudios de infección por VHC (N = 955), los estudios de AOS (N = 43) y los informes posteriores a la comercialización se enumeran a continuación por clasificación de órganos del sistema MedDRA y frecuencia. .
Muy frecuentes (≥ 1/10)
Frecuentes (≥ 1/100 a
Poco frecuentes (≥ 1 / 1.000 a
Raras (≥ 1 / 10.000 a
Muy raro (
Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Población del ensayo clínico en PTI
Infecciones e infestaciones.
Muy común
Nasofaringitis?, infecciones del tracto respiratorio superior?
común
¿Rinitis?
Poco común
Faringitis, infecciones del tracto urinario, gripe, herpes oral, neumonía, sinusitis, amigdalitis, infecciones del tracto respiratorio, gingivitis, infección cutánea
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)
Poco común
Tumor del tracto rectosigmoideo
Trastornos del sistema sanguíneo y linfático.
Poco común
Anemia, anisocitosis, eosinofilia, anemia hemolítica, leucocitosis, mielocitosis, trombocitopenia, aumento de hemoglobina, aumento del recuento de neutrófilos en banda, disminución de la hemoglobina, presencia de mielocitos, aumento del recuento de plaquetas, disminución del recuento de glóbulos blancos.
Trastornos del sistema inmunológico.
Poco común
Hipersensibilidad
Trastornos del metabolismo y la nutrición.
Poco común
Anorexia, hipopotasemia, disminución del apetito, gota, hipocalcemia, aumento del ácido úrico en sangre.
Desórdenes psiquiátricos
Poco común
Alteraciones del sueño, depresión, apatía, cambios de humor, llanto fácil
Trastornos del sistema nervioso
común
Parestesias
Poco común
Hipoestesia, somnolencia, migraña, temblores, alteraciones del equilibrio, disestesia, hemiparesia, migraña con aura, neuropatía periférica, neuropatía sensorial periférica, trastornos del habla, neuropatía tóxica, cefalea vascular
Trastornos oculares
común
Ojo seco
Poco común
Visión borrosa, opacidad lenticular, astigmatismo, catarata cortical, dolor ocular, aumento del lagrimeo, hemorragia retiniana, epiteliopatía pigmentaria retiniana, disminución de la agudeza visual, deterioro visual, anomalías en las pruebas de agudeza visual, blefaritis y queratoconjuntivitis seca
Trastornos del oído y del laberinto.
Poco común
Dolor de oído, mareos
Patologias cardiacas
Poco común
Taquicardia, infarto agudo de miocardio, trastornos cardiovasculares, cianosis, taquicardia sinusal, prolongación del intervalo QT del electrocardiograma
Patologías vasculares
Poco común
Trombosis venosa profunda, embolia, rubor, tromboflebitis superficial, enrojecimiento, hematoma
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
común
¿Tos ?, ¿dolor orofaríngeo ?, ¿rinorrea?
Poco común
Embolia pulmonar, infarto pulmonar, molestias en la nariz, ampollas en la orofaringe, dolor en la orofaringe, trastorno de los senos nasales, síndrome de apnea del sueño
Desórdenes gastrointestinales
común
¿Náuseas, diarrea *, ulceraciones en la boca, dolor de muelas?
* Muy común en pacientes pediátricos con PTI
Poco común
Sequedad de boca, vómitos, dolor abdominal, glosodinia, sangrado en la boca, tensión abdominal, heces decoloradas, flatulencia, intoxicación alimentaria, movimientos abdominales frecuentes, hematemesis, molestias en la boca.
Trastornos hepatobiliares
común
Aumento de alanina aminotransferasa *, aumento de aspartato aminotransferasa *, hiperbilirrubinemia, alteraciones de la función hepática
Poco común
Colestasis, daño hepático, hepatitis, daño hepático inducido por fármacos
* La elevación de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa puede ocurrir simultáneamente, aunque con menor frecuencia.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
común
Erupción, alopecia
Poco común Hiperhidrosis, prurito generalizado, urticaria, dermatosis, petequias, sudores fríos, eritema, melanosis, alteraciones de la pigmentación, decoloración de la piel, descamación de la piel
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
común
Mialgia, espasmos musculares, dolor musculoesquelético, dolor óseo, dolor de espalda
Poco común
Debilidad muscular
Trastornos renales y urinarios.
Poco común
Insuficiencia renal, leucocituria, nefritis lupoidea, nicturia, proteinuria, aumento de urea en sangre, aumento de creatinina en sangre, aumento de la relación proteína / creatinina
Enfermedades del aparato reproductor y la mama.
común
Menorragia
Desordenes generales y condiciones administrativas del sitio
común
¿Pirexia?
Poco común
Dolor en el pecho, sensación de calor, sangrado en el lugar de la inyección parenteral, astenia, sensación de nerviosismo, inflamación de la herida, malestar general, pirexia, sensación de cuerpo extraño
Pruebas de diagnóstico
Poco común
Aumento de la albúmina en sangre, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la proteína total, disminución de la albúmina en sangre, aumento del pH urinario
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos
Poco común
Bronceado
? Reacciones adversas adicionales observadas en estudios de población pediátrica (1 a 17 años)
Población de ensayo clínico infectada por el VHC (en combinación con terapia antiviral con interferón y ribavirina)
Infecciones e infestaciones.
común
Infecciones del tracto urinario, infecciones del tracto respiratorio superior, bronquitis, nasofaringitis, gripe, herpes oral, gastroenteritis, faringitis.
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)
común
Tumor hepático maligno
Trastornos del sistema sanguíneo y linfático.
Muy común
Anemia
común linfocitopenia, anemia hemolítica
Trastornos del metabolismo y la nutrición.
Muy común
Disminucion del apetito
común
Hiperglucemia, pérdida de peso anormal
Desórdenes psiquiátricos
Muy común
Insomnio
común
Depresión, ansiedad, alteraciones del sueño, confusión, agitación.
Trastornos del sistema nervioso
Muy común
Dolor de cabeza
común
Mareos, alteración de la atención, disgeusia, encefalopatía hepática, letargo, alteraciones de la memoria, parestesia
Trastornos oculares
común
Cataratas, exudados retinianos, ojo seco, ictericia escleral, hemorragia retiniana
Trastornos del oído y del laberinto.
común
Mareo
Patologias cardiacas
común
Palpitaciones
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Muy común
Tos
común
Disnea, dolor orofaríngeo, disnea de esfuerzo, tos productiva
Desórdenes gastrointestinales
Muy común
Náuseas, diarrea
común
Vómitos, ascitis, dolor abdominal, dolor abdominal superior, dispepsia, sequedad de boca, estreñimiento, distensión abdominal, dolor de muelas, estomatitis, enfermedad por reflujo esofágico, hemorroides, malestar abdominal, gastritis, varices esofágicas, estomatitis aftosa, varices esofágicas
Trastornos hepatobiliares
común
Hiperbilirrubinemia, ictericia, trombosis de la vena porta, insuficiencia hepática, lesión hepática inducida por fármacos
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy común
Prurito, alopecia
común
Erupción cutánea, piel seca, eccema, erupción pruriginosa, eritema, hiperhidrosis, prurito generalizado, sudores nocturnos, lesiones cutáneas
Poco común
Decoloración de la piel, hiperpigmentación de la piel.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy común
Mialgia
común
Artralgia, espasmos musculares, dolor de espalda, dolor en las extremidades, dolor musculoesquelético, dolor óseo
Trastornos renales y urinarios.
