Ingredientes activos: Erlotinib
Tarceva 25 mg comprimidos recubiertos con película
Tarceva 100 mg comprimidos recubiertos con película
Tarceva 150 mg comprimidos recubiertos con película
¿Por qué se usa Tarceva? ¿Para qué sirve?
Tarceva contiene el principio activo erlotinib. Tarceva es un medicamento que se usa para tratar el cáncer y actúa bloqueando la actividad de una proteína llamada receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que participa en el crecimiento y la propagación de las células cancerosas.
Tarceva está indicado para adultos. Es posible que le receten este medicamento si tiene cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado. Se le puede recetar como terapia inicial o como terapia si la enfermedad permanece prácticamente sin cambios después de la quimioterapia inicial, siempre que las células cancerosas tengan mutaciones específicas del EGFR. También se puede recetar si la quimioterapia anterior no logró detener el cáncer. .enfermedad.
Este medicamento también se le puede recetar en combinación con otro tratamiento llamado gemcitabina si tiene cáncer de páncreas metastásico.
Contraindicaciones Cuándo no se debe usar Tarceva
No tome Tarceva
- si es alérgico a erlotinib oa cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Tarceva
Advertencias y precauciones:
- si está tomando otros medicamentos que pueden aumentar o disminuir la cantidad de erlotinib en sangre o afectar su eficacia (por ejemplo, antifúngicos como ketoconazol, inhibidores de la proteasa, eritromicina, claritromicina, fenitoína, carbamazepina, barbitúricos, rifampicina, ciprofloxacino, omeprazol, ranitidina, hierba de San Juan o inhibidores del proteasoma), consulte a su médico. En algunos casos, estos medicamentos pueden reducir la eficacia o aumentar los efectos secundarios de Tarceva y, de ser así, es posible que su médico deba ajustar su terapia. Su médico puede hacer arreglos para que no tome estos medicamentos mientras esté en tratamiento con Tarceva.
- si toma anticoagulantes (medicamentos que ayudan a prevenir la trombosis o la coagulación de la sangre, por ejemplo, warfarina), Tarceva puede aumentar la propensión a sangrar. Hable con su médico, quien deberá controlarlo prescribiendo algunos análisis de sangre periódicamente.
- Si toma estatinas (medicamentos para reducir el colesterol en sangre), Tarceva puede aumentar el riesgo de problemas musculares relacionados con las estatinas, que en casos raros pueden provocar una degradación muscular grave (rabdomiólisis) que da como resultado daño renal. Habla con tu doctor.
- si usa lentes de contacto y / o alguna vez ha tenido problemas oculares como ojos secos graves, inflamación de la parte frontal del ojo (córnea) o úlceras que han afectado la parte frontal del ojo, hable con su médico. Ver también en "Otros medicamentos y Tarceva".
Debe informar a su médico:
- si tiene "dificultad repentina para respirar asociada con tos o fiebre, ya que su médico puede necesitar recetarle otros medicamentos y dejar de tomar Tarceva;
- si tiene diarrea, ya que su médico puede necesitar recetarle antidiarreicos (por ejemplo, loperamida);
- inmediatamente si tiene diarrea intensa o persistente, náuseas, pérdida de apetito o vómitos, ya que su médico puede necesitar interrumpir el tratamiento con Tarceva y usted necesita tratamiento en el hospital.
- si tiene dolor abdominal intenso, reacciones cutáneas graves como ampollas o descamación, su médico puede considerar necesario interrumpir o suspender el tratamiento.
- si presenta enrojecimiento agudo o empeoramiento de los ojos acompañado de dolor, aumento del lagrimeo, visión borrosa y / o sensibilidad a la luz, hable con su médico o enfermero inmediatamente, ya que puede necesitar tratamiento urgente (ver Posibles efectos adversos).
- si también está tomando una estatina y experimenta dolor, sensibilidad, debilidad o calambres musculares inexplicables. El médico puede considerar necesario interrumpir o suspender el tratamiento.
Ver también la sección 4 "Posibles efectos secundarios".
Enfermedades del hígado y los riñones.
No se sabe si los efectos de Tarceva cambian si el hígado o los riñones no funcionan normalmente. Si tiene una enfermedad grave del hígado o del riñón, no se recomienda el tratamiento con este medicamento.
Trastorno de glucuronación como el síndrome de Gilbert
Si tiene un trastorno de glucuronidación, como el síndrome de Gilbert, su médico debe tratarlo con precaución.
Fumar
Si toma Tarceva, debe dejar de fumar, ya que fumar puede reducir la cantidad de medicamento en sangre.
Niños y adolescentes
Tarceva no se ha estudiado en pacientes menores de 18 años. No se recomienda el tratamiento con este medicamento en niños y adolescentes.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden cambiar el efecto de Tarceva?
Otros medicamentos y Tarceva
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento.
Toma de Tarceva con alimentos y bebidas
No tome Tarceva con alimentos. Ver también la sección 3 "Cómo tomar Tarceva".
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo y lactancia
Evite quedar embarazada durante la terapia con Tarceva. Si cree que puede estar embarazada, utilice un método anticonceptivo adecuado durante el tratamiento y durante al menos 2 semanas después de tomar el último comprimido. Si queda embarazada mientras toma Tarceva, informe a su médico de inmediato, quien decidirá si continuar el tratamiento. alimente mientras toma Tarceva Si está embarazada, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, o si está en periodo de lactancia, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.
Conducción y uso de máquinas
No se han realizado estudios sobre los posibles efectos de Tarceva sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, pero es muy poco probable que el tratamiento altere esta capacidad.
Hipersensibilidad
Tarceva contiene un azúcar llamado lactosa monohidrato. Si su médico le ha dicho que padece una intolerancia a algunos azúcares, consulte con él antes de tomar Tarceva.
Dosis, método y momento de administración Cómo usar Tarceva: Posología
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte a su médico o farmacéutico.
La tableta debe tomarse al menos una hora antes o dos horas después de la comida.
La dosis habitual es un comprimido de Tarceva 150 mg al día si tiene cáncer de pulmón de células no pequeñas. La dosis habitual es un comprimido de Tarceva de 100 mg al día si tiene cáncer de páncreas metastásico. Tarceva se administra en combinación con gemcitabina.
Su médico puede cambiar la dosis en 50 mg a la vez. Para los diferentes regímenes de dosificación, Tarceva está disponible en concentraciones de 25 mg, 100 mg o 150 mg.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Tarceva
Si toma más Tarceva del que debiera
Comuníquese con su médico o farmacéutico inmediatamente. Es posible que los efectos secundarios empeoren y su médico le obligue a dejar de tomarlo.
Si olvidó tomar Tarceva
Si olvida una o más dosis de Tarceva, póngase en contacto con su médico o farmacéutico lo antes posible. No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.
Si deja de tomar Tarceva
Es importante seguir tomando Tarceva todos los días durante el tiempo que su médico se lo recete.
Si tiene más preguntas sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico o farmacéutico.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Tarceva?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Si experimenta alguno de los efectos secundarios que se enumeran a continuación, comuníquese con su médico lo antes posible. En algunos casos, es posible que el médico deba reducir la dosis de Tarceva o interrumpir el tratamiento.
- Diarrea y vómitos (muy frecuentes, pueden afectar a más de 1 de cada 10 pacientes). La diarrea intensa y persistente puede provocar una disminución del potasio en sangre y una insuficiencia renal, especialmente si está siendo tratado con otros medicamentos de quimioterapia al mismo tiempo. En caso de diarrea más grave o persistente, póngase en contacto con su médico inmediatamente, quien puede decidir tratarlo en el hospital.
- Irritación ocular debida a conjuntivitis / queratoconjuntivitis (muy frecuente, puede afectar a más de 1 de cada 10 pacientes) y queratitis (frecuente, puede afectar hasta 1 de cada 10 pacientes).
- Una forma de inflamación pulmonar llamada enfermedad pulmonar intersticial (poco común en pacientes europeos, común en pacientes japoneses: puede afectar hasta 1 de cada 100 pacientes en Europa y hasta 1 de cada 10 en Japón). Esta enfermedad también puede estar relacionada con la progresión natural de su condición médica y puede ser fatal en algunos casos.Si experimenta síntomas como "dificultad repentina para respirar asociada con tos o fiebre, comuníquese con su médico de inmediato, ya que puede tener esta enfermedad. Su médico puede decidir suspender permanentemente el tratamiento con Tarceva".