Poco común
Disuria
Desordenes generales y condiciones administrativas del sitio
Muy común
Pirexia, fatiga, enfermedad pseudogripal, astenia, escalofríos, edema periférico
común
Irritabilidad, dolor, malestar general, reacciones en el lugar de la inyección, dolor torácico no cardíaco, edema, erupción en el lugar de la inyección, malestar en el pecho, prurito en el lugar de la inyección
Pruebas de diagnóstico
común
Aumento de la bilirrubina en sangre, disminución del peso, disminución del recuento de glóbulos blancos, disminución de la hemoglobina, disminución del recuento de neutrófilos, aumento del índice internacional normalizado (INR), prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada, aumento de la glucosa en sangre, reducción de la albúmina en sangre, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma
Población del estudio clínico en AAS
Trastornos del sistema sanguíneo y linfático.
común
Neutropenia, infarto esplénico
Trastornos del metabolismo y la nutrición.
común
Sobrecarga de hierro, pérdida de apetito, hipoglucemia, aumento del apetito.
Desórdenes psiquiátricos
Muy común
Insomnio
común
Ansiedad, depresión
Trastornos del sistema nervioso
Muy común
Dolor de cabeza, mareos
común
Síncope
Trastornos oculares
común
Ojo seco, picazón en los ojos, cataratas, ictericia ocular, visión borrosa, discapacidad visual, moscas volantes
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Muy común
Tos, disnea, dolor de orofaringe, rinorrea
común
Epistaxis
Desórdenes gastrointestinales
Muy común
Dolor abdominal, diarrea, náuseas.
común
Sangrado gingival, ampollas de la mucosa oral, dolor oral, vómitos, malestar abdominal, dolor abdominal, estreñimiento, distensión abdominal, disfagia, heces decoloradas, lengua hinchada, alteraciones de la motilidad intestinal, flatulencia
Trastornos hepatobiliares
Muy común
Aumento de transaminasas
común
Aumento de la bilirrubina en sangre (hiperbilirrubinemia), ictericia.
No conocida
Lesión hepática inducida por fármacos *
* Se han notificado casos de lesión hepática inducida por fármacos en pacientes con PTI y VHC
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy común
Moretones
común
Petequias, erupción cutánea, picor, urticaria, lesiones cutáneas, erupción macular
Poco común
Decoloración de la piel, hiperpigmentación de la piel.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy común
Artralgia, espasmos musculares, dolor en las extremidades.
común
Dolor de espalda, mialgia, dolor de huesos
Trastornos renales y urinarios.
común
Cromaturia
Desordenes generales y condiciones administrativas del sitio
Muy común
Fatiga, neutropenia febril, pirexia
común
Astenia, edema periférico, escalofríos, malestar
Pruebas de diagnóstico
común
Aumento de la creatinina fosfoquinasa en sangre
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Eventos trombóticos / tromboembólicos (ETE)
En 3 ensayos clínicos controlados y 2 no controlados, entre pacientes adultos con PTI crónica que recibieron eltrombopag (n = 446), 17 sujetos experimentaron un total de 19 eventos tromboembólicos, que incluyeron (en orden de frecuencia decreciente) trombosis venosa profunda (n = 6) , embolia pulmonar (n = 6), infarto agudo de miocardio (n = 2), infarto cerebral (n = 2), embolia (n = 1) (ver sección 4.4).
En un estudio controlado con placebo (n = 288, población de seguridad), después de 2 semanas de tratamiento en preparación para procedimientos invasivos, 6 de 143 (4%) pacientes adultos con enfermedad hepática crónica que recibieron eltrombopag experimentaron 7 ETE del sistema venoso portal. y 2 de 145 sujetos (1%) en el grupo de placebo tenían 3 TEE. Cinco de los 6 pacientes tratados con eltrombopag tenían ETE con un recuento de plaquetas> 200.000 / μl.
No se identificaron factores de riesgo específicos en aquellos sujetos que experimentaron una ETE, excepto por un recuento de plaquetas ≥ 200.000 / microlitro (ver sección 4.4).
En estudios controlados en pacientes trombocitopénicos infectados por el VHC (n = 1439), 38 de 955 (4%) sujetos tratados con eltrombopag tenían ETE y 6 de 484 sujetos (1%) en el grupo de placebo tenían ETE. La trombosis de la vena porta fue la ETE más común en ambos grupos de tratamiento (2% en pacientes tratados con eltrombopag versus
Insuficiencia hepática (usar con interferón)
Los pacientes con hepatitis crónica por VHC y cirrosis pueden tener riesgo de descompensación hepática cuando reciben terapia con interferón alfa. En 2 ensayos clínicos controlados en pacientes trombocitopénicos con infección por VHC, se notificó descompensación hepática (ascitis, encefalopatía hepática, hemorragia por varices, peritonitis bacteriana espontánea) con más frecuencia en el grupo de eltrombopag (11%) que en el grupo de placebo (6%). En pacientes con niveles bajos de albúmina (≤ 35 g / L) o puntuación MELD ≥ 10 al inicio del estudio, hubo un riesgo tres veces mayor de descompensación hepática y un mayor riesgo de eventos adversos fatales en comparación con aquellos con menos enfermedad hepática avanzada. Eltrombopag solo debe administrarse a estos pacientes después de una cuidadosa consideración de los beneficios esperados frente a los riesgos. Los pacientes con estas características deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar signos y síntomas de descompensación hepática (ver sección 4.4).
Trombocitopenia tras la interrupción del tratamiento.
En los 3 ensayos clínicos controlados por PTI, se observaron descensos transitorios en el recuento de plaquetas por debajo de los niveles basales tras la interrupción del tratamiento en el 8% del grupo de eltrombopag y el 8% del grupo de placebo, respectivamente (ver sección 4.4).
Aumento de reticulina en la médula ósea.
Dentro del programa, ningún paciente presentó evidencia de anomalías de la médula ósea clínicamente relevantes o signos clínicos que indiquen disfunción de la médula ósea. En un pequeño número de pacientes con PTI, se interrumpió el tratamiento con eltrombopag debido a la reticulina de la médula ósea (ver sección 4.4).
Anomalías citogenéticas
En el estudio clínico de etiqueta abierta de un solo brazo en AAS, los pacientes se sometieron a aspirados de médula ósea para evaluar las anomalías citogenéticas. Se notificó una nueva anomalía citogenética en ocho (19%) pacientes, incluidos 5 pacientes en los que se encontró una alteración del cromosoma 7. En los dos estudios en curso (ELT116826 y ELT116643), se encontraron anomalías citogenéticas en 4/28 (14%) y 4/62 (6%) sujetos respectivamente.
Neoplasias hematológicas
En tres (7%) pacientes del estudio clínico de AAS de etiqueta abierta y de un solo brazo, se diagnosticó SMD después del tratamiento con eltrombopag, en los dos estudios en curso (ELT116826 y ELT116643), se diagnosticó SMD o AML en 1/28 (4 %) y 1/62 (2%) sujetos en cada estudio.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento.Se invita a los profesionales sanitarios a notificar cualquier sospecha de reacciones adversas a través de la Agencia Italiana de Medicamentos. , sitio web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Sobredosis
En caso de sobredosis, el recuento de plaquetas puede aumentar excesivamente y provocar complicaciones trombóticas / tromboembólicas. En caso de sobredosis, se debe considerar la administración oral de una preparación que contenga un catión metálico, como las preparaciones de calcio, aluminio o magnesio, para quelar eltrombopag y así limitar su absorción. Se debe vigilar estrechamente el recuento de plaquetas. Tratamiento con eltrombopag debe reiniciarse de acuerdo con las recomendaciones de dosificación y administración (ver sección 4.2).
En los ensayos clínicos hubo un informe de sobredosis en el que el sujeto ingirió 5000 mg de eltrombopag. Las reacciones adversas notificadas incluyeron erupción cutánea leve, bradicardia transitoria, elevación de ALT y AST y fatiga. Las enzimas hepáticas medidas entre los días 2 y 18 después de la ingestión tuvieron un pico de AST a 1,6 veces l "LSN, y ALT a 3,9 veces l" LSN, y bilirrubina total a 2,4 veces l "LSN". El recuento de plaquetas fue de 672.000 / μl el día 18 después de la ingestión y el recuento máximo de plaquetas fue de 929.000 / μl. Todos los eventos se resolvieron sin secuelas después del tratamiento.
Dado que eltrombopag no se excreta significativamente por vía renal y se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, no se espera que la hemodiálisis sea un método eficaz para aumentar la eliminación de eltrombopag.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos, otros hemostáticos sistémicos.
Código ATC: B02BX 05.
Mecanismo de acción
La trombopoyetina (TPO) es la principal citocina involucrada en la regulación de la megacaripoyesis y la producción de plaquetas, y es el ligante endógeno del receptor de TPO (TPO-R). Eltrombopag interactúa con el dominio transmembrana de la TPO-R humana e inicia la cascada de señales similar pero no idéntica a la de la TPO endógena, induciendo la proliferación y diferenciación de las células progenitoras de la médula ósea.
Eficacia clínica y seguridad
Estudios en trombocitopenia crónica autoinmune (idiopática) (PTI)
Dos estudios de fase III, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, RAISE (TRA102537) y TRA100773B y dos estudios abiertos, REPEAT (TRA108057) y EXTEND (TRA105325) evaluaron la seguridad y eficacia de eltrombopag en pacientes adultos con tratamiento previo. PTI crónica.
En general, eltrombopag se administró a 277 pacientes con PTI durante al menos 6 meses y a 202 pacientes durante al menos 1 año.
Estudios doble ciego controlados con placebo
RAISE: 197 pacientes con PTI fueron aleatorizados en una proporción de 2: 1 a eltrombopag (n = 135) y placebo (n = 62), y la aleatorización se estratificó por esplenectomía, uso basal de TPI y recuento de plaquetas basal. La dosis de eltrombopag fue ajustado durante el período de tratamiento de 6 meses según el recuento de plaquetas individual. Todos los pacientes comenzaron con eltrombopag 50 mg. El día 29 hasta el final del tratamiento, desde el día 15, el 28% de los pacientes tratados con eltrombopag se mantuvieron en ≤ 25 mg y entre el 29 y el 53% recibió 75 mg.
Además, los pacientes podrían disminuir progresivamente la medicación concomitante para la PTI y recibir tratamientos de rescate según las directrices de tratamiento locales. Más de la mitad de todos los pacientes de cada grupo de tratamiento habían recibido ≥ 3 tratamientos previos para la PTI y el 36% se había sometido a una esplenectomía previa.
La mediana del recuento de plaquetas basal fue de 16.000 / μl para ambos grupos de tratamiento y en el grupo de eltrombopag se mantuvo por encima de 50.000 / μl en todas las visitas durante la terapia, comenzando el día 15; sin embargo, la mediana del recuento de plaquetas en el grupo de placebo se mantuvo
La respuesta del recuento de plaquetas entre 50.000-400.000 / μl en ausencia de tratamiento de rescate se logró en un número significativamente mayor de pacientes en el grupo de eltrombopag durante el período de tratamiento de 6 meses, p
Tabla 4: Resultados secundarios de eficacia del estudio RAISE
a Modelo de regresión logística ajustado por variables de estratificación aleatorias
b 21 de 63 (33%) pacientes tratados con eltrombopag que estaban tomando un medicamento básico para la PTI interrumpieron permanentemente todos los medicamentos básicos para la PTI.
Al inicio del estudio, más del 70% de los pacientes con PTI en cada grupo de tratamiento informaron hemorragias de cualquier tipo (grado 1-4 de la OMS) y más del 20% informaron hemorragias clínicamente significativas (grados 2-4 de la OMS), respectivamente. La proporción de pacientes tratados con eltrombopag con hemorragia de cualquier tipo (grados 1 a 4) y hemorragia clínicamente significativa (grados 2 a 4) disminuyó desde el inicio en aproximadamente un 50% desde el día 15 hasta el final del tratamiento durante el período de 6 meses de tratamiento. .
TRA100773B: L "punto final La eficacia primaria fue la proporción de respondedores, definidos como pacientes con PTI que tuvieron un aumento en el recuento de plaquetas a ≥ 50.000 / μl el día 43 desde un valor inicial de 200.000 / μl se consideraron respondedores, aquellos que discontinuaron por cualquier otro motivo fueron considerados no respondedores independientemente del recuento de plaquetas. Un total de 114 pacientes con PTI crónica previamente tratada fueron aleatorizados 2: 1 a eltrombopag (n = 76) y placebo (n = 38).
Tabla 5: Resultados de eficacia del estudio TRA100773B
a - Modelo de regresión logística ajustado por variables de estratificación aleatorias
Tanto en RAISE como en TRA100773B, la respuesta al eltrombopag en comparación con el placebo fue similar independientemente del fármaco para la PTI en uso, la esplenectomía y el recuento basal de plaquetas (≤ 15.000 / μl,> 15.000 / μl) en la aleatorización.
En los estudios RAISE y TRA100773B en el subgrupo de pacientes con PTI con recuento de plaquetas basal ≤ 15.000 / μl, no se alcanzó el nivel requerido (> 50.000 / μl) de la mediana del recuento de plaquetas, aunque en ambos estudios el 43% de estos pacientes tratados con eltrombopag respondió al final del período de tratamiento de 6 semanas. Además, en el estudio RAISE, el 42% de los pacientes con recuentos de plaquetas basales ≤ 15.000 / μl tratados con eltrombopag respondieron al final del período de tratamiento de 6 meses. Del 42 al 60% de los pacientes tratados con eltrombopag en el estudio RAISE recibieron 75 mg desde el día 29 hasta el final del tratamiento.
Un estudio abierto de dosis repetidas (3 ciclos de 6 semanas de tratamiento, intercalados con 4 semanas sin tratamiento) mostró que el uso episódico con ciclos múltiples de eltrombopag no produjo una reducción de la respuesta.
Eltrombopag se administró a 302 pacientes con PTI en el estudio de continuación abierto EXTEND (TRA105325), 218 completaron 1 año, 180 completaron 2 años, 107 completaron 3 años, 75 completaron 4 años, 34 completaron 5 años y 18 completaron 6 años. La mediana del recuento de plaquetas al inicio del estudio era de 19.000 / μl antes de la administración de eltrombopag. Los recuentos medianos de plaquetas a 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7 años del estudio fueron 85.000 / microlitro, 85.000 / microlitro, 105.000 / microlitro, 64.000 / microlitro, 75.000 / microlitro, 119.000 / microlitro y 76.000 / microlitro. microlitro microlitro, respectivamente.
No se han realizado estudios clínicos que comparen eltrombopag con otras opciones terapéuticas (p. Ej., Esplenectomía). Se debe considerar la seguridad a largo plazo de eltrombopag antes de iniciar el tratamiento.