- Se han observado casos de perforación gastrointestinal (poco frecuentes, pueden afectar hasta 1 de cada 100 pacientes). Informe a su médico si experimenta un dolor intenso en el abdomen. Además, informe a su médico si alguna vez ha tenido una úlcera péptica o una enfermedad diverticular, ya que esto puede aumentar el riesgo de perforación.
- En casos raros, se ha observado insuficiencia hepática (rara, puede afectar hasta 1 de cada 1000 pacientes). Si sus análisis de sangre indican cambios graves en la función hepática, su médico puede decidir interrumpir el tratamiento.
Efectos adversos muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 pacientes):
- Erupción cutánea que puede desarrollarse o empeorar en áreas expuestas al sol. Si está expuesto al sol, puede ser recomendable usar ropa protectora y / o bloqueadores solares (por ejemplo, a base de sustancias minerales)
- Infección
- Pérdida de apetito, pérdida de peso.
- Depresión
- Dolor de cabeza, cambios en la sensación de la piel o entumecimiento en las extremidades.
- Dificultad para respirar, tos
- Náusea
- Irritaciones bucales
- Dolor de estómago, indigestión y flatulencia.
- Cambios en los análisis de sangre relacionados con la función hepática.
- Picazón, piel seca y caída del cabello.
- Cansancio, fiebre, escalofríos
Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 pacientes):
- Hemorragia nasal
- Sangrado del estómago o los intestinos.
- Reacciones inflamatorias alrededor de las uñas.
- Infección del folículo piloso
- Acné
- Piel partida (fisuras cutáneas)
- Disminución de la función renal (cuando se administra fuera de las indicaciones aprobadas en combinación con quimioterapia)
Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas)
- alteraciones de las pestañas
- exceso de vello en la cara y el cuerpo con una distribución de patrón masculino
- alteraciones de las cejas
- uñas quebradizas y peladas
Efectos adversos raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1000 pacientes):
- enrojecimiento o dolor en las palmas o plantas de los pies (síndrome de eritrodisestesia palmoplantar)
Efectos adversos muy raros (pueden afectar hasta 1 de cada 10.000 pacientes)
- Casos de ulceración o perforación de la córnea
- Reacciones cutáneas graves como ampollas o descamación (indicativas del síndrome de Stevens-Johnson)
- Inflamación de la parte coloreada del ojo.
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta cualquier efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluido cualquier posible efecto adverso no mencionado en este prospecto. También puede notificar los efectos secundarios directamente a través del sistema de notificación nacional que figura en el Apéndice V. Al notificar los efectos secundarios, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el blister y la caja después de CAD / CAD. La fecha de caducidad se refiere al último día del mes.
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Composición y forma farmacéutica
Qué contiene Tarceva:
- El principio activo de Tarceva es erlotinib. Cada comprimido recubierto con película contiene 25 mg, 100 mg o 150 mg de erlotinib (como hidrocloruro de erlotinib), dependiendo de la concentración.
- Los demás componentes son: Núcleo del comprimido: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, almidón glicolato de sodio tipo A, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio (ver también la sección 2 para lactosa monohidrato). Recubrimiento del comprimido: hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, dióxido de titanio, macrogol.
Aspecto de Tarceva y contenido del envase:
Tarceva 25 mg se presenta como un comprimido recubierto con película redondo, de color blanco a amarillento, con "T 25" grabado en una cara y está disponible en envases de 30 comprimidos.
Tarceva 100 mg se presenta como un comprimido recubierto con película redondo, de color blanco a amarillento, con "T 100" grabado en una cara y está disponible en envases de 30 comprimidos.
Tarceva 150 mg se presenta como un comprimido recubierto con película redondo, de color blanco a amarillento, con "T 150" grabado en una cara y está disponible en envases de 30 comprimidos.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
TARCEVA COMPRIMIDOS DE 150 MG RECUBIERTOS CON PELÍCULA
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Un comprimido recubierto con película contiene 150 mg de erlotinib (como hidrocloruro de erlotinib).
Excipientes con efecto conocido: cada comprimido recubierto con película contiene 103,82 mg de lactosa monohidrato.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película.
Comprimidos redondos, biconvexos, de color blanco a amarillento, grabados con "T 150" en una cara.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
Carcinoma de pulmón de células no pequeñas ( Cáncer de pulmón de células no pequeñas , NSCLC):
Tarceva está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras del EGFR.
Tarceva también está indicado como tratamiento de mantenimiento de cambio en pacientes con CPCNP localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras del EGFR y enfermedad estable después de la quimioterapia de primera línea.
Tarceva también está indicado para el tratamiento de pacientes con CPCNP localmente avanzado o metastásico después del fracaso de al menos un régimen de quimioterapia anterior.
Al prescribir Tarceva, deben tenerse en cuenta los factores asociados con una mayor supervivencia.
El tratamiento no demostró beneficios para la supervivencia ni otros efectos clínicamente relevantes en pacientes con tumores negativos para el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) -IHC (ver sección 5.1).
Cancer de pancreas:
Tarceva en combinación con gemcitabina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de páncreas metastásico.
Al prescribir Tarceva, deben tenerse en cuenta los factores asociados con una mayor supervivencia (ver secciones 4.2 y 5.1).
No se ha demostrado ningún beneficio en la supervivencia de pacientes con enfermedad localmente avanzada.
04.2 Posología y forma de administración
El tratamiento con Tarceva debe ser supervisado por un médico con experiencia en el uso de terapias antineoplásicas.
Pacientes con carcinoma de pulmón de células no pequeñas:
Se deben realizar pruebas de mutación de EGFR antes de iniciar el tratamiento con Tarceva en pacientes que no han recibido quimioterapia previa con CPCNP avanzado o metastásico.
La dosis diaria recomendada de Tarceva es de 150 mg tomados al menos una hora antes o dos horas después de las comidas.
Pacientes con cáncer de páncreas:
La dosis diaria recomendada de Tarceva es de 100 mg que se deben tomar al menos una hora antes o dos horas después de las comidas, en combinación con gemcitabina (consulte el Resumen de las características del producto de gemcitabina en la indicación de cáncer de páncreas).
En los pacientes que no desarrollen una erupción cutánea en las primeras 4-8 semanas de tratamiento, se debe reevaluar si se continúa con el tratamiento con Tarceva (ver sección 5.1).
Si es necesario cambiar la dosis, debe reducirse en 50 mg cada vez (ver sección 4.4).
Tarceva está disponible en concentraciones de 25 mg, 100 mg y 150 mg.
El uso concomitante de sustratos y moduladores de CYP3A4 puede requerir una modificación de la posología (ver sección 4.5).
Pacientes con insuficiencia hepática: La eliminación de erlotinib se produce a través del metabolismo hepático y la excreción biliar. Aunque la exposición a erlotinib fue similar en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7-9) y en pacientes con función hepática adecuada, se debe tener precaución al administrar Tarceva a pacientes con insuficiencia hepática. Si se producen reacciones adversas graves, una dosis Se debe considerar la reducción o interrupción del tratamiento con Tarceva. No se ha estudiado la seguridad y eficacia de erlotinib en pacientes con disfunción hepática grave (AST / SGOT y ALT / SGPT> 5 x LSN). No se recomienda el uso de Tarceva en pacientes con disfunción hepática grave (ver sección 5.2).
Pacientes con insuficiencia renal: No se ha estudiado la seguridad y eficacia de erlotinib en pacientes con insuficiencia renal (creatinina sérica> 1,5 veces el límite superior de la normalidad). Según los datos farmacocinéticos, en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada no es necesario cambiar la posología ( ver sección 5.2) No se recomienda el uso de Tarceva en pacientes con insuficiencia renal grave.
Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de erlotinib en pacientes menores de 18 años No se recomienda el uso de Tarceva en pacientes pediátricos.
Fumadores: Se ha demostrado que fumar cigarrillos reduce la exposición a erlotinib en un 50-60%. La dosis máxima tolerada de Tarceva en pacientes con CPCNP que fuman cigarrillos fue de 300 mg. No se ha determinado la eficacia y seguridad a largo plazo por encima de la dosis inicial recomendada en pacientes que continúan fumando (ver secciones 4.5 y 5.2). Por tanto, se debe advertir a los fumadores que dejen de fumar porque las concentraciones plasmáticas de erlotinib en los fumadores son más bajas que en los no fumadores.