Población pediátrica (de 1 a 17 años)
La seguridad y eficacia de eltrombopag en sujetos pediátricos se evaluó en dos estudios. TRA115450 (PETIT2): El criterio de valoración principal fue la respuesta sostenida, definida como la proporción de sujetos tratados con eltrombopag, en comparación con placebo, que alcanzaron recuentos de plaquetas ≥ 50.000 / mcl durante al menos 6 de 8 semanas (en ausencia de tratamiento de rescate), entre las semanas 5 y 8. 12 durante el período doble ciego aleatorizado. Sujetos que habían sido diagnosticados con PTI crónica durante al menos 1 año y que eran refractarios o recayeron al menos a una terapia previa para PTI o no pudieron continuar con otros tratamientos de PTI por algún motivo y tenían un recuento de plaquetas
En general, un porcentaje significativamente mayor de sujetos en el grupo de eltrombopag (40%) alcanzó el criterio de valoración principal (Odds Ratio: 18,0 [IC del 95%: 2,3, 140,9] p
Tabla 6: Tasas de respuesta plaquetaria sostenida por cohorte de edad en sujetos pediátricos con PTI crónica
Estadísticamente, menos sujetos tratados con eltrombopag requirieron tratamiento de rescate durante el período aleatorizado que los sujetos tratados con placebo (19% [12/63] frente a 24% [7/29], p = 0,032).
Al inicio del estudio, el 71% de los sujetos en el grupo de eltrombopag y el 69% en el grupo de placebo informaron hemorragia (grados 1-4 de la OMS). En la semana 12, la proporción de sujetos tratados con eltrombopag que informaron hemorragia se redujo a la mitad respecto al valor inicial (36%). En comparación, en la semana 12, el 55% de los sujetos tratados con placebo no informaron sangrado.
A los sujetos se les permitió reducir o suspender la terapia de base para la PTI solo durante la fase abierta del estudio, y el 53% (8/15) de los sujetos pudieron reducir (n = 1) o descontinuar (n = 7) la terapia básica para PTI, principalmente corticoides, sin necesidad de terapia de rescate.
TRA108062 (PETIT): El criterio de valoración principal fue el porcentaje de sujetos que alcanzaron un recuento de plaquetas ≥50.000 / mcl al menos una vez entre las semanas 1 y 6 del período aleatorizado.
En general, un porcentaje significativamente mayor de sujetos en el grupo de eltrombopag (62%) alcanzó el criterio de valoración principal (Odds Ratio: 4,3 [IC del 95%: 1,4, 13,3] p = 0,011).
Se observó una respuesta sostenida en el 50% de los encuestados iniciales a las 20 de 24 semanas en el estudio PETIT 2 y a las 15 de 24 semanas en el estudio PETIT.
Estudios de trombocitopenia asociada a hepatitis crónica por VHC
La eficacia y seguridad de eltrombopag para el tratamiento de la trombocitopenia en pacientes infectados por el VHC se evaluó en dos estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. ENABLE 1 usó peginterferón alfa-2a más ribavirina para el tratamiento antiviral y ENABLE 2 usó peginterferón alfa- 2b más ribavirina. Los pacientes no recibieron agentes antivirales de acción directa. En ambos estudios, se inscribieron pacientes con recuentos de plaquetas evaluados (
Las características de la enfermedad al inicio del estudio fueron similares en ambos estudios y fueron consistentes con la población de pacientes infectados por el VHC con cirrosis compensada. La mayoría de los pacientes tenían el genotipo 1 del VHC (64%) y tenían fibrosis / cirrosis puente. El 31% de los pacientes habían sido tratados previamente con terapias para la infección por VHC, principalmente interferón pegilado más ribavirina. La mediana del recuento de plaquetas al inicio del estudio fue de 59.500 / μl en ambos grupos de tratamiento: 0,8%, 28% y 72% de los pacientes reclutados tenían plaquetas cuenta
Los estudios constaron de dos fases: una fase de pretratamiento antivírico y una fase de tratamiento antiviral. En la fase de pretratamiento antivírico, los sujetos recibieron eltrombopag de etiqueta abierta para aumentar el recuento de plaquetas a ≥ 90.000 / mcl para ENABLE 1 y ≥ 100.000 / mcl para ENABLE 2. Mediana de tiempo para alcanzar el objetivo de recuento de plaquetas de ≥ 90.000 / mcl (ENABLE 1 ) o ≥ 100.000 / mcl (ENABLE 2) fue de 2 semanas.
L "punto final La eficacia primaria para ambos estudios fue la respuesta virológica sostenida (sostenido respuesta virológica, RVS), definida como el porcentaje de pacientes con infección por VHC con ARN del VHC indetectable a las 24 semanas después de la finalización del período de tratamiento planificado.
En ambos estudios infectados por el VHC, una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con eltrombopag (n = 201, 21%) alcanzaron una RVS en comparación con los tratados con placebo (n = 65, 13%) (ver Tabla 7). La mejora en la proporción de pacientes que lograron una RVS fue constante en todos los subgrupos en los estratos de aleatorización (recuento de plaquetas inicial (frente a> 50.000), carga viral (frente a ≥ 800.000 UI / ml) y genotipo (2/3 vs. 1/4/6).
Tabla 7: Respuesta virológica de pacientes con infección por VHC en ENABLE 1 y ENABLE 2
a Eltrombopag administrado en combinación con peginterferón alfa-2a (180 μg una vez a la semana durante 48 semanas para los genotipos 1/4/6; durante 24 semanas para los genotipos 2/3) más ribavirina (de 800
a 1200 mg por día en 2 dosis divididas por vía oral)
b Eltrombopag administrado en combinación con peginterferón alfa-2b (1,5 mcg / kg una vez a la semana durante 48 semanas para el genotipo 1/4/6; durante 24 semanas para el genotipo 2/3) más ribavirina (800 a 1400 mg por vía oral en 2 dosis divididas)
c El recuento de plaquetas objetivo fue ≥ 90.000 / mcl para ENABLE 1 y ≥ 100.000 / mcl para ENABLE 2. Para ENABLE 1, 682 pacientes fueron aleatorizados a la fase de tratamiento antiviral; sin embargo, 2 sujetos retiraron su consentimiento antes de recibir la terapia antiviral.
valor d pag versus placebo
y el 64% de los sujetos que participaron en el estudio ENABLE 1 y ENABLE 2 tenían genotipo 1
F Post-hoc análisis
Otras observaciones secundarias de los estudios incluyeron las siguientes: Significativamente menos pacientes tratados con eltrombopag habían interrumpido prematuramente la terapia antiviral en comparación con los tratados con placebo (45% vs. 60%, p = versus 27%). El tratamiento con eltrombopag retrasó y disminuyó el número de reducciones de dosis de peginterferón.
Anemia aplásica severa
Eltrombopag se estudió en un ensayo clínico abierto, de un solo brazo y de un solo centro en 43 pacientes con anemia aplásica grave con trombocitopenia refractaria después de al menos una terapia inmunosupresora (ITS) previa y con un recuento de plaquetas ≤ 30.000 / μl.
Se consideró que la mayoría de los sujetos, 33 (77%), tenían una "enfermedad refractaria primaria", definida como la "ausencia de una primera respuesta adecuada a la terapia inmunosupresora en cualquier línea. Los 10 sujetos restantes tuvieron una respuesta plaquetaria. terapias previas. Los 10 que recibieron se habían sometido al menos a 2 regímenes de terapia inmunosupresora previos, y el 50% había recibido al menos 3 regímenes de terapia inmunosupresora previos. Pacientes con diagnóstico de anemia
Fanconi, infección que no responde a la terapia apropiada, un clon de HPN en neutrófilos de tamaño ≥ 50%, fueron excluidos del estudio.