04.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad a erlotinib oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
Evaluación del estado de la mutación EGFR:
Para evaluar el estado de mutación de EGFR de un paciente, es importante que se elija una metodología sólida y bien validada para evitar determinaciones de falsos negativos o falsos positivos.
Fumadores
Se debe advertir a los fumadores que dejen de fumar porque las concentraciones plasmáticas de erlotinib son más bajas en los fumadores que en los no fumadores. El grado de reducción podría ser clínicamente significativo (ver sección 4.5).
Enfermedad pulmonar intersticial (EPI))
Con poca frecuencia, se han notificado casos de acontecimientos similares a la EPI, a veces mortales, en pacientes que toman Tarceva para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), cáncer de páncreas u otros tumores sólidos avanzados. En el estudio fundamental BR.21 en NSCLC, la incidencia de EPI (0,8%) fue idéntica en el grupo de placebo y en el grupo de Tarceva. En el estudio de cáncer de páncreas en asociación con gemcitabina, la incidencia de episodios similares a EPI fue de 2,5 % en el grupo de Tarceva y gemcitabina en comparación con el 0,4% en el grupo de placebo y gemcitabina. La incidencia global en los pacientes tratados con Tarceva en todos los estudios (incluidos los no controlados y los que recibieron quimioterapia concomitante) es de aproximadamente el 0,6%, en comparación con el 0,2% en los pacientes tratados con placebo. Entre los diagnósticos notificados en pacientes con sospecha de presentar acontecimientos similares a la EPI han aparecido neumonía, neumonía por radiación, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía intersticial, enfermedad pulmonar intersticial, bronquiolitis obliterante, fibrosis pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda, alveolitis e "infiltración pulmonar". Los síntomas aparecieron desde unos pocos días hasta varios meses después del inicio del tratamiento con Tarceva. Factores de confusión o concurrentes como quimioterapia previa o concomitante, radioterapia previa, enfermedad pulmonar parenquimatosa preexistente, metástasis o infecciones pulmonares Una mayor incidencia de EPI (alrededor del 5% con una tasa de mortalidad del 1,5%) entre la población de origen japonés.
En pacientes con síntomas pulmonares agudos nuevos y / o progresivos inexplicables, como disnea, tos y fiebre, se debe interrumpir el tratamiento con Tarceva hasta que se realice una evaluación diagnóstica. Los pacientes tratados concomitantemente con erlotinib y gemcitabina deben ser monitoreados de cerca por la posibilidad de desarrollar toxicidad similar a la EPI. Si se diagnostica EPI, se debe interrumpir el tratamiento con Tarceva e iniciar el tratamiento adecuado según sea necesario (ver sección 4.8).
Diarrea, deshidratación, desequilibrio electrolítico e insuficiencia renal.
Aproximadamente el 50% de los pacientes tratados con Tarceva experimentaron diarrea (incluidos casos muy raros con desenlace fatal); La diarrea moderada o grave debe tratarse, por ejemplo, con loperamida. En algunos casos, puede ser necesario reducir la dosis. En los estudios clínicos, las dosis se redujeron en 50 mg a la vez. No se han estudiado reducciones de dosis de 25 mg a la vez. En caso de diarrea grave o persistente, náuseas, anorexia o vómitos asociados con la deshidratación, se debe interrumpir la administración de Tarceva y tomar las medidas adecuadas para tratar la deshidratación (ver sección 4.8). Se han notificado casos raros de hipopotasemia e insuficiencia renal (incluidos casos mortales). Algunos casos fueron secundarios a deshidratación severa causada por diarrea, vómitos y / o anorexia, mientras que otros se debieron a quimioterapia concomitante. En casos de diarrea más grave o persistente, o que provoque deshidratación, especialmente en grupos de pacientes con factores de riesgo agravantes (especialmente junto con el tratamiento de quimioterapia y otros medicamentos, síntomas o enfermedades u otras condiciones predisponentes, incluida la edad avanzada), la administración de Tarceva debe Se debe suspender el tratamiento y se deben tomar las medidas adecuadas para la rehidratación intravenosa intensiva del paciente. Además, se debe controlar la función renal y los electrolitos séricos, incluido el potasio, en pacientes con riesgo de deshidratación.
Hepatitis, insuficiencia hepática
Se han notificado casos raros de insuficiencia hepática (incluidos casos mortales) durante el tratamiento con Tarceva. La enfermedad hepática preexistente o la coadministración de fármacos hepatotóxicos se consideraron factores de confusión. En tales pacientes, por lo tanto, debe considerarse un examen periódico de la función hepática. Se debe interrumpir la administración de Tarceva si las alteraciones de la función hepática son graves (ver sección 4.8). No se recomienda el uso de Tarceva en pacientes con disfunción hepática grave.
Perforación gastrointestinal
Los pacientes que toman Tarceva tienen un mayor riesgo de desarrollar perforación gastrointestinal, que se observa con poca frecuencia (incluidos algunos casos mortales). El riesgo es mayor en pacientes que toman agentes antiangiogénicos concomitantes, corticosteroides, AINE y / o quimioterapia basada en taxanos, o con antecedentes de úlcera péptica o enfermedad diverticular. El tratamiento con Tarceva debe interrumpirse de forma permanente en pacientes que desarrollen perforación gastrointestinal (ver sección 4.8).
Trastornos cutáneos bullosos y exfoliativos
Se han notificado trastornos cutáneos ampollosos, vesiculares y exfoliativos, incluidos casos muy raros indicativos de síndrome de Stevens-Johnson / necrólisis epidérmica tóxica, que en algunos casos fueron mortales (ver sección 4.8). El tratamiento con Tarceva debe interrumpirse o suspenderse si el paciente desarrolla trastornos ampollosos, vesiculares o exfoliativos graves. Los pacientes con cambios cutáneos ampollosos y exfoliativos deben evaluarse para detectar infecciones cutáneas y tratarse de acuerdo con las pautas locales.
Patologías oculares
Los pacientes que presenten signos o síntomas que sugieran queratitis, como inflamación ocular aguda o empeoramiento del ojo, lagrimeo, fotofobia, visión borrosa, dolor ocular y / o ojos rojos, deben ser remitidos de inmediato a un especialista en oftalmología. Si se confirma el diagnóstico de queratitis ulcerosa, se debe interrumpir o suspender el tratamiento con Tarceva. Si se diagnostica queratitis, se deben considerar cuidadosamente los beneficios y riesgos de continuar el tratamiento. Tarceva debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de queratitis, queratitis ulcerosa u ojo seco grave. El uso de lentes de contacto también es un factor de riesgo de queratitis y ulceración. Se han notificado casos muy raros de perforación o ulceración de la córnea durante el uso de Tarceva (ver sección 4.8).
Interacciones con otros medicamentos
Los inductores potentes del CYP3A4 pueden reducir la eficacia de erlotinib, mientras que los inhibidores potentes del CYP3A4 pueden aumentar la toxicidad. Debe evitarse el tratamiento concomitante con este tipo de sustancia (ver sección 4.5).
Otras formas de interacción
Erlotinib se caracteriza por una disminución de la solubilidad a valores de pH superiores a 5. Los medicamentos que alteran el pH del tracto gastrointestinal (GI) superior, como los inhibidores de la bomba de protones, los antagonistas H2 y los antiácidos, pueden afectar la solubilidad de erlotinib y, por tanto, su biodisponibilidad. El aumento de la dosis de Tarceva, cuando se administra concomitantemente con estos medicamentos, puede no compensar la reducción de la exposición. Debe evitarse la combinación de erlotinib con inhibidores de la bomba de protones. Se desconocen los efectos de la administración concomitante de erlotinib con antagonistas H2 y antiácidos, sin embargo, es probable que exista una biodisponibilidad reducida. Por lo tanto, debe evitarse la administración concomitante de estos. Combinaciones (ver sección 4.5) Si se considera necesario tomar antiácidos durante el tratamiento con Tarceva, deben tomarse al menos 4 horas antes o 2 horas después de la dosis diaria de Tarceva.
Los comprimidos contienen lactosa y no deben administrarse a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Los estudios de interacciones solo se han realizado en adultos.
Erlotinib y otros sustratos de CYP
Erlotinib es un potente inhibidor de CYP1A1 y un inhibidor moderado de CYP3A4 y CYP2C8, así como un potente inhibidor de la glucuronidación. in vitro por la UGT1A1.
Debido a la expresión muy reducida de CYP1A1 en tejidos humanos, se desconoce la relevancia fisiológica de la fuerte inhibición de CYP1A1.
Cuando se administró erlotinib concomitantemente con ciprofloxacino, un inhibidor moderado de CYP1A2, la exposición a erlotinib [AUC] aumentó significativamente en un 39%, mientras que no se observó ningún cambio estadísticamente significativo en la Cmáx. La exposición al metabolito activo aumentó aproximadamente un 60% y un 48% para AUC y Cmax, respectivamente. No se ha establecido la relevancia clínica de este aumento. Se debe tener precaución al administrar ciprofloxacino o inhibidores potentes del CYP1A2 (por ejemplo, fluvoxamina) en combinación con erlotinib Si se observan reacciones adversas relacionadas con erlotinib, la dosis de erlotinib puede reducirse.
El pretratamiento o la coadministración de Tarceva no alteró el aclaramiento de los sustratos prototípicos de CYP3A4, como midazolam y eritromicina, pero pareció reducir la biodisponibilidad oral de midazolam hasta en un 24%. En otro ensayo clínico, erlotinib no cambió la farmacocinética del sustrato de paclitaxel de CYP3A4 / 2C8 administrado concomitantemente. Por lo tanto, es poco probable que haya interacciones significativas con el aclaramiento de otros sustratos de CYP3A4.
La inhibición de la glucuronidación puede causar interacciones con medicamentos que son sustratos de UGT1A1 y que se eliminan exclusivamente por esta vía. Los pacientes con niveles reducidos de expresión de UGT1A1 o con alteraciones genéticas de la glucuronidación (p. Ej., Enfermedad de Gilbert) pueden tener concentraciones elevadas de bilirrubina sérica y deben tratarse con precaución.
En humanos, erlotinib se metaboliza en el hígado por citocromos hepáticos, principalmente por CYP3A4 y en menor medida por CYP1A2. El metabolismo extrahepático, mediado por CYP3A4 en el intestino, CYP1A1 en el pulmón y CYP1B1 en el tejido tumoral, también proporciona una contribución potencial a Aclaramiento metabólico de erlotinib. Existen posibles interacciones con los principios activos que son metabolizados por estas enzimas o que actúan sobre ellas como inhibidores o inductores.
Los inhibidores potentes de la actividad de CYP3A4 reducen el metabolismo de erlotinib y aumentan las concentraciones plasmáticas de erlotinib. En un estudio clínico, el uso concomitante de erlotinib y ketoconazol (200 mg por vía oral dos veces al día durante 5 días), un potente inhibidor de CYP3A4, resultó en un aumento de Exposición a erlotinib (86% del AUC y 69% de la Cmáx). Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se administre erlotinib en combinación con un inhibidor potente del CYP3A4, como los antifúngicos azólicos (p. Ej., Ketoconazol, itraconazol, voriconazol), inhibidores de la proteasa, eritromicina o claritromicina dosis de erlotinib, especialmente en presencia de toxicidad.
Los inductores potentes de la actividad del CYP3A4 aumentan el metabolismo de erlotinib y reducen significativamente las concentraciones plasmáticas de erlotinib. En un estudio clínico, el uso concomitante de erlotinib y rifampicina (600 mg / día por vía oral durante 7 días), un potente inductor del CYP3A4, resultó en una reducción del 69% en la mediana del AUC de erlotinib. La coadministración de rifampicina y una dosis única de 450 mg de Tarceva dio como resultado una exposición media a erlotinib (AUC) del 57,5% en comparación con la que se puede lograr después de la administración de una dosis única de 150 mg de Tarceva, en la ausencia de tratamiento con rifampicina. Por tanto, debe evitarse la coadministración de Tarceva con inductores de CYP3A4. Para los pacientes que requieran tratamiento concomitante con Tarceva y un inductor potente del CYP3A4, como rifampicina, se debe considerar un aumento de la dosis a 300 mg, mientras que su seguridad (incluida la función renal y hepática y los electrolitos séricos) se controla de cerca y, si se tolera bien durante más más de 2 semanas, se puede considerar un aumento adicional de la dosis a 450 mg con un estrecho seguimiento de la seguridad. También puede producirse una reducción de la exposición con otros inductores como fenitoína, carbamazepina, barbitúricos o hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Se debe tener precaución cuando estos principios activos se combinen con erlotinib. Siempre que sea posible, se deben considerar tratamientos alternativos sin una potente actividad inductiva de CYP3A4.
Anticoagulantes derivados de erlotinib y cumarina
Se han notificado casos de interacciones con anticoagulantes derivados de la cumarina, incluida la warfarina, que dieron lugar a un aumento del INR (índice internacional normalizado) y episodios hemorrágicos, que en algunos casos fueron mortales, en pacientes que recibieron Tarceva. cualquier cambio en el tiempo de protrombina o INR.
Erlotinib y estatinas
La combinación de Tarceva y una estatina puede aumentar el riesgo de miopatía inducida por estatinas, incluida rabdomiólisis, que se ha observado en raras ocasiones.
Erlotinib y fumadores
Los resultados de un estudio de interacción farmacocinética mostraron una reducción significativa de 2,8 tras la administración de Tarceva; 1,5 y 9 veces el AUCinf, Cmax y la concentración plasmática de 24 horas, respectivamente, en fumadores en comparación con los no fumadores (ver sección 5.2) .Por tanto, se debe animar a los pacientes que todavía fuman a que dejen de fumar lo antes posible. inicio del tratamiento con Tarceva; de lo contrario, se reducen las concentraciones plasmáticas de erlotinib. El efecto clínico de la exposición reducida no se ha establecido definitivamente, pero puede ser clínicamente significativo.
Inhibidores de erlotinib y glicoproteína P
Erlotinib es un sustrato de la glicoproteína P, el portador del ingrediente activo. La coadministración de inhibidores de la glicoproteína P, por ejemplo ciclosporina y verapamilo, podría producir una distribución alterada y / o eliminación de erlotinib. No se han establecido las consecuencias de esta interacción para, por ejemplo, la toxicidad del SNC. Se debe proceder con cautela en tales situaciones.
Erlotinib y medicamentos que alteran el pH
Erlotinib se caracteriza por una disminución de la solubilidad a valores de pH superiores a 5.Los medicamentos que alteran el pH del tracto gastrointestinal (GI) superior pueden alterar la solubilidad de erlotinib y, en consecuencia, su biodisponibilidad. La coadministración de erlotinib con omeprazol, un inhibidor de la bomba de protones (IBP), redujo la exposición a erlotinib [AUC] y la concentración máxima [Cmax] en un 46% y 61%, respectivamente. No se detectaron cambios en el Tmax o la vida media. La administración concomitante de Tarceva con 300 mg de ranitidina, un antagonista del receptor H2, redujo la exposición a erlotinib [AUC] y las concentraciones máximas [Cmax] en un 33% y 54%, respectivamente. Aumentar la dosis de Tarceva cuando se administra concomitantemente con estos medicamentos, puede no compensar para la reducción de la exposición. Sin embargo, cuando se administró Tarceva de forma escalonada, 2 horas antes o 10 horas después de 150 mg de ranitidina dos veces al día, la exposición a erlotinib [AUC] y las concentraciones máximas [Cmax] disminuyeron solo en un 15% y un 17%, respectivamente . No se ha investigado el efecto de los antiácidos sobre la absorción de erlotinib, pero la absorción puede verse alterada, dando lugar a niveles plasmáticos más bajos. En resumen, debe evitarse la combinación de erlotinib con inhibidores de la bomba de protones. Si se considera necesario tomar antiácidos durante el tratamiento con Tarceva, se deben tomar al menos 4 horas antes o 2 horas después de la dosis diaria de Tarceva. Si se considera la ranitidina, se deben administrar los dos medicamentos de forma escalonada: Tarceva debe tomarse a al menos 2 horas antes o 10 horas después de la administración de ranitidina.