Al inicio del estudio, la mediana del recuento de plaquetas fue de 20.000 / μl, la hemoglobina fue de 8,4 g / dl, el recuento absoluto de neutrófilos fue de 0,58 x 109 / ly el recuento absoluto de reticulocitos fue de 24,3 x 109 / 1. El 86% de los pacientes eran dependientes de eritrocitos. transfusiones y 91% dependían de transfusiones de plaquetas. La mayoría de los pacientes (84%) habían recibido al menos 2 terapias inmunosupresoras previas. Tres pacientes tenían anomalías citogenéticas al inicio del estudio.
El criterio de valoración principal fue la respuesta hematológica evaluada después de 12 semanas de tratamiento con eltrombopag. La respuesta hematológica se definió como el logro de uno o más de los siguientes criterios: 1) aumento del recuento de plaquetas a 20.000 / μl por encima del valor inicial o recuento de plaquetas estable con independencia de transfusión durante un mínimo de 8 semanas; 2) un aumento de la hemoglobina de> 1,5 g / dl, o una reducción de las transfusiones de ≥ 4 unidades de glóbulos rojos (RBC) durante 8 semanas consecutivas; 3) aumento del recuento absoluto de neutrófilos (ANC) en un 100% o aumento del ANC> 0,5 x 109 / L.
La tasa de respuesta hematológica fue del 40% (17/43 pacientes; IC del 95%: 25, 56), y la mayoría de las respuestas se limitaron a una sola línea (13 / 17,76%), mientras que se registraron 3 respuestas. Bi-lineal y 1 tri -Respuesta lineal en la semana 12. Eltrombopag se suspendió después de 16 semanas si no se observó respuesta hematológica o independencia transfusional.Los respondedores continuaron el tratamiento en una fase de extensión del estudio.Un total de 14 pacientes participaron en la fase de extensión del estudio. Nueve de estos pacientes lograron una respuesta multilineal, 4 de 9 continuaron el tratamiento y 5 disminuyeron gradualmente con el tratamiento con eltrombopag y mantuvieron la respuesta (seguimiento). Mediana: 20,6 meses, rango: 5,7 a 22,5 meses) Los 5 pacientes restantes interrumpieron el tratamiento, tres debido a una recaída observada en la visita del tercer mes de la fase de extensión.
Durante el tratamiento con eltrombopag, el 59% (23/39) se independizó de la transfusión de plaquetas (28 días sin transfusión de plaquetas) y el 27% (10/37) se independizó de la transfusión de glóbulos rojos (56 días sin transfusión de glóbulos rojos). El período sin transfusión de plaquetas más largo para los que no respondieron fue de 27 días (mediana). El período sin transfusión de plaquetas más largo para los respondedores fue de 29 días (mediana). El período sin transfusión de eritrocitos más largo para los respondedores fue de 266 días (mediana).
Más del 50% de los respondedores que eran dependientes de transfusiones al inicio del estudio tuvieron una reducción> 80% en la necesidad de transfusiones de plaquetas y glóbulos rojos desde el inicio.
Los resultados preliminares de un estudio de apoyo (Estudio ELT116826), un estudio en curso, no aleatorizado, de fase II, de un solo brazo y de etiqueta abierta en sujetos refractarios con AAS, mostraron resultados consistentes. Los datos se limitan a 21 de los 60 pacientes previstos y se observó una respuesta hematológica en el 52% de los pacientes a los 6 meses. Se informaron respuestas multilineales en el 45% de los pacientes.
05.2 Propiedades farmacocinéticas
Farmacocinética
Datos de concentración plasmática de eltrombopag: el tiempo recogido en 88 pacientes con PTI en TRA100773A y TRA100773B se combinaron con datos de 111 sujetos adultos sanos en un análisis farmacocinético de población. Se presentan estimaciones de los valores plasmáticos de AUC (0-?) Y Cmax de eltrombopag en pacientes con PTI (Tabla 8).
Tabla 8: Media geométrica (intervalo de confianza del 95%) de los parámetros farmacocinéticos plasmáticos de eltrombopag en estado estacionario en adultos con PTI
a - Estimaciones de AUC (0-?) y Cmax basadas en valores farmacocinéticos poblacionales post-hoc.
Los datos sobre las concentraciones plasmáticas a lo largo del tiempo de eltrombopag recogidos en 590 sujetos infectados por el VHC incluidos en los estudios de fase III TPL103922 / ENABLE 1 y TPL108390 / ENABLE 2 se combinaron con datos de pacientes infectados por el VHC incluidos en el estudio de fase II TPL102357 y sujetos adultos sanos en un Análisis farmacocinético poblacional Las estimaciones de la Cmáx y el AUC (0-?) de eltrombopag en plasma en pacientes infectados por el VHC inscritos en estudios de fase 3 se enumeran para cada dosis en la Tabla 9.
Tabla 9 Media geométrica (IC del 95%) alo estado estable Parámetros farmacocinéticos plasmáticos de eltrombopag en pacientes con infección crónica por VHC
Los datos se presentan como media geométrica (IC del 95%).
AUC (0-?) Y Cmax según estimaciones post-hoc farmacocinética poblacional a la dosis más alta en los datos de cada paciente.
Absorción y biodisponibilidad
Eltrombopag se absorbe con una concentración máxima que se produce de 2 a 6 horas después de la administración oral. La administración de eltrombopag concomitantemente con antiácidos y otros productos que contienen cationes polivalentes, como productos lácteos y suplementos minerales, reduce significativamente la exposición a eltrombopag (ver sección 4.2).. En un estudio de biodisponibilidad relativa en adultos, eltrombopag en polvo para suspensión oral logró un AUC (0-?) En plasma un 22% más alto en comparación con la formulación en comprimidos. No se ha establecido la biodisponibilidad oral absoluta de eltrombopag después de la administración humana. En base a la excreción urinaria y los metabolitos excretados en las heces, se estimó que la absorción oral de sustancias relacionadas con el fármaco tras la administración de una dosis única de una solución de 75 mg de eltrombopag es de al menos 52%.
Distribución
Eltrombopag se une en gran medida a las proteínas plasmáticas humanas (> 99,9%), predominantemente a la albúmina. Eltrombopag es un sustrato de BCRP, pero no es un sustrato de glicoproteína P o OATP1B1.
Biotransformación
Eltrombopag se metaboliza principalmente por escisión, oxidación y conjugación con ácido glucurónico, glutatión o cisteína. En un estudio en humanos radiomarcados, eltrombopag representa aproximadamente el 64% del AUC0-? concentración plasmática de carbón radiomarcado. También se encontraron metabolitos menores debidos a la glucuronidación y oxidación. Educación in vitro sugieren que CYP1A2 y CYP2C8 son responsables del metabolismo oxidativo de eltrombopag. Las uridina difosfoglucuronil transferasas UGT1A1 y UGT1A3 son responsables de la glucuronidación, y las bacterias del tracto gastrointestinal inferior pueden ser responsables de la escisión.
Eliminación
Una vez absorbido, eltrombopag se metaboliza ampliamente. La vía predominante de excreción de eltrombopag es a través de las heces (59%) y el 31% de la dosis se encuentra en la orina como metabolitos. El compuesto inalterado (eltrombopag) no se detecta en la orina. Eltrombopag inalterado excretado en las heces representa aproximadamente el 20% de la dosis. La vida media de eliminación plasmática de eltrombopag es de aproximadamente 21 a 32 horas.
Interacciones farmacocinéticas
Según un estudio en humanos con eltrombopag marcado radiactivamente, la glucuronidación juega un papel menor en el metabolismo de eltrombopag. Los estudios en microsomas hepáticos humanos han identificado a UGT1A1 y UGT1A3 como las enzimas responsables de la glucuronidación de eltrombopag. Eltrombopag es un inhibidor de varias enzimas UGT. in vitro. No se prevén interacciones farmacológicas clínicamente significativas que impliquen glucuronidación debido a la contribución limitada de las enzimas UGT individuales en la glucuronidación de eltrombopag y los posibles fármacos coadministrados.