Erlotinib y gemcitabina
En un estudio de fase Ib, no se observaron efectos significativos de gemcitabina sobre la farmacocinética de erlotinib, ni efectos significativos de erlotinib sobre la farmacocinética de gemcitabina.
Erlotinib y carboplatino / paclitaxel
Erlotinib aumenta las concentraciones de platino. En un estudio clínico, el uso concomitante de erlotinib con carboplatino y paclitaxel resultó en un aumento del AUC0-48 total del platino del 10,6%. Aunque este aumento es estadísticamente significativo, la magnitud de esta diferencia no se considera clínicamente relevante. En la práctica clínica pueden existir otros cofactores que conduzcan a una mayor exposición al carboplatino, como la insuficiencia renal. No se han observado efectos. Del carboplatino o paclitaxel sobre la farmacocinética de erlotinib.
Erlotinib y capecitabina
La capecitabina puede aumentar las concentraciones de erlotinib. Cuando se administró erlotinib concomitantemente con capecitabina, se produjo un aumento estadísticamente significativo en el AUC de erlotinib y un aumento menor en la Cmáx en comparación con los valores observados en otro estudio en el que se administró erlotinib solo. No hay efectos significativos de erlotinib sobre la farmacocinética de capecitabina.
Inhibidores de erlotinib y proteasoma
En relación con el mecanismo de acción, los inhibidores del proteasoma, incluido bortezomib, pueden afectar la actividad de los inhibidores de EGFR, incluido erlotinib. Esta influencia está respaldada por una disponibilidad limitada de datos clínicos y preclínicos que destacan la degradación de EGFR a través del proteasoma.
04.6 Embarazo y lactancia
El embarazo
No existen datos adecuados sobre el uso de erlotinib en mujeres embarazadas.Los estudios en animales no han mostrado teratogenicidad ni partos anormales.Sin embargo, no se puede excluir un efecto negativo sobre el embarazo, ya que los estudios en ratas y conejos han mostrado un aumento de la letalidad embrionaria / fetal (ver sección 5.3) Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos.
Las mujeres en edad fértil
Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo mientras estén en tratamiento con Tarceva. Se deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento y durante al menos 2 semanas después de finalizar el tratamiento. En mujeres embarazadas, el tratamiento solo debe continuarse en los casos en que el beneficio potencial para la madre supere el riesgo para el feto.
Hora de la comida
Se desconoce si erlotinib se excreta en la leche materna. Debido al daño potencial para el recién nacido, se debe advertir a las madres que no amamanten durante el tratamiento con Tarceva.
Fertilidad
Los estudios en animales no han mostrado alteraciones de la fertilidad. Sin embargo, no se puede excluir un efecto negativo sobre la fertilidad ya que los estudios en animales han mostrado efectos sobre los parámetros reproductivos (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para los humanos.
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas; sin embargo, erlotinib no está asociado con alteraciones de la capacidad mental.
04.8 Efectos indeseables
Cáncer de pulmón de células no pequeñas (Tarceva administrado solo):
En un estudio aleatorizado doble ciego (BR.21; Tarceva administrado como terapia de segunda línea), las reacciones adversas al medicamento notificadas con mayor frecuencia fueron erupción cutánea (75%) y diarrea (54%), en la mayoría de los casos de intensidad igual al grado 1. / 2 y manejable sin ninguna intervención. Se produjeron erupciones y diarrea de grado 3/4 en el 9% y el 6% de los pacientes tratados con Tarceva, respectivamente, y ambos dieron lugar a la interrupción del estudio para el 1% de los pacientes, la dosis en el 6% y el 1% de los pacientes, respectivamente. En el estudio BR.21, el tiempo medio de aparición de la erupción fue de 8 días y el tiempo medio de aparición de la diarrea fue de 12 días.
En general, la erupción se manifiesta como una "erupción eritematosa y papulo-pustulosa de leve a moderada, que puede surgir o agravarse en las zonas expuestas al sol. Para los pacientes que se exponen al sol, puede ser recomendable el uso de ropa protectora". y / o protectores solares (por ejemplo, a base de sustancias minerales).
La Tabla 1 resume, por grado NCI-CTC (Criterios de toxicidad común del Instituto Nacional del Cáncer), las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia (≥3%) entre los pacientes tratados con Tarceva en comparación con el grupo placebo en el estudio pivotal BR.21 y en al menos el 10% de los pacientes del grupo Tarceva.
Los siguientes términos se utilizan para clasificar las reacciones adversas por frecuencia: muy frecuentes (≥1 / 10); común (≥1 / 100,
Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Tabla 1: Reacciones adversas muy frecuentes en el estudio BR.21
* Infecciones graves, con o sin neutropenia, que incluyen neumonía, sepsis y celulitis.
** Puede provocar deshidratación, hipopotasemia e insuficiencia renal.
*** La erupción incluyó casos de dermatitis acneiforme.
En otros 2 estudios de fase III aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, BO18192, (SATURN) y BO25460 (IUNO); Tarceva se administró como terapia de mantenimiento después de la quimioterapia de primera línea. Estos estudios se realizaron en un total de 1532 pacientes con CPCNP avanzado, en recaída o metastásico después de la quimioterapia estándar de primera línea basada en platino; no se identificaron nuevos informes de seguridad.
Las reacciones adversas observadas con más frecuencia en los pacientes tratados con Tarceva en los estudios BO18192 y BO25460 fueron erupción cutánea y diarrea (ver Tabla 2). En ninguno de los estudios se observó erupción o diarrea de grado 4. El sarpullido y la diarrea hicieron que se suspendiera Tarceva en un 1% y un 1%, respectivamente.
Tabla 2: Reacciones adversas más frecuentes en los estudios BO18192 (SATURN) y BO25460 (IUNO)
* Grupo de evaluación de seguridad
En un estudio de fase III de etiqueta abierta, ML 20650 en 154 pacientes, se evaluó la seguridad de Tarceva para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC y mutaciones activadoras de EGFR en 75 pacientes; no se identificaron nuevos informes relacionados.
Las reacciones adversas observadas con más frecuencia en pacientes tratados con Tarceva en ML 20650 fueron erupción cutánea y diarrea (cualquier grado, 80% y 57% respectivamente), en su mayoría de intensidad de grado 1/2 y manejables, sin intervenir.Se produjo erupción y diarrea de grado 3 en el 9% y el 4% de los pacientes, respectivamente. No se observaron casos de erupción o diarrea de Grado 4. La erupción y la diarrea provocaron la interrupción de Tarceva en el 1% de los pacientes. Fueron necesarias modificaciones de la dosis (interrupciones o reducciones) debido a erupción y diarrea en el 11% y el 7% de los pacientes, respectivamente.
Cáncer de páncreas (Tarceva administrado concomitantemente con gemcitabina):
Las reacciones adversas más frecuentes en el estudio fundamental PA.3 en pacientes con cáncer de páncreas tratados con Tarceva 100 mg y gemcitabina fueron fatiga, erupción cutánea y diarrea. En el grupo de Tarceva más gemcitabina, se notificaron erupciones cutáneas y diarrea de grado 3/4 cada una en el 5% de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición de erupciones cutáneas y diarrea fue de 10 días y 15 días, respectivamente. El sarpullido y la diarrea resultaron en reducciones de dosis en el 2% de los pacientes y dieron lugar a la interrupción del estudio en hasta el 1% de los pacientes que recibieron Tarceva más gemcitabina.
En el estudio pivotal PA.3, las reacciones adversas que ocurrieron con más frecuencia (≥3%) en pacientes tratados con Tarceva 100 mg más gemcitabina que en el grupo de placebo más gemcitabina y en al menos el 10% de los pacientes en el grupo de Tarceva 100 mg más La gemcitabina se resumen en la Tabla 3 según los Criterios de toxicidad común del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTC).
Los siguientes términos se utilizan para clasificar las reacciones adversas por frecuencia: muy frecuentes (≥1 / 10); común (≥1 / 100,
Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Tabla 3: Reacciones adversas muy frecuentes en el estudio PA.3 (cohorte de 100 mg)
* Infecciones graves, con o sin neutropenia, que incluyen neumonía, sepsis y celulitis.
** Puede provocar deshidratación, hipopotasemia e insuficiencia renal.
*** La erupción incluyó casos de dermatitis acneiforme.
Otras observaciones:
La evaluación de la seguridad de Tarceva se basa en datos de más de 1500 pacientes tratados con al menos una dosis de 150 mg de Tarceva solo y más de 300 pacientes tratados con Tarceva 100 o 150 mg en combinación con gemcitabina.
Se han observado las siguientes reacciones adversas en pacientes tratados con Tarceva en monoterapia y en pacientes tratados con Tarceva de forma concomitante con quimioterapia.
Las reacciones adversas muy frecuentes de los estudios BR 21 y PA 3 se informan en las Tablas 1 y 3, otras reacciones adversas, incluidas las de otros estudios, se resumen en la Tabla 4.
Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Tabla 4: Reacciones adversas por categoría de frecuencia
1 En el estudio PA.3.
2 Incluyendo pestañas que crecen por dentro, crecimiento excesivo y engrosamiento de las pestañas.
3 Incluidos los casos mortales, en pacientes que toman Tarceva para el tratamiento del CPCNP u otros tumores sólidos avanzados (ver sección 4.4). Se observó una mayor incidencia en pacientes de ascendencia japonesa.
4 En estudios clínicos, algunos casos se han asociado con la coadministración de warfarina (ver sección 4.5) y, en ocasiones, con la coadministración de AINE.
5 Incluidos aumentos de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y bilirrubina). Estos fueron con mayor frecuencia de naturaleza leve o moderada, de naturaleza transitoria o asociados con metástasis hepáticas.
6 Incluidos los casos mortales. La enfermedad hepática preexistente o la coadministración de fármacos hepatotóxicos se consideraron factores de confusión (ver sección 4.4).
7 Incluidos los casos mortales (ver sección 4.4).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación. "Dirección https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sobredosis
Síntomas
Se han tolerado dosis orales únicas de Tarceva de hasta 1000 mg de erlotinib en sujetos sanos y de hasta 1600 mg en pacientes con cáncer. Las dosis repetidas de 200 mg dos veces al día en sujetos sanos fueron mal toleradas después de unos días de administración. Con base en los datos de estos estudios, es posible que se produzcan reacciones adversas graves como diarrea, erupción cutánea y posiblemente un aumento de la actividad de las aminotransferasas hepáticas con dosis superiores a las recomendadas.
Gestión
Si se sospecha una sobredosis, se debe interrumpir la administración de Tarceva e iniciar un tratamiento sintomático.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: fármaco antineoplásico inhibidor de la proteína quinasa.
Código ATC: L01XE03.
Mecanismo de acción
Erlotinib es un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico / receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo I (EGFR, también conocido como HER1). Erlotinib es un potente inhibidor de la fosforilación intracelular de EGFR. EGFR se expresa en la superficie celular de células normales y tumorales En modelos no clínicos, la inhibición de la fosfotirosina de EGFR causa estasis celular y / o muerte.
Las mutaciones de EGFR pueden dar lugar a la activación constitutiva de las vías de señalización proliferativa y antiapoptótica. La potente eficacia de erlotinib para bloquear la transducción de señales mediada por EGFR en estos tumores con mutación de EGFR positiva se atribuye al estrecho vínculo entre erlotinib en el sitio de unión de ATP En el dominio quinasa mutado de EGFR. Debido al bloqueo de la señal de transducción corriente abajo, la proliferación celular se detiene y la muerte celular se induce a través de la vía apoptótica intrínseca. Se observa regresión tumoral. en modelos de ratón con expresión marcada de estas mutaciones activadoras de EGFR.
Eficacia clínica
• Terapia de primera línea del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en pacientes con mutaciones activadoras del EGFR (Tarceva administrado solo):
La eficacia de Tarceva en pacientes de primera línea con mutaciones activadoras de EGFR en NSCLC se demostró en un estudio de fase III, aleatorizado y abierto (ML20650, EURTAC). Este estudio se realizó en pacientes caucásicos con CPCNP metastásico o localmente avanzado (estadios IIIB y IV) que no habían recibido previamente quimioterapia ni ningún tratamiento antineoplásico sistémico para su enfermedad y que tenían mutaciones en el dominio de tirosina quinasa de EGFR (deleción de exón) 19. o mutación del exón 21) Los pacientes fueron aleatorizados 1: 1 para recibir Tarceva 150 mg al día o hasta 4 ciclos de quimioterapia con corsé a base de platino.
El criterio de valoración principal fue la SLP evaluada por el investigador.
Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 5.
Tabla 5: Resultados de eficacia de Tarceva frente a quimioterapia en el estudio ML20650 (EURTAC)
CR = respuesta completa; RP = respuesta parcial.
* Se observó una reducción del 58% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte.
** La tasa de acuerdo general entre la evaluación de la SLP del investigador y el IRC fue del 70%.
*** Se observó una "alta tasa de cruzamiento" con el 82% de los pacientes en el grupo de quimioterapia que recibieron terapia posterior con un inhibidor de tirosina quinasa asociado a EGFR y todos menos 2 pacientes fueron tratados con Tarceva.
- Terapia de mantenimiento del NSCLC después de la quimioterapia de primera línea (Tarceva administrado como monoterapia):
La eficacia y seguridad de Tarceva como terapia de mantenimiento después de la quimioterapia de primera línea para el CPCNP se investigó en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (BO18192, SATURN). En este estudio participaron 889 pacientes con CPCNP localmente avanzado que no progresó después de 4 ciclos de quimioterapia con dos agentes a base de platino. Los pacientes se asignaron al azar 1: 1 para recibir tratamiento con Tarceva 150 mg o placebo por vía oral una vez al día hasta la progresión. L "El criterio principal de valoración del estudio incluyó la supervivencia libre de progresión (SLP) en todos pacientes. Las características demográficas y de la enfermedad en el momento de la entrada estaban bien equilibradas entre los dos grupos de tratamiento. Los pacientes con ECOG PS> 1, comorbilidades hepáticas o renales significativas no se incluyeron en el estudio.
En este estudio, toda la población mostró un beneficio para el criterio de valoración principal de SLP (HR = 0,71p
El 67% de los pacientes tratados con placebo en el subgrupo positivo para la mutación de EGFR recibieron inhibidores de EGFR-TKI en la segunda línea de tratamiento o en las siguientes.
El estudio BO25460 (IUNO) se realizó en 643 pacientes con CPCNP avanzado sin mutaciones activadoras del EGFR (deleción del exón 19 o mutación del exón 21 L858R) y que no habían mostrado progresión de la enfermedad después de cuatro ciclos de quimioterapia basada en platino.
El objetivo del estudio fue comparar la supervivencia general de erlotinib administrado como primera línea de mantenimiento versus erlotinib administrado en el momento de la progresión de la enfermedad. El estudio no alcanzó el criterio de valoración principal. La SG de Tarceva en mantenimiento no fue superior a la de Tarceva administrada como tratamiento de segunda línea en pacientes cuyo tumor no tenía una mutación EGFR activante (HR = 1,02, IC del 95%, 0,85-1, 22, p = 0,82). El criterio de valoración secundario de supervivencia libre de progresión (SLP) no difirió entre Tarceva y placebo en el tratamiento de mantenimiento (HR = 0,94, IC del 95%, 0,80-1,11; p = 0,48).
Según los datos del estudio BO25460 (IUNO), no se recomienda el uso de Tarceva como tratamiento de mantenimiento de primera línea en pacientes sin una mutación EGFR activadora.
- Tratamiento del CPCNP después del fracaso de al menos una línea previa de quimioterapia (Tarceva administrado solo):
La eficacia y seguridad de Tarceva como terapia de segunda / tercera línea se demostró en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (BR.21) en 731 pacientes con CPCNP localmente avanzado o metastásico después del fracaso de al menos un régimen de quimioterapia. fueron aleatorizados 2: 1 para recibir tratamiento con Tarceva 150 mg o placebo por vía oral una vez al día. Los criterios de valoración del estudio incluyeron supervivencia global, supervivencia libre de progresión (SLP), respuesta, duración de la respuesta, tiempo hasta el empeoramiento de los síntomas relacionados con el cáncer de pulmón (tos, disnea y dolor) y seguridad El criterio de valoración principal fue la supervivencia.