Aproximadamente el 21% de una dosis de eltrombopag podría sufrir metabolismo oxidativo. Los estudios en microsomas hepáticos humanos han identificado a CYP1A2 y CYP2C8 como las enzimas responsables de la oxidación de eltrombopag. Eltrombopag no inhibe ni induce las enzimas CYP según los datos. in vitro y en vivo (ver sección 4.5)
Educación in vitro demostraron que eltrombopag es un inhibidor del transportador OATP1B1 y es un inhibidor del transportador BCRP y eltrombopag en un estudio de interacción clínica aumenta la exposición de OATP1B1 y BCRP del sustrato de rosuvastatina (ver sección 4.5). En estudios clínicos con eltrombopag, ha Se ha recomendado una reducción del 50% de la dosis de estatinas. La coadministración de 200 mg de ciclosporina (inhibidor de BCRP) redujo la Cmax y el AUCinf de eltrombopag en un 25% y un 18%, respectivamente. La coadministración de 600 mg de ciclosporina redujo la Cmax y el AUCinf de eltrombopag en un 39% y 24%, respectivamente.
Eltrombopag quela cationes polivalentes como hierro, calcio, magnesio, aluminio, selenio y zinc (ver secciones 4.2 y 4.5).
La administración de una dosis única de 50 mg de eltrombopag en comprimidos con una comida estándar alta en calorías, un desayuno rico en grasas que incluía productos lácteos, redujo el AUC0-? Plasmático medio de eltrombopag en un 59% y la Cmax en un 65%.
La administración de una dosis única de 25 mg de eltrombopag en polvo para suspensión oral con una comida rica en calcio, grasas moderadas y calorías redujo el AUC0-? Plasmático medio de eltrombopag en un 75% y la Cmax media en un 79%. Esta disminución de la exposición se atenuó cuando Se administró una dosis única de 25 mg de eltrombopag en polvo para suspensión oral 2 horas antes de una comida rica en calcio (el AUC0-? medio disminuyó en un 20% y la Cmax media del 14%).
Los alimentos con bajo contenido de calcio (frutas, jamón magro, carne de res y zumos de frutas sin calcio, magnesio o hierro añadidos), la leche de soja sin añadir y el trigo no tienen un impacto significativo en la exposición plasmática de eltrombopag, independientemente del contenido de calorías y grasas (ver secciones 4.2). y 4.5).
Poblaciones de pacientes especiales
Insuficiencia renal
Se estudió la farmacocinética de eltrombopag tras la administración de eltrombopag a sujetos adultos con insuficiencia renal. Después de la administración de una dosis única de 50 mg, el AUC0-? De eltrombopag fue 32% a 36% menor en sujetos con insuficiencia renal leve a moderada y 60% menor en sujetos con insuficiencia renal grave en comparación con voluntarios sanos. variabilidad y superposición significativa en las exposiciones entre pacientes con insuficiencia renal y voluntarios sanos. No se midieron las concentraciones de eltrombopag libre (activo) para este medicamento con una alta unión a proteínas. Los pacientes con insuficiencia renal deben usar eltrombopag con precaución y bajo un control cuidadoso, por ejemplo, Realización de creatinina sérica y / o análisis de orina (ver sección 4.2) No se ha establecido la eficacia y seguridad de eltrombopag en sujetos con insuficiencia renal e insuficiencia hepática de moderada a grave.
Insuficiencia hepática
Se estudió la farmacocinética de eltrombopag tras la administración de eltrombopag a sujetos adultos con insuficiencia hepática. Después de la administración de una dosis única de 50 mg, el AUC0- beta de eltrombopag fue un 41% mayor en sujetos con insuficiencia hepática leve y un 80% a 93% mayor en sujetos con insuficiencia hepática de moderada a moderada, grave, en comparación con voluntarios sanos. Hubo una variabilidad sustancial y una superposición significativa en las exposiciones entre pacientes con insuficiencia hepática y voluntarios sanos. No se han medido las concentraciones de eltrombopag libre (activo) de este medicamento con una elevada unión a proteínas.
La influencia de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de eltrombopag tras la administración repetida se evaluó mediante un análisis farmacocinético poblacional en 28 adultos sanos y 714 pacientes con insuficiencia hepática (673 pacientes con infección por VHC y 41 pacientes con enfermedad hepática crónica de otra etiología). De estos 714 pacientes, 642 tenían insuficiencia hepática leve, 67 tenían insuficiencia hepática moderada y 2 tenían insuficiencia hepática grave. En comparación con voluntarios sanos, los pacientes con insuficiencia hepática leve tenían valores plasmáticos de AUC (0-?) De eltrombopag superiores a aproximadamente el 111% (IC del 95%: 45% a 283%) y los pacientes con insuficiencia hepática moderada tenían valores plasmáticos de AUC de eltrombopag ( 0-?) Mayor que aproximadamente 183% (95% CI: 90% a 459%).
Por tanto, eltrombopag no debe utilizarse en pacientes con PTI con insuficiencia hepática de moderada a grave (puntuación de Child-Pugh ≥ 5) a menos que el beneficio esperado supere el riesgo identificado de trombosis de la vena porta (ver secciones 4.2 y 4.4). En los pacientes infectados por el VHC, comience con eltrombopag a una dosis de 25 mg una vez al día (ver sección 4.2).
Raza
La influencia de la etnia de Asia oriental en la farmacocinética de eltrombopag se evaluó mediante un análisis farmacocinético poblacional en 111 adultos sanos (31 asiáticos orientales) y 88 pacientes con PTI (18 asiáticos orientales). Según estimaciones de análisis farmacocinéticos poblacionales, pacientes con PTI de Asia oriental (tales como japoneses, chinos, taiwaneses y coreanos) tenían valores de AUC (0-?) de eltrombopag plasmático aproximadamente un 49% más altos en comparación con los pacientes no asiáticos del este, que eran predominantemente caucásicos (ver sección 4.2).
Se evaluó la influencia de la etnia de Asia oriental (como china, japonesa, taiwanesa, coreana y tailandesa) en la farmacocinética de eltrombopag utilizando un análisis farmacocinético poblacional en 635 pacientes infectados por el VHC (145 asiáticos orientales y 69 asiáticos sudorientales) Basado en estimaciones de la población En el análisis farmacocinético, los pacientes de etnia asiática oriental tenían valores de AUC (0-?) de eltrombopag plasmático aproximadamente un 55% más altos en comparación con los pacientes de otras razas, que eran predominantemente caucásicas (ver sección 4.2).
Sexo
La influencia del sexo en la farmacocinética de eltrombopag se evaluó mediante un análisis farmacocinético poblacional en 111 adultos sanos (14 mujeres) en 88 pacientes con PTI (57 mujeres).Según las estimaciones de los análisis farmacocinéticos de la población, las pacientes con PTI tenían valores de AUC (0-?) De eltrombopag plasmático aproximadamente un 23% mayores en comparación con los pacientes masculinos, sin ajustes por diferencias de peso corporal.
La influencia del sexo en la farmacocinética de eltrombopag se evaluó mediante un análisis farmacocinético poblacional en 635 pacientes infectados por el VHC (260 mujeres). Según las estimaciones del modelo, las pacientes femeninas con infección por VHC tenían valores de AUC (0-?) De eltrombopag plasmático aproximadamente un 41% más altos en comparación con los pacientes masculinos.