Las características demográficas estaban bien equilibradas entre los dos grupos de tratamiento. Aproximadamente dos tercios de los pacientes eran hombres, aproximadamente un tercio tenía un estado funcional (PS) ECOG al ingreso del 2 y 9% un PS ECOG al ingreso del 3. 93% y 92% de todos los pacientes, respectivamente. El grupo de Tarceva y el grupo de placebo habían sido tratados previamente con un régimen a base de platino y el 36% y el 37% de todos los pacientes, respectivamente, habían sido tratados previamente con taxanos.
El cociente de riesgos instantáneos (HR) corregido para las muertes en el grupo de Tarceva frente al grupo de placebo fue de 0,73 (IC del 95%: 0,60-0,87) (p = 0,001). El 31,2% y el 21,5% de los pacientes de los grupos de Tarceva y placebo, respectivamente, estaban vivos a los 12 meses. La mediana de supervivencia global fue de 6,7 meses en el grupo de Tarceva (IC del 95%: 5,5-7,8 meses) en comparación con 4,7 meses en el grupo de placebo (IC del 95%: 4,1-6, 3 meses).
El efecto sobre la supervivencia global se investigó en diferentes subgrupos de pacientes. El efecto de Tarceva sobre la supervivencia global fue similar en pacientes con un estado funcional basal (ECOG) de 2-3 (HR = 0,77, IC 95% 0,6-1,0) o 0- 1 (HR = 0,73, IC 95% 0,6-0,9), en pacientes varones (HR = 0,76, IC 95% 0, 6-0,9) o mujeres (HR = 0,80, IC 95% 0,6-1,1), en pacientes menores de 65 años de edad (HR = 0,75, IC 95% 0,6-0,9) o en pacientes mayores (HR = 0,79, IC 95% 0,6-1,0), en pacientes tratados con un régimen previo (HR = 0,76, IC 95%% 0,6 -1,0) o con más de un régimen previo (HR = 0,75, IC 95% 0,6-1,0), en pacientes caucásicos (HR = 0,79, IC 95% 0,6-1,0) o asiáticos (HR = 0,61, IC 95% 0,4- 1,0), en pacientes con adenocarcinoma (HR = 0,71, IC 95% 0,6-0, 9) o carcinoma de células escamosas (HR = 0,67, IC 95% 0,5-0,9), pero no en pacientes con otra histología (HR 1,04, 95% % IC 0,7-1,5), en pacientes con enfermedad en estadio IV en el momento del diagnóstico (HR = 0,92, IC del 95%: 0,7 a 1,2) o estadio
En el 45% de los pacientes con un estado de expresión de EGFR conocido, la razón de riesgo fue 0,68 (IC del 95%: 0,49-0,94) para pacientes con tumores positivos para EGFR y 0,93 (IC del 95%: 0,63-1,36) para pacientes con tumores negativos para EGFR. (definido por IHC, usando el kit EGFR pharmDx, como EGFR negativo aquellos con menos del 10% de marcaje de células tumorales). En el 55% restante de los pacientes con un estado de expresión de EGFR desconocido, la razón de riesgo fue de 0,77 (IC del 95%: 0,61-0,98).
La mediana de SLP fue de 9,7 semanas en el grupo de Tarceva (IC del 95%, 8,4-12,4 semanas) en comparación con 8,0 semanas en el grupo de placebo (IC del 95%, 7,9-8,1 semanas).).
En el grupo de Tarceva, la tasa de respuesta objetiva RECIST fue del 8,9% (IC del 95%, 6,4-12,0). Los primeros 330 pacientes se evaluaron de forma centralizada (tasa de respuesta 6, 2%); 401 pacientes fueron evaluados por el investigador (tasa de respuesta 11,2%). ).
La mediana de duración de la respuesta fue de 34,3 semanas, con un mínimo de 9,7 y un máximo de 57,6+ semanas. El 44,0% de los pacientes lograron una respuesta parcial o completa o la estabilización de la enfermedad en el grupo de Tarceva, en comparación con el 27,5% de los pacientes del grupo de placebo (p = 0,004).
También se observó un beneficio de supervivencia con Tarceva en pacientes que no lograron una respuesta tumoral objetiva (criterios RECIST). Esto se puso de manifiesto por una razón de riesgo de muerte de 0,82 (IC del 95%, 0,68-0,99) entre los pacientes que lograron la estabilización o progresión de la enfermedad como la mejor respuesta.
Tarceva indujo beneficios sintomáticos al prolongar significativamente el tiempo hasta el empeoramiento de la tos, la disnea y el dolor en comparación con el placebo.
- Cáncer de páncreas (Tarceva coadministrado con gemcitabina en el estudio PA.3):
Se evaluó la eficacia y seguridad de Tarceva en combinación con gemcitabina como tratamiento de primera línea en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado, irresecable o metastásico. diariamente de forma continua y gemcitabina iv (1000 mg / m2, ciclo 1 - días 1, 8, 15, 22, 29, 36 y 43 de un ciclo de 8 semanas; 2 y ciclos posteriores - días 1, 8 y 15 de un ciclo de 4 semanas [dosis y programa aprobados para el cáncer de páncreas, consulte la ficha técnica de gemcitabina]). Tarceva o placebo se tomaron por vía oral una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. El primer objetivo era la supervivencia general.
Las características demográficas y de la enfermedad de los pacientes al ingreso fueron similares para los 2 grupos de tratamiento, Tarceva 100 mg más gemcitabina o placebo más gemcitabina, excepto por una proporción ligeramente mayor de mujeres en el brazo de erlotinib / gemcitabina en comparación con el brazo de placebo / gemcitabina.
La supervivencia se evaluó en la población por intención de tratar según los datos de supervivencia de seguimiento. Los resultados se describen en la siguiente tabla (los resultados para los grupos de pacientes con enfermedad metastásica y localmente avanzada se derivan de un análisis exploratorio de subgrupos).
Los pacientes con un estado clínico favorable al inicio (baja intensidad del dolor, buena calidad de vida y buen PS) podrían beneficiarse más de Tarceva, como lo demuestra un "análisis post-hoc. El beneficio se deriva principalmente de la presencia de un bajo nivel de intensidad del dolor .
En un análisis post-hoc, los pacientes tratados con Tarceva que desarrollaron una erupción tuvieron una supervivencia general más prolongada en comparación con los pacientes que no desarrollaron una erupción (mediana de SG 7,2 meses versus 5 meses, HR: 0,61).
El 90% de los pacientes que tomaron Tarceva desarrollaron una erupción en los primeros 44 días. La mediana de tiempo hasta la aparición de la erupción fue de 10 días.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con Tarceva en todos los subgrupos de la población pediátrica para indicaciones en cáncer de pulmón no microcítico y cáncer de páncreas (ver sección 4.2 para obtener información sobre "uso pediátrico).
05.2 "Propiedades farmacocinéticas
AbsorciónLas concentraciones plasmáticas máximas de erlotinib se alcanzan aproximadamente 4 horas después de la administración oral. Un estudio en voluntarios sanos normales proporcionó una biodisponibilidad absoluta estimada del 59%. Los alimentos pueden aumentar la exposición después de una dosis oral.
Distribución: erlotinib tiene un volumen de distribución aparente medio de 232 ly se distribuye en el tejido tumoral humano. En un estudio realizado en 4 pacientes (3 con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) y 1 con cáncer de laringe), tratados con 150 mg al día de Tarceva por vía oral, las muestras obtenidas por escisión quirúrgica del tumor al noveno día del tratamiento mostró concentraciones de erlotinib dentro del tumor en promedio de 1,185 ng / g de tejido, lo que corresponde en general a una media del 63% (rango: 5-161%) de la concentración plasmática máxima observada en el estado de equilibrio. en el tumor a concentraciones promedio de 160 ng / g de tejido, lo que corresponde en general a una media del 113% (rango: 88-130%) de la concentración plasmática máxima observada en el estado estacionario. La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 95%. Erlotinib se une a la albúmina sérica y la glicoproteína ácida alfa-1 (AAG).
Biotransformación: En humanos, erlotinib es metabolizado en el hígado por citocromos hepáticos, principalmente por CYP3A4 y en menor medida por CYP1A2. El metabolismo extrahepático mediado por CYP3A4 en el intestino, CYP1A1 en el pulmón y 1B1 en el tejido tumoral proporciona una contribución potencial al aclaramiento metabólico. tasa de erlotinib.