La edad
La influencia de la edad en la farmacocinética de eltrombopag se evaluó mediante un análisis farmacocinético poblacional en 28 sujetos sanos, 673 pacientes con infección por VHC y 41 pacientes con enfermedad hepática crónica de otra etiología con un rango de edad de 19 años. 74 años. No hay datos farmacocinéticos disponibles sobre el uso de eltrombopag en pacientes ≥ 75 años. Según las estimaciones del modelo, los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) tenían valores de AUC (0-?) De eltrombopag plasmático aproximadamente un 41% más altos en comparación con los pacientes más jóvenes (ver sección 4.2).
Población pediátrica (de 1 a 17 años)
La farmacocinética de eltrombopag se evaluó en 168 sujetos pediátricos con PTI en dos estudios de una vez al día, TRA108062 / PETIT y TRA115450 / PETIT-2. El aclaramiento plasmático aparente de eltrombopag tras la administración oral (CL / F) aumentó con el aumento del peso corporal.
Los efectos de la raza y el sexo en las estimaciones de CL / F de eltrombopag plasmático fueron consistentes entre pacientes pediátricos y adultos. Los pacientes pediátricos con PTI de Asia oriental tenían aproximadamente un 43% más de AUC (0-?) De eltrombopag en plasma que los pacientes que no eran de Asia oriental. Las pacientes pediátricas con PTI tenían un aumento de aproximadamente un 25% en el AUC (0-?) De eltrombopag en plasma en comparación con los pacientes masculinos .
Los parámetros farmacocinéticos de eltrombopag en pacientes pediátricos con PTI se muestran en la Tabla 10.
Tabla 10. Media geométrica (IC del 95%) de los parámetros farmacocinéticos en estado estacionario de la concentración plasmática de eltrombopag en sujetos pediátricos con PTI (régimen de dosificación de 50 mg una vez al día)
Los datos se presentan como media geométrica (IC del 95%). El AUC (0-?) Y la Cmáx se basan en estimaciones farmacocinéticas de la población post hoc.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Eltrombopag no estimula la producción de plaquetas en ratones, ratas o perros debido a la especificidad del receptor de TPO único. Por lo tanto, los datos derivados de estos animales no representan un modelo completo para evaluar los posibles efectos adversos relacionados con la farmacología del eltrombopag en humanos. estudios reproductivos y cancerígenos.
Se detectaron cataratas relacionadas con el tratamiento en roedores y dependieron de la dosis y el tiempo. A exposiciones superiores a 6 veces la exposición clínica humana en pacientes adultos con PTI a una dosis de 75 mg / día y a exposiciones 3 veces la exposición clínica humana en pacientes adultos infectados por el VHC a 100 mg / día, las exposiciones basadas en el AUC, las cataratas fueron observado en ratones después de 6 semanas y en ratas después de 28 semanas de tratamiento. A exposiciones mayores o iguales a 4 veces la exposición clínica humana en pacientes con PTI a 75 mg / día y exposiciones 2 veces la exposición clínica humana en pacientes infectados por el VHC a un dosis de 100 mg / día, exposiciones basadas en el AUC, se observaron cataratas en ratones después de 13 semanas y en ratas después de 39 semanas de tratamiento. A dosis no toleradas en ratas juveniles antes del destete administradas desde el día 4 al 32 (aproximadamente 2 años humanos al final del período de dosificación), se observaron opacidades oculares (histología no realizada) a dosis iguales de 75 mg / día. 9 veces la exposición clínica humana máxima en pacientes pediátricos con PTI, según el AUC. Sin embargo, no se observaron cataratas en ratas jóvenes que recibieron dosis toleradas de 5 veces la exposición clínica humana en pacientes pediátricos con PTI, según el AUC. No se observaron cataratas en perros adultos después de 52 semanas de tratamiento (2 veces la exposición clínica en humanos en adultos o pacientes pediátricos con PTI a una dosis de 75 mg / día y equivalente a la exposición clínica en humanos en pacientes con infección por VHC a una dosis de 100 mg / día, según el AUC).
En estudios en ratones y ratas de hasta 14 días de duración, se observó toxicidad tubular renal a exposiciones que generalmente se asociaron con morbilidad y mortalidad. También se observó toxicidad tubular en un estudio de carcinogenicidad oral de 2 años en ratones a dosis de 25, 75 y 150 mg / kg / día. Los efectos fueron menos graves a dosis más bajas y se caracterizaron por una variedad de modificaciones regenerativas. La exposición a la dosis más baja fue 1,2 o 0,8 veces la exposición clínica humana basada en el AUC en pacientes adultos o pediátricos con PTI a 75 mg / día y 0,6 veces L. exposición clínica humana en pacientes con VHC a una dosis de 100 mg / día, exposiciones basado en el AUC. No se observaron efectos renales en la rata después de 28 semanas o en el perro después de 52 semanas a exposiciones 4 y 2 veces la exposición clínica. en humanos en pacientes adultos con PTI y 3 y 2 veces la exposición clínica humana en pacientes pediátricos. con ITP a una dosis de 75 mg / día y a exposiciones 2 veces y equivalente a la exposición clínica humana en pacientes con VHC a una dosis de 100 mg / día, exposiciones basadas en el AUC.
En ratones, ratas y perros se observó degeneración y / o necrosis de hepatocitos, a menudo acompañada de enzimas hepáticas séricas elevadas, a dosis que se asociaron con morbilidad y mortalidad o fueron mal toleradas. No se observaron efectos hepáticos después del tratamiento crónico en ratas (28 semanas) y perros (52 semanas) a exposiciones 4 o 2 veces la exposición clínica humana en pacientes adultos con PTI y exposiciones 3 o 2 veces la exposición clínica. Humano en pacientes pediátricos con PTI a una dosis de 75 mg / día y 2 veces o equivalente a la exposición clínica humana en pacientes infectados por el VHC a una dosis de 100 mg / día, exposiciones basadas en el AUC.
En estudios a corto plazo, a dosis mal toleradas en ratas y perros (exposición superior a 10 o 7 veces la exposición clínica humana en pacientes adultos o pediátricos con PTI a una dosis de 75 mg / día y exposición superior a 4 veces l "clínica humana exposición en pacientes infectados por el VHC a una dosis de 100 mg / día, exposiciones basadas en el AUC), se observó una disminución del recuento de reticulocitos y una hiperplasia eritroide regenerativa de la médula ósea (solo en ratas). Efectos notables sobre los recuentos de masa de glóbulos rojos o reticulocitos después del tratamiento hasta 28 semanas en ratas, 52 semanas en perros y 2 años en ratones o ratas a las dosis máximas toleradas, que correspondían a exposiciones de 2 a 4 veces superiores a la exposición clínica humana en pacientes adultos o pediátricos con PTI a una dosis de 75 mg / día y con exposiciones inferiores a 2 veces la exposición clínica humana en pacientes infectados por el VHC a una dosis de 100 mg / día, exposición iones basados en AUC.
Se observó hiperostosis endóstica en un estudio de toxicidad de 28 semanas en ratas a una dosis intolerable de 60 mg / kg / día (6 veces o 4 veces la exposición clínica humana en pacientes adultos o pediátricos con PTI a una dosis de 75 mg / día y 3 veces la exposición clínica humana en pacientes infectados por el VHC a una dosis de 100 mg / día, exposiciones basadas en el AUC). No se observaron cambios óseos en ratones o ratas después de la exposición de por vida (2 años) a 4 o 2 veces la exposición clínica humana en pacientes adultos o pediátricos con PTI a una dosis de 75 mg / día ya 2 veces la exposición clínica humana en pacientes con VHC a una dosis de 100 mg / día, exposiciones basadas en el AUC.