Se han identificado tres vías metabólicas principales: 1) O-desmetilación de una o ambas cadenas laterales, seguida de oxidación a ácidos carboxílicos; 2) oxidación de la fracción acetilénica seguida de hidrólisis a ácido arilcarboxílico; y 3) la hidroxilación aromática del fenilacetileno fracción. Los principales metabolitos de erlotinib, OSI-420 y OSI-413, producidos por O-desmetilación de una de las cadenas laterales, mostraron una potencia similar a la de erlotinib en análisis no clínicos. in vitro y en modelos tumorales en vivo. Están presentes en el plasma a niveles inferiores al 10% de los de erlotinib y exhiben una farmacocinética similar a la de erlotinib.
Eliminación: erlotinib se excreta principalmente y se metaboliza a través de las heces (> 90%), mientras que la eliminación renal representa solo una pequeña fracción (aproximadamente el 9%) de la cantidad administrada por vía oral. Menos del 2% de la dosis administrada por vía oral se excreta sin cambios. Un análisis farmacocinético poblacional de 591 pacientes tratados con Tarceva en monoterapia muestra un aclaramiento aparente medio de 4,47 l / h con una semivida media de 36,2 horas, por lo que se puede esperar que la concentración plasmática en estado de equilibrio se alcance en unos 7 u 8 días.
Farmacocinética en poblaciones especiales:
Según el análisis farmacocinético poblacional, no se observaron correlaciones clínicamente significativas entre el aclaramiento esperado aparente y la edad, el peso corporal, el sexo o la etnia del paciente. Los factores relacionados con el paciente que mostraron una correlación con la farmacocinética de erlotinib fueron la bilirrubina total, "AAG y" El aumento de la bilirrubina total sérica y las concentraciones de AAG se asociaron con una disminución del aclaramiento de erlotinib. La relevancia clínica de estas diferencias no está clara. Sin embargo, la tasa de depuración de erlotinib aumentó en los fumadores.
Esto fue confirmado por un estudio farmacocinético en no fumadores y fumadores de cigarrillos sanos que recibieron una dosis oral única de 150 mg de erlotinb. La media geométrica de la Cmáx fue 1056 ng / ml en no fumadores y 689 ng / ml en fumadores con una relación media de fumadores respecto a no fumadores del 65,2% (IC 95%: 44,3 - 95,9; p = 0,031). La media geométrica de AUC0-inf fue 18726 ng • h / ml en no fumadores y 6718 ng • h / ml en fumadores con una relación media del 35,9% (IC del 95%: 23,7 - 54, 3; p
En el estudio pivotal de NSCLC de fase III, los fumadores alcanzaron una concentración plasmática en estado estacionario de erlotinib de 0,65 μg / ml (n = 16), aproximadamente 2 veces menor que los exfumadores o los pacientes que nunca habían fumado (1,28 mcg / ml, n = 108). Este efecto se acompañó de un aumento del 24% en el aclaramiento plasmático aparente de erlotinib. En un estudio de escalada de dosis de fase I en pacientes fumadores con CPCNP, los análisis farmacocinéticos en estado estacionario indicaron un aumento proporcional a la dosis en la exposición a erlotinib al aumentar la dosis de Tarceva de 150 mg a la dosis máxima tolerada de 300. En este estudio, la dosis estable La concentración plasmática del estado a la dosis de 300 mg en fumadores fue de 1,22 μg / ml (n = 17).
Según los resultados de los estudios farmacocinéticos, se debe advertir a los fumadores actuales que dejen de fumar mientras toman Tarceva, ya que de lo contrario las concentraciones plasmáticas pueden reducirse.
Según el análisis farmacocinético de la población, la presencia de un opioide parece aumentar la exposición en aproximadamente un 11%.
Se realizó un segundo análisis farmacocinético poblacional, que incluyó datos de erlotinib de 204 pacientes con cáncer de páncreas tratados con erlotinib y gemcitabina. Este análisis demostró que las covariantes que afectan el aclaramiento de erlotinib en los pacientes del estudio sobre cáncer de páncreas fueron muy similares a las observadas en el análisis farmacocinético previo de la monoterapia. No se identificaron nuevos efectos covariables. La coadministración de gemcitabina no tuvo ningún efecto sobre el aclaramiento plasmático de erlotinib.
Población pediátrica: No se han realizado estudios específicos en pacientes pediátricos.
Pacientes de edad avanzada: No se han realizado estudios específicos en pacientes de edad avanzada.
Insuficiencia hepática: el aclaramiento de erlotinib es predominantemente hepático. En pacientes con tumores sólidos e insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7-9), la media geométrica del AUC0-t y la Cmax de erlotinib fueron 27.000 ng • h / ml y 805 ng / ml, mientras que fueron 29300 ng • h / ml y 1090 ng / ml en pacientes con función hepática adecuada, incluidos aquellos con cáncer primario de hígado o metástasis hepáticas. Aunque la Cmáx fue estadísticamente significativamente menor en pacientes con insuficiencia hepática moderada, esta diferencia no se considera clínicamente relevante. No hay datos sobre el efecto de la disfunción hepática grave sobre la farmacocinética de erlotinib.En el análisis farmacocinético poblacional, un aumento de las concentraciones séricas de bilirrubina total se asocia con una disminución del aclaramiento de erlotinib.
Insuficiencia renal: La excreción renal de erlotinib y sus metabolitos no es significativa, ya que menos del 9% de una dosis única se excreta en la orina. Correlaciones clínicamente significativas entre el aclaramiento de erlotinib y el aclaramiento de creatinina, pero no hay datos disponibles para pacientes con aclaramiento de creatinina.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Entre los efectos observados después de la administración crónica en al menos una especie animal o un estudio, se encuentran los de la córnea (atrofia, ulceración), la piel (degeneración e inflamación folicular, enrojecimiento y alopecia), el ovario (atrofia), en el hígado (necrosis hepática), en el riñón (necrosis papilar renal y dilatación tubular) y en el tracto gastrointestinal (retraso en el vaciado gástrico y diarrea). Hubo una reducción de los parámetros de los glóbulos rojos y un aumento de los glóbulos blancos, especialmente neutrófilos, se asoció un aumento de ALT, AST y bilirrubina y estos datos surgieron para exposiciones muy por debajo de las clínicamente relevantes.
Basado en el mecanismo de acción, erlotinib es potencialmente teratogénico. Los datos de estudios de toxicidad reproductiva en ratas y conejos a dosis cercanas a la dosis máxima tolerada y / o dosis tóxicas para la madre indicaron toxicidad reproductiva (embriotoxicidad en la rata)., Reabsorción embrionaria y fetotoxicidad. en conejos) y desarrollo (crecimiento y supervivencia reducidos de las crías en ratas), pero no mostró teratogenicidad ni deterioro de la fertilidad. Estos resultados se observaron para exposiciones clínicamente relevantes.
Los estudios de genotoxicidad convencionales de erlotinib han fracasado. Los estudios de carcinogenicidad de 2 años realizados en ratas y ratones con erlotinib hasta concentraciones superiores a las concentraciones terapéuticas utilizadas en humanos (hasta 2 y 10 veces, respectivamente, según la Cmax y / o el AUC) fueron negativos.
En ratas, se observó una reacción cutánea fototóxica leve después de la irradiación UV.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Núcleo de la tableta:
Lactosa monohidrato
Celulosa microcristalina (E460)
Glicolato sódico de almidón tipo A
Lauril Sulfato de Sodio
Estearato de magnesio (E470 b)
Recubrimiento de tabletas:
Hidroxipropilcelulosa (E463)
Dióxido de titanio (E171)
Macrogol
Hipromelosa (E464)
06.2 Incompatibilidad
Irrelevante.
06.3 Período de validez
4 años.
06.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Blíster de PVC sellado con papel de aluminio que contiene 30 comprimidos.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
No hay instrucciones especiales para su eliminación.
Los medicamentos no utilizados y los desechos derivados de este medicamento deben eliminarse de acuerdo con las regulaciones locales.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Roche Registration Limited
6 camino del halcón
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU / 1/05/311/003
036871034
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 19 de septiembre de 2005
Fecha de la última renovación: 19 de septiembre de 2010
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
Enero de 2016