Eltrombopag no fue carcinogénico en ratones a dosis de hasta 75 mg / kg / día o en ratas a dosis de hasta 40 mg / kg / día (exposiciones de hasta 4 o 2 veces la exposición clínica humana en pacientes adultos o pediátricos con PTI a una dosis de 75 mg / día y 2 veces la exposición clínica humana en pacientes infectados por el VHC a una dosis de 100 mg / día, exposiciones basadas en el AUC). Eltrombopag no fue mutagénico ni clastogénico en una mutación de prueba en bacterias o en dos pruebas en vivo en la rata (micronúcleos y síntesis de ADN no programada, 10 veces u 8 veces la exposición clínica humana en pacientes adultos o pediátricos con PTI a una dosis de 75 mg / día y 7 veces la exposición clínica humana en pacientes con infección por VHC a una dosis de 100 mg / día, exposiciones basadas en Cmax). En la prueba in vitro en el linfoma de ratón, eltrombopag fue marginalmente positivo (aumento de mutaciones). Estas observaciones in vitro Y en vivo sugieren que eltrombopag no presenta un riesgo genotóxico para los seres humanos.
Eltrombopag no afecta la fertilidad femenina, el desarrollo embrionario temprano o el desarrollo embriofetal en ratas a dosis de hasta 20 mg / kg / día (2 veces la exposición clínica humana en pacientes adultos o adolescentes (12 a 17 años) con PTI en una dosis. de 75 mg / día y equivalente a la exposición clínica humana en pacientes con infección por VHC a una dosis de 100 mg / día, exposiciones basadas en el AUC). Tampoco hubo efecto sobre el desarrollo embriofetal en conejos a dosis de hasta 150 mg / kg / día, la dosis más alta probada (0,3 a 0,5 veces la exposición clínica humana en pacientes con PTI a la dosis de 75 mg / día y en pacientes infectados por el VHC). pacientes a una dosis de 100 mg / día, exposiciones basadas en el AUC). exposición clínica humana en pacientes con PTI a una dosis de 75 mg / día y 3 veces la exposición clínica humana en pacientes con infección por VHC a una dosis de 100 mg / día. día, exposiciones basadas en el AUC), el tratamiento con eltrombopag se asoció con letalidad embrionaria (aumento de la pérdida antes y después de la implantación), disminución del peso corporal fetal y del peso del útero embarazada en el estudio de fertilidad femenina y una baja incidencia de costillas cervicales y disminución del peso fetal. peso corporal en el estudio de fertilidad femenina.Estudio de desarrollo embriofetal Eltrombopag solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio esperado justifica el riesgo potencial para el feto (ver sección 4.6). Eltrombopag no afectó la fertilidad en ratas macho a dosis de hasta 40 mg / kg / día, la dosis más alta probada (3 veces la exposición clínica humana en pacientes con PTI a 75 mg / día y 2 veces la exposición clínica humana en pacientes infectados por el VHC a una dosis de 100 mg / día, exposiciones basadas en el AUC) .En el estudio de desarrollo pre y posnatal en ratas, no hubo efectos adversos sobre el embarazo, parto o lactancia de ratas hembra F0 a dosis no tóxicas para la madre (10 y 20 mg / kg / día) y ningún efecto sobre el crecimiento, desarrollo, comportamiento neurológico o función reproductiva de la descendencia (F1).
Se detectó eltrombopag en el plasma de todas las crías de ratas F1 durante todo el período de muestreo de 22 horas después de la administración del fármaco a las madres F0, lo que sugiere que la exposición de ratas recién nacidas al eltrombopag fue probablemente a través de la lactancia.
Educación in vitro con eltrombopag sugieren un riesgo potencial de fototoxicidad; sin embargo, en roedores no hubo evidencia de fototoxicidad cutánea (10 o 7 veces la exposición clínica humana en pacientes adultos o pediátricos con PTI a una dosis de 75 mg / día y 5 veces la exposición clínica humana en pacientes con infección por VHC a una dosis de 100 mg / día, exposiciones basadas en el AUC) o fototoxicidad ocular (exposiciones superiores a 4 veces la exposición clínica humana en pacientes adultos o pediátricos con PTI a 75 mg / día y 3 veces la exposición clínica humana en pacientes infectados por el VHC a una dosis de 100 mg / día, exposiciones basadas en AUC). Además, un estudio de farmacología clínica en 36 sujetos no mostró evidencia de que la fotosensibilidad aumentara después de la administración de 75 mg de eltrombopag. Esto se midió mediante el índice fototóxico retardado, sin embargo, no se puede excluir un riesgo potencial de fotoalergia ya que no se pueden realizar estudios preclínicos específicos.
No hay hallazgos en ratas jóvenes que sugieran un mayor riesgo de toxicidad con el tratamiento con eltrombopag en pacientes pediátricos que en adultos con PTI.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Revolade 12,5 mg comprimidos recubiertos con película.
Núcleo de la tableta
Estearato de magnesio
Manitol (E421)
Celulosa microcristalina
Povidona (K30)
Glicolato de almidón de sodio
Recubrimiento de tabletas
Hipromelosa
Macrogol 400
Polisorbato 80
Dióxido de titanio (E171)
Revolade 25 mg comprimidos recubiertos con película.
Núcleo de la tableta
Estearato de magnesio
Manitol (E421)
Celulosa microcristalina
Povidona
Glicolato de almidón de sodio
Recubrimiento de tabletas
Hipromelosa
Macrogol 400
Polisorbato 80
Dióxido de titanio (E171)
Revolade 50 mg comprimidos recubiertos con película.
Núcleo de la tableta
Estearato de magnesio
Manitol (E421)
Celulosa microcristalina
Povidona
Glicolato de almidón de sodio
Recubrimiento de tabletas
Hipromelosa
Óxido de hierro rojo (E172)
Óxido de hierro amarillo (E172)
Macrogol 400
Dióxido de titanio (E171)
Revolade 75 mg comprimidos recubiertos con película
Núcleo de la tableta
Estearato de magnesio
Manitol (E421)
Celulosa microcristalina
Povidona
Glicolato de almidón de sodio
Recubrimiento de tabletas
Hipromelosa
Óxido de hierro rojo (E172)
Óxido de hierro negro (E172)
Macrogol 400
Dióxido de titanio (E171)
06.2 Incompatibilidad
Irrelevante.
06.3 Período de validez
4 años.
06.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Comprimidos recubiertos con película
Blísteres de aluminio (PA / Alu / PVC / Alu) en un envase que contiene 14 o 28 comprimidos recubiertos con película y en un envase múltiple que contiene 84 (3 envases de 28) comprimidos recubiertos con película.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
Los medicamentos no utilizados y los desechos derivados de este medicamento deben eliminarse de acuerdo con las regulaciones locales.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Novartis Europharm Limited
Parque empresarial Frimley
Camberley GU16 7SR
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Revolade 12,5 mg comprimidos recubiertos con película.
EU / 1/10/612/010
039827100
EU / 1/10/612/011
039827112
EU / 1/10/612/012
039827124
Revolade 25 mg comprimidos recubiertos con película.
EU / 1/10/612/001
039827011
EU / 1/10/612/002
039827023
EU / 1/10/612/003
039827035
Revolade 50 mg comprimidos recubiertos con película.
EU / 1/10/612/004
039827047
EU / 1/10/612/005
039827050
EU / 1/10/612/006
039827062
Revolade 75 mg comprimidos recubiertos con película
EU / 1/10/612/007
039827074
EU / 1/10/612/008
039827086
EU / 1/10/612/009
039827098
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 11 de marzo de 2010
Fecha de la renovación más reciente: 15 de enero de 2015
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
Noviembre de 2016
